KR102362646B1 - 브루톤의 티로신 키나제의 억제제 - Google Patents

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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 형태, 이의 조성물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법이 제공된다.

Description

브루톤의 티로신 키나제의 억제제
본 출원은 일반적으로 질환을 치료하기 위한 치료제 및 조성물, 및 보다 구체적으로 브루톤의 티로신 카나제 (BTK) 억제제에 관한 것이다.
BTK는 키나제의 Tec 계열의 구성원이고 B 세포에서의 신호 전달 및 비만 세포의 활성화에 기여한다. 여러 화합물들이 BTK 억제제로서 동정되었다. 이의 예는 하기의 미국 특허 문헌에 기재되어 있다: 미국 특허 제7,514,444호, 제8,501,724호, 제8,557,803호, 제8,940,725호, 제8,940,893호, 제9,199,997호, 및 제9,371,325호; 미국미국 공개특허 출원번호 2014/0142099; PCT 공개번호. WO 2008/121742, WO 2013/010380, WO 2013/010868, WO 2013/010869, WO 2015/002894, 및 WO 2015/048689. 일부 BTK 억제제는 예를 들어, 자가면 질환 및 암의 잠재적 치료제로서 평가된다.
BTK에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 BTK를 억제하는 치료학적 제제를 개발할 필요가 있다.
하나의 양태에서, 본원에서는 하기의 구조를 갖는 화합물 (I)의 염 및 공-결정 형태가 제공된다:
Figure 112019086357407-pct00001
일부 양태에서, 본원에서는 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트가 제공된다. 특정 양태에서, 본원에서는 염 또는 공-결정 형태의 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트가 제공된다.
또 다른 양태에서, 본원에서는 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본원에서는 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트를 포함하는 제품 및 단위 투여 형태가 제공된다. 또한 본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트 및 이의 사용을 지침서(예를 들어, BTK-매개된 장애, 예를 들어, 자가면역 질환 또는 암에 사용하기 위한 지침서)를 포함하는 키트가 제공된다.
하나의 변형에서, 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트 또는 이의 조성물 (약제학적 조성물을 포함하는)을 인간에게 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간에서 BTK-매개된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서 BTK-매개된 장애는 자가면역 질환 또는 암이다.
또한 본원에서는 BTK 활성의 억제에 응답하는 질환, 예를 들어, 자가면역 질환 또는 암의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트 또는 조성물 (약제학적 조성물을 포함하는)의 용도가 제공된다.
추가로, 본원에서는 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트를 제조하는 방법이 제공된다. 추가로, 본원에서는 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트를 제조하는 방법은 적합한 산 및 화합물 (I)을 적합한 용매 또는 적합한 용매의 혼합물과 조합함을 포함한다. 적합한 산은 황산, 옥살산, 에탄-1,2-디설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 푸마르산 및 숙신산을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에테르, n-헵탄, 아세토니트릴, 아세톤, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에서는 본원에 상세히 설명된 공정(예를 들어 제조 방법)에 의해 수득된 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트가 제공된다.
본원의 개시내용은 첨부된 도면과 연계하여 취재지는 하기의 기재를 참조로 최상으로 이해될 수 있다.
도 1a-1d는 화합물 (I) 헤미설페이트의 각각 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램, 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램, 및 약역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 보여준다.
도 2a-2d는 화합물 (I) 옥살레이트의 각각 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램, 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램, 및 약역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 보여준다.
도 3a-3d는 화합물 (I) 헤미에디실레이트의 각각 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램, 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램, 및 약역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 보여준다.
도 4a-4d는 화합물 (I) 에디실레이트의 각각 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램, 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램, 및 약역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 보여준다.
도 5a-5d는 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트의 각각 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램, 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램, 및 약역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 보여준다.
도 6a-6d는 화합물 (I)의 푸마레이트의 각각 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램, 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램, 및 약역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 보여준다.
도 7a-7d는 화합물 (I)의 숙시네이트의 각각 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램, 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램, 및 약역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 보여준다.
하기의 기재는 당업자가 다양한 구현예를 제조하고 사용할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 특정 화합물, 방법, 기술 및 응용의 기재는 단지 예로서 제공된다. 본원에 기재된 예시에 대한 다양한 변형은 당업자에게 용이하게 자명할 것이고, 본원에 기재된 일반 원리는 다른 예시 및 응용에 다양한 구현예의 취지 및 범위로부터 벗어나는 것 없이 적용될 수 있다. 따라서, 다양한 구현예는 본원에 기재되고 나타낸 예시로 제한되는 것으로 의도되지 않고 청구 범위와 일치하는 범위에 따라야만 한다.
본원에 사용된 바와 같은, 다음의 단어 및 문구는 일반적으로 사용된 문맥에 다르게 표시되어 있는 경우를 제외하고는 아래에 설명된 의미를 갖는 것으로 의도됩니다. 용어 "약"은 값 또는 파라미터 자체를 포함하고 기재한다. 예를 들어, "약 x"는 "x" 자체를 포함하고 기재한다. 특정 구현예에서, 측정과 연계하여 사용되거나 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변경하기 위해 사용되는 경우 용어 "약"은 +/- 1-10%의 변화를 언급한다. 일부 구현예에서, 측정과 연계하여 사용되거나 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변경하기 위해 사용되는 경우 용어 "약"은 +/- 5%의 변화를 언급한다. 일부 구현예에서, 측정과 연계하여 사용되거나 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 변경하기 위해 사용되는 경우 용어 "약"은 +/- 10%의 변화를 언급한다. 용어 "사이(between)"는 값 또는 파라미터 자체를 포함하고 기재한다. 예를 들어, "x와 y 사이"는 "x" 및 "y" 자체를 포함하고 기재한다. 용어 "및/또는"은 조합된 주요 과제 (subject matter) 뿐만 아니라 대안적인 주요 과제를 포함한다. 예를 들어, "x, 및/또는 y"는 "x 또는 y" 및 "x 및 y"를 포함한다.
소정의 화학식의 화합물은 개시내용의 화합물, 및 상기 화합물의 염, 에스테르, 이성체, 토토머, 용매화물, 동위원소, 수화물, 형태 (다형성, 부정규다형성(pseudopolymorphic), 결정 또는 공-결정 형태를 포함하는) 및 프로드럭을 포괄하는 것으로 의도된다. 추가로, 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 소유할 수 있고 라세믹 혼합물, 비-라세믹 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물로서 또는 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 생성될 수 있다. 소정의 화학식의 임의의 소정의 화합물 중에 존재하는 입체이성체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 의존한다 (n이 비대칭 중심의 수인 경우 2n 입체이성체가 가능하다). 입체이성체의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물뿐만 아니라 개별 입체이성체 (개별 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함하는)는 본원의 개시내용의 범위내에 포괄되고, 이 모두는 달리 구체적으로 지적되지 않는 경우 본 명세서의 구성에 기재된 것으로 의도된다. 본원의 개시내용의 화합물은 분리될 수 있는 회전 이성체 또는 회전장애 이성체를 포함한다.
"이성체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성체는 입체이성체, 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다. "입체이성체"는 단지 원자가 공간에 배열된 방식만이 상이한 이성체이다. "에난티오머"는 서로 겹칠 수 없는 거울상인 한쌍의 입체이성체이다. 한상의 에난티오머의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 경우에 따라 라세믹 혼합물을 지정하기 위해 사용된다. "부분입체이성체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성체이다.
절대 입체화학은 Cahn Ingold Prelog R S 시스템에 따라 특정된다. 상기 화합물이 순수 에난티오머인 경우, 각각의 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분리된 화합물들은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 편광 평판을 회전하는 방향 (우선성- 또는 좌선성)에 의존하여 (+) 또는 (-)를 지정한다.
"토토머"는 동일한 유기 분자 내에서 원자 또는 기능성 그룹의 이동으로부터 비롯된 구조 이성체이고 이의 구조적 골격, 전자 밀도 분포 및 화학적 성질 중 하나 이상에서의 변화를 유도한다. 본원에 기재된 화합물들은 필수적으로 명백히 나타내지 않는다 하더라도 토토머 형태를 포함한다. 하나의 예에서, 푸린은 하기의 토토머 중 어느 하나로 나타낼 수 있다:
Figure 112019086357407-pct00002
따라서, 푸린 토토머의 어느 하나에 대한 언급은 다른 토토머 형태를 포함한다.
묘사된 구조 및 상기 구조에 주어진 명칭 간에 모순이 있는 경우, 묘사된 구조가 제어한다. 추가로, 구조 또는 구조 일부의 입체화학을 예를 들어, 볼드체, 쐐기 또는 파선으로 나타내지 않는 경우, 상기 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체 이성체를 포괄하는 것으로서 해석되어야 한다.
용어 "용매화물"은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물과 용매의 조합에 의해 형성된 착물을 언급한다. 용어 "수화물"은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물과 물의 조합에 의해 형성된 착물을 언급한다.
본원에서 임의의 화학식 또는 구조는 또한 동위원소로 표지된 형태의 화합물뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖고, 단, 하나 이상의 원자들은 선택된 원자 질량 또는 질량 번호로 대체된다. 본원의 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하고, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I이다. 본원의 개시내용의 다양한 동위원소로 표지된 화합물들은 예를 들어, 3H, 13C 및 14C와 같은 방사능 동위원소가 혼입된 것들이다. 상기 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동력학 연구, 검출 또는 이미지화 기술, 예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영술 (SPECT)에서 또는 환자의 방사능 치료에서 유용할 수 있다.
본원의 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물을 포함하고, 여기서, 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소는 중수소로 대체되고, 이때, n은 상기 분자 내 수소의 수이다. 상기 화합물은 대사에 증가된 내성을 나타냄에 따라서 포유동물에게 투여되는 경우 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 반감기를 증가시키기 위해 유용하다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조한다: Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacal.Sci. 5(12): 524-527 (1984). 상기 화합물들은 당업계에 널리 공지된 수단에 의해 합성되고, 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용함에 의해 합성된다.
본원의 개시내용의 중수소 표지되거나 치환된 치료학적 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학)를 가질 수 있다. 중수소와 같은 중동위원소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 비롯된 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 유용할 수 있다. 본원 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 하기된 반응식 또는 실시예 및 제법에 기재된 과정들을 수행하여 비-동위원소로 표지된 시약을 용이하게 가용한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 중동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내반감기 또는 감소된 투여 요구량 또는 치료학적 지수에서의 개선으로부터 비롯된 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 이것은 상기 문단에서 중수소는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 중 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다.
상기 중동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자로 정의될 수 있다. 본원 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의미된다. 달리 기재되지 않는 다면, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로서 지정된 경우, 위치는 이의 천연 풍부 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본원 개시내용의 화합물에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
많은 경우에, 본원 개시내용의 화합물은 아미노산 및/또는 카복실 그룹 또는 이와 유사한 그룹의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 염기 또는 산 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 염은 "약제학적으로 허용되는 염"이다. 소정의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 소정의 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 기타 요구되지 않을 수 없는 염을 언급한다. 하기를 참조한다: P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth (Eds.)Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH; 2nd revise Edition (May 16, 2011).
본원에 기재된 화합물은 화학적 구조 또는 명칭 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I)는 ChemBioDraw Ultra 10.0을 사용하여 명명될 수 있고 다른 명칭이 동일한 구조를 갖는 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다. 다른 화합물 또는 라디칼은 통상적인 명칭 또는 체계적 또는 비-체계적 명칭으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한 다른 명명법 체계 및 예를 들어, 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service) (CAS) 및 순수 및 응용 화학의 국제 연합 (International Union of Pure and Applied Chemistry) (IUPAC)을 포함하는 화학 분야에 통상적으로 인지되는 기호를 사용하여 명명될 수 있다.
화합물 (I)의 형태
본원에서는 BTK 활성을 억제하여 BTK 억제제로서 적합한 화합물을 제공한다. 하나의 양태에서, BTK 억제제는 하기의 구조를 갖는 화합물 (I)의 염 또는 형태이다:
Figure 112019086357407-pct00003
화합물 (I)는 또한 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-원으로서 나타낼 수 있다.
다른 양태에서, BTK 억제제는 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태이다: 일부 구현예에서, BTK 억제제는 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트이다. 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트는 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 임의의 형태로 제공될 수 있다. 이들 염 또는 공-결정 형태는 예를 들어, X-선 분말 회절 패턴(XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 열중량측정 분석 (TGA), 및 단일 결정 X-선 결정학을 포함하는 다양한 고체 상태 분석 데이터에 의해 특징 분석될 수 있다. 당업자는 상기 특징 분석 데이터를 생성하기 위해 사용될 수 있는 다양한 기술 또는 방법을 인지할 것이다. 달리 기재하는 않는 경우, 본원에 제공된 XRPD 패턴은 실온에서 분말 X-선 회절측정기에 의해 생성된다.
화합물 (I)의 결정 염 또는 공-결정 형태는 약제학적 조성물 중 활성 성분으로서 사용하기 위해 적합한 생물유용성 및 안정성의 이점을 제공할 수 있다. 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-원은 하기미국 특허 제8,557,803호에 기재되어 있고 BTK 억제제의 예이다. BTK 억제제의 염은 예를 들어, 하기 미국 특허 출원에 기재되어 있다: 미국 특허 제9,199,997호 및 제9,371,325호, 이들 문헌은 전문이 본원에 참조로 인용된다. 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트의 염 또는 공-결정 형태는 제9,199,997호, 및 제9,371,325호에 기재된 염의 것들과 비교하여 유사하거나 증진된 용해도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태, 본원의 화합물, 본원에 기재된 화합물, 본원의 BTK 억제제, 여기에 기재된 BTK 억제제 또는 이의 변형체는 염 또는 공-결정 형태의 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트를 언급한다. 약제학적 약물 물질 또는 활성 성분의 결정 구조에서의 변화는 약제학적 약물 생성물 또는 활성 성분의 용해율 (이는 생물유용성에 영향을 미칠 수 있다), 제조능(예를 들어, 취급의 용이함, 공지된 농도의 용량을 일정하기 제조하기 위한 능력) 및 안정성(예를 들어, 열 안정성, 저장 수명)에 영향을 미칠 수 있다. 상기 변형은 상이한 투여 또는 전달 형태, 예를 들어, 정제 및 캡슐을 포함하는 고체 경구 투여 형태의 제조 또는 제형화에 영향을 미칠 수 있다. 비-결정 또는 무정형 형태와 같은 다른 형태와 비교하여, 결정 형태는 목적하는 또는 적합한 흡습성, 입자 크기 제어, 용해율, 안정성, 순도, 물리화학적 안정성, 제조능, 수율 및/또는 공정 제어를 제공할 수 있다. 따라서, 화합물 (I)의 결정질 염 또는 공-결정 형태는 활성제의 제조 공정 또는 화합물 또는 활성 성분의 약물 생성물 형태의 안정성 또는 저장성을 개선시키거나 활성제로서 적합한 생물유용성 및/또는 안정성을 갖는 이점을 제공한다.
특정 산의 사용은 생물유용성 및 안정성을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본원에 기재된 하나 이상의 선호될 수 있는 특징을 나타낼 수 있는, 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트 형태를 포함하는 화합물 (I)의 상이한 고체 형태를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 형태의 제조 및 특징 분석 공정.예를 들어, XRPD 패턴, DSC 서모그램, TGA 서모그램 또는 DVS 그래프를 언급하는 경우 "에 실질적으로 나타낸 바와 같은" 용어는 본원에 묘사된 것들과 필수적으로 동일하지 않지만 당업자에 의해 고려되는 경우 실험 오차 또는 편차의 제한 내에 속하는 패턴, 서모그램 또는 그래프를 포함한다.
화합물 (I) 헤미설페이트
하나의 양태에서, 본원에서는 화합물(I) 헤미설페이트가 제공되고, 여기서, 상기 결정질 형태는 도 1a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I) 헤미설페이트는 도 1b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 헤미설페이트는 도 1c에 실질적으로 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 헤미설페이트는 도 1d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물 (I) 헤미설페이트는 도 1a에 나타낸 바와 실질적으로 XRPD 패턴으로서 최고의 강도와 함께 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 2도θ-굴절을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 상대적 강도는 샘플 제제, 탑재 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 장비 및 세팅을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 다양할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 이와 같이, 화합물 (I) 헤미설페이트에 대한 것을 포함하는 본원에 열거된 피크 할당은 +/- 0.2 도 2θ의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
특정 구현예에서, 화합물(I) 헤미설페이트는 6.6, 18.6, 및 23.7에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물(I) 헤미설페이트는 6.6, 7.1, 13.7, 18.6, 및 23.7에서 2도 θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 (I) 헤미설페이트는 약 25 ℃ 내지 약 150 ℃의 약 0.6%의 중량 손실을 포함하는 열중량측정 분석 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 헤미설페이트는 약 192 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 헤미설페이트는 약 25 ℃에서 약 10% 내지 약 90% RH의 약 1.2%의 물 흡수를 포함하는 역학적 증기 흡수 등온선을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 (I) 헤미설페이트는 하기의 성질 중 적어도 하나 또는 둘 다를 갖는다:
(a) 도 1a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;
(b) 도 1b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램.
화합물 (I) 옥살레이트
하나의 양태에서, 본원에서는 화합물(I) 옥살레이트가 제공되고, 여기서, 상기 결정질 형태는 도 2a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I) 옥살레이트는 도 2b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 옥살레이트는 도 2c에 실질적으로 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 옥살레이트는 도 2d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물 (I) 옥살레이트는 도 2a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최고의 강도와 함께 적어도 2 개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 2도θ-굴절을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 상대적 강도는 샘플 제제, 탑재 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 장비 및 세팅을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 다양할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 이와 같이, 화합물 (I) 옥살레이트에 대한 것을 포함하는 본원에 열거된 피크 할당은 +/- 0.2 도 2θ의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
특정 구현예에서, 화합물(I) 옥살레이트는 7.2, 18.2, 및 23.3에서 2도 θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물(I) 옥살레이트는 7.2, 13.8, 18.2, 20.2, 및 23.3에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 (I) 옥살레이트는 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃의 약 0.6%의 중량 손실을 포함하는 열중량측정 분석 서모그램을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물 (I) 옥살레이트의 서모그램은 추가로 약 100 ℃ 내지 약 200 ℃에서 약 11%의 중량 손실을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 옥살레이트는 약 171 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 옥살레이트는 약 25 ℃에서 약 10% 내지 약 90% RH의 약 0.5%의 물 흡수를 포함하는 역학적 증기 흡수 등온선을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 (I) 옥살레이트는 하기의 성질 중 적어도 하나 또는 둘 다를 갖는다:
(a) 도 2a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;
(b) 도 2b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램.
화합물 (I) 헤미디실레이트
하나의 양태에서, 본원에서는 화합물(I) 헤미에디실레이트가 제공되고, 여기서, 상기 결정질 형태는 도 3a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 도 3b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 도 3c에 실질적으로 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 도 3d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 도 3a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최고의 강도와 함께 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 2도θ-굴절을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 상대적 강도는 샘플 제제, 탑재 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 장비 및 세팅을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 다양할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 이와 같이, 화합물 (I) 헤미에디실레이트에 대한 것을 포함하는 본원에 열거된 피크 할당은 +/- 0.2 도 2θ의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
특정 구현예에서, 화합물(I) 헤미에디실레이트는 5.9, 11.8, 및 17.6에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물(I) 헤미에디실레이트는 5.9, 11.8, 17.6, 21.2, 및 23.6에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃의 약 3.3%의 중량 손실을 포함하는 열중량측정 분석 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 약 165 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 약 25 ℃에서 약 10% 내지 약 90% RH의 약 3%의 물 흡수를 포함하는 역학적 증기 흡수 등온선을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 (I) 헤미에디실레이트는 하기의 성질 중 적어도 하나 또는 둘 다를 갖는다:
(a) 도 3a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;
(b) 도 3b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램.
화합물 (I) 에디실레이트
하나의 양태에서, 본원에서는 화합물(I) 에디실레이트가 제공되고, 여기서, 상기 결정질 형태는 도 4a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I) 에디실레이트는 도 4b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 에디실레이트는 도 4c에 실질적으로 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I) 에디실레이트는 도 4d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물 (I) 에디실레이트는 도 4a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최고의 강도와 함께 적어도 2 개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 2도θ-굴절을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 상대적 강도는 샘플 제제, 탑재 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 장비 및 세팅을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 다양할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 이와 같이, 화합물 (I) 에디실레이트에 대한 것을 포함하는 본원에 열거된 피크 할당은 +/- 0.2 도 2θ의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
특정 구현예에서, 화합물(I) 에디실레이트는 5.7, 16.6, 및 24.2에서 2도 θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물(I) 에디실레이트는 5.7, 11.1, 16.6, 22.2, 및 24.2에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 (I) 에디실레이트는 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃의 약 4.0%의 중량 손실을 포함하는 열중량측정 분석 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 에디실레이트는 약 154 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I) 에디실레이트는 약 25 ℃에서 약 10% 내지 약 90% RH의 약 22%의 물 흡수를 포함하는 역학적 증기 흡수 등온선을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 (I) 에디실레이트는 하기의 성질 중 적어도 하나 또는 둘 다를 갖는다:
(a) 도 4a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;
(b) 도 4b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램.
화합물 (I)의 헤미나파디실레이트
하나의 양태에서, 본원에서는 화합물(I) 헤미나파디실레이트가 제공되고, 여기서, 상기 결정질 형태는 도 5a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 도 5b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 도 5c에 실질적으로 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 도 5d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 도 5a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최고의 강도와 함께 적어도 2 개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 2도θ-굴절을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 상대적 강도는 샘플 제제, 탑재 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 장비 및 세팅을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 다양할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 이와 같이, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트에 대한 것을 포함하는 본원에 열거된 피크 할당은 +/- 0.2 도 2θ의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
특정 구현예에서, 화합물(I) 헤미나파디실레이트는 15.5, 16.5, 및 23.8에서 2도 θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물(I) 헤미나파디실레이트는 5.6, 15.5, 16.5, 20.3, 및 23.8에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 약 25 ℃ 내지 약 125 ℃의 약 1.5%의 중량 손실을 포함하는 열중량측정 분석 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 약 180 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 약 25 ℃에서 약 10% 내지 약 90% RH의 약 6.5%의 물 흡수를 포함하는 역학적 증기 흡수 등온선을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 하기의 성질 중 적어도 하나 또는 둘 다를 갖는다:
(a) 도 5a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;
(b) 도 5b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램.
화합물 (I)의 푸마레이트
하나의 양태에서, 본원에서는 화합물(I) 푸마레이트가 제공되고, 여기서, 상기 결정질 형태는 도 6a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I)의 푸마레이트는 도 6b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I)의 푸마레이트는 도 6c에 실질적으로 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I)의 푸마레이트는 도 6d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물 (I)의 푸마레이트는 도 6a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최고의 강도와 함께 적어도 2 개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 2도θ-굴절을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 상대적 강도는 샘플 제제, 탑재 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 장비 및 세팅을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 다양할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 이와 같이, 화합물 (I)의 푸마레이트에 대한 것을 포함하는 본원에 열거된 피크 할당은 +/- 0.2 도 2θ의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
특정 구현예에서, 화합물(I) 푸마레이트는 13.0, 16.6, 및 19.9에서 2도 θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물(I) 푸마레이트는 8.3, 13.0, 16.6, 19.0, 및 19.9에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 (I)의 푸마레이트는 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃의 약 0.04%의 중량 손실을 포함하는 열중량측정 분석 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 푸마레이트는 약 158 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 푸마레이트는 약 25 ℃에서 약 10% 내지 약 90% RH의 약 0.1%의 물 흡수를 포함하는 역학적 증기 흡수 등온선을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 (I)의 푸마레이트는 하기의 성질 중 적어도 하나 또는 둘 다를 갖는다:
(a) 도 6a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;
(b) 도 6b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램.
화합물 (I)의 숙시네이트
하나의 양태에서, 본원에서는 화합물(I) 숙시네이트가 제공되고, 여기서, 상기 결정질 형태는 도 7a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다. 화합물 (I)의 숙시네이트는 도 7b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I)의 숙시네이트는 도 7c에 실질적으로 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 서모그램을 나타낸다. 화합물 (I)의 숙시네이트는 도 7d에 실질적으로 나타낸 바와 같은 역학적 증기 흡착 (DVS) 그래프를 나타낸다.
일부 구현예에서, 화합물 (I)의 숙시네이트는 도 7a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최고의 강도와 함께 적어도 2 개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 2도θ-굴절을 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 상대적 강도는 샘플 제제, 탑재 및 스펙트럼을 수득하기 위해 사용되는 장비 및 세팅을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 다양할 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 이와 같이, 화합물 (I)의 숙시네이트에 대한 것을 포함하는 본원에 열거된 피크 할당은 +/- 0.2 도 2θ의 변동을 포괄하는 것으로 의도된다.
특정 구현예에서, 화합물(I) 숙시네이트는 13.2, 16.5, 및 18.0에서 2도 θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 구현예에서, 화합물(I) 숙시네이트는 8.2, 13.2, 16.5, 18.0, 및 18.6에서 2도θ-굴절 (+/- 0.2도 2θ)을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 (I)의 숙시네이트는 약 25 ℃ 내지 약 125 ℃의 약 0.2%의 중량 손실을 포함하는 열중량측정 분석 서모그램을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 숙시네이트는 약 142 ℃ 및 약 160 ℃에서 2개의 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물 (I)의 숙시네이트는 약 25 ℃에서 약 10% 내지 약 90% RH의 약 0.2%의 물 흡수를 포함하는 역학적 증기 흡수 등온선을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 (I)의 숙시네이트는 하기의 성질 중 적어도 하나 또는 둘 다를 갖는다:
(a) 도 7a에 실질적으로 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴;
(b) 도 7b에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램.
본 발명의 화합물은 BTK 억제 활성을 갖고 결과로서 BTK-관련 질환, 즉, B 세포 및/또는 비만 세포가 관여하는 질환, 예를 들어, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 혈전색전성 질환, 암, 및 이식-대 숙주 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위한 제제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 B 세포 활성화에 대해 선택적 억제 작용을 실행하고 결과로서 또한 B 세포 활성화의 억제제로서 효과적이다.
제조
화합물 (I)를 합성하는 한가지 방법은 이전에 하기 미국 특허에 보고되었다: 미국 특허 제8,557,803호.상기 참조문헌은 이의 전문이 본원에 참조로 인용되고 구체적으로 화합물 (I)의 합성에 관한 것을 참조한다. 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태는 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 하나의 양태에서, 본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 화합물 (I)를 적합한 산 및 적합한 용매 또는 적합한 용매의 혼합물과 배합하여 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물을 제조함을 포함한다.
염 또는 공-결정 형성을 위해 적합한 산은 예를 들어, 황산, 옥살산, 에탄-1,2-디설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 푸마르산 및 숙신산을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 염 또는 공-결정 형성을 위해 적합한 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 물, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 3급-부틸 에테르, n-헵탄, 아세토니트릴, 아세톤, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 본원에서는 또한 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태가 제공된다.
하나의 구현예에서, 본원에서는 화합물 (I) 헤미설페이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 (i) 화합물 (I)를 황산 및 적합한 용매와 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 약 70 ℃로 가열하는 단계; (iii) 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 약 0 ℃로 냉각시키는 단계; 및 (iv) 단계 (iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I) 헤미설페이트를 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에서는 화합물 (I) 옥살레이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 (i) 화합물 (I)를 약 21 ℃에서 옥살산 및 적합한 용매와 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I) 옥살레이트를 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에서는 화합물 (I) 헤미에디실레이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 (i) 화합물 (I)를 약 21 ℃에서 에탄-1,2-디설폰산 디하이드레이트 및 적합한 용매와 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I) 헤미에디실레이트를 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에서는 화합물 (I) 에디실레이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 (i) 화합물 (I)를 약 21 ℃에서 에탄-1,2-디설폰산 디하이드레이트 및 적합한 용매와 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I) 에디실레이트를 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에서는 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 (i) 화합물 (I)를 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 적합한 용매와 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하는 단계; (iii) 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 약 20 ℃로 냉각시키는 단계; 및 (iv) 단계 (iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트를 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에서는 화합물 (I)의 푸마레이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 (i) 화합물 (I)를 푸마르산 및 적합한 용매와 배합하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하는 단계; (iii) 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 약 20 ℃로 냉각시키는 단계; 및 (iv) 단계 (iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 푸마레이트를 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에서는 화합물 (I)의 숙시네이트를 포함하는 조성물을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 (i) 화합물 (I)를 숙신산 및 적합한 용매와 배합하는 단계; (ii) 단계 (i)에서 수득된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하는 단계; (iii) 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 약 20 ℃로 냉각시키는 단계; 및 (iv) 단계 (iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 숙시네이트를 수득하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 제조하기 위해 상기된 방법의 일부 구현예에서, 상기 방법은 수득한 조성물로부터 염 또는 공-결정을 단리시키는 단계를 추가로 포함한다. 조성물로부터 염 또는 공-결정 형태를 단리하기 위해 당업계에 공지된 임의의 적합한 기술 또는 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기된 방법에 사용되는 용매 또는 용매의 혼합물은 공지된 방법, 예를 들어, 여과 및/또는 증발에 의해 제거하여 조성물로부터 염 또는 공-결정을 단리할 수 있다.
BTK 억제제의 조성물 용도
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 화합물 (I)의 실질적으로 순수 염 또는 공-결정 형태를 포함할 수 있거나 다른 다형태 및/또는 불순물이 실질적으로 부재일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트의 염 또는 공-결정 형태와 관련된 용어 "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 부재"는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물이 다른 다형태 및/또는 불순물을 포함하는 다른 물질을 95중량% 미만, 90중량% 미만, 80중량% 미만, 70중량% 미만, 65중량% 미만, 60중량% 미만, 55중량% 미만, 50중량% 미만, 40중량% 미만, 30중량% 미만, 20중량% 미만, 15중량% 미만, 10중량% 미만, 5중량% 미만, 또는 1중량% 미만으로 함유함을 의미한다. 특정 구현예에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 부재"는 다른 다형태 및/또는 불순물을 포함하는 다른 물질이 부재인 물질을 언급한다. 불순물은 예를 들어, 부산물 또는 화학 반응으로부터의 시약 잔류물, 오염물, 분해 생성물, 다른 다형태, 물 및 용매를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정의 다형태를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서, 상기 조성물 내 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태는 실질적으로 순수한 다형태이다. 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정의 다형태를 포함하는 조성물의 다른 구현예에서, 조성물 중에 화합물 (I)의 염 또는 공-결정의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정의 다형태로 있다.
본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정의 다형태를 포함하는 조성물의 다른 구현예에서, 조성물 중에 존재하는 화합물 (I)의 염 또는 공-결정의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만은 화합물 (I)의 염 또는 공-결정의 다른 다형태 및/또는 불순물이다. 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물의 또 다른 구현예에서, 불순물은 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 질량에 상대적으로, 총 질량의 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만을 구성한다. 불순물은 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 합성으로부터의 부산물, 오염물, 분해 생성물, 다른 다형태, 물 및 용매를 포함할 수 있다.
여전히 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물은 약 5중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 2중량% 미만 또는 약 1중량% 미만으로 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 무정형 또는 비-결정질 형태를 갖는다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물은 약 5중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 2중량% 미만 또는 약 1중량% 미만으로 화합물 (I) ((즉, 이의 유리된 형태로)를 갖는다.
본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태는 순수 화학물질로서 투여될 수 있지만 약제학적 조성물 또는 제형의 형태로 화합물을 투여하는 것이 전형적이고 바람직할 수 있다. 따라서, 본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 성분 (불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 보조제를 포함하는)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 유일한 활성 제제로서 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 성분들과 혼합된, 올리고- 또는 폴리뉴클레오타이드, 올리고- 또는 폴리펩타이드, 약물, 또는 호르몬과 같은 다른 제제와 조합되어, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 다른 성분들은 이들이 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않는 한 약제학적으로 허용되는 것으로서 간주될 수 있다.
본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co, Easton, Pa., 1990)에서 찾을 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어, 혼합하거나, 용해시키거나, 과립화하거나, 당의정 제조하거나, 유화시키거나, 캡슐화하거나, 포집하거나, 용융-건조시키거나 동결건조시키는 공정에 의해 제조될 수 있다. 최적의 약제학적 제형은 투여 경로 및 요구되는 용량에 따라 당업자가 결정할 수 있다. 상기 제형은 투여되는 제제의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출율, 및 생체내 소거율에 영향을 미칠 수 있다. 치료받는 병태에 따라, 이들 약제학적 조성물은 제형화되고 전신 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하도록 제형화될 수 있고, 임의로 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의, 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함할 수 있다. 투여 방식은 일반적으로 담체의 특성을 결정한다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해 적합한 담체는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물 및 다른 생리학적으로 상용성 용액으로부터 선택될 수 있다. 비경구 투여를 위해 바람직한 담체는 행크스 용액, 링거 용액 또는 생리학적 완충 식염수와 같은 생리학적 상용성 용액이다. 조직 또는 세포 투여를 위해, 투과되는 특정 장벽에 적절한 투과제가 제형에 사용된다. 상기 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 단백질을 포함하는 제제에 대해, 상기 제형은 안정화 물질, 예를 들어, 폴리올 (예를 들어, 슈크로스) 및/또는 계면활성제 (예를 들어, 비이온성 계면활성제) 등을 포함할 수 있다.
대안적으로, 비경구용 제형은 적당한 유성 주사 현탁액으로서 제조되는, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 분산액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참깨유, 및 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 덱스트란 및 이의 혼합물과 같이, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다. 활성 제제의 pH-민감성 안정화 및/또는 지연 방출을 제공하는 수성 중합체는 또한 코팅 또는 매트릭스 구조물로서 사용될 수 있고, 예를 들어, 메타크릴산 중합체, 예를 들어, 제조원 (Rohm America Inc.)으로부터 구입될 수 있는 EUDRAGITTM 시리즈가 있다. (Piscataway, N.J.). 에멀젼, 예를 들어, 수중유 및 유중수 현탁액이 또한 사용될 수 있고, 임의로 유화제 또는 분산제 (표면 활성 물질; 계면활성제)에 의해 안정화될 수 있다. 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토니트, 한천-한천, 트라가칸트 검, 및 이의 혼하물을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 함유하는 리포좀은 또한 비경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래한다. 또한 리포좀 형태의 조성물은 다른 성분들, 예를 들어, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (렉시틴)을 포함한다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 (Prescott (Ed.)를 참조한다: Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 본원에 기재된 이의 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 당업계에 널리 공지된 다른 성분들을 사용하여 경구 투여용으로 제형화된다. 경구 투여용으로 제형화된 제제는 정제, 환제, 캡슐, 카쉐제, 당의정, 로젠지제, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 엘릭시르제, 현탁액 또는 분말 형태일 수 있다. 설명하기 위해, 경구용의 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로 경우에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후 수득한 혼합물을 분쇄하고 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함에 의해 수득될 수 있다. 경구 제형은 비경구용으로 기재된 것들과 유사한 유형의 액체 담체, 예를 들어, 완충 수용액, 현탁액 등을 사용할 수 있다.
바람직한 경구 제형은 정제, 당의정 및 겔라틴 캡슐을 포함한다. 이들 제제는 제한 없이 하기를 포함하는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다:
a) 희석제, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 및 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 슈가;
b) 결합제, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 옥수수, 밀, 쌀, 감자로부터의 전분 등;
c) 셀룰로스 물질, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 검, 예를 들어, 아라비아 검 및 트라가칸트 검, 및 단백질, 예를 들어, 겔라틴 및 콜라겐;
d) 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트, 또는 기포성 조성물;
e) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 폴리에틸렌 글리콜;
f) 향제 및 감미제;
g) 예를 들어, 생성물을 확인하거나 활성 화합물의 양 (용량)을 특징 분석하기 위한 착색제 또는 안료; 및
h) 다른 성분, 예를 들어, 보존제, 안정화제, 팽윤제, 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및 완충액.
예를 들어, 본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 정제가 제공된다. 하나의 구현예에서, 정제는 화합물 (I)의 무정형 또는 비-결정질 형태가 실질적으로 부재이다. 또 다른 구현예에서, 정제는 유리된 (염기) 화합물 (I)이 실질적으로 부재이다.
겔라틴 캡슐은 겔라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅으로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐 뿐만 아니라 겔라틴으로 만들어진 푸쉬-피트 (push-fit) 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 충전제, 결합제, 윤활제 및/또는 안정화제 등과 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 유체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 안정화제가 존재하거나 부재인 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시키거나 현탁될 수 있다. 당의정 코어는 농축된 슈가 용액과 같은 적합한 코팅이 제공될 수 있고, 이는 또한 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄,락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 언급하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐 또는 앰푸울)과 연합된, 요구되는 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산된 소정양의 활성 물질을 함유한다. 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태는 광범위한 용량 범위 상에서 효과적이고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 연령, 체중 및 상기 치료를 받은 대상체의 반응, 대상체 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황의 관점에서, 담당의에 의해 결정되는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 정제 또는 환제는 지속적 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공하거나 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 요소를 포함할 수 있고 후자는 전자 보다 외피 형태로 존재한다. 2개의 요소들은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 요소가 십이지장으로 온전하게 통과되도록 또는 방출이 지연되도록 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 상기 장관 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 상기 물질은 다수의 다형태 산 및 다형태 및 다형태 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트로서 상기 물질과 다형태 산의 혼합물을 포함한다.
예를 들어, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 단위 투여 형태가 제공된다. 인간 대상체에 대하여 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 예시적 단위 투여 수준 은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 160 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 175 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg이다. 이를 필요로 하는 인간에게 투여될 수 있는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 개별 용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 및 200 mg의 개별 용량을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 용량은 의사에 의해 결정된 바와 같이 투여될 수 있고 하루 1회 투여될 수 있거나 하루 2회, 하루 3회 또는 하루 4회 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태는 경구로 하루 1회 이를 필요로 하는 대상체에게 20 mg, 40 mg, 80 mg, 또는 150 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태는 경구로 하루 2회 대상체에게 20 mg, 40 mg, 또는 75 mg의 용량으로 투여된다. 추가의 구현예에서, 본원에 기재된 BTK 억제제의 치료학적 유효량은 약 1 mg 내지 약 200 mg의 용량이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 BTK 억제제는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 인간에서 BTK는 약 20 mg 내지 약 160 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, BTK 억제제는 인간에게 하기의 용량으로 투여된다: a) 약 10 mg 내지 약 100 mg, b) 약 50 mg 내지 약 175 mg, c) 약 20 mg 내지 약 150 mg, d) 약 75 mg 내지 약 100 mg, 및 e) 약 100 mg 내지 약 200 mg.이를 필요로 하는 인간에게 투여될 수 있는 BTK 억제제의 개별 용량은 1mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 901 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 및 200 mg의 개별 용량을 포함한다. BTK 억제제의 용량은 의사에 의해 결정된 바와 같이 투여될 수 있고 하루 1회 투여될 수 있거나 하루 2회, 하루 3회 또는 하루 4회 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원의 방법은 하루 10mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 용량으로 화학식 (I)-(III)의 BTK 억제제 또는 이의 조성물을 투여함을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원의 방법은 하루 20 mg, 40 mg, 80 mg, 또는 150 mg의 용량으로 화학식 (I)-(III)의 BTK 억제제 또는 이의 조성물을 투여함을 포함한다.
투여 방식 및 용량
본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 비경구 및 장관 기술을 포함하는 임의의 통상적인 기술에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 비경구 투여 양태은 조성물이 위장관 이외의 다른 경로, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수내, 근육내, 관절내, 척추강내 및 심실내 주사에 의해 투여된다. 장관 투여 양태은 예를 들어, 경구, 협측, 설하 및 직장 투여를 포함한다. 경상피 투여 양태은 예를 들어, 경점막 투여 및 경피 투여를 포함한다. 경점막 투여는 예를 들어, 비강, 흡입 및 심폐 투여; 질 투여 및 협측 및 설하 투여뿐만 아니라 장관 투여를 포함한다. 경피 투여는 예를 들어, 호상제, 살브 (salve) 또는 연고의 국소 적용뿐만 아니라 패치 및 이온이동 장치를 포함하는 수동 또는 능동 경피 (transdermal) 또는 경피 (transcutaneous) 양태을 포함한다. 비경구 투여는 또한 고압 기술, 예를 들어, POWDERJECTTM을 사용하여 성취될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 제형에 대한 약동학적 및 약력학적 정보는 임상전 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수거될 수 있고 이후 임상 시험 과정 동안에 인간에서 확인하였다. 따라서, 본원에 기재된 방법에서 사용되는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태에 대해, 치료학적 유효량은 처음에 생화학적 및/또는 세포-기반 검정으로부터 평가될 수 있다. 이어서, 용량은 동물에서 제형화되어 BTK 발현 또는 활성을 조절하는, 요구될 수 있는 순환 농도 범위를 성취할 수 있다. 인간 연구가 수행됨에 따라, 추가의 정보는 다양한 질환 및 병태에 대한 치료의 적당한 용량 수준 및 지속기간에 관하여 나타날 것이다.
상기 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료학적 유효 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 간의 용량 비율은 전형적으로 비율 LD50/ED50으로서 표현되는 "치료학적 지수"이다. 즉, 독성 용량이 유효량 보다 실질적으로 보다 높은 큰 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 상기 세포 배양 검정 및 추가의 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 용량은 바람직하게 거의 독성을 나타내지 않는 ED.서브.50을 포함하는 순환 농도 범위내에 있다.
용량의 타이밍 및 순서를 조절하는 임의의 효과적인 투여 용법이 사용될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 이의 약제학적 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 성취하기 위한 유효량으로 투여되는 것들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, "치료학적 유효량"은 하기를 포함하는 BTK 발현 또는 활성을 조절하고 이에 의해 징후를 앓는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하거나 징후의 기존의 증상을 완화시키기기에 충분한 양을 의미한다.
인간 대상체에 대한 예시적 투여 수준은 킬로그램 체중 당 0.001 밀리그램의 활성제 (mg/kg) 내지 약 1000 mg/kg의 정도이다. 전형적으로, 활성제의 투여 단위는 예를 들어, 징후, 투여 경로 및 병태의 중증도에 의존하여 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 100 mg을 포함한다. 투여 경로에 의존하여, 적합한 용량은 체중, 체표면적 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 최종 투여 용법은 양호한 의학적 수행의 관점에서 담당의에 의해 결정되고, 이는 약물의 작용을 변형시키는 다양한 인자, 예를 들어, 화합물의 비활성, 질환 상태의 정체 및 중증도, 대상체의 응답성, 연령, 병태, 체중, 성별, 및 대상체의 식이 및 임의의 감염의 중증도를 고려한다. 고려될 수 있는 추가의 인자들은 투여 시간 및 횟수, 약물 조합, 반응 민감성 및 치료요법에 대한 관용성/반응을 포함한다. 본원에 언급된 임의의 제형을 포함하는 치료를 위해 적당한 용량의 추가의 개선은 특히 기재된 투여 정보 및 검정, 및 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터의 관점에서 과도한 실험 없이 기술자에 의해 통상적으로 수행된다. 적당한 용량은 용량 반응 데이터와 함께 유체 또는 다른 샘플 중 제제의 농도를 결정하기 위해 확립된 검정을 사용하여 확인될 수 있다.
투여 횟수는 제제의 약동학적 파라미터 및 투여 경로에 의존한다. 용량 및 투여는 활성 모이어티의 충분한 수준을 제공하거나 요구되는 효과를 유지하기 위해 조정된다. 따라서, 약제학적 조성물은 제제의 요구되는 최소 수준을 유지하기 위해 요구되는 바와 같이, 단일 용량, 다중 개별 용량, 연속 주입, 지연 방출 데포우, 또는 이의 조합으로 투여될 수 있다. 단기 약제학적 조성물 (즉, 짧은 반감기)은 하루 1회 또는 하루 1회 초과 (예를 들어, 하루 2회, 3회, 또는 4회)로 투여될 수 있다. 장기 작용 약제학적 조성물은 3 내지 4일 마다, 매주 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
BTK 억제제의 용도
본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태; 및 또는 치료학적으로 또는 예방학적으로 BTK 활성을 선택적으로 또는 구체적으로 억제하기 위해 본원에 기재된 조성물의 용도가 제공된다. 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 또는 이의 조성물을 BTK 활성을 억제하기에 충분한 양으로 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여함을 포함한다. 상기 방법은 이의 증상 또는 병리학이 BTK 발현 또는 활성에 의해 매개되는 병태를 갖거나 앓고 있는 인간 또는 동물을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 이롭거나 요구되는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 이롭거나 요구되는 임상적 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 질환으로부터 비롯된 하나 이상의 증상을 감소시키는 것;
(ii) 질환 정도를 감소시키고/시키거나 질환을 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환 악화를 지연시키는 것);
(iii) 질환의 확산 (예를 들어, 전이)을 지연시키는 것;
(iv) 질환의 재발 및/또는 질환의 진행을 지연시키거나 서행시키는 것;
(v) 질환 상태를 개선시키고/시키거나 질환의 차도 (부분적 또는 전반적이든 상관없이)를 제공하고/하거나 질환을 치료하기 위해 요구되는 하나 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것;
(vi) 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는
(vii) 생존을 지연시키는 것.
일부 구현예에서, "장애"는 의학적 장애, 질환, 병태, 증후군 등을 제한 없이 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 방법은 동물 대상체, 바람직하게 포유동물, 보다 바람직하게 영장류 및 여전히 보다 바람직하게 인간을 치료하는 다양한 방식을 포함한다. 포유동물 중에서 치료될 수 있는 동물은 예를 들어, 인간; 개 및 고양이를 포함하는 반려 동물 (애완 동물); 소, 말, 양, 돼지 및 염소를 포함하는 농장 동물; 래트, 마우스, 토끼, 기니아 피그 및 비인간 영장류를 포함하는, 실험실 동물; 및 동물원 표본이다. 비-포유동물 중에서 치료될 수 있는 동물은 예를 들어, 새, 어류, 파충류 및 양서류를 포함한다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 본원에 기재된 이의 조성물은 암 세포와 같은, 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 암 세포는 림프구 기원이고 특정 구현예에서, 상기 암 세포는 B 림프구 또는 B 림프구 선조체와 관련되거나 이들로부터 유래한다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 본원에 기재된 이의 조성물은 암을 앓는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법을 사용하는 치료에 순응할 수 있는 암은 예를 들어, 비-호지킨 림프종 (이 중에서 B-세포-비-호지킨 림프종이 특히 적합하다), 예를 들어, 버킷 림프종, AIDS-관련 림프종, 변연대 B-세포 림프종 (결절 변연대 B-세포 림프종, 결절외 변연대 B-세포 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종), 확산 대형 B-세포 림프종, 1차 분출 림프종, 림프형질세포모양 육아종성림프종, 모낭 림프종, B-세포 만성 림프구 백혈병, B-세포 프로림프구성 백혈병, 림프형질세포성 백혈병/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질세포종, 맨틀 세포 림프종, 종격동 대형 B-세포 림프종, 혈관내 대형 B-세포 림프종, 및 모발 세포 백혈병을 포함한다. 비-호지킨 림프종에 추가로, 본 발명에서의 암은 췌장 내분비 종양, 예를 들어, 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, 소마토스타틴종, 비포마 (VIPoma), 포마(PPoma), 및 그르포마 (GRFoma)를 포함한다. BTK를 발현하는 조혈 기원 또는 다른 기원의 다른 암 세포는 또한 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 본원에 기재된 이의 조성물을 투여함에 의해 치료될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태 및 본원에 기재된 이의 조성물은 자가면역 질환을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 자가면역 질환은 염증 장 질환, 관절염, 루푸스, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, I형 당뇨병, 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 (Ord's) 갑상선염, 베이스도우 (Basedow's) 질환, 쇼그렌 (Sjφgren's) 증후군, 다발성 경화증, 길레인-바레 (Guillain-Barrι) 중후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨 질환, 안간대 간대성 근경련증 증후군, 강직성 척추염, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 셀리악 질환, 굿파스쳐 (Goodpasture's) 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터(Reiter's) 질환, 다카야수 (Takayasu's) 동맥염, 측두 동맥염, 온혈 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종, 건선, 전신 탈모증, 베게트 (Behget's) 질환, 만성 피로 증후군, 자율 신경 장애, 자궁내막증, 간질성 방관염, 근긴장증, 외음부통 및 전신홍반루프스이다.
또 다른 양태에서, 본원에서는 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 인간에게 투여함에 의해 BTK-매개된 장애를 갖는 인간을 치료하는 방법이 제공된다. 본원에서는 또한 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 투여함에 의해 개체에서 BTK를 조절하는 방법이 제공된다. 하나의 변형에서, 인간은 암, 예를 들어, 백혈병 또는 림프종을 갖는다. 또 다른 변형에서, 인간은 자가면역 질환, 예를 들어, 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 루프스를 갖는다.
본원에 기재된 화합물은 화학치료학적 제제, 항암제, 항-혈관형성제, 항-섬유증 제제, 면역치료학적 제제, 치료학적 항체, 이특이적 항체 및 "항체 유사" 치료학적 단백질, 항체-약물 접합체(ADC), 방사능치료학적 제제, 항-신생물제, 항-증식제, 종양세포붕괴성 바이러스, 유전자 변형제 또는 CRISPR (CRISPR Cas9를 포함하는)과 같은 에디터, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), CAR (키메라 항원 수용체), T-세포 면역치료학적 제제, 또는 이들의 임의의 조합물 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있거나 조합될 수 있다. 이들 치료학적 제제는 화합물, 항체, 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원은 본원에 기재된 화합물 및 치료요법, 예를 들어, BTK에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에서 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한 조합된 제제와 같은 추가의 치료학적 제제를 포함하는 생성물을 제공한다.
하나 이상의 치료학적 제제는 억제제, 효능제, 길항제, 리간드, 조절제, 자극제, 차단제, 유전자의 활성화제 또는 서프레서, 리간드, 수용체, 단백질, 다음과 같은 인자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 발암유전자 동족체 1 유전자 (ABL, 예를 들어, ABL1), 아세틸-CoA 카복실라제 (예를 들어, ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제 (ACK, 예를 들어, ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체 (예를 들어, A2B, A2a, A3), 아데닐레이트 사이클라제, ADP 리보실 사이클라제-1, 부신피질자극 호르몬 수용체 (ACTH), 에어로라이신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼린 포스파타제, 알파 1 아드레날린 수용체, 알파 2 아드레노날린 수용체, 알파-케토글루타레이트 데하이드로게나제 (KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화된 단백질 키나제, 퇴행성 림프종 키나제(ALK, 예를 들어, ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴 (예를 들어, 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐(AGT) 유전자, 뮤린 흉선종 바이러스 발암유전자 동족체 1 (AKT) 단백질 키나제(예를 들어, AKT1, AKT2, AKT3), 아포지질단백질 A-I (APOA1) 유전자, 아폽토시스 유도 인자, 아폽토시스 단백질 (예를 들어, 1, 2), 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK, 예를 들어, ASK1), 아르기나제 (I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 동족체 1 (ASTE1) 유전자, 혈관확장성 운동실조증 및 Rad 3 관련(ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제 (예를 들어, 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 바쿨로바이러스 IAP 반복체 함유 5 (BIRC5) 유전자, 바시긴, B-세포 림프종 2 (BCL2) 유전자, Bcl2 결합 성분 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR (중단점 클러스터 영역) 단백질 및 유전자, 베타 아드레날린 수용체, 베타-카테닌, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 세포 접착 분자, B-림프구 자극제 리간드, 골 형태발생 단백질-10 리간드, 골 형태발생 단백질-9 리간드 조절제, 브라키우리 (Brachyury) 단백질, 브라디키닌 (Bradykinin) 수용체, B-Raf 프로토-발암유전자(BRAF), Brc-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인(BET) 브로모도메인 함유 단백질 (예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4), 칼모둘린, 칼모둘린-의존성 단백질 키나제 (CaMK, 예를 들어, CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B (CTAG1) 유전자, 칸나비노이드 수용체(예를 들어, CB1, CB2), 카보닉 언하이드라제, 카세인 키나제 (CK, 예를 들어, CKI, CKII), 카스파제 (예를 들어, 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제c 8 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD-유사 조절인자, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제 (CAK), 체크포인트 키나제(예를 들어, CHK1,CHK2), 케모킨 (C-C 모티프) 수용체 (예를 들어, CCR2, CCR4, CCR5), 케모킨(C-X-C 모티프) 수용체 (예를 들어, CXCR4, CXCR1 및 CXCR2), 케모킨 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모성 생식선 자극호르몬, c-키트 (티로신-단백질 키나제 키트 또는 CD117), 클라우딘 (예를 들어, 6, 18), 분화 클러스(CD) 예를 들어, CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클루스테린 (CLU) 유전자, 클루스테린, c-Met (간세포 정장 인자 수용체 (HGFR)), 보체 C3, 연결 조직 성장 인자, COP9 시그날로좀 서브유닛 5, CSF-1 (콜로니-자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4 (세포독성 T-림프구 단백질 4) 수용체, 사이클린 D1, 사이클린 G1, 사이클린-의존성 키나제 (CDK, 예를 들어, CDK1, CDK1B, CDK2-9), 사이클로옥시게나제 (예를 들어, 1, 2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일트랜스퍼라제 포르쿠핀, 시토크롬 P450 11B2, 시토크롬 P450 17, 시토크롬 P450 17A1, 시토크롬 P450 2D6, 시토크롬 P450 3A4, 시토크롬 P450 리덕타제, 사이토킨 신호전달-1, 사이토킨 신호전달-3, 세포질 이소시트레이트 데하이드로게나제, 시토신 데아미나제, 시토신 DNA 메틸트랜스퍼라제, 세포독성 T-림프구 단백질-4, DDR2 유전자, 델타-유사 단백질 리간드 (예를 들어, 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, Dickkopf-1 리간드, 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR), 디하이드로피리미딘 데하이드로게나제, 디펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체(DDR, 예를 들어, DDR1), DNA 결합 단백질(예를 들어, HU-베타), DNA 의존성 단백질 키나제, DNA 지라제, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 폴리머라제 (예를 들어, 알파), DNA 프리마제, dUTP 피로포스파타제, L-도파크롬 토토머라제, 극피동물 마이크로튜불 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 연장 인자 1 알파 2, 연장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린 (예를 들어, ET-A, ET-B), 제스테(zeste) 동족체 2 (EZH2)의 증진제, 에프린(EPH) 티로신 키나제 (예를 들어, Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 상피 성장 인자, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자, 에피겐, 상피 세포 접착 분자 (EpCAM), Erb-b2 (v-erb-b2 조류 적혈구 모세포 백혈병 바이러스 발암유전자 동족체 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라디올 17 베타 데하이드로게나제, 에스트로겐 수용체 (예를 들어, 알파, 베타), 에스트로겐 관련 수용체, 진핵세포 해독 개시 인자 5A (EIF5A) 유전자, 엑스포틴 1, 세포외 신호 관련 키나제 (예를 들어, 1, 2), 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK), 인자 (예를 들어, Xa, VIIa), 파르네소이드 x 수용체 (FXR), Fas 리간드, 지방산 신타제, 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유아세포 성장 인자(FGF, 예를 들어, FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, Fms-관련 티로신 키나제 3 (Flt3), 초점 접착 키나제 (FAK, 예를 들어, FAK2), 폴레이트 하이드롤라제 전립선-특이적 막 항원1 (FOLH1), 폴레이트 수용체 (예를 들어, 알파), 폴레이트, 폴레이트 수송체 1, FYN 티로신 키나제, 쌍을 이룬 염기성 아미노산 절단 효소(FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실트랜스퍼라제, 갈렉틴-3, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 글리코겐 신타제 키나제 (GSK, 예를 들어, 3-베타), 글리피칸 3 (GPC3), 고나도트로핀-방출 호르몬 (GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 수용체, 과립구-콜로니 자극 인자 (GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체-결합 단백질 2 (GRB2), Grp78 (78 kDa 글루코스-조절된 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤페론 groEL2 유전자, 열 쇼크 단백질(예를 들어, 27, 70, 90 알파, 베타), 열 쇼크 단백질 유전자, 열 안정성 장독소 수용체, 헤지호그 단백질 (Hedgehog protein), 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV-H LTR 연합 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (DOT1L), 히스톤 데아세틸라제(HDAC, 예를 들어, 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA I 부류 항원 (A-2 알파), HLA 부류 II 항원, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원 (HLA), 인간 파필로마바이러스 (예를 들어, E6, E7) 단백질, 하이알루론산, 하이알루로니다제, 저산소증 유도성 인자-1 알파, 각인된 모계 발현된 (Imprinted Maternally Expressed) 전사체(H19) 유전자, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1 (MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제 (IKK, 예를 들어, IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL-12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 서브유닛, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, 면역글로불린 (예를 들어, G, G1, G2, K, M), 면역글로불린 Fc 수용체, 면역글로불린 감마 Fc 수용체(예를 들어, I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO, 예를 들어, IDO1), 인돌아민 피롤 2,3-디옥시게나제 1 억제제, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 (예를 들어, 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포내 접착 분자 1 (ICAM-1), 인터페론 (예를 들어, 알파, 알파 2, 베타, 감마), 인터페론 유도성 단백질 부재 흑색종 2 (AIM2), 인터페론 1형 수용체, 인터류킨 1 리간드, 인터류킨 13 수용체 알파 2, 인터류킨 2 리간드, 인터류킨-1 수용체-연합된 키나제 4 (IRAK4), 인터류킨-2, 인터류킨-29 리간드, 이소시트레이트 데하이드로게나제 (예를 들어, IDH1, IDH2), 야누스 키나제(JAK, 예를 들어, JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인-관련 펩티다제 3 (KLK3) 유전자, 킬러 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 삽입체 도메인 수용체 (KDR), 키네신 유사 단백질 KIF11, 키르스텐 래트 육종 바이러스 발암유전자 동족체(KRAS) 유전자, 키스펩틴 (KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-키트 하디-적커맨 (Hardy-Zuckerman) 4 고양이 육종 바이러스 발암유전자 동족체 (KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련 단백질 -1, 류코트리엔 A4 하이드롤라제, 리스테리오리신, L-셀렉틴, 황체형성 호르몬 수용체, 리아제, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK), 림포탁틴, Lyn (Lck/Yes 신규) 티로신 키나제, 리신 데메틸라제 (예를 들어, KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 라이소포스파티데이트-1 수용체, 리소좀-연관된 막 단백질 계열 (LAMP) 유전자, 라이실 옥시다제 동족체 2, 라이실 옥시다제 단백질 (LOX), 라이실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL, 예를 들어, LOXL2), 조혈 선조 키나제 1 (HPK1), 간세포 성장 인자 수용체 (MET) 유전자, 대식세포 콜로니-자극 인자 (MCSF) 리간드, 대식세포 이동 억제성 fact, MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 주요 볼트 단백질, MAPK-활성화된 단백질 키나제 (예를 들어, MK2), Mas-관련된 G-단백질 커플링된 수용체, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, 예를 들어, MMP2, MMP9), Mcl-1 분화 단백질, Mdm2 p53-결합 단백질, Mdm4 단백질, Melan-A (MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 계열 A3 (MAGEA3) 유전자, 흑색종 연관된 항원 (예를 들어, 1, 2,3,6), 막 구리 아민 옥시다제, 메소텔린, MET 티로신 키나제, 대사지향성 글루타메이트 수용체 1, 메탈로환원효소 STEAP1 (전립선 1의 6개 막관통 상피성 항원), 메타스틴, 메티오닌 아미노펩티다아제-2, 메틸전달효소, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MEK, 예를 들어, MEK1, MEK2), mTOR (라파마이신의 기계론적 포ㅛ적 (세린/트레오닌 키나제), mTOR 복합체 (예를 들어, 1,2), 뮤신 (예를 들어, 1, 5A, 16), mut T 동족체 (MTH, 예를 들어, MTH1), Myc 프로토-발암유전자 단백질, 골수 세포 백혈병 1 (MCL1) 유전자, 미리스토일화된 알라닌-풍부 단백질 키나제 C 기질 (MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실전달효소, 나트륨이뇨 펩타이드 수용체 C, 신경 세포 유착 분자 1, 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA-관련된 키나제 9 (NEK9), 산화질소 합성효소, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, 노르아드레날린 수송체, 노치 (예를 들어, 노치-2 수용체, 노치-3 수용체), 핵 적혈구 2-관련된 인자 2, 핵 인자 (NF) 카파 B, 뉴클레올린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민-역형성 림프종 키나제 (NPM-ALK), 2 옥소글루타레이트 탈수소효소, 2,5-올리고아데닐레이트 합성효소, O-메틸구아닌 DNA 메틸전달효소, 오피오이드 수용체 (예를 들어, 델타), 오르니틴 탈탄산효소, 오로테이트 포스포리보실전달효소, 오펀 (orphan) 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 파골세포 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 일원 4 TNFRSF4, 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제인자 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 페록시솜 증식체-활성화된 수용체 (PPAR, 예를 들어, 알파, 델타, 감마), P-당단백질 (예를 들어, 1), 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K 예를 들어, 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제 (PK), PKN3 유전자, 태반 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF, 예를 들어, 알파, 베타), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF, 예를 들어, 알파, 베타), 다면발현성 약물 내성 수송체, 플렉신 B1, PLK1 유전자, 폴로-유사 키나제 (PLK), 폴로-유사 키나제 1, 폴리 ADP 리보오스 중합효소 (PARP, 예를 들어, PARP1, 2 및 3), 흑색종 (PRAME) 유전자에서 우선적으로 표현된 항원, 프레닐-결합 단백질 (PrPB), 정황적 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 프로그래밍된 세포사 1 (PD-1), 프로그래밍된 세포사 리간드 1 억제제 (PD-L1), 프로사포신 (PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체 (EP4), 전립선 특이적 항원, 전립선 산 포스파타제, 프로테아솜, 단백질 E7, 단백질 파르네실전달효소, 단백질 키나제 (PK, 예를 들어, A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM, 예를 들어, PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제, 퓨린성 수용체 P2X 리간드 관문 이온 채널 7 (P2X7), 피루베이트 탈수소효소 (PDH), 피루베이트 탈수소효소 키나제, 피루베이트 키나제 (PYK), 5-알파-환원효소, Raf 단백질 키나제 (예를 들어, 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTPase, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막모세포종 연관된 단백질, 레틴산 수용체 (예를 들어, 감마), 레티노이드 X 수용체, Rheb (뇌에서 풍부한 Ras 동족체) GTPase, Rho (Ras 동족체) 연관된 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오타이드 환원효소 (예를 들어, M2 서브유닛), 리보솜 단백질 S6 키나제, RNA 중합효소 (예를 들어, I, II), Ron (Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1 (ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제 )유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt-관련된 전사 인자 3, 감마-세크레타제, S100 칼슘 결합 단백질 A9, 육종 내형질 (Sarco endoplasmic) 칼슘 ATPase, 카스파제 (SMAC) 단백질의 제2 미토콘드리아-유래된 활성제, 분비 프리즐드 관련된 단백질-2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제 (STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제 (TBK, 예를 들어, TBK1), 신호 전달 및 전사 (STAT, 예를 들어, STAT-1, STAT-3, STAT-5), 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM) 패밀리 일원 7, 전립선 (STEAP) 유전자의 6-막관통 상피성 항원, SL 사이토카인 리간드, 연화된 (SMO) 수용체, 요오드화나트륨 공수송체, 인산나트륨 공수송체 2B, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5), 소닉 헤지혹 단백질, 특이 단백질 1 (Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 합성효소, 스핑고신 키나제 (예를 들어, 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제 (SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, STAT3 유전자, 스테로이드 설파타제, 인터페론 유전자 (STING) 수용체의 자극인자, 인터페론 유전자 단백질의 자극인자, 기질 세포-유래 인자 1 리간드, SUMO (작은 유비퀴틴-유사 개질제), 초과산화물 디스무타제, 서바이빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시누클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, 탱크-결합 키나제 (TBK), TATA 박스-결합 단백질-연관된 인자 RNA 중합효소 I 서브유닛 B (TAF1B) 유전자, T-세포 CD3 당단백질 zeta 사슬, T-세포 분화 항원 CD6, T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3), T-세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 역전사효소 (TERT) 유전자, 테나스신, TGF 베타 2 리간드, 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 타이미딜레이트 합성효소, 타이미딜레이트 합성효소, 티모신 (예를 들어, 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련된 아폽토시스 유도 리간드, TNFR1 연관된 사멸 도메인 단백질, TNF-관련된 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, Toll-유사 수용체 (TLR 예를 들어, 1-13), 토포이소머라제 (예를 들어, I, II, III), 전사 인자, 전달효소, 트랜스페린, 형질전환 성장 인자 (TGF, 예를 들어, 베타) 키나제, 형질전환 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스루타미나제, 전좌 연관된 단백질, 막관통 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호 변환체, 영양아세포당단백질 (TPBG) 유전자, 영양아세포당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제 (Trk) 수용체 (예를 들어, TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 5-하이드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자 (TNF, 예를 들어, 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 유전자좌 2 (TPL2), 종양 단백질 53 (TP53) 유전자, 종양 억제인자 후보 2 (TUSC2) 유전자, 티로시나제, 티로신 하이드록실라제, 티로신 키나제 (TK), 티로신 키나제 수용체, 면역글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인 (TIE) 수용체와 함께 티로신 키나제, 티로신 단백질 키나제 ABL1 억제제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카복실 가수분해효소 동질효소 L5, 유비퀴틴 티오에스테라제-14, 유비퀴틴-접합 효소 E2I (UBE2I, UBC9), 우레아e, 우로키나제 플라스미노겐 활성제, 우테로글로빈, 바닐로이드 VR1, 혈관 세포 유착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), T-세포 활성화 (VISTA)의 V-도메인 Ig 억제제, VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 Yes, Wee-1 단백질 키나제, 윌름스 종양 항원 1, 윌름스 종양 단백질, 아폽토시스 단백질의 X-연결된 억제제, 아연 핑거 단백질 전사 인자 또는 이들의 임의의 조합
하나의 양태은 화학식 (I)-(III)의 BTK 억제제를 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 야누스 키나제 (JAK) 억제제, 리실 옥시다제-유사 단백질 2 (LOXL2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 9 (MMP9) 억제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 체크포인트 억제제, B-세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/림프종 2 (BCL-2) 억제제 및 CD20 억제제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료학적 제제와 조합하여 인간에게 투여함에 의해 BTK-매개된 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 이전의 방법 중 어느 하나에서, 화학식 (I)-(III)의 BTK 억제제는 단위 용량으로서, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 정제 형태로 개체에 투여될 수 있다. 또한, 이전의 방법 중 어느 하나에서, 화학식 (I)-(III)의 BTK 억제제 및 하나 이상의 치료학적 제제는 동시에 또는 연속으로 투여될 수 있다.
하나 이상의 치료학적 제제의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: WO 2011/008709 및 WO 2013/112741에 기재된 것들로서 ASK1 억제제를 포함하는 ASK 억제제; CD47 억제제, 예를 들어, 항-CD47 mAb (Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화된 항-CD47 항체 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, 및 TTI-621; CDK 억제제, 예를 들어, 아베마시클립, 알보시딥 (HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, 및 TG-02; DDR 억제제, 예를 들어, 하기 문헌에 기재된 것들: PCT 공개번호 WO 2014/047624, WO 2013/027802, 및 WO 2013/034933, 미국미국 공개특허 출원제2011/0287011호 및 제2009/0142345호; HDAC 억제제, 예를 들어, 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907, 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산 (VAL-001), 보리노스타트; IDO1 억제제 예를 들어, BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919-기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체 (SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, 및 shIDO-ST; JAK 억제제 예를 들어, AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙 (GLPG0634), 간도티닙 (LY2784544), INCB039110, 레스타우르티닙, 모멜로티닙 (CYT0387), NS-018, 파크리티닙 (SB1518), 페피시티닙 (ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙 (예전에 타소시티닙), 및 XL019; LOXL 억제제 예를 들어, WO 2009/017833, WO 2009/035791, 및 WO 2011/097513에 기재된 항체; MMP9 억제제, 예를 들어, 마리마스타트 (BB-2516), 시페마스타트 (Ro 32-3555) 및 하기에 PCT 공보에 기재된 것들.WO 2012/027721; MEK 억제제 예를 들어, 안트로퀴노놀, 비니메티닙, 코비메티닙 (GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙 (AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙 (GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙; PI3K 억제제 예를 들어, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부파를리십 (BKM120), BYL719 (아펠리십), CH5132799, 코파늘리십 (BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델랄리십 (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertib, RP5090, 타셀리십, TG100115, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, 보르트만닌, ZSTK474, 및 하기 PCT 공보 번호 WO 2005/113556, WO 2013/052699, WO 2013/116562, WO 2014/100765, WO 2014/100767, 및 WO 2014/201409에 기재된 화합물; SYK 억제제 예를 들어, 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모폴리노페닐)이미다조 [1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙 (PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙 (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙 (R406), 및 하기 미국 특허 문헌에 기재된 것들. 특허 번호 8,450,321 및 U.S.미국 공개특허 출원번호 2015/0175616; TLR8 억제제 예를 들어, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463, 및 VTX-763; TLR9 억제제 예를 들어, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042; TKIs 억제제 예를 들어, 아파티닙, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙 (ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391 (Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 오시머티닙 (AZD-9291), 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 설파티닙 (HMPL-012), 수니티닙, 및 TH-4000.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학치료학적 제제" 또는 "화학치료학적" (또는 화학치료학적 제제를 사용한 치료의 경우에 "화학치료요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩타이드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것으로 의미된다. 화학치료제의 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 알킬화제 예를 들어, 티오테파 및 사이클로포스파마이드 (CYTOXAN®); 알킬 설포네이트 예를 들어, 부설판, 임프로설판, 및 피포설판; 아지리딘 예를 들어, 벤조데파, 카보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리메밀올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌, 특히 불라타신 및 불라타시논; 합성 유사체 토포테칸을 포함하는 캄프토테신; 브리오스타틴, 칼리스타틴; 그것의 아도젤레신, 카르젤레신, 및 바이젤레신 합성 유사체를 포함하는 CC-1065; 크립토파이신, 특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8;돌라스타틴; 합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI를 포함하는 듀오카르마이신; 엘류테로빈; 5-아자시티딘; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예를 들어, 클로르암부실, 클로르나파진, 사이클로포스파마이드, 글루포스파마이드, 에보 포스파마이드, 벤다무스틴, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예를 들어, 카무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예를 들어, 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마II 및 칼리키아마이신 phiI1), 다이네마이신 A를 포함하는 다이네마이신, 비스포스포네이트 예를 들어, 클로드로네이트, 에스페라마이신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르니노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신을 포함하는), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항-대사물 예를 들어, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예를 들어, 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예를 들어, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐 예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 및 테스토락톤; 항-아드레날스, 예를 들어, 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 엽산 레플리니스페르, 예를 들어, 프롤린산; 방사선요법 제제 예를 들어, 라듐-223; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘; 탁소이드 예를 들어, 파클리탁셀 (TAXOL®), 아브락산 ,도세탁셀 (TAXOTERE®), 카바지탁셀, BIND-014; 백금 유사체 예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드 예를 들어, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라신; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; 다당류-K (PSK); 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트라벡테딘, 트리아지쿠온; 2,2',2"트리쿠오로트리에밀아민; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오페타; 클로르암부실; 젬시타빈 (GEMZAR®); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈 (NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 세올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO); 레티노이드 예를 들어, 레틴산; 카페시타빈; NUC-1031; 폴피리 (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸); 및 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 상기 중 임의의 것 중 유도체. "화학치료학적 제제"의 정의에 또한 포함되는 것은 항-호르몬 제제, 예를 들어, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 효소 아로마타제의 억제제, 항-안드로겐, 및 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 상기 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체이다. 항-에스트로겐 및 SERM의 예는 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEXTM을 포함하는), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (FARESTON®)을 포함한다. 효소 아로마타제의 억제제는 아드레날린 리간드에서 에스트로겐 생성을 조절한다. 이의 예는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (MEGACE®), 엑세메스탄, 포메스탄, 파드로졸, 보로졸 (RIVISOR®), 레트로졸 (FEMARA®), 및 아나스트로졸 (ARIMIDEX®)을 포함한다. 항-안드로겐의 예는 아팔루타미드, 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린, ODM-201, APC-100, ODM-204를 포함한다. 프로게스테론 수용체 길항제의 예는 오나프리스톤을 포함한다.
항-혈관신생제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 레티노이드산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, 레고라페닙, 네쿠파라닙, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 메탈로프로테이나제-2의 조직 억제제, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 플라스미노겐 활성제 억제제 -2, 연골-유래된 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 설페이트 (클루페인), 설페이트 키틴 유도체 (퀸 크랩 쉘로부터 제조된), 설페이트 다당류 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 포함하는 매트릭스 대사의 조절제, 예를 들어, l-아제티딘-2-카복실산 (LACA), 시스하이드록시프롤린, d,I-3,4-데하이드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 매크로글로불린-혈청, 메탈로프로테이나제-3 (ChIMP-3)의 닭 억제제, 키모스타틴, 베타-사이클로덱스트린 테트라데카설페이트,에포네마이신, 푸마길린, 골드 나트륨 티오말레이트, d-페니실아민, 베타-1-항콜라겐분해효소-혈청, 알파-2-안티플라스민, 비스안트렌, 이오벤자리트 디나트륨, n-2-카복시페닐-4-클로로안트로닐산 디나트륨 또는 "CCA", 탈리도마이드, 안지오스타틱 스테로이드, 카복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 억제제 예를 들어, BB-94, S100A9의 억제제, 예를 들어, 타스퀴니모드. 다른 항-혈관형성 제제는 항체, 바람직하게 이들 항원성 성장 인자: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2에 대한 항체, 바람직하게 모노클로날 항체를 포함한다.
항-섬유증 제제는 하기 문헌에 기재된 화합물뿐만 아니라 베타-아미노프로프리오니트릴 (BAPN)과 같은 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상 침적과 관련된 질환 및 병태의 치료에서 이들의 용도에 관한 미국 특허 제4,965,288호 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물에 관한 미국 특허 제4,997,854호, 이들 문헌들은 본원에 참조로 인용됨. 추가의 예시적 억제제는 하기 문헌에 기재되어 있다: 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알랄아민과 같은 화합물에 관한 미국 특허 제4,943,593호,2-(1-나프틸옥시메밀)-3-플루오로알릴아민에 관한 미국 특허 제5,021,456호; 제5,059,714호; 제5,120,764호; 제5,182,297호; 및 제5,252,608호 및미국 공개특허 출원번호 2004/0248871호, 이들은 참조로 인용된다. 예시적 항-섬유증 제제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카보닐 그룹과 반응하는 1차 아민, 및 하기의 1차 아민: 에밀렌마민, 하이드라진, 페닐하이드라진, 및 이들의 유도체; 세미카바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴, 예를 들어, BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민, 예를 들어, 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤과 같은 공명에 의해 안정화되는 생성물을, 카보닐과 결합 후 생성하는 것들을 포함한다. 다른 항-섬유증 제제는 세포를 침투하거나 침투하지 않는 구리 킬레이팅 제제이다. 예시적 화합물은 리실 옥시다제에 의해 리실 및 하이드록실리실 잔기의 산화적 탈아민화로부터 비롯되는 알데하이드 유도체를 차단하는 억제제들을 포함한다. 이의 예는 티오아민, 특히 D-페니실라민, 및 이의 유사체, 예를 들어, 2-아미노-5-머캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 나트륨-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카복시에틸)디티오)부탄 기질, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄올 설파네이트 및 나트륨-4-머캅토부탄설핀이트 3수화물을 포함한다.
면역치료학적 제제는 환자를 치료하기 위해 적합한 치료학적 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치료학적 항체의 일부 예는 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투무맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피지투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 젬투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙 (YERVOY ®, MDX-010, BMS-734016, 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투무맙, 납투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833 , 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수독스, 파트리투맙, 펨투무맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙 (Cyramza®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우빌리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 3F8, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 리툭시맙은 변연대 림프종, WM, CLL 및 작은 림프구 림프종을 포함하는 인돌런트 B-세포 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 리툭시맙 및 화학치료요법 제제의 조합이 특히 효과적이다. 예시적 치료학적 항체는 추가로 인듐-111, 이트륨-90 (90Y-클리바투주맙), 또는 요오드-131과 같은 방사능동위원소 입자로 표지되거나 조합될 수 있다. 상기된 제제, 분자, 화합물 또는 항체는 추가의 기전 방식을 가질 수 있고 상기된 방식으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하고; 예를 들어, 화학치료요법 제제는 항-섬유증 제제일 수 있다.
본원에서는 약물 생성물의 제조에서 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 용도가 제공된다. 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태는 약물 생성물을 생성하기 위한 제조 공정에서 중간체로서 작용할 수 있다.
제품 및 키트
본원에 기재되고 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 성분 중에서 제형화되는 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태를 포함하는 조성물이 제조될 수 있고 이는 적당한 컨테이너에 위치시키고 지정된 병태의 치료를 위한 것으로 표지시킬 수 있다. 따라서, 또한 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 투여 형태 및 화합물의 사용을 위한 지침서를 함유하는 표지를 포함하는 컨테이너와 같은 제품이 고려된다.
일부 구현예에서, 제품은 본원에 기재된 화합물 (I)의 염 또는 공-결정 형태의 투여 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 성분을 포함하는 컨테이너이다. 본원에 기재된 제품의 하나의 구현예에서, 투여 형태는 정제이다.
키트가 또한 고려된다. 예를 들어, 키트는 약제학적 조성물의 투여 형태 및 의학적 병태의 치료에서 조성물의 용도를 위한 지침서를 함유하는 패키지 삽입체를 포함할 수 있다. 키트에 사용하기 위한 지침서는 예를 들어, 자가면역 질환 또는 암을 포함하는 BTK-매개된 장애를 치료하기 위한 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 표지 상에 지정된 병태는 예를 들어, 자가면역 질환 또는 암의 치료를 포함할 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 본원에 기재된 구현예의 이해를 추가로 돕기 위해 제공되고, 실시예가 속하는 당업계 기술을 갖는 당업자에게 널리 공지된 통상의 방법의 이해를 예상한다. 이하에 기재된 특정 재료 및 조건은 본원에 기재된 구현예의 특정 양태을 예시하기 위해 의도되고 이의 합리적 범위를 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디하이드로-8H-푸린-8-온의 염 및 공-결정 형태는 하기된 과정을 사용한X-선 분말 회절 패턴 (XRPD), 차등적 스캐닝 열량 측정(DSC), 및 열중량측정 분석 (TGA)을 포함하는, 다양한 분석적 기술에 의해 특징 분석하였다.
X-선 분말 회절 ( XRPD ): XRPD 패턴은 하기의 실험 세팅 하에 주위 조건에서 PANanalytical XPERT-PRO 회절측정기 상에서 수집하였다: 45 KV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 주사 범위 2 내지 40°, 단계 크기 0.0084 또는 0.0167°, 측정 시간: 5분.
차등적 스캐닝 열량측정 ( DSC ): DSC 서모그램은 50 위치 자가-샘플 채취기가 장착된 TA 기구 Q2000 시스템 상에서 수집하였다. 에너지 및 온도에 대한 보정은 공인된 인듐을 사용하여 수행하였다. 전형적으로, 핀-홀 알루미늄 팬에서 1-5 mg의 각각의 샘플은 10 ℃/min으로 25 ℃에서 300 ℃로 가열하였다. 50 mL/min으로 건조 질소의 세정은 측정 전반에 걸쳐 샘플에 대해 유지시켰다. 용융 흡열반응의 개시는 융점으로서 보고되었다.
열중량측정 분석 ( TGA ): TGA 서모그램은 25 위치 자가-샘플 채취기가 장착된 TA 기구 Q5000 시스템 상에서 수집하였다. 전형적으로, 1-5 mg의 각각의 샘플은 프리-테어드 (pre-tared) 알루미늄 팬 상으로 로딩하고, 10 ℃/min으로 25 ℃에서 250 ℃로 가열하였다. 25 mL/min으로 질소 세정은 측정 전반에 걸쳐 샘플에 대해 유지시켰다.
역학적 증기 흡착 ( DVS ): 고체의 흡습성을 결정하기 위해 사용된 DVS 데이터는 TA 기구 Q5000SA 시스템 상에서 수집하였다. 온도-제어된 챔버는 25 ℃로 설정하고 건조 질소는 10 mL/min의 유속으로 도입하였다. 대략적으로 1 내지 5 mg의 샘플은 반구형 금속-코팅된 석영 도가니 또는 1회용 알루미늄 팬에 위치시켰다. 25 ℃에서 단계적 등온선 실험은 챔버 내 상대 습도 (RH)를 10% 내지 90%로 제어함에 이어서 10% 증분으로 10%까지 하강시켜 완전한 흡착/탈착 사이클을 성취하였다.
화합물 (I)의 염 및 공-결정 형태의 제조
실시예 1 - 화합물 (I) 헤미설페이트의 제조
5 g의 화합물 (I) 유리 염기를 약 40 ℃에서 약 50 mL 아세토니트릴에서 관찰하였다. 540 mg의 황산은 약 10 mL의 아세토니트릴로 희석하고 약 2.5 시간 동안 화합물 (I) 용액에 충전시켰다. 슬러리는 첨가 동안에 형성되었다. 이후, 슬러리는 약 70 ℃로 가열하고 약 2시간 동안 약 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 약 10 mL의 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 밤새 약 50 ℃하에 건조시켰다. 5.05 g의 화합물 (I) 헤미설페이트를 수득하였다.
실시예 2 - 화합물 (I) 옥살레이트의 제조
100 mg 화합물 (I) 및 19.8 mg의 옥살산의 혼합물은 아세톤 중에 용해시키고 약 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 형성하고 XRPD에 의해 화합물 (I) 옥살레이트인 것으로 확인하여 시드 배치를 수득하였다. 배치는 10 g의 화합물 (I) 및 2 g의 옥살산을 약 20 ℃에서 약 50 mL 아세톤 중에 용해시키고 이어서 시드 배치 기원의 시드 결정을 첨가함에 의해 제조하였다. 슬러리를 형성하고 약 50 mL의 n-헵탄을 약 2시간 동안 충전하였다. 혼합물을 여과하고, 10 mL의 아세톤으로 세척하고, 진공하에 약 50 ℃하에 건조시켰다. 10.7 g의 화합물 (I) 헤미설페이트를 수득하였다.
실시예 3 - 화합물 (I) 헤미설페이트의 제조
100 mg 화합물 (I)와 24.9 mg의 에탄-1,2-디설폰산 디하이드레이트의 혼합물을 약 1 mL의 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤 또는 이의 혼합물 중에서 혼합하였다. 혼합물을 밤새 약 실온에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고 진공하에 약 50 ℃에서 건조시켰다. 고체는 XRPD로 조사하여 화합물 (I) 헤미에디실레이트의 형성을 확인하였다.
실시예 4 - 화합물 (I) 에디실레이트의 제조
100 mg 화합물 (I)와 49.8 mg의 에탄-1,2-디설폰산 디하이드레이트의 혼합물을 약 1 mL의 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤 또는 이의 혼합물 중에서 혼합하였다. 아세토니트릴이 사용된 경우, 시딩을 수행하였다 (상기 시드는 상기 문단에 기재된 테트라하이드로푸란 또는 아세톤을 사용한 실험으로부터 기원하였다). 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고 진공하에 약 50 ℃에서 건조시켰다. 고체는 XRPD로 조사하여 화합물 (I) 에디실레이트의 형성을 확인하였다.
실시예 5 - 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트의 제조
108.7 mg의 화합물 (I), 43.1 mg (0.5 eq)의 나프탈렌-1,5-디설폰산, 및 약 1.5 mL의 아세토니트릴의 혼합물을 밀봉된 4 mL 앰버 유리 바이엘에서 약 30분 동안 초음파 처리하였다. 샘플은 자기 교반 막대로 약 50 ℃에서 약 1시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시키고 여기서, 상기 샘플은 약 5일 동안 교반을 유지하였다. 고체는 원심분리에 의해 단리하고 약 50 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 1H NMR은 약 절반 당량의 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 일부 잔여 아세토니트릴을 보여주었다. 샘플은 추가로 약 125 ℃에서 건조시켰다.
실시예 6 - 화합물 (I)의 푸마레이트의 제조
100.4 mg의 화합물 (I), 26.2 mg (1 eq)의 푸마르산, 및 0.75 mL의 이소프로필 아세테이트의 혼합물을 밀봉된 4 mL 앰버 유리 바이엘에서 약 30분 동안 초음파처리하였다. 샘플은 자기 교반 막대로 약 50 ℃에서 약 1시간 동안 진탕시키고 이어서 실온으로 냉각시키고 여기서, 상기 샘플은 약 2주 동안 교반을 유지하였다. 고체는 원심분리에 의해 단리하고 약 50 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 1H NMR 은 약 1 당량의 푸마르산을 보여주었다.
또 다른 배치는 500 mg의 화합물 (I) 및 127.7 mg (1 eq)의 푸마르산을 약 50 ℃에서 약 16시간 동안 및 이어서 실온에서 약 2일 동안 5 mL의 이소프로필 아세테이트 및 0.5 mL의 물의 혼합물 중에 교반함에 의해 제조하였다. 혼합물을 여과하고, 5 mL의 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공하에 약 50 ℃하에 건조시켰다. 고체의 XRPD 분석은 상기 실험에서의 샘플과 동일한 패턴을 보여주었다.
실시예 7 - 화합물 (I)의 숙시네이트의 제조
99.5 mg의 화합물 (I), 27.1 mg (1 eq)의 숙신산, 및 0.75 mL의 이소프로필 아세테이트의 혼합물을 밀봉된 4 mL 앰버 유리 바이엘에서 약 30분 동안 초음파처리하였다. 샘플은 자기 교반 막대로 약 50 ℃에서 약 1시간 동안 진탕시키고 이어서 실온으로 냉각시키고 여기서, 상기 샘플은 약 1주 동안 교반을 유지하였다. 고체는 원심분리에 의해 단리하고 약 50 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 1H NMR 은 약 1 당량의 숙신산을 보여주었다.
또 다른 배치는 500 mg의 화합물 (I) 및 129.9 mg (1 eq) 숙신산을 실온에서 약 3일 동안 5 mL의 이소프로필 아세테이트 중에서 교반시킴에 의해 제조하였다. 혼합물을 여과하고, 5 mL의 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공하에 약 50 ℃하에 건조시켰다. 고체의 XRPD 분석은 상기 실험에서의 샘플과 동일한 패턴을 보여주었다.

Claims (48)

  1. 화합물 (I)의 결정질 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트이며:
    Figure 112021111363013-pct00040

    여기서 화합물 (I)의 헤미설페이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 6.6, 18.6, 및 23.7 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 옥살레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 7.2, 18.2, 및 23.3 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 헤미에디실레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 5.9, 11.8, 및 17.6 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 에디실레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 5.7, 16.6, 및 24.2 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 15.5, 16.5, 및 23.8 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 푸마레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 13.0, 16.6, 및 19.9 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 숙시네이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 13.2, 16.5, 및 18.0 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는,
    화합물 (I)의 결정질 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 회절도가 7.1 및 13.7 °2θ±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는, 화합물 (I)의 헤미설페이트.
  4. 청구항 3에 있어서, 약 192 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 추가로 특징으로 하는, 화합물 (I)의 헤미설페이트.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 회절도가 13.8 및 20.2 °2θ±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는, 화합물 (I)의 옥살레이트.
  7. 청구항 6에 있어서, 약 171 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 추가로 특징으로 하는, 화합물 (I)의 옥살레이트.
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 회절도가 21.2 및 23.6 °2θ±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는, 화합물 (I)의 헤미에디실레이트.
  10. 청구항 9에 있어서, 약 165 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 추가로 특징으로 하는, 화합물 (I)의 헤미에디실레이트.
  11. 삭제
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 회절도가 11.1 및 22.2 °2θ±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는, 화합물 (I)의 에디실레이트.
  13. 청구항 12에 있어서, 약 154 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 추가로 특징으로 하는, 화합물 (I)의 에디실레이트.
  14. 삭제
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 회절도가 5.6 및 20.3 °2θ±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트.
  16. 청구항 15에 있어서, 약 180 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 추가로 특징으로 하는, 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트.
  17. 삭제
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 회절도가 8.3 및 19.0°2θ± 0.2°에서 피크를 추가로 포함하는, 화합물 (I)의 푸마레이트.
  19. 청구항 18에 있어서, 약 158 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 추가로 특징으로 하는, 화합물 (I)의 푸마레이트.
  20. 삭제
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 회절도가 8.2 및 18.6 °2θ±0.2°에서 피크를 추가로 포함하는, 화합물 (I)의 숙시네이트.
  22. 청구항 21에 있어서, 약 142 ℃에서 흡열반응을 포함하는 시차 주사 열량측정 곡선을 추가로 특징으로 하는, 화합물 (I)의 숙시네이트.
  23. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 청구항 1의 하나 이상의 화합물을 포함하는, 암, 조혈 악성 종양, 백혈병, 림프종, 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 혈장 세포 신생물, 고형 종양, 염증, 섬유증, 자가면역 장애, 알레르기 병태, 과민성, 심혈관 질환, 신경변성 질환, 신장 장애, 바이러스 감염, 또는 비만을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 청구항 1의 화합물, 및 암, 조혈 악성 종양, 백혈병, 림프종, 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 혈장 세포 신생물, 고형 종양, 염증, 섬유증, 자가면역 장애, 알레르기 병태, 과민성, 심혈관 질환, 신경변성 질환, 신장 장애, 바이러스 감염, 또는 비만의 치료에서의 사용을 위한 표지 또는 지침서를 포함하는 키트.
  25. 화합물 (I)의 결정질 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트를 제조하는 방법이며:
    Figure 112021111363013-pct00041

    화합물 (I) 및 황산, 옥살산, 에탄-1,2-디설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 푸마르산 또는 숙신산을 적합한 용매 중에서 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; 및
    화합물 (I)의 결정질 헤미설페이트, 옥살레이트, 헤미에디실레이트, 에디실레이트, 헤미나파디실레이트, 푸마레이트, 또는 숙시네이트를 수거하는 단계
    를 포함하고;
    여기서 적합한 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 화합물 (I)의 헤미설페이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 6.6, 18.6, 및 23.7 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 옥살레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 7.2, 18.2, 및 23.3 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 헤미에디실레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 5.9, 11.8, 및 17.6 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 에디실레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 5.7, 16.6, 및 24.2 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 헤미나파디실레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 15.5, 16.5, 및 23.8 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 푸마레이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 13.0, 16.6, 및 19.9 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하고;
    화합물 (I)의 숙시네이트는 Cu-Kα 방사선을 사용한 회절측정기 상에서 측정시 13.2, 16.5, 및 18.0 °2θ에서 피크 (±0.2°)를 포함하는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서,
    i) 화합물 (I) 및 황산을 아세토니트릴 중에서 배합하여 혼합물을 수득하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 수득된 혼합물을 약 70 ℃로 가열하는 단계;
    iii) 단계 ii)에서 수득된 혼합물을 약 0 ℃로 냉각시키는 단계;
    iv) 단계 iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 헤미설페이트를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  27. 청구항 25에 있어서,
    i) 화합물 (I) 및 옥살산을 아세톤 중에서 실온에서 용해시켜 혼합물을 수득하는 단계; 및
    ii) 단계 i)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 옥살레이트를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  28. 청구항 25에 있어서,
    i) 화합물 (I) 및 에탄-1,2-디설폰산 디하이드레이트를 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; 및
    ii) 단계 i)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 헤미에디실레이트를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  29. 청구항 25에 있어서,
    i) 화합물 (I) 및 에탄-1,2-디설폰산 디하이드레이트를 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 또는 이들의 혼합물 중에서 실온에서 배합하여 혼합물을 수득하는 단계; 및
    ii) 단계 i)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 에디실레이트를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  30. 청구항 25에 있어서,
    i) 화합물 (I) 및 나프탈렌-1,5-디설폰산을 아세토니트릴 중에서 배합하여 혼합물을 수득하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 수득된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하는 단계;
    iii) 단계 ii)에서 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계; 및
    iv) 단계 iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 헤미나파디실레이트를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  31. 청구항 25에 있어서,
    i) 화합물 (I) 및 푸마르산을 이소프로필 아세테이트 중에서 배합하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 수득된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하는 단계;
    iii) 단계 ii)에서 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계; 및
    iv) 단계 iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 푸마레이트를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  32. 청구항 25에 있어서,
    i) 화합물 (I) 및 숙신산을 이소프로필 아세테이트 중에서 배합하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 수득된 혼합물을 약 50 ℃로 가열하는 단계;
    iii) 단계 ii)에서 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계; 및
    iv) 단계 iii)에서 수득된 고체 물질을 수거하여 화합물 (I)의 숙시네이트를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  33. 삭제
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  35. 삭제
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  37. 삭제
  38. 삭제
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