KR102328403B1 - 항pd-1 항체 혹은 항pd-l1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법, 암의 악성도를 평가하는 방법, 및 항pd-1 항체 혹은 항pd-l1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 방법 - Google Patents

항pd-1 항체 혹은 항pd-l1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법, 암의 악성도를 평가하는 방법, 및 항pd-1 항체 혹은 항pd-l1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 새로운 바이오 마커에 기초하는, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법 및 암의 악성도를 평가하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따른 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1의 발현 레벨을 측정하는 공정과, LAT1의 발현 레벨에 기초하여 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 공정을 구비한다. 피험자의 암의 악성도를 평가하는 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료를 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체로 염색하는 공정과, LAT1 양성이고 또한 PD-L1 양성인 부위의 유무에 기초하여 피험자의 암의 악성도를 평가하는 공정을 구비한다.

Description

항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법, 암의 악성도를 평가하는 방법, 및 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 방법
본 발명은, 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법, 암의 악성도를 평가하는 방법, 및 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 방법에 관한 것이다.
면역 체크 포인트 저해약으로서, PD-1(Programmed cell death 1)/PD-L1(Programmed cell death ligand-1)을 표적으로 하는 약제가 개발되고 있다. 예를 들어, 항PD-1 모노클로날 항체로서 니볼루맙 및 펨브롤리주맙이 개발되어 있고, 항PD-L1 모노클로날 항체로서 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 듀르발루맙이 개발되어 있다. 또한, 항PD-1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법으로서, 환자의 암세포에 있어서의 PD-L1 발현을 조사하는 방법이 개발되어 있다.
PD-L1의 발현은, 많은 암(신장암, 식도암, 위암, 요로상피암, 췌암, 흑색종 등)에서 예후와의 역상관이 인정되고 있다(비특허문헌 1). 그렇지만, 근년의 항PD-1 모노클로날 항체 의약 또는 항PD-L1 모노클로날 항체 의약의 주효율과, 환자의 암 조직의 PD-L1 단백질의 발현 강도의 상관은 분명하지는 않아, PD-L1의 발현 강도의 측정이 이른바 컴패니언 진단으로서의 역할을 다하고 있다고는 하기 어려운 상태이다.
암 조직에 발현하고 있는 LAT1(L-type amino acid transporter 1)은 암태아 단백질의 일종으로, 악성도(치사율)가 높은 암 조직에서의 발현 레벨이 높다. 이 LAT1의 발현 강도와 환자의 치사율 사이의 높은 상관성이, 많은 암(폐암; 비특허문헌 2, 위암; 비특허문헌 3, 췌암; 비특허문헌 4, 담도암; 비특허문헌 5, 자궁내막암; 비특허문헌 6, 전립선암; 비특허문헌 7, 대장암, 유선암, 두경부암, 생식기암, 및 연부조직암; 비특허문헌 8)에서 보고되고 있다.
혼조 등, 「항PD-1 항체에 의한 암 치료의 기초와 임상 응용」, 2013 대일과학기술포럼, 트랜스레이셔널 의료와 바이오 산업의 발전, 2013년 9월 23일; http://www.tnst.org.tw/ezcatfiles/cust/img/img/20130923_jp11.pdf Kaira et al., "Prognosticsignificance of L-type amino acid transporter 1 expression in resectable stageI-III nonsmall cell lung cancer.", Br J Cancer. 98(4):742-8, 2008. Ichinoe et al., "High expressionof L-type amino-acid transporter 1 (LAT1) in gastric carcinomas: Comparisonwith non-cancerous lesions.", Pathol Int. 61(5):281-9, 2011. Yanagisawa et al."Highexpression of L-type amino acid tansporter 1 (LAT1) predicts poor prognosis inpancreatic ductal adenocarcinomas.", J Clin Pathol. 65(11): 1019-23, 2012. Yanagisawa et al, "Highexpression of L-type amino acid transporter 1 (LAT1) as a prognostic marker inbile duct adenocarcinomas.", Cancer Med. 3(5):1246-55, 2014. Watanabe et al., "L-typeamino acid transporter 1 (LAT1) expression increases in well-differentiated butdecreases in poorly differentiated endometrial endometrioid adenocarcinoma, andshows an inverse correlation with p53 expression.", Int J Gynecol Cancer. 24(4): 659-63, 2014. Sakata et al., "L-typeamino-acid transporter 1 as a novel biomarker for high-grade malignancy inprostate cancer.", Pathol Int. 59(1):7-18, 2009. Kaira K et al., "L-typeamino acid transporter 1 and CD98 expression in primary and metastatic sites ofhuman neoplasms.", Cancer Sci. 99(12):2380-6, 2008.
암 조직을 구성하는 암세포의 세포막에는, PD-L1 및 LAT1이 존재하고 있다. 이들 각각에 대하여 암의 악성도와의 관련성이 시사되고 있지만, 이들 2종의 암 특이적 단백질이 서로 관련성을 가지는지 여부에 대해 아직도 명확한 보고는 없다.
본 발명이 해결해야 할 과제의 하나는, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성의 예측에 사용할 수 있는 새로운 바이오 마커의 제공에 있다. 또한, 본 발명이 해결해야 할 다른 과제의 하나는, PD-L1 및 LAT1의 관련성을 분명히 하는 것에 있다.
어떤 특정의 암(폐암, 위암, 대장암 등) 조직을 구성하는 많은 암세포는 고르지 않으므로, 균일하지는 않다. 동일 질환명의 암으로 이환하고 있는 환자 한사람 한사람의 상황은 모두 상이하기 때문에, 항암 요법에는 개별화 의료가 원칙으로 여겨진다. 본 발명자들은, 2개의 암 마커 PD-L1 및 LAT1을 등장시키는 것에 의해, 많은 불균일 환자의 암 조직을, 대략적이기는 하지만, 몇 개의 서브타입으로 나누는 것이 가능하다고 생각하여, 실제로 분류를 시도했다. 그 결과, 표 1에 정리한 바와 같이, PD-L1의 발현 레벨이 높은 암 조직(P-우위 타입), LAT1의 발현 레벨이 높은 암(L-우위 타입), 및 PD-L1 및 LAT1의 양쪽을 발현하는 세포를 포함하고, 또한 PD-L1 및 LAT1의 발현 레벨이 높은 암(PL-공존 타입)의 3타입으로, 암 조직을 나눌 수 있었다.
Figure 112019127944214-pct00001
본 발명자들은, LAT1이 암의 새로운 바이오 마커가 됨을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은, 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법으로서, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1의 발현 레벨을 측정하는 공정과, LAT1의 발현 레벨에 기초하여, 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 공정을 구비하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, LAT1의 발현 레벨과 PD-L1의 발현 레벨의 조합으로부터, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측해도 된다. 즉, 상기 방법에 있어서, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 PD-L1의 발현 레벨을 측정하는 공정을 추가로 실시해도 되고, 또한, 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 공정에 있어서, LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨에 기초하여 예측을 행해도 된다.
상기 방법에 있어서, 항PD-1 항체는 니볼루맙이어도 된다.
상기 방법에 있어서, 암은 폐암이어도 되고, 비소세포 폐암이어도 되고, 폐선암이어도 된다.
상기 방법에 있어서, LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨의 측정에는 면역조직 화학을 이용할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 면역조직 화학은, 여러 가지 조건에서 실시할 수 있다. 표 2에, 면역조직 화학의 여러 가지 조건의 예를 나타낸다. LAT1만을 염색하는 면역조직 화학에서는, 항LAT1 항체를 이용하여 단일 절편을 단염색할 수 있다. PD-L1만을 염색하는 면역조직 화학에서는, 항PD-L1 항체를 이용하여 단일 절편을 단염색할 수 있다. PD-L1과 LAT1의 양쪽을 염색하는 면역조직 화학에서는, 2개의 연속 절편을 준비하여, 한쪽의 절편을 항PD-L1 항체를 이용하여 단염색하고, 다른 한쪽의 절편을 항LAT1 항체를 이용하여 단염색할 수 있다. 혹은, PD-L1과 LAT1의 양쪽을 염색하는 면역조직 화학에서는, 항PD-L1 항체 및 항LAT1 항체를 이용하여 단일 절편을 이중 염색할 수도 있다. 단염색의 경우, PD-L1 및 LAT1을 동일한 색, 예를 들어 갈색(DAB 색소)으로 물들일 수 있다. 이중 염색의 경우, 상이한 암 마커를 상이한 색, 예를 들어, 녹색과 적색의 색소를 이용하여 염색해도 된다. 판정의 정밀도는 조건에 따라 상이하다. 한편, 면역조직 화학에 앞서, 병리 조직에 통상 이용하는 헤마톡실린-에오딘 염색에 의해 세포의 형태를 관찰할 수도 있다.
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즉, 면역조직 화학은, 피험자의 암 조직으로부터 채취된 시료로부터 조제된 단일 절편을 단염색하는 것을 포함해도 되고, 피험자의 암 조직으로부터 채취된 시료로부터 조제된 각 연속 절편을 단염색하는 것을 포함해도 되고, 피험자의 암 조직으로부터 채취된 시료로부터 조제된 단일 절편을 이중 염색하는 것을 포함해도 된다.
또한, 본 발명자들은, PL-공존 타입의 암환자는 예후가 좋지 않음을 발견했다. 즉, 본 발명은, 피험자의 암의 악성도를 평가하는 방법도 제공한다. 이러한 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료를 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체로 염색하는 공정과, LAT1 양성이고 또한 PD-L1 양성인 부위의 유무에 기초하여, 피험자의 암의 악성도를 평가하는 공정을 구비한다. 암은, 폐암, 대장암, 췌암 또는 담도암이어도 된다. 염색 공정은, 피험자의 암 조직으로부터 채취된 시료로부터 조제된 각 연속 절편을 단염색하는 것을 포함해도 되고, 피험자의 암 조직으로부터 채취된 시료로부터 조제된 단일 절편을 이중 염색하는 것을 포함해도 된다.
더욱이, 본 발명은, 이하에 나타내는, 암을 치료하는 방법 및 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 방법도 제공한다.
[1] 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨을 측정하는 공정과, 상기 LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨에 기초하여, 상기 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 공정과, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 상기 피험자에게 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체를 투여하는 공정을 구비하는, 암을 치료하는 방법.
[2] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 상기 피험자에게 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체를 투여하는 공정에 있어서, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약을 투여하는, [1]에 기재된 방법.
[3] 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1의 발현 레벨을 측정하는 공정과, 상기 LAT1의 발현 레벨에 기초하여, 상기 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 공정과, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 낮다고 예측된 상기 피험자에게 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약을 투여하는 공정을 구비하는, 암을 치료하는 방법.
[4] 상기 항PD-1 항체가 니볼루맙인, [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[5] 상기 암이 폐암인, [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[6] 상기 폐암이 비소세포 폐암인, [5]에 기재된 방법.
[7] 상기 비소세포 폐암이 폐선암인, [6]에 기재된 방법.
[8] 상기 발현 레벨의 측정을 면역조직 화학에 의해 행하는, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[9] 상기 LAT1의 발현 레벨의 측정을 면역조직 화학에 의해 행하고, 상기 면역조직 화학은, 상기 시료로부터 조제된 단일 절편을 단염색하는 것을 포함하는, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[10] 상기 LAT1의 발현 레벨의 측정과 상기 PD-L1의 발현 레벨의 측정을 면역조직 화학에 의해 행하고, 상기 면역조직 화학은, 상기 시료로부터 조제된 각 연속 절편을 단염색하는 것을 포함하는, [1]에 기재된 방법.
[11] 상기 LAT1의 발현 레벨의 측정과 상기 PD-L1의 발현 레벨의 측정을 면역조직 화학에 의해 행하고, 상기 면역조직 화학은, 상기 시료로부터 조제된 단일 절편을 이중 염색하는 것을 포함하는, [1]에 기재된 방법.
[12] 피험자에게 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약을 투여하는 공정을 구비하는, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 방법.
[13] 상기 피험자가, 상기 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨에 기초하여, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 피험자인, [12]에 기재된 방법.
[14] 상기 피험자가, 상기 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1의 발현 레벨에 기초하여, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 낮다고 예측된 피험자인, [12]에 기재된 방법.
더욱이, 본 발명은, 이하에 나타내는, 항암 화합물 및 그의 사용, 항암제, 키트, 및 의약 조성물도 제공한다.
[15] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 상기 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 동시에 또는 따로따로 투여되는, O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[16] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와, O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 조합을 포함하는, 항암제.
[17] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와, O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 조합을 포함하는, 암을 치료하기 위한 키트.
[18] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와, O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 의약 조성물.
[19] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 상기 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 동시에 또는 따로따로 투여되는, 암 치료에 있어서의 사용을 위한, O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[20] 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하고, 상기 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 동시에 또는 따로따로 투여되는 의약의 제조를 위한, O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
본 발명에 의하면, 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 것, 암의 악성도를 평가하는 것, 또는 항PD-1 항체 혹은 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 것이 가능하다.
도 1은 표 1에 나타낸 암 조직의 타입 분류에 의해 P-우위 타입으로 분류된, PD-L1의 발현 레벨이 높은 암의 예를 나타내는 도면이다.
도 2는 표 1에 나타낸 암 조직의 타입 분류에 의해 L-우위 타입으로 분류된, LAT1의 발현 레벨이 높은 암의 예를 나타내는 도면이다.
도 3은 표 1에 나타낸 암 조직의 타입 분류에 의해 PL-공존 타입으로 분류된, PD-L1 및 LAT1의 양쪽을 발현하는 세포를 포함하고, 또한 PD-L1 및 LAT1의 발현 레벨이 높은 암의 예를 나타내는 도면이다.
도 4는 대장암 조직의 염색의 결과의 일례를 나타내는 도면이다.
도 5는 트리플 네거티브 유방암의 연속 절편을 이용한 염색의 결과의 일례를 나타내는 도면이다.
도 6은 췌암 조직의 염색의 결과의 일례를 나타내는 도면이다.
도 7은 췌암 조직의 염색의 결과의 다른 일례를 나타내는 도면이다.
도 8은 니볼루맙이 투여된 폐암 증례에 있어서의 PD-L1과 LAT1 발현의 면역 조직학적 병리 화상의 일례를 나타내는 도면이다.
도 9는 니볼루맙이 투여된 폐암 증례에 있어서의 PD-L1과 LAT1 발현의 면역 조직학적 병리 화상의 다른 일례를 나타내는 도면이다.
도 10은 니볼루맙이 투여된 폐암 증례에 있어서의 PD-L1과 LAT1 발현의 면역 조직학적 병리 화상의 또 다른 일례를 나타내는 도면이다.
도 11은 PD-L1 발현 레벨에 따른 LAT1 발현(전체 증례)을 나타내는 그래프이다. 위는 PD-L1 고발현군을, 아래는 PD-L1 저발현군을 나타낸다.
도 12는 LAT1 발현 레벨에 따른 PD-L1 발현(전체 증례)을 나타내는 그래프이다. 위는 LAT1 고발현군을, 아래는 LAT1 저발현군을 나타낸다.
도 13은 PD-L1 발현 레벨에 따른 니볼루맙의 치료 효과(전체 증례)를 나타내는 그래프이다. 위는 PD-L1 고발현군을, 아래는 PD-L1 저발현군을 나타낸다.
도 14는 LAT1 발현 레벨에 따른 니볼루맙의 치료 효과(전체 증례)를 나타내는 그래프이다. 위는 LAT1 고발현군을, 아래는 LAT1 저발현군을 나타낸다.
도 15는 니볼루맙 주효예 및 증악예에 있어서의 LAT1 발현의 비율을 나타내는 그래프이다. 위는 주효군을, 아래는 증악군을 나타낸다.
도 16은 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 및 LAT1 저해약의 작용 기서를 나타내는 개념도이다.
항PD-1 항체 요법 및 항PD-L1 항체 요법은, 환자에게 각각 항PD-1 항체 및 항PD-L1 항체를 투여하는 암의 치료 방법이다. 항PD-1 항체로서, 예를 들어, 니볼루맙 및 펨브롤리주맙 등의 인간형 항인간 PD-1 모노클로날 항체를 들 수 있다. 항PD-L1 항체로서, 예를 들어, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 듀르발루맙 등의 인간형 항인간 PD-L1 모노클로날 항체를 들 수 있다.
항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체의 투여에 앞서, 각각 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체가 주효하는지 여부를 예측하는 것이, 의료 경제의 관점 및 환자의 QOL(Quality Of Life)의 관점에서 중요하다. 본 발명의 일 실시형태에 따른, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1의 발현 레벨을 측정하고, LAT1의 발현 레벨에 기초하여 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측한다. 본 발명의 다른 실시형태에 따른 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨을 측정하고, LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨에 기초하여 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측한다. LAT1 및 PD-L1의 양쪽을 바이오 마커로서 이용함으로써, LAT1 단독 또는 PD-L1 단독을 바이오 마커로서 이용하는 경우보다도 정확하게 주효성을 예측하는 것이 가능해진다.
피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료에 있어서의, LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨을 측정하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 면역조직 화학, ELISA(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) 등의 공지된 방법을 들 수 있다.
LAT1의 발현 레벨에 기초하여 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측한다. 주효성 예측의 기준으로서, 예를 들어, (a) LAT1 저발현의 피험자에게 치료 효과를 나타낼 가능성이 높음, (b) LAT1 고발현의 피험자에게 치료 효과를 나타낼 가능성이 낮음을 설정할 수 있다. LAT1의 발현의 고저는 측정 방법에 의존하지만, 예를 들어, 면역조직 화학의 경우, 시료 중의 전 세포에 대해서 LAT1 양성 세포가 25% 미만인 경우를 LAT1 저발현이라고 정의하고, 25% 이상인 경우를 LAT1 고발현이라고 정의할 수 있다.
또한, LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨에 기초하여 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측할 수도 있다. 주효성 예측의 기준으로서, 예를 들어, (c) LAT1 저발현이고 또한 PD-L1 고발현인 피험자에게 치료 효과를 나타낼 가능성이 높음, (d) LAT1 고발현이고 또한 PD-L1 저발현인 피험자에게 치료 효과를 나타낼 가능성이 낮음을 설정할 수 있다. PD-L1의 발현의 고저는 측정 방법에 의존하지만, 예를 들어, 면역조직 화학의 경우, 시료 중의 전 세포에 대해서 PD-L1 양성 세포가 10% 미만인 경우를 PD-L1 저발현이라고 정의하고, 10% 이상인 경우를 PD-L1 고발현이라고 정의할 수 있다.
항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성의 예측의 대상이 되는 암은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 폐암, 특히, 비소세포 폐암 및 폐선암을 대상으로 할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 암을 치료하는 방법도 제공한다. 이러한 방법에서는, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 상기 방법에 의해 얻어진 결과에 기초하여, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법을 실시할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 일 실시형태에 따른 암을 치료하는 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨을 측정하는 공정과 LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨에 기초하여, 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 공정과, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 피험자에게, 각각 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체를 투여하는 공정을 구비한다. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 방법의 상세는, 전술한 바와 같다. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체를 투여하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 정맥 주사에 의해 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체를 투여할 수 있다.
상기 환자에게는, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 조합하여 LAT1 저해약을 투여해도 된다. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약은, 동시에 또는 따로따로 투여할 수 있다. LAT1 저해약은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신이어도 된다. LAT1 저해약을 투여하는 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 정맥 주사에 의해 LAT1 저해약을 투여할 수 있다. 본 발명자들의 새로운 발견에 의하면, PD-L1과 LAT1은 서로 관련되어 있어, 놀랍게도, LAT1의 발현 또는 활성이 저하되면, PD-L1의 발현이 상승된다. 따라서, 환자의 암세포에 있어서의 LAT1의 발현 레벨 또는 활성을 LAT1 저해약에 의해 저하시키는 것에 의해, 환자의 암세포에 있어서의 PD-L1 발현 레벨을 상승시킬 수 있다. PD-L1의 발현 레벨이 높을수록 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체에 의한 치료 효과는 상승된다고 생각되기 때문에, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 조합하여 LAT1 저해약을 투여하는 것에 의해, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체를 단독으로 투여하는 경우와 비교하여, 보다 현저한 항암 효과를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시형태에 따른 암을 치료하는 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1의 발현 레벨을 측정하는 공정과, 상기 LAT1의 발현 레벨에 기초하여, 상기 피험자에 대한 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 예측하는 공정과, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 낮다고 예측된 상기 피험자에게, 각각 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약을 투여하는 공정을 구비한다. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약은, 동시에 또는 따로따로 투여할 수 있다. LAT1의 발현 레벨이 높은 환자(L-우위 타입 또는 PL-공존 타입의 환자)에 있어서 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체를 단독으로 투여해도, 그 주효성은 낮다고 예측될 수 있다. 그렇지만, 전술한 바와 같이, LAT1 저해약은, 환자에 있어서의 LAT1의 발현 레벨 또는 활성을 저하시킬 뿐만 아니라, PD-L1 발현 레벨을 상승시킬 수 있기 때문에, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약을 병용하는 것에 의해, LAT1의 원래의 발현 레벨이 높은, L-우위 타입 또는 PL-공존 타입의 환자에 있어서도, LAT1의 발현 레벨이 낮고 또한 PD-L1의 발현 레벨이 높은 P-우위 타입에 있어서 얻어지는 항암 효과와 동일한 정도의 항암 효과를 얻을 수 있다.
마찬가지의 관점에서, 본 발명의 일 실시형태는, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법과 LAT1 저해 요법을 병용하는 것을 포함하는, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 상승시키는 방법을 제공한다고 할 수 있다. 이러한 방법은, 피험자에게 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 LAT1 저해약을 투여하는 공정을 구비한다. 상기 피험자는, 상기 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1 및 PD-L1의 발현 레벨에 기초하여, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 피험자여도 되고, 상기 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료의 LAT1의 발현 레벨에 기초하여, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법이 치료 효과를 나타낼 가능성이 낮다고 예측된 피험자여도 된다.
도 16에 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 및 LAT1 저해약의 작용 기서를 나타낸다. 도 16(A)는, 항암 요법을 행하고 있지 않을 때의, 환자에 있어서의 T 세포와 암세포를 나타낸다. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체의 비존재하에서는 T 세포의 PD-1과 암세포의 PD-L1이 결합 가능한 상태에 있다. 환자에게 항PD-1 항체를 투여함으로써, 도 16(B)-1에 나타내듯이, PD-1과 PD-L1의 결합이 저해된다. 이것에 의해 탐식 세포가 PD-L1을 인식할 수 있게 되기 때문에, 항암 효과가 발휘된다. 한편, 환자에게 항PD-L1 항체를 투여함으로써, 도 16(B)-2에 나타내듯이, 암세포의 PD-L1과 항PD-L1 항체가 결합한다. 이것에 의해 탐식 세포가 PD-L1을 강하게 인식할 수 있게 되기 때문에, 항암 효과가 발휘된다. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체에 더하여 LAT1 저해약을 환자에게 투여함으로써, 도 16(C)-1 및 (C)-2에 나타내듯이, LAT1 저해약이 LAT1의 기능을 저해시키기 때문에, 암세포 내로의 아미노산 공급이 저하되어, 암세포의 아포토시스가 증가한다. 그뿐만 아니라, LAT1 저해약에 의해 PD-L1의 발현 레벨이 상승되기 때문에, 보다 많은 탐식 세포가 PD-L1을 인식할 수 있게 되고, 따라서, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체의 주효성이 상승된다. 따라서, 보다 현저한 항암 효과를 얻을 수 있다고 추찰된다.
본 발명의 일 실시형태에 따른, 피험자의 암의 악성도를 평가하는 방법은, 피험자의 암 조직으로부터 채취한 시료를 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체로 염색하는 공정과, LAT1 양성이고 또한 PD-L1 양성인 부위의 유무에 기초하여, 피험자의 암의 악성도를 평가하는 공정을 구비한다. 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체에 의한 염색은, 면역조직 화학에 의해 행할 수 있다.
악성도가 높은 암 조직에 있어서는, LAT1 양성이고 또한 PD-L1 양성인 부위가 존재하는 경향이 있고, 악성도가 낮은 암 조직에 있어서는, LAT1 양성이고 또한 PD-L1 양성인 부위가 존재하지 않는 경향이 있다고 하는 지견을 본 발명자들은 발견하고 있다. 따라서, LAT1 양성이고 또한 PD-L1 양성인 부위의 유무에 기초하여 암의 악성도를 평가할 수 있다.
악성도의 평가에 기초하여 피험자에 대한 치료 방침을 결정할 수 있다.
악성도의 평가의 대상이 되는 암은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 폐암, 대장암, 췌암 및 담도암을 대상으로 할 수 있다.
실시예
(염색예 1)
암환자 3명으로부터 암 조직을 채취하여, 단일 절편을 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체를 이용하여 이중 염색한 결과를 도 1∼도 3에 나타냈다.
도 1은, 폐암 조직의 염색의 결과의 일례이다(배율 400배). 상단 왼쪽은 LAT1을 녹색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 상단 오른쪽은 PD-L1을 적색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 하단은 양자를 겹친 사진을 나타낸다. 이 폐암 조직에서는 PD-L1이 우위로 물들여져 나와 있다.
도 2는, 유방암 조직의 염색의 결과의 일례이다(배율 400배). 상단 왼쪽은 LAT1을 녹색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 상단 오른쪽은 PD-L1을 적색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 하단은 양자를 겹친 사진을 나타낸다. 이 유방암 조직에서는 LAT1이 우위로 물들여져 나와 있다.
도 3은, 폐암 조직의 염색의 결과의 다른 일례이다(배율 400배). 상단 왼쪽은 LAT1을 녹색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 상단 오른쪽은 PD-L1을 적색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 하단은 양자를 겹친 사진을 나타낸다. 하단의 테두리로 둘러싼 부분에 황색의 염색상이 확인되었다. 황색의 염색상은, 적색의 염색상과 녹색의 염색상이 겹친 결과이며, 황색으로 물든 부분에는, PD-L1과 LAT1의 양쪽이 존재하고 있음을 의미한다. 즉, 이 폐암 조직은, LAT1 및 PD-L1의 양쪽을 발현하는 세포를 포함하는, PL-공존 타입의 암 조직의 일례이다.
(염색예 2)
대장암 환자로부터 암 조직을 채취하여, 단일 절편을 헤마톡실린 에오딘(HE) 및 항체(항LAT1, 항PD-1 및 항PD-L1)를 이용하여 염색했다. 결과를 도 4에 나타냈다(배율 200배). HE는 절편을 보라색으로 염색하고, 항체는 절편을 갈색으로 물들인다. 상단 왼쪽은 HE 염색상이다. 상단 오른쪽은 항LAT1 항체에 의한 염색상이다. 하단 왼쪽은 항PD-1 항체에 의한 염색상이다. 하단 오른쪽은 항PD-L1 항체에 의한 염색상이다. 이 대장암 조직에서는 LAT1이 강양성이었다.
(염색예 3)
트리플 네거티브 유방암 환자로부터 암 조직을 채취하여, 연속 절편을 HE 및 항체(항LAT1, 항PD-1 및 항PD-L1)를 이용하여 염색했다. 결과를 도 5에 나타냈다(배율 400배). 상단 왼쪽은 HE 염색상이다. 상단 오른쪽은 항LAT1 항체에 의한 염색상이다. 하단 왼쪽은 항PD-1 항체에 의한 염색상이다. 하단 오른쪽은 항PD-L1 항체에 의한 염색상이다. 이 유방암 조직에서는 PD-L1이 양성이었다.
(염색예 4)
췌암 환자로부터 암 조직을 채취하여, 단일 절편을 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체를 이용하여 이중 염색했다. 결과를 도 6에 나타냈다(배율 400배). 상단 왼쪽은 LAT1을 녹색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 상단 오른쪽은 PD-L1을 적색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 하단은 양자를 겹친 사진을 나타낸다. 하단의 사진에, PL-공존 타입의 암 조직을 나타내는 황색은 확인되지 않았다.
도 7에, 다른 췌암 환자의 암 조직의 결과를 나타낸다. 상단 왼쪽은 LAT1을 녹색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 상단 오른쪽은 PD-L1을 적색의 색소로 물들였을 때의 사진을 나타내고, 하단은 양자를 겹친 사진을 나타낸다. 하단의 사진에, PL-공존 타입의 암 조직을 나타내는 황색의 양성 소견(화살표의 부분)이 명백하게 확인되었다.
(시험예 1) 비소세포성 폐암에서의 니볼루맙의 주효성의 예측(1)
이하의 시험예 1∼3에 있어서, LAT1의 발현 레벨, 또는 LAT1의 발현 레벨과 PD-L1의 발현 레벨의 조합에 기초한, 니볼루맙의 주효성의 예측에 대해 검토했다. 본 시험에 짜넣어진, 초회 화학요법 무효인 재발 진행 비소세포 폐암의 환자 21명(스테이지 III/IV)으로부터 암 조직을 채취하여, 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체를 이용한 면역조직 화학에 의해 LAT1 및 PD-L1의 발현을 조사했다. PD-L1 및 LAT1 발현의 고발현 및 저발현의 판정 기준을 표 3 및 표 4에 나타낸다. PD-L1 및 LAT1 모두, 종양의 세포막이 염색되었을 때를 양성으로 판정하고, 10% 이상의 PD-L1 양성 세포를 갖는 종양을 PD-L1 고발현이라고 정의하고, 25% 이상의 LAT1 양성 세포를 갖는 종양을 LAT1 고발현이라고 정의했다.
Figure 112019127944214-pct00003
Figure 112019127944214-pct00004
비소세포 폐암의 환자 21명(스테이지 III/IV)의 환자 배경을 표 5에 나타낸다.
Figure 112019127944214-pct00005
그 후, 환자에게 니볼루맙을 투여하여, 니볼루맙의 주효성을 조사했다. 니볼루맙의 치료 효과는, RECIST(Response Evaluation Criteriain Solid Tumors)에 의한 CT(Computed Tomography)로 판정했다. 주효율은, 종양의 크기를 CT로 계측 하여, 주효, 증악, 또는 안정의 어느 하나로 분류하는 국제 판단 기준에 따라 평가했다. 주효는, 약제의 투여 후에, 종양의 장경에 30% 이상의 축소가 확인되었을 경우를 가리킨다. 증악은, 약제의 투여 후에, 종양의 장경에 20% 이상의 증대가 확인되었을 경우를 가리킨다. 안정은, 주효로 분류하기에는 종양의 축소가 불충분하고, 또한 증악으로 분류하기에는 치료 개시 이후의 최소의 최장경의 합에 비하여 종양의 증대가 불충분한 경우를 가리킨다.
도 8∼도 10에, 몇몇 증례에 있어서의 LAT1 및 PD-L1 발현의 면역조직학적 병리 화상을 나타냈다.
도 8은, 니볼루맙 치료에 주효하여, 10개월 이상 무증악 생존이 얻어지고 있는 환자의 치료 전의 암 조직의 염색의 결과를 나타내는 도면이다(배율 200배). 왼쪽은 PD-L1 항체에 의한 염색상을 나타내고, 오른쪽은 LAT1 항체에 의한 염색상을 나타낸다. PD-L1은 고발현인 데 반해, LAT1은 저발현이었다.
도 9는, 니볼루맙 치료로 병세가 증악된 환자의 치료 전의 암 조직의 염색의 결과를 나타내는 도면이다(배율 200배). 왼쪽은 PD-L1 항체에 의한 염색상을 나타내고, 오른쪽은 LAT1 항체에 의한 염색상을 나타낸다. LAT1은 고발현인 데 반해, PD-L1은 저발현이었다.
도 10은, 니볼루맙 치료로 병세가 증악된 환자의 치료전의 암 조직의 염색의 결과를 나타내는 도면이다(배율 200배). 왼쪽은 PD-L1 항체에 의한 염색상을 나타내고, 오른쪽은 LAT1 항체에 의한 염색상을 나타낸다. PD-L1 및 LAT1의 발현은 모두 고발현이었다.
도 8∼도 10의 결과로부터, PD-L1이 고발현이며 LAT1이 저발현인 환자(P-우위 타입의 환자)에 있어서는 니볼루맙 치료의 주효성이 높아지고, PD-L1이 저발현이며 LAT1이 고발현인 환자(L-우위 타입의 환자) 및 PD-L1 및 LAT1의 양쪽이 고발현인 환자(PL-공존 타입의 환자)에 있어서는, 니볼루맙을 단독으로 이용한 치료가 주효하지 않거나, 주효성이 낮아짐이 시사되었다.
21명의 환자의 암 조직 시료에 있어서의, 2개의 암 마커의 발현 레벨의 결과를 도 11과 도 12에 나타낸다. PD-L1의 고발현군은 21예 중 8예(도 11 상)이며, 저발현군은 13예(도 11 하)였다. PD-L1의 고발현군 중, LAT1의 고발현군은 1예이고, 저발현군은 7예이며, 이 차이는 통계학적으로 유의했다(p=0.010). PD-L1의 저발현군 중, LAT1의 고발현군은 8예이고, 저발현군은 5예이며, 통계학적 유의차는 인정되지 않았다(p=0.433).
LAT1의 고발현군은 21예 중 9예(도 12 상)이고, 저발현군은 12예(도 12 하)였다. LAT1의 고발현군 중, PD-L1의 고발현군은 1예이고, 저발현군은 8예이며, 이 차이는 통계학적으로 유의했다(p=0.003). LAT1의 저발현군 중, PD-L1의 고발현군은 7예이고, 저발현군은 5예이며, 통계학적 유의차는 인정되지 않았다(p=0.684).
이상의 결과로부터, 비소세포성 폐암 환자의 암 조직 중의 LAT1 및 PD-L1 발현 사이에는, 네거티브의 상관이 인정되었다.
표 5의 조직형의 행에 나타내듯이, 비소세포성 폐암의 전체 증례 21증례 중, 17예는 폐선암이고, 4예는 편평상피암이었다. 이 폐선암 17예를 해석하면, PD-L1 고발현의 7예 모두가 LAT1 저발현이었다(도시하지 않음). 또한, LAT1 고발현의 8예 모두가 PD-L1 저발현이었다(도시하지 않음). 따라서, 어느 조직형의 암에 있어서도, 2개의 암 마커에 네거티브의 상관이 인정되었다. LAT1 및 PD-L1 발현 사이의 상기 네거티브의 상관은, 암 조직 내에서의 양 마커의 미지의 Cross-talk의 존재를 엿보게 한다.
(시험예 2) 비소세포성 폐암에서의 니볼루맙의 주효성의 예측(2)
PD-L1의 발현 레벨에만 기초하여 니볼루맙의 주효성을 예측하는 것의 가능성에 대해 검토했다. 2개의 암 마커를 지표로 한, 상기 21명의 환자의 암 조직 시료에 있어서의 니볼루맙의 주효성을 나타내는 결과를, 도 13및 도 14에 나타낸다. 도 13 위는 PD-L1 고발현군의 주효성을, 도 13 아래는 PD-L1 저발현군의 주효성을 나타낸다. PD-L1 고발현군은 8예이고, 그 중 4예가 주효이고, 1예가 증악이며, 3예가 안정이었다. 한편, PD-L1 저발현군은 13예이고, 그 중 3예가 주효이고, 7예가 증악, 3예가 안정이었다.
도 14 위는 LAT1 고발현군의 주효성을, 도 14 아래는 LAT1 저발현군의 주효성을 나타낸다. LAT1 고발현군은 9예이고, 그 중 1예가 주효이고, 6예가 증악, 2예가 안정이었다. 한편, LAT1 저발현군은 12예이고, 그 중 4예가 주효이고, 3예가 증악, 5예가 안정이었다.
이상의 결과로부터, PD-L1 고발현의 경우에 니볼루맙의 주효성이 높다고 예측하고, PD-L1 저발현의 경우에 니볼루맙의 주효성이 낮다고 예측했다고 하면, 주효성을 올바르게 예측할 수 있었던 예는, 21예 중 7예(PD-L1 고발현군의 효과예 4예＋PD-L1 저발현군의 효과예 3예), 즉 전체 환자의 3분의 1에 그치게 된다. 즉, 니볼루맙의 주효에는 대전제로서 PD-L1의 발현이 필수이지만, PD-L1의 발현 레벨에만 기초하여 니볼루맙의 주효성을 예측했을 경우, 예측의 정확성은 33%가 된다.
(시험예 3) 비소세포성 폐암에서의 니볼루맙의 주효성의 예측(3)
PD-L1 및 LAT1의 발현 레벨에 기초하여 니볼루맙의 주효성을 예측하는 것의 가능성에 대해 검토했다. 상기 21증례의 비소세포성 폐암 환자에서의 니볼루맙의 주효와 증악의 결과를 도 15에 정리했다. 도 15 위는 주효군을, 도 15 아래는 증악군을 나타낸다. 주효군 7예 중, LAT1 고발현군은 1예이고, LAT1 저발현군은 6예이며, 통계학적 유의차가 인정되었다(p=0.029). 또한, 증악군 7예 중 LAT1 고발현군은 5예이고, LAT1 저발현군은 2예이며, 통계학적 유의차는 인정되지 않았다.
PD-L1의 발현 자체는 21예 전부에서 인정되었지만, 7예가 주효(주효율=33%)이고, 14예가 비주효이며, 비주효의 반인 7예는 증악을 나타냈다. 주효한 7예 중 LAT1의 저발현군이 6예이므로, PD-L1을 발현하고, 또한 LAT1 저발현인 경우에 니볼루맙의 주효성이 높다고 예측하는 것에 의해, 주효율의 예측의 정확성은 85%(=6/7)에 이른다. 한편, 상기 결과로부터, LAT1의 고발현에 근거하는 증악률의 예측의 정확성은, 71%(=5/7)가 된다.
(시험예 4) PD-L1과 LAT1이 동일 세포에 발현하는 암세포를 갖는 환자의 예후 예측
이미 도 3 및 도 10에서 나타낸 바와 같은, 상기 2개의 암 마커가 동일 세포에 존재하는, PL-공존 타입의 암 조직을 갖는 환자의 예후를 표 6에 예시했다. PL-공존 타입에 있어서는, 동일 세포에 2개의 암 마커가 발현하고 있으므로, PL-공존 타입은, 각 마커에 대한 분자 표적에 특이적인 치료약에 대해서 저항성을 발휘한다고 생각된다. PL-공존 타입 조직의 검출에는, 단일 절편을 이용한 이중 염색을 실시할 필요가 있으므로, 높은 기술이 필요하게 된다. 표적 암세포에 대한 신규한 치료법의 개발이, 이 치료 저항성을 극복할 수 있는 것이라고 생각된다.
대장암, 췌암, 폐암 및 담도암의 환자 2명씩으로부터 암 조직을 채취하여, 항LAT1 항체 및 항PD-L1 항체를 이용한 면역조직 화학에 의해 LAT1 및 PD-L1의 발현을 조사했다. PD-L1 및 LAT1의 양쪽을 발현하는 세포가 존재하는지 여부를 조사하여 표 6에 정리했다.
Figure 112019127944214-pct00006
표 6으로부터 분명한 바와 같이, LAT1과 PD-L1의 양쪽을 발현하는 세포를 암 조직 중에 포함하는 환자는, LAT1과 PD-L1의 양쪽을 발현하는 세포를 암 조직 중에 포함하지 않는 환자와 비교하여, 생존 연수가 짧음을 알 수 있었다.
(시험예 5) LAT1 및 PD-L1의 녹다운의 상호 효과
siRNA를 사용하여 PD-L1 또는 LAT1의 mRNA 발현의 전사 레벨에서의 억제를 시도했다. WiDr 세포(인간 결장선암 유래), SKN 세포(인간 자궁 평활근 육종 세포 유래), 및 H520 세포(인간 폐 편평상피암세포 유래)를 배양 접시에 파종했다. PD-L1의 mRNA 발현을 억제하는 siRNA, LAT1의 mRNA 발현을 억제하는 siRNA, 또는 컨트롤 siRNA를 세포에 도입했다. siRNA로서는, 서모 피셔 사이언티픽 주식회사의 Ambion(등록상표) 시리즈의 Silencer(등록상표) Select siRNAs를 이용했다. 구체적으로는, PD-L1의 mRNA 발현을 억제하는 siRNA로서는, 서열 번호 1 및 2로 나타나는 siPD-L1＃2(siRNAID: s26548)를, LAT1의 mRNA 발현을 억제하는 siRNA로서는, 서열 번호 3 및 4로 나타나는 siLAT1＃3(siRNAID: s15653)을, 컨트롤 siRNA로서는, Silencer Select Negative control ＃2(Cat＃: 390847)를 이용했다. 발현 억제의 효과가 현저하게 나타나기 쉬운 48시간 후에 세포를 회수하고, 정량 PCR법으로, 세포당의 LAT1 및 PD-L1의 mRNA 발현량을 해석했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure 112019127944214-pct00007
표 7에 있어서, 세포당의 mRNA의 발현량은, 컨트롤 siRNA를 도입한 세포의 mRNA의 발현량을 1로 한 상대치로 나타냈다. WiDr 세포, SKN 세포, 및 H520 세포의 어느 것에 있어서도, PD-L1 및 LAT1의 발현을, 각각의 마커에 대응하는 siRNA에 의해 충분히 억제할 수 있음이 확인되었다. 또한, PD-L1의 발현을 억제하면 LAT1의 발현이 증가하고, LAT1의 발현을 억제하면 PD-L1의 발현이 증가했다. 이들 결과로부터, PD-L1 또는 LAT1의 어느 한쪽의 발현의 억제가 다른 쪽의 발현을 증가시키는 것, 및 이들 단백질은 암세포에 있어서 상보적으로 작용하는 것이 시사되었다.
(시험예 6) JPH203에 의한 PD-L1 발현량의 변화
siRNA를 이용한 유전자 억제 대신에, 저해약 JPH203을 이용한 LAT1 활성의 억제를 행하여, 시험예 5와 마찬가지의 결과가 얻어지는지를 조사했다. JPH203은 O-(5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸-7-일)메틸-3,5-다이클로로-L-티로신이다. HuccT1 세포(인간 담도암 유래) 및 OST 세포(인간 골섬유육종 유래)를 배양 접시에 파종했다. 30μM의 JPH203(LAT1 선택적 저해약)으로 24시간 처리한 후, 세포를 회수하고, 정량 PCR법으로 PD-L1의 mRNA 발현량을 해석했다. 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure 112019127944214-pct00008
표 8에 있어서, 세포당의 mRNA의 발현량은, JPH203으로 처리하지 않았던 컨트롤의 발현량을 1로 한 상대치로 나타냈다. HuccT1 세포 및 OST 세포의 양쪽에서, PD-L1의 발현이 증가했다. 이 결과로부터, LAT1 활성의 선택적 저해에 의해 PD-L1의 발현이 증가함이 나타났다. 이 결과는, 시험예 5의 결과와 함께, LAT1과 PD-L1이 암세포에 있어서 상보적으로 작용함을 뒷받침한다. 또한, LAT1의 저해에 의해 PD-L1의 발현이 증가했으므로, LAT1 저해 요법에 의해, 환자에 있어서의 LAT1의 발현 레벨 또는 활성을 저하시킴과 함께 PD-L1의 발현 레벨을 상승시킬 수 있다고 생각된다. 즉, LAT1 저해 요법에 의해, 환자에 있어서의 PD-L1의 발현 레벨을 P-우위 타입의 환자에 있어서의 그것에 가깝게 할 수 있다고 생각된다. 시험예 1 및 시험예 3의 결과가 나타내듯이, PD-L1 고발현이고 또한 LAT1 저발현인 환자(P-우위 타입의 환자)에 있어서의 니볼루맙의 주효성은 높다. 따라서, 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법과 LAT1 저해 요법을 조합하는 것에 의해, 환자에게 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체 요법의 주효성을 상승시킬 수 있음이, 본 시험예에 의해 시사되었다.
SEQUENCE LISTING <110> J-Pharma Co., Ltd NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION GUNMA UNIVERSITY OSAKA UNIVERSITY <120> A method for predicting response to anti PD-1 antibody or anti PD-L1 antibody therapy , a method for evaluating cancer malignancy, and a method for increasing response to anti PD-1 antibody or anti PD-L1 antibody therapy <130> FP18-1039-00 <150> JP 2017-214936 <151> 2017-11-07 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siPD-L1#2 Sense <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA fragment <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> DNA fragment <400> 1 ggacucacuu gguaauucut t 21 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siPD-L1#2 Antisense <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA fragment <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> DNA fragment <400> 2 agaauuacca agugagucct t 21 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siLAT1#3 Sense <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA fragment <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> DNA fragment <400> 3 uguccaaucu agaucccaat t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siLAT1#3 Antisense <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA fragment <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> DNA fragment <400> 4 uugggaucua gauuggacac a 21

Claims (17)

  1. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와, LAT1 저해약의 조합을 포함하고, 상기 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와 상기 LAT1 저해약은 동시에 또는 따로따로 투여되는, 항암제.
  2. 항PD-1 항체 또는 항PD-L1 항체와, LAT1 저해약을 포함하는, 암을 치료하기 위한 의약 조성물.
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