KR102318498B1

KR102318498B1 - Fshr의 조절인자로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102318498B1
Application number: KR1020167000707A
Authority: KR
Inventors: 헨리 유; 마리안 도넬리; 응안 응우엔; 쉬량 지앙
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2013-06-24
Filing date: 2014-06-24
Publication date: 2021-10-27
Also published as: RU2016101958A3; IL243226A0; RU2663898C2; US11365199B2; NZ714201A; ZA201508514B; CN105473596A; US10081637B2; EP3013832B1; BR112015030387B1; US20160152626A1; BR112015030387A2; JP2016523865A; RU2016101958A; CA2912921C; BR112015030387A8; AU2014302712B2; CN105473596B; IL243226B; HK1218757A1

Abstract

본 발명은 피라졸 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물 에 관한 것으로, 여포자극호르몬수용체 (FSHR)의 양성 앨로스테릭 조절인자로서 유용하다.

Description

FSHR의 조절인자로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도{PYRAZOLE COMPOUNDS AS MODULATORS OF FSHR AND USES THEREOF}

본 발명은 2013년 6월 24일에 출원된 US 임시출원 61/838,460 및 2013년 11월 1일에 출원된 US 임시출원 61/898,608의 이익을 청구한다. 상기 출원들의 내용은 전체적으로 참조로서 본 출원에 통합되어 있다.

본 발명은 여포자극호르몬수용체(follicle stimulating hormone receptor, FSHR)의 아고니스트로서 유용한 피라졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 다양한 질병 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

생식샘자극호르몬(Gonadotropin)은 물질대사, 온도 조절 및 생식 과정을 포함하는 다양한 육체 기능에서 중요한 기능들을 한다. 생식샘자극호르몬은 특이적 생식선 세포 타입에 작용하여 난소 및 고환 분화 및 스테로이드 합성을 개시한다. 상기 생식샘자극호르몬 FSH (follicle stimulating hormone)은 생식샘자극호르몬-방출 호르몬 및 에스트로겐의 영향하에서 뇌하수체 전엽(anterior pituitary)으로부터, 그리고 임신 동안 태반으로부터 방출된다. FSH는 황체형성 호르몬 (LH) 및 갑상선자극 호르몬 (TSH)과 구조적 유사성을 공유하는 헤테로다이머릭 당단백질 호르몬이며, 이들 둘 다는 또한 뇌하수체에서 생산되고, 융모막 생식샘자극호르몬 (CG)은 태반에서 생산된다. 여성에서, FSH는 여포 발달 및 성숙의 자극에서 중추적 역할을 하고, 추가로 이것은 에스트로겐의 주된 호르몬 조절 분비물인 반면에, LH는 배란을 유도한다. 남성에서는, FSH는 정세관(seminiferous tubules)의 완전성에 책임이 있고 배우자형성(gametogenesis)을 뒷받침하는 세르톨리 세포(Sertoli ells)에 작용한다.

상기 호르몬은 상대적으로 크고(28-38 kDa), 수용체 결합 특이성을 부여하는 별개의 β-서브유니트에 비공유적으로 결합된 공통의 α-서브유니트로 구성되어 있다. 이들 호르몬에 대한 세포성 수용체는 고환 세르톨리 세포 및 난소 과립막 세포에서 발현된다. 상기 FSH 수용체는 G 단백질 연관 류의 막-결합 수용체들의 구성원으로 알려져 있으며, 활성화될 때 아데닐일 시클라아제의 활성 증가를 자극한다. 이 결과 세포내 2차 메신저 아데노신 3', 5'-모노포스페이트 (cAMP)의 준위를 증가시키게 되며, 이것은 다시 스테로이드 합성 및 분비의 증가를 야기한다. 이들 수용체들의 아미노산 시퀀스의 히드로패티시티 플롯(hydropathicity plot)은 3개의 일반 도메인을 밝혔다: 아미노-말단 세포외 도메인으로 생각되는 친수성 아미노-말단 영역; 막관통 도메인으로 생각되는 막-간 거리의 7개의 소수성 세그먼트; 및 카복시-말단 세포내 또는 세포질 도메인으로 생각되는, 포텐셜 인산화 사이트(세린, 트레오닌 및 티로신 잔기)를 포함하는 카복시-말단 영역. 당단백질 호르몬 수용체 패밀리는, 호르몬 결합에 관여하는 큰 사이즈의 친수성 아미노-말단 도메인에 의해, β-2-아드레날린, 로돕신, 및 물질 K 수용체와 같은 다른 G 단백질 연관 수용체들과 구별된다.

US에서 연간, 2.4 백만의 불임을 경험한 커플들이 있으며 이들은 치료를 요하는 잠재적 후보자들이다. 소변으로부터 추출되거나 또는 재조합 DNA 기술에 의해 생산되는 FSH는, 배란 유도 및 제어된 난소 과배란을 위해 전문가에 의해 사용된 비경구적으로 투여된 단백질 제품이다. 배란 유도는 배란하는 단일 여포를 얻는데 목적이 있는 반면에, 제어된 난소 과배란은 인비트로 보조 생식 기술, 예를 들어 체외 수정(IVF)에서 다양하게 사용되는 다중 난포세포를 배양하는데 목적이 있다. FSH는 또한 남성 생식선기능저하증(hypogonadism) 및 남성 불임, 예를 들어 일종의 배우자형성 실패를 치료하기 위해 임상적으로 사용된다.

FSHR은 난소 여포 성장 과정에서 매우 특이적 표적이고, 난소에서 독점적으로 발현된다. 그러나, FSH의 사용은 이것의 높은 가격, 경구 투여 어려움, 및 전문 의사에 의한 집중적 모니터링 필요성에 의해 제한된다. 그러므로, 경구 투여를 위해 잠재적으로 발전될 수 있는 FSH를 대체할 비-펩티드성 소분자 대체물을 얻는 것이 요구된다. 아고니스트적 성질을 갖는 저분자량의 FSH 모방품은 국제출원 WO 2002/09706 및 WO 2010/136438뿐만 아니라 미국 특허 US 6,653,338에 개시되어 있다. FSHR을 선택적으로 활성화시키는 저분자량 호르몬 모방품이 여전히 필요하다.

본 발명의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 FSHR의 조절인자로서 효과적인 것이 발견되었다. 그러한 화합물은 일반식 I를 갖는다.

I

여기서 각 링 A, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, 및 p는 여기 정의되고 실시예에 설명된바 와 같다.

본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 여포자극호르몬 사건들로 유발된 비정상적 세포성 반응과 관련된 다양한 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 질병, 질환 또는 상태는 이하 기술된 것들을 포함한다.

1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명

임의의 실시예에서, 본 발명은 여포자극호르몬수용체 (FSHR)의 조절인자를 제공한다. 임의의 실시예에서, 본 발명은 FSHR의 양성 알로스테릭 조절인자를 제공한다. 일부 실시예에서, 그러한 화합물은 여기 설명된 화학식들의 화합물들, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 각 변수들은 여기 정의되고 설명된 바와 같다.

2. 화합물 및 정의

본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 것들을 포함하고, 여기 개시된 류, 하부류 및 종들에 의해 더 설명된다. 여기 사용된 것처럼, 다음 정의들은 달리 지시하지 않으면 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소들은 원소 주기표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry"[Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 "March's Advanced Organic Chemistry"[5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 설명되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 여기 통합되어 있다.

여기 사용된 용어 "앨리패틱" 또는 "앨리패틱기"는 직쇄(즉 비분지) 또는 분지되고, 치환 또는 비치환된 완전히 포화되었거나 하나 이상의 불포화된 단위를 포함하는 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화된 단위를 포함하는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소를 의미하나, 아로마틱(이는 또한 "카보시클", "시클로앨리패틱" 또는 "시클로알킬"이라 함)은 아니며, 분자의 나머지 부분에 대해 단일의 부착점을 갖는다. 달리 특정하지 않으면, 앨리패틱기는 1-6 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 앨리패틱기는 1-5 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-4 앨리패틱 탄소원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-3 앨리패틱 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-2 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, "시클로앨리패틱"(또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 모노시클릭 C₃-C₆탄화 수소이나, 아로마틱은 아니고, 분자의 나머지 부분에 대해 단일의 부착점을 갖는다. 예시적 앨리패틱기는 선형 또는 분지된, 치환 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐기 및 이들의 하이브리드, 예를 들어, (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이다.

용어 "저급 알킬"은 C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기를 말한다. 예시적 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.

용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기이다.

용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 또는 인 (질소, 황, 또는 인의 임의의 산화된 형태를 포함; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태 또는; 헤테로시클릭 링의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서처럼), NH (피롤리디닐에서처럼) 또는 NR⁺ (N-치환된 피롤리디닐에서처럼)을 의미한다.

여기 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화 유니트를 갖는 것을 의미한다.

여기 사용된 것처럼, 용어 "이가 C_1-8 (또는 C_1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된, 탄화수소 사슬"은 여기 정의된 직쇄 또는 분지된 이가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 사슬을 의미한다.

용어 "알킬렌"은 이가 알킬기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH₂)_n-을 의미하며, 여기서 n은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3의 양의 정수이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌기이고 여기서 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된다. 적당한 치환체는 치환된 앨리패틱기에 대한 하기 설명된 것들을 포함한다.

용어 "알케닐렌"은 이가 알케닐기를 의미한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌기이고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적당한 치환체는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하 설명된 것들을 포함한다.

용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다.

단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어트의 일부분으로 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14 링 구성원을 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 링 시스템을 의미하며, 여기서 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 아로마틱이고, 상기 시스템에서 각 링은 3 내지 7 링 구성원들을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 링"과 교환가능하게 사용된다. 본 발명의 어느 실시예에서, "아릴"은 아로마틱 링 시스템을 의미한다. 예시적 아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 및 이와 같은 것들이며, 선택적으로 하나 이상의 치환체를 포함한다. 용어 "아릴"의 범위 내에 포함될 수 있는 것은, 여기 사용된 것처럼, 아로마틱 링이 하나 이상의 비아로마틱 링에 융합된 기, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸, 및 이와 같은 것들이 있다.

단독, 또는 보다 큰 모이어티 예를 들어, "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10 링 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 링 원자를 갖고; 시클릭 배열로 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자을 갖고; 및 탄소 원자 외에 1 내지 5의 헤테로 원자를 갖는 기를 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황를 의미하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4가 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 제한없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 여기 사용된 것으로서 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로아로마틱 링이 하나 이상의 아릴, 시클로앨리패틱, 또는 헤테로시클릴 링에 융합된 기를 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로아로마틱 링 위에 있다. 비제한적 실시예들은 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 펜오티아지닐, 펜옥사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 링", "헤테로아릴 기", 또는 "헤테로아로마틱"과 교환가능하게 사용되며, 이들 용어 중 임의의 것은 선택적으로 치환된 링들을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴부는 독립적으로 선택적으로 치환된다.

여기 사용된 것으로, 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴', "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 링"은 상호 교환가능하게 사용되며, 안정한 5- 내지 7- 구성원의 모노시클릭 또는 7~10-구성원의 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티으로 포화되거나 부분적으로 불포화되어 있고, 탄소 원자 외에, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4의 상기 정의된 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로시클의 링 원자를 의미하는 것으로 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0~3 헤테로 원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 링에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서처럼), NH (피롤리디닐에서처럼), 또는 ⁺NR (N-치환된 피롤리디닐에서처럼)이다.

헤테로시클릭 링은 결과적으로 안정한 구조가 되는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착될 수 있고, 임의의 상기 링 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 포화거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 링", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 모이어티", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은, 여기 상호교환적으로 사용되고, 또한 헤테로시클릴 링이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로앨리패틱 링, 예를 들어 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐에 융합된 기를 포함하고, 여기서 상기 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로시클릴 링 위이다. 헤테로시클릴 기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.

여기 사용된 것처럼, 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 링 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 불포화된 다중 사이트를 갖는 링들을 포함하고자 의도된 것이나, 여기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하고자 의도된 것은 아니다.

여기 설명된 것처럼, 본 발명의 특정 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 포함한다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되거나 선행되지 않은 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환체로 대체된 것을 의미한다. "치환된"은 다음 구조로부터 명백하거나 암시된 것을 하나 이상의 수소에 적용한다:(e.g.,

는 적어도

를 의미하고; 및

는 적어도

,

또는

을 의미한다. 다르게 나타내지 않으면, "선택적으로 치환된" 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에서 적당한 치환체를 갖으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 다르다. 본 발명에 의해 구상된 치환체들의 조합은 결과적으로 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성하게 되는 것들이다. 여기 사용된 용어 "안정한"은 그들 생성, 탐지, 및 임의의 실시예에서, 그들의 회수, 정제 및 여기 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도가 가능하게 하는 조건이 주어졌을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 의미한다.

"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자의 적당한 일가 치환체는 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH₂)_0- ₄R°; -(CH₂)_0- ₄OR°; -O(CH₂)_0- ₄R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0- ₄CH(OR°)₂; -(CH₂)_0- ₄SR°; R^o로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_0- ₄Ph, ; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_0- ₄O(CH₂)₀ _- ₁Ph; R^o로 선택적으로 치환된 -CH=CHPh; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH₂)_0- ₄O(CH₂)₀ _-1-피리딜; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0- ₄N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0- ₄N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0- ₄N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0- ₄C(O)OR°; -(CH₂)_0- ₄C(O)SR°; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0- ₄OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0- ₄SR°, SC(S)SR°; -(CH₂)_0- ₄SC(O)R°; -(CH₂)_0- ₄C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0- ₄OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0- ₄S(O)₂R°; -(CH₂)_0- ₄S(O)₂OR°; -(CH₂)_0- ₄OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)₂; 또는 -(C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)₂, 여기서 각 R°는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환되고 독립적으로 수소, C_1-6　앨리패틱, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0- ₁Ph, -CH₂-(5-6 구성원의 헤테로아릴 링), 또는 5-6-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립된 R°는 그들의 개입 원자(intervening atom)와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-12-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링을 형성하며, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된다.

R°(또는 2개의 독립된 R°와 그들 사이의 개입 원자와 함께 형성된 링)상의 적당한 일가 치환체들은 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH₂)_0- ₂R^l, -(할로R^l), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0- ₂OR^l, -(CH₂)_0- ₂CH(OR^l)₂; -O(할로R^l), -CN, -N₃, -(CH₂)_0- ₂C(O)R^l, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0- ₂C(O)OR^l, -(CH₂)_0- ₂SR^l, -(CH₂)_0- ₂SH, -(CH₂)_0- ₂NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^l, -(CH₂)_0- ₂NR^l ₂, -NO₂, -SiR^l ₃, -OSiR^l ₃, -C(O)SR^l _, -(C_1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR^l, 또는 -SSR^l 이고, 여기서 각 R^l은 비치환되거나 또는 "할로"에 의해 선행경우는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것이고, C_1-4　앨리패틱, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 5-6-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴로부터 독립적으로 선택된다. R° 의 포화된 탄소 원자 위의 적당한 이가 치환체들은 =O 및 =S을 포함한다.

"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적당한 이가 치환체들은 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O-, 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-, 여기서 R^*의 각 독립된 발현은 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C_1-6　앨리패틱, 또는 비치환된 5-6 구성원의 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴링이다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적당한 이가 치환체들은 다음을 포함한다: -O(CR^* ₂)₂ _- ₃O-, 여기서 각각의 독립된 R^* 발현은 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C_1-6　앨리패틱, 또는 비치환된 5-6-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴로부터 선택된다.

R^*의 앨리패틱 상의 적당한 치환체는 할로겐, -R^l, -(할로R^l), -OH, -OR^l, -O(할로R^l), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^l, -NH₂, -NHR^l, -NR^l ₂, 또는 -NO₂를 포함하고, 여기서 각 R^l는 비치환 또는 "할로"에 의해 선행되는 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4　앨리패틱, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0- ₁Ph이고, 또는 5-6-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링이다.

선택적으로 치환된 기의 치환가능한 질소 상의 적당한 치환체는 -R^＋, -NR^＋ ₂, -C(O)R^＋, -C(O)OR^＋, -C(O)C(O)R^＋, -C(O)CH₂C(O)R^＋, -S(O)₂R^＋, -S(O)₂NR⁺ ₂, -C(S)NR⁺ ₂, -C(NH)NR⁺ ₂, 또는 -N(R⁺)S(O)₂R⁺를 포함하며; 여기서 각 R⁺는 독립적으로 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C_1-6 앨리패틱, 비치환된 -OPh, 또는 비치환된 5-6-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립된 R⁺은 그들 사이의 개입 원자(들)와 함께 비치환된 3-12-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링을 형성한다.

R⁺의 앨리패틱기 상의 적당한 치환체들은 독립적으로 할로겐, -R^l, -(할로R^l), -OH, -OR^l, -O(할로R^l), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^l, -NH₂, -NHR^l, -NR^l ₂, 또는 -NO₂이고, 여기서 각 R^l는 비치환되거나 또는 "할로"로 선행되는 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4　앨리패틱, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0- ₁Ph, 또는 5-6-구성원의 포화된, 부분적으로 불포화되거나, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴 링이다.

임의의 실시예에서, 용어 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 카보시클릭", "선택적으로 치환된 아릴", "선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로시클릭", 및 여기 사용된 임의의 다른 선택적으로 치환된 기는 그위의 하나, 둘, 세 개 또는 그 이상의 수소 원자가 전형적인 치환체로 독립적으로 대체된 것에 의해 치환 또는 비치환된 기를 의미하며, 이에 제한되지는 않지만, 상기 전형적인 치환체는 다음을 포함한다:

-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,

-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,

-O- 알킬, -O- 알케닐, -O- 알키닐, -O- 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,

-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)- 알키닐, -C(O)- 카보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,

-CONH₂, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH- 알키닐, -CONH-카보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,

-OCO₂- 알킬, -OCO₂- 알케닐, -OCO₂- 알키닐, -OCO₂- 카보시클릴, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로시클릴, -OCONH₂, -OCONH- 알킬, -OCONH- 알케닐, -OCONH- 알키닐, -OCONH- 카보시클릴, -OCONH- 아릴, -OCONH- 헤테로아릴, -OCONH- 헤테로시클릴,

-NHC(O)- 알킬, -NHC(O)- 알케닐, -NHC(O)- 알키닐, -NHC(O)- 카보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO₂- 알킬, -NHCO₂- 알케닐, -NHCO₂- 알키닐, -NHCO₂ - 카보시클릴, -NHCO₂- 아릴, -NHCO₂- 헤테로아릴, -NHCO₂- 헤테로시클릴, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH- 알킬, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 카보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH- 알킬, -NHC(S)NH- 알케닐, -NHC(S)NH- 알키닐, -NHC(S)NH- 카보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH- 알킬, -NHC(NH)NH- -알케닐, -NHC(NH)NH- 알케닐, -NHC(NH)NH- 카보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)- 알킬, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 카보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,

-C(NH)NH- 알킬, -C(NH)NH- 알케닐, -C(NH)NH- 알키닐, -C(NH)NH- 카보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,

-S(O)- 알킬, - S(O)- 알케닐, - S(O)- 알키닐, - S(O)- 카보시클릴, - S(O)-아릴, - S(O)-헤테로아릴, - S(O)-헤테로시클릴 -SO₂NH₂, -SO₂NH- 알킬, -SO₂NH- 알케닐, -SO₂NH- 알키닐, -SO₂NH- 카보시클릴, -SO₂NH- 아릴, -SO₂NH- 헤테로아릴, -SO₂NH- 헤테로시클릴,

-NHSO₂- 알킬, -NHSO₂- 알케닐, - NHSO₂- 알키닐, -NHSO₂- 카보시클릴, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로시클릴,

-CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,

-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S- 알킬, -S- 알케닐, -S- 알키닐, -S- 카보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.

여기 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등과 같은 것 없이 인간 및 하급 동물의 조직들과 접촉하여 사용되기에 적당하고, 합리적인 이득/위험 비와 상응하는 염들을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.. 예를 들어, S. M. Berge et al.는, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약제학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기술하고 있으며, 이는 참조로서 여기 통합되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적당한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환과 같이 당해 기술분야에 사용된 다른 방법으로 형성된 염들이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것을 포함한다.

적당한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼린 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼린 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절할 때, 무독성 암모늄, 4가 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카보실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 상대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

달리 언급되지 않는 한, 여기 도시된 구조들은 또한 상기 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널)) 형태를 포함하는 것을 의미하며; 예를 들어, 비대칭 센터에 대한 상기 R 및 S 구성, 및 Z 및 E 이중 결합 아이소머, 및 Z 및 E 컨포메이셔널 아이소머를 포함하는 것을 의미한다. 그러므로, 단일의 스테레오화학적 아이소머뿐만 아니라 본 화합물의 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널) 혼합물도 본 발명의 범위 내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토우토머릭 형태는 본 발명의 범위 내이다.

추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 여기 도시된 구조들은 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 차이가 있는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 치환 또는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부한 탄소에 의한 탄소 치환을 포함하는 본 발명의 구조들을 갖는 화합물들은 본 발명의 범위 내이다. 일부 실시예에서, 상기 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.

게다가 화학식 I의 화합물은 이의 동의 원소 표지된 형태를 포함하는 것을 의도한 것이다. 화학식 I의 화합물의 동의 원소 표지된 형태는, 상기 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자량 또는 원자의 질량 수와 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 대체되어 왔다는 사실과는 별개로 이 화합물과 동일하다. 상업적으로 용이하게 이용가능하고 잘 알려진 방법으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶CI를 각각 포함한다. 화학식 I의 화합물, 그의 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 염 중 어느 것도 상기 언급된 하나 이상의 동위 원소 및/또는 다른 원자의 동위 원소를 포함하는 것은 본 발명의 일부분인 것으로 의도된다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은 수 많은 유리한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, ³H 또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 통합된 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분배 분석법(substrate tissue distribution assays)에 적당하다. 이들 방사성 동위원소, i.e. 삼중수소(³H) 및 탄소-14 (¹⁴C)는, 단순한 제조 및 우수한 검출성으로 인하여 특히 바람직하다. 화학식 I의 화합물 내에 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소(²H)를 통합하는 것은 이 동위원소-표지된 화합물이 보다 높은 생체대사적 안정성을 가지므로 치료적 장점을 갖는다. 보다 높은 생체대사적 안정성은 직접적으로 인비보 반감기를 높이거나 복용량을 낮추고, 이는 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 대표할 것이다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 통상 합성식 및 관련 설명, 본 문헌의 실시예 부 및 제조부에 개시된 절차를 수행하는 것에 의해 제조될 수 있고, 비-동위원소-표지된 반응체를 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응체로 대체하는 것에 의해 통상 제조될 수 있다.

중수소(²H)는 일차 동적 동위원소(primary kinetic isotope) 효과에 의해 본 발명의 산화적 물질대사를 조작할 목적으로 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있다. 일차 동적 동위원소 효과는 화학 반응 속도의 변화이고 이는 동위원소 핵의 교환의 결과과, 이어지는 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 바닥 상태 에너지 변화에 의해 야기된 결과이다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 화학 결합에 대한 바닥 상태 에너지를 낮추는 결과를 가져오고 이에 따라 속도-제한 결합 절단에서 속도의 감소를 야기한다. 만약 결합 절단이 다중 생성물 반응의 좌표(coordinate)를 따라 사다리점 영역(saddle-point region) 내 또는 근처에서 일어난다면, 상기 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 하지면: 만약 중수소가 비교환가능한 위치에서 탄소 원자에 결합된다면, k_M/k_D 의 속도 차이= 2-7이 전형적이다. 만약 이 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 인비보에서 이 화합물의 프로파일은 급격하게 변형될 수 있고 그 결과 약동학적 성질을 개선한다.

치료제 발견 및 개발할 때, 당해 기술분야의 통상의 전문가는 인비트로 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들은 산화적 물질대사에 민감할 수 있다고 가정하는 것은 합리적이다. 인비트로에서 최근 이용가능한 간 마이크로솜 분석은 이런 타입의 산화적 물질대사의 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이것은 그러한 산화적 물질대사에 대한 저항성을 통해 안정성이 개선된 화학식 I의 중수소화된 화합물을 논리적으로 디자인할 수 있게 한다. 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일에서 중대한 개선 사항이 이에 따라 얻어졌고, 인비보 반감기(t/2), 최대치료효과에서의 농도(Cmax), 복용반응곡선 아래 면적(area under the dose response curve, AUC), 및 F에서 양적으로 증가된 형태로 표시될 수 있으며; 및 클리어런스, 복용량 및 원료 가격의 감소의 형태로 표시될 수 있다.

다음은 상기의 것을 설명하고자 한 것이다: 산화적 물질 대사에 대한 다중 잠재적 공격 사이트를 갖는 화학식 I의 화합물, 예를 들어 질소 원자에 결합된 벤질릭 수소 원자 및 수소 원자는 일련의 유사체로서 제조되며, 여기서 수소 원자들이 다양한 조합으로 중수소 원자와 대체되어, 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 모두는 중수소 원자에 의해 대체된다. 반감기 결정은 산화적 물질 대사에 대한 저항성이 개선되는 정도를 우호적으로 그리고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이러한 방법으로, 본 화합물의 반감기는 이러한 타입의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 이하까지 연장될 수 있다는 것이 결정된다.

화학식 I의 화합물에서 중수소-수소 교환은, 또한, 원하지 않는 독성 대사산물을 줄이거나 제거하기 위하여 출발 화합물의 대사 산물 스펙트럼을 우호적으로 변형하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 만약 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 일어난다면, 특정 산화가 속도 결정 단계가 아니라고 할지라도, 중수소화된 유사체가 원하지 않는 대사산물의 생성을 매우 줄이거나 제거할 것이라고 논리적으로 가정될 수 있다. 게다가 중수소-수소 교환과 관련한 기술분야에 대한 정보는, 예를 들어 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 및 Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993에서 발견될 수도 있다.

여기 사용된, 용어 "조절인자"는 측정가능한 친화성을 갖는 표적에 결합 및/또는 표적을 저해하는 화합물로 정의된다. 어느 실시예에서, 조절인자는 IC₅₀ 및/또는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 10 nM 미만의 결합 상수를 갖는다.

여기 사용된 "측정가능한 친화성" 및 "측정가능하게 저해한다"는 것은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플, 및 상기 화합물 및 이의 조성물이 없는 때의 FSHR, 및 FSHR을 포함하는 등가 샘플 사이의 FSHR 활성에서 측정가능한 변화를 의미한다.

본 발명에 의해 구상된 치환체 및 변수들의 조합은 단지 결과적으로 안정한 화합물을 형성하는 것들이다. 여기 사용된 용어 "안정한"은 여기 설명된 목적(예를 들어, 대상에 치료적 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 제조하고 유지하는데 충분한 안정성을 갖는 화합물을 의미한다.

여기 변수의 임의의 정의에서 목록의 화학적 기 열거는 목록된 기의 임의의 기 또는 이들의 조합으로서 변화가능한 정의들을 포함한다. 여기 변수들에 대한 실시예의 열거는 임의의 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이들의 부분들과 조합한 것들의 실시예들을 포함한다.

3. 예시적 화합물의 설명

일 양태에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,

I

여기서:

X는 O, S, SO, SO₂, 또는 NR이고;

Y는 O, S, 또는 NR이고;

Z는 O, S, SO, SO₂, 또는 N이고; 여기서 Z가 O, S, SO, 또는 SO₂일 때, p는 0이고;

각 R은 독립적으로 수소, C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 이들 각각은 선택적으로 치환되거나; 또는

동일 원자 위의 2개 R 기가 이에 부착된 원자와 함께 C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;

링 A는 융합된 C_3-10 아릴, 융합된 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 융합된 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이고;

R¹는 -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이고;

R²는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이고;

R³는 수소, C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;

각 R⁴는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이며;

R⁵는 C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각각은 선택적으로 치환되며;

R⁶은 수소, C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각각은 선택적으로 치환되거나;

또는 R⁵ 및 R⁶는 이에 부착된 원자와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-8 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-8 구성원의 헤테로아릴 링을 형성하며; 각각은 선택적으로 치환되며;

n은 0, 1, 또는 2이고; 및

p는 0 또는 1이다.

어느 실시예에서, X는 O이다. 어느 실시예에서, X는 S이다. 어느 실시예에서, X는 SO이거나, 또는 SO₂이다. 어느 실시예에서, X는 NR이다.

어느 실시예에서, Y는 O이다. 어느 실시예에서, Y는 S이다. 어느 실시예에서, Y는 NR이다.

어느 실시예에서, Z는 O이다. 어느 실시예에서, Z는 S이다. 어느 실시예에서, Z는 SO 또는 SO₂이다. 어느 실시예에서, Z는 N이다.

어느 실시예에서, 링 A는 융합된 C_3-10 아릴이다. 어느 실시예에서, 링 A는 융합된 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 어느 실시예에서, 링 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 융합된 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링이다. 어느 실시예에서, 링 A는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.

어느 실시예에서, 링 A는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 옥세타닐, 또는 아제티디닐이다.

어느 실시예에서, 링 A는 페닐이다.

어느 실시예에서, R¹은 -OR, -SR, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이다. 어느 실시예에서, R¹는 -OR, -SR, -SO₂R, 또는 -SOR이다. 어느 실시예에서, R¹는 -C(O)R, -CO₂R, 또는 -C(O)N(R)₂이다. 어느 실시예에서, R¹는 -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이다.

어느 실시예에서, R¹는 -OR이고, 및 R는 수소이다.

어느 실시예에서, R¹는-OR이고, 및 R은 C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R¹은 -OR이고, 및 R은 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이고; 각가은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R¹은 -OR이고, 및 R은 C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다. 어느 실시예에서, R은 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로멘닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 펜오티아지닐, 페녹사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이고; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R²은 수소이다.

어느 실시예에서, R²은 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, R²은 C_1-6 앨리패틱이고, 여기서 상기 앨리패틱기가 C_1-6 알킬이다. 어느 실시예에서, R²가 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이고; 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 어느 실시예에서, R²은 C_1-6 앨리패틱이고, 여기서 상기 앨리패틱기가 C_1-6 알케닐이다.

어느 실시예에서, R²은 C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R²은 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로멘닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 펜오티아지닐, 페녹사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R²은 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이다.

어느 실시예에서, R²은 F, Cl, Br, I, 또는 할로알킬이다.

어느 실시예에서, R²은 -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이다. 어느 실시예에서, R은 C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 어느 실시예에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이고; 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 다른 실시예에서, R은 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로멘닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 펜오티아지닐, 페녹사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이고; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R²은 수소, Br, CN,

이다.

어느 실시예에서, R²은

이다.

어느 실시예에서, R²은

이다.

어느 실시예에서, R²은

이다.

어느 실시예에서, R³은 수소이다.

어느 실시예에서, R³은 C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이고; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R³선택적으로 치환된 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, R³은 선택적으로 치환된 C_3-10 아릴이다. 어느 실시예에서, R³는 선택적으로 치환된 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 어느 실시예에서, R³은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링이다. 어느 실시예에서, R³는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.

어느 실시예에서, R³은 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로멘닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 펜오티아지닐, 페녹사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R³은 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R³은

이다.

어느 실시예에서, 각 R⁴은 독립적으로 수소이다.

어느 실시예에서, 각 R⁴은 독립적으로 C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, 각 R⁴은 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, 각 R⁴은 독립적으로 선택적으로 치환된 C_3-10 아릴이다. 어느 실시예에서, 각 R⁴는 독립적으로 선택적으로 치환된 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 어느 실시예에서, 각 R⁴는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링이다. 어느 실시예에서, 각 R⁴는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.

어느 실시예에서, 각 R⁴는 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, 또는 -N(R)₂이다.

어느 실시예에서, R⁵은 C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁵은 선택적으로 치환된 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, R⁵는 선택적으로 치환된 C_3-10 아릴이다. 어느 실시예에서, R⁵은 선택적으로 치환된 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 어느 실시예에서, R⁵은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링이다. 어느 실시예에서, R⁵은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.

어느 실시예에서, R⁵은 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, R⁵은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁵은 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카보리닐, 크로마닐, 크로멘닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 펜오티아지닐, 페녹사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁵ 및 R⁶는, 이에 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-8 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 헤테로아릴 링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁵은 메틸, t-부틸, 또는 -CD₃이다.

어느 실시예에서, R⁵은

이다.

어느 실시예에서, Z은 N이고, Z, R⁵및R⁶에 의해 형성된 상기 링은

이다.

어느 실시예에서, R⁶은 수소이다.

어느 실시예에서, R⁶은 C_1-6 앨리패틱, C_3-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁶은 선택적으로 치환된 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, R⁶은 선택적으로 치환된 C_3-10 아릴이다. 어느 실시예에서, R⁶은 선택적으로 치환된 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 어느 실시예에서, R⁶은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링이다. 어느 실시예에서, R⁶은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.

어느 실시예에서, R⁶은 C_1-6 앨리패틱이다. 어느 실시예에서, R⁶은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁶은 수소이다.

어느 실시예에서, R⁶은 메틸, t-부틸, 또는 -CD₃이다.

어느 실시예에서, n은 0이다. 어느 실시예에서, n은 1이다. 어느 실시예에서, n은 2이다.

어느 실시예에서, p는 0이다. 어느 실시예에서, p는 1이다.

어느 실시예에서, 각각의 R¹, R²,R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z, n, 및 p는 상기 정의된 것 및 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 단독 또는 조합하여 설명된 것과 같다.

어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,

여기서 각각의 R¹, R²,R³, R⁵, R⁶, X, Y, Z, 및 p는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,

여기서 각각의 R¹, R²,R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, n, 및 p는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

어느 실시예에서, 상기 화합물은 화학식 I-c의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며,

여기서 각각의 R¹, R²,R³, R⁵, R⁶, Z, 및 p는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:

여기서 각각의 R¹, R²,R³, R⁵, 및 R⁶는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:

여기서 각각의 R¹, R²,R³, 및 R⁵는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:

여기서 각각의 R²,R³, R⁵, 및 R⁶ 는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:

여기서 각각의 R²,R³, 및 R⁵는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:

여기서 각각의 R¹, R²,R⁵, R⁶, Z, 및 p는 상기 정의되고 상기 및 여기의 실시예, 류 및 하부류에서 설명된 것 단독 또는 조합한 것과 같다.

어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-f의 화합물을 제공하며, 여기서 R²는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이는 선택적으로 치환되며; R³은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 및 Z는 N이다.

어느 실시예에서, R⁵은 선택적으로 치환된 C_1-6 앨리패틱이다.

어느 실시예에서, R⁵ 및 R⁶, 각각에 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-8 구성원의 헤테로시클릭 링을 형성하며, 이는 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁶은 선택적으로 치환된 C_1-6 앨리패틱이다.

어느 실시예에서, 본 발명은 화학식 I-h의 화합물을 제공하며, 여기서 R¹은 -OR이고 및 R은 C_1-6 앨리패틱이며; R²은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는, 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이는 선택적으로 치환되며; 및 Z는 N이다.

어느 실시예에서, R⁵ 및 R⁶, 각각에 부착된 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-8 구성원의 헤테로시클릴 링 을 형성하고; 이는 선택적으로 치환된다.

어느 실시예에서, R⁶는 선택적으로 치환된 C_1-6 앨리패틱이다.

어느 실시예에서, 본 발명은 표 I로부터 선택된 화합물을 제공한다:

표 I

일부 실시예에서, 본 발명은 상기 설명된 것들로부터 선택된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

다양한 구조적 설명은 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 반대이온이 없는 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 전문가들은 그러한 묘사가 헤테로원자가 수소에 부착된 것을 나타내는 것을 의미한다고 인식한다(예를 들어

는

으로 이해된다).

어느 실시예에서, 본 발명의 화합물은 이하 반응식 A-C에 따라 합성되었다. 반응식 A-C를 사용하여 제조된 화합물의 보다 구체적인 예는 이하 실시예에 제공된다.

반응식 A

반응식 B

반응식 C

4. 용도, 제형 및 투여

약제학적으로 허용가능한 조성물

또 다른 실시예에 따라, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 내의 화합물의 함량은 생물학적 샘플 또는 환자 내에서 FSHR, 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 조절하는데 효과적이 되도록 하는 양이다. 어느 실시예에서, 본 발명의 조성물은 그러한 조성물이 필요한 환자에 투여되기 위하여 제형화된다.

여기 사용된 용어 "환자" 또는 "대상"은, 동물 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비이클"은, 이것을 가지고 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성의 담체, 아쥬반트, 또는 비이클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용된 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비이클은, 이에 한정되지는 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해액, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)을 포함한다.

"약제학적으로 허용가능한 유도체"는 본 발명의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미하며, 수여자에 투여시 직접적으로 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 금지적 활성 대사산물 또는 잔여물을 제공할 수 있는 것이다.

본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 구강으로(buccally), 질 동맥으로(viginally) 또는 이식된 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여된다. 여기 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥, 근육 내, 관절 내, 윤활막 내(intra-synovial), 흉골 내(intrasternal), 척추 강내(intrathecal), 간장 내(intrahepatic), 장애 내(intralesional) 및 두개 내(intracranial) 주사 또는 투입 기술(infusion technique)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구적으로, 복강내로 또는 정맥으로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 기름이 많은 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탄제를 사용하여 당해 기술 분야에서 알려진 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매로 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액이 있다. 사용되는 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거액 및 등장 소듐클로라이드 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유(fixed oil)는 용매 또는 현탁 매체로서 전통적으로 사용된다.

이 목적을 위하여, 사용된 임의의 완화성 고정유(bland fixed oil)는 합성의 모노- 또는 디-글리세라이드이다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 천연의 약제학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올리브유 또는 캐스터유, 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태로서 주사가능한 제제에 유용하다. 이들 오일성 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 희석액 또는 분산액, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 복용 형태로 공통적으로 사용된 유사한 분산액을 포함한다. 다른 공통적으로 사용된 계면활성제, 예를 들어 Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 복용형태에서 공통적으로 사용된 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 증가제가 제형 목적을 위해 또한 사용된다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 경구적으로 허용가능한 복용 형태로 투여된다. 예시적 경구 복용 형태는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 공통적으로 사용된 담체는 락토오스 및 옥수수 전분를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 콘스타치를 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도로 필요할 때, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탄제와 조합된다. 원한다면, 임의의 감미제, 향료 또는 착색제가 선택적으로 또한 첨가된다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여된다. 이들은 실온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적당한 비자극적 부형제와 상기 시약을 혼합하여 제조될 수 있고, 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 그러한 물질들은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 국소적으로 투여되고, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관(lower tract)의 질병을 포함하는 국부적 도포에 의해 용이하게 접근가능한 면적 또는 장기를 포함할 때 국소적으로 투여된다. 적당한 국소적 제형은 각각의 이들 면적 또는 장기를 위해 용이하게 제조된다.

하부 장관을 위한 국소적 도포는 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적당한 관장(enema) 제형에서 효과적일 수 있다. 국소적으로-경피성 패치가 또한 사용된다.

국소적 도포를 위하여, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 제형화된다. 이 화합물의 국소적 투여를 위한 예시적 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 이에 한정되지는 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질알콜 및 물을 포함한다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 선택적으로 투여된다. 그러한 조성물은 약제학적 제형 기술 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되고, 벤질알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용율을 증가시키는 흡수 촉진제, 풀루오로탄소, 및/또는 다른 종래 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염류 용액으로서 제조된다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 그러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수도 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식 없이 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.

단일 복용 형태로 조성물을 제조하기 위하여 선택적으로 담체 물질과 조합된 본 발명의 화합물의 함량은 치료될 숙주, 투여의 특정 모드에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는 제공된 조성물은 0.01 - 100 mg의 화합물/kg 체중/일의 복용량이 이들 조성물을 받는 환자에 투여될 수 있도록 제형화되어야만 한다.

임의의 특정 환자를 위한 특정 복용량 및 치료 요법은 다양한 인자, 즉 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정 질병의 심각성을 포함하여 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량은 상기 조성물의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.

화합물 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도

어느 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 상기 환자에 투여하거나 또는 본 발명에 따른 화합물과 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플 내에서 긍정적인 방식으로 FSHR 또는 이의 돌연변이체를 알로스테릭하게 작용하는 방법을 제공한다.

어느 실시예에서, 본 발명은, FSH 수용체, 특히 FSH 존재 내에서 FSH 수용체를 조절하기 위한 본 발명의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 대한 것이다. 용어 "조절"은 FSHR-매개 신호 전달에서 임의의 변화를 나타내며, 이는 인식, 결합 및 활성화를 가능하게 하는 방법으로 FSHR 표적과 상호 작용할 수 있는 특정 발명적 화합물의 작용을 기초로 한다. 상기 화합물은 FSHR에 대한 그러한 높은 친화성에 의해 특징화되며, 이것은 FSHR의 신뢰성 있는 결합 및 바람직하게는 양성 알로스테릭 조절을 보장한다. 어느 실시예에서, 상기 물질은 단일 FSHR 표적과 독점적 그리고 직접적 인식을 보장하기 위하여 모노-특이적이다. 본 발명의 내용에서, 용어 "인식"은 - 이에 한정되지는 않지만- 특이적 화합물과 표적 사이의 임의의 상호 작용, 특히 공유 또는 비공유 결합 또는 연관, 예를 들어 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반데르바알스력, 이온쌍, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 및 이와 유사한 것들에 관한 것이다. 그러한 연관은 펩타이드, 단백질 또는 뉴클레오티드 시퀀스와 같은 다른 분자들의 존재들을 포함할 수도 있다. 본 수용체/리간드-상호 작용은 높은 친화성, 높은 선택성 및 치료될 대상에 건강하지 못하고 해로운 영향을 배제하기 위하여 다른 표적과의 최소 또는 심지어 가교 반응성이 없는 것에 의해 특징화된다.

어느 실시예에서, 본 발명은 FSH 수용체를 조절, 특히 양성적 알로스테릭 방법으로 조절하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 FSH 수용체를 발현할 수 있는 시스템이 FSH의 존재 내에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염과, 상기 FSH 수용체가 조절되도록 하는 조건하에서 접촉된다. 어느 실시예에서, 조절은 양성 알로스테릭 방법으로 한다. 어느 실시예에서, 상기 시스템이 세포성 시스템이다. 다른 실시예에서, 상기 시스템은 살아있는 세포가 없는 단백질 합성을 기초로 한 인비트로 번역이다. 상기 세포성 시스템은 대상이 세포를 포함하는 것을 조건으로 임의의 대상으로 정의된다. 그러므로, 상기 세포성 시스템은 단일 세포, 세포 배약액, 조직, 장기 및 동물의 군으로부터 선택될 수 있다. 어느 실시예에서, FSH 수용체를 조절하는 방법은 인비트로에서 수행된다. 화학식 I의 화합물과 관련한 본 명세서의 선행 개시 내용은 그의 임의의 실시예를 포함하여, FSHR을 조절하는 방법에 사용될 때, 화학식 I에 따른 화합물 및 이들의 염에 대한 제한 없이 타당하며 적용가능하다.

어느 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물은, 이로운 생물학적 활성을 나타내며, 이는 세포 배양 기반 분석(cell culture-based assay), 예를 들어 여기 설명된 분석 또는 선행 문헌(cf. e.g. WO 2002/09706, 이는 참조로서 여기 통합되어 있다)에 설명된 분석법에서 용이하게 나타난다. 그러한 분석법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 아고니스트적 효과를 나타내고 야기시킨다. 어느 실시예에서, 본 발명의 화합물은, EC₅₀ 기준에 의해 표시된 것처럼, 5μM 미만의 FSHR 아고니스트 활성을 갖는다. 어느 실시예에서, 1μM 미만이다. 어느 실시예에서, 0.5μM 미만이다. 어느 실시예에서, 0.1μM 미만이다. "EC₅₀"는 FSH로 얻어진 최대 반응의 50%가 얻어지는 화합물의 효과적인 농도이다.

여기 논의된 것처럼, 이들 신호전달 경로는 생식 장애를 포함하여 다양한 질병에 관련이 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 질병/질환은, 이에 한정되지는 않지만, 생식샘자극호르몬 생식선기능저하증, 단독의 특발성 생식샘자극호르몬 생식선기능저하증(isolated idiopathic hypogonadotropic hypogonadism), 칼만 증후군(Kallmann syndrome), 특발성 생식샘자극호르몬 생식선기능저하증, 두개인두종(Craniopharyngiomas), 복합성 뇌하수체 호르몬 결핍(Combined pituitary hormone deficiency), 다산의 내시증후군(Fertile eunuch syndrome), LH의 비정상적인 베타 서브유니트, FSH의 비정상적인 베타 서브유니트, 중괴병변(mass lesions), 뇌하수체샘종(pituitary adenomas), 낭포(cyst), sell 전이성 암(여성 가슴, 폐 및 남성 전립샘), 침윤성 병변(Infiltrative lesions), 혈색소증(Hemochromatosis), 유육종증(sarcoidosis), 조직구증(histiocytosis), 림프종, 림프구성 뇌하수체염, 감염, 뇌수막염, 뇌하수체졸중(Pituitary apoplexy), 고프로락틴혈증(Hyperprolactinemia), 갑상선기능저하증(hypothyroidism), 의도적 (의원성) 이차[Intentional (iatrogenic) secondary] 생식선기능저하증, 빈안장(Empty sella), 뇌하수체 경색(Pituitary infarction), 시한 증후군(Sheehan syndrome), 신경성 식욕부진증(Anorexia nervosa), 선천성 부신 증식증(Congenital adrenal hyperplasia), 및 GnRH 결핍과 관련된 질환을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 상기 신호 전달 경로들 중 하나 이상과 상호작용을 통해 상기 신호전달 경로에 종속되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 그러므로 본 발명은 여기 설명된 신호전달 경로, 바람직하게는 FSHR-매개 신호전달 경로의 조절인자, 바람직하게는 아고니스트, 보다 바람직하게는 양성 알로스테릭 조절인자로서 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 FSH와 경쟁적 상호작용없이 세포내 수용체 도메인과 결합하는 것으로 되어 있으나, 이들은 이의 수용체에서 FSH의 알로스테릭 증진자로서 작용한다. 비경쟁적 상호작용은 본 발명의 화합물에 의해 나타난 아고니스트 활성의 본성이며, 여기서 상기 화합물은 FSHR에 FSH를 결합시키는 정도를 실질적으로 줄이지 않고도 FSHR을 활성화시킨다.

어느 실시예에서, 본 발명은 여포 성장(follicular development)의 자극, 배란 유도, 제어된 난소과배란, 인비트로 수정을 포함하는 생식보조기술, 일부 타입의 정자형성 실패를 포함하는 남성 생식선기능저하증 및 남성 불임에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 FSHR 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이며, 여기서 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여된다. 어느 실시예에서, 본 발명은 생식 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여된다. 어느 실시예에서, 상기 화합물은 상기 정의된 효과적인 함량으로 투여된다. 어느 실시예에서, 상기 치료는 경구 투여이다.

어느 실시예에서, 치료 방법은 배란 유도 및/또는 제어된 난소 과배란을 이루는 것을 목적으로 한다. 또 다른 실시예에서, 본 치료 방법은 다음 단계를 포함하는 체외 수정 방법의 기초를 형성한다: (a) 상술된 치료 방법에 따라 포유류를 치료하는 단계, (b) 상기 포유류로부터 난자들을 수집하는 단계, (c) 상기 난자들을 수정시키는 단계, 및 (d) 상기 수정된 난자들을 숙주 포유류에 이식하는 단계. 상기 숙주 포유류는 치료된 포유류(즉, 환자) 또는 대리모일 수 있다. 본 발명 및 이의 실시예의 선행 개시 내용은 편리하다면 치료방법에 제한 없이 타당하며 적용가능하다.

본 발명의 방법은 인비트로 또는 인비보로 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료하는 것에 대한 특정 세포의 민감성은, 연구 또는 임상 적용 과정 어느 것에서든 특히 인비트로 테스트에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양은 활성제가 FSHR 활성을 조절하기에 충분한 시간, 통상 약 1시간 및 1 주일 사이의 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 조합하는 것이다. 인비트로 치료는 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양상에서, 여포 세포는 성숙시키기 위해 자극된다. 치료 후 남은 생존 가능 세포는 계수되고 추가 가공된다.

숙주 또는 환자는 어느 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말; 소; 개, 고양이 등에 속할 수 있다.

신호 전달 경로의 확인 및 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위하여, 다양한 과학자들이 적당한 모델 및 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 형질전환동물들을 개발해왔다. 신호전달 캐스케이드에서 어떤 단계들을 결정하기 위하여, 상호작용하는 화합물들이 사용되어 신호를 조절할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 본 출원에서 언급된 임상 질환에서 또는 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 FSHR-종속 신호전달 경로를 테스트하기 위한 시약으로 사용될 수 있다.

본 명세서의 이전 단락에 따른 용도는 인비트로 또는 인비보 모델에서 수행될 수도 있다. 조절은 본 명세서의 과정에 설명된 기술에 의해 모니터될 수 있다. 어느 실시예에서, 상기 인비트로 용도는 바람직하게는 생식 장애로 고통받는 인간 샘플에 적용된다. 몇 가지 특정 화합물 및/또는 이들의 유도체들의 시험은 인간 대상의 치료에 가장 적당한 활성 성분을 선택할 수 있게 만든다. 선택된 유도체의 인비보 복용율은, 인비트로 데이터와 관련하여, FSHR 민감도 및/또는 각 대상의 질병의 심각도에 대해 유리하게 사전 조절된다. 그러므로, 치료 효능은 매우 증가된다. 게다가, 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 유도체의 용도와 관련된 본 명세서의 이어진 개시 내용은, 편리하다면 FSHR 활성의 조절을 위한 화합물의 용도를 제한하지 않고 타당하고 적용가능한 것으로 생각된다.

본 발명은 또한, FSHR 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질병의 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 게다가 본 발명은, FSHR 활성에 의해 야기, 중재 및/또는 전파되는 질병의 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 어느 실시예에서, 본 발명은, FSHR -매개 질환의 예방 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

화학식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 추가 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다. 상기 약제는 바람직하게는 비화학적 방법, 예를 들어 활성 성분을 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반액상 담체 또는 부형제, 및 선택적으로 단일 또는 그 이상의 활성 물질을 적당한 복용 형태로 조합하여 제조된다.

본 발명의 또 다른 목적은, FSHR 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파되는 질병의 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용되기 위한 본 발명에 따른 화학식(I) 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 다른 바람직한 목적은 생식 장애의 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 임의의 실시예를 포함하여 화학식(I)의 화합물과 관련된 본 명세서의 이전 개시 내용 타당하며 식 장애의 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용되기 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및 이들의 염에 제한없이 적용가능하며 타당하다.

본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 질병 시작 전 또는 그후 한번 또는 서너번 발병 후 치료로서 투여될 수 있다. 발명적 용도의 상기 언급된 화합물 및 의학적 제품은 특히 치료법을 위해 사용된다. 치료학적으로 관련된 효과는 어느 정도로 질병의 하나 이상의 증후를 완화시키거나, 또는 부분적으로 또는 완전히, 질병 또는 병적인 상태와 관계되거나 또는 질병 또는 병적인 상태의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 정상으로 되돌린다. 모니터링은 예를들어 반응을 촉진하고 질병의 병원체 및/또는 증후를 완전히 박멸학기 위하여, 화합물들이 일정 간격으로 투여되는 것을 조건으로 치료의 한 종류로 간주된다. 동일 화합물 또는 다른 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 질병을 발달시킬것 같은 것들을 감소시키거나, 또는 사전에 FSHR 활성과 관련된 질병의 시작을 방지하거나 또는 발생하고 계속되는 증후를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 어느 실시예에서, 상기 질병은 생식 장애이다.

본 발명의 의미에서, 예방적 치료는, 대상이 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 상태, 예를 들어 가족 성향(familial disposition), 유전적 결핍, 또는 이전 과거질병과 같은 것들에 대한 임의의 전제조건을 갖고 있다면 권장할만하다.

본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 어느 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명의 의미에서 "약제"는 약제 분야의 임의의 시약이며, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 제제(예를 들어 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)을 포함하며, FSHR 활성과 관련된 질병으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 팔로우업 또는 사후관리에 사용될 수 있으며, 장기의 특정 영역의 상태 또는 전체 상태의 병원성 수정이 적어도 일시적으로 성립될 수 있도록 하는 방법으로 사용될 수 있다.

다양한 실시예에서, 상기 활성 성분은 단독 또는 다른 치료와 병합하여 투여될 수 있다. 상승적 효과는, 약제학적 조성물 내에서 하나 이상의 화합물을 사용하는 것에 의해, 즉 화학식 (I)의 화합물을, 즉 적어도 또 다른 시약, 즉 화학식 (I)의 또 다른 화합물 또는 다른 구조적 스캐폴드의 화합물과 조합하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 활성 성분들은 동시에 또는 연속적으로 사용될 수 있다. 본 화합물은 기존 수정 유도제와 조합하기에 적당하다. 어느 실시예에서, 다른 활성 약제학적 성분들은 FSH, α-FSH (Gonal F), β-FSH, LH, hMG 및 2-(4-(2-클로로-1,2-디페닐에테닐)-페녹시)-N,N-디에틸-에탄아민 시트레이트 (클로미펜 시트레이트)의 군으로부터 선택된다. 추가로 배란 아주번트는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있으며(cf. e.g. WO 2002/09706, 이는 참조로서 여기 통합되어 있다), 본 발명의 화합물과 함께 사용되기에 유용하다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머, 모든 혼합비의 이들의 혼합물, 및 선택적으로 효과적 함량의 추가 활성 성분의 별도 팩으로 이루어진 키트를 제공하는 것이다. 상기 키트는 적당한 용기, 예를 들어 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 키트는 예를 들어 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가적인 활성성분을 용해 또는 동결건조된 형태로 포함한다.

여기 사용된 것으로서, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 여기 설명된 것처럼 질환의 시작을 반전, 완화, 지연시키거나 또는 진행을 방지하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발달된 후 투여된다. 다른 실시예에서, 치료는 증상이 없을 때 투여된다. 예를 들어, 치료는 증상의 시작 전에 민감한 개인 (예를 들어 증상의 병력 및/또는 유전적 또는 다른 민감 인자의 관점에서)에게 투여된다. 치료는 또한 증상이 해결된 후에도 계속되며, 예를 들어 이들의 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 치료가 계속된다.

본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 상기 제공된 질병의 심각도를 치료 또는 경감시키기에 효과적인 임의의 투여 경로 및 임의의 함량을 사용하여 투여된다. 상기 요구된 정확한 함량은 환자의 종, 연령, 대상의 일반적 상태, 감염의 심각성, 특정 시약, 투여의 모드 및 이와 같은 것들에 따라서 대상에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여가 용이한 복용형태 및 복용의 균일성을 위해 복용 단위 형태로 바람직하게 제형화된다. 여기 사용된 표현 "복용 단위 형태"는 치료될 환자에게 적당하게 약제를 물리적으로 분리시킨 단위 약제를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 복용은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 참석한 의사에 의해 결정될 것이다. 특정 환자 또는 장기의 특이적으로 효과적인 복용 수준은 치료될 질병 및 질병의 심각성; 사용될 특정 화합물의 활성; 사용될 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 화합물의 배출 속도; 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 조합 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자들을 포함하여 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 인간 및 다른 동물에 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 낭내영역으로(intraciternally), 질동맥내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 드롭), 구강으로(bucally), 경구 또는 비강 스프레이 또는 이와 유사한 것으로서 투여되며, 이는 치료될 감염의 정도에 따라 달라진다. 어느 실시예에서, 본 발명의 화합물은, 원하는 치료 효과를 얻기 위하여 하루 한번 또는 여러 번 경구적으로 또는 비경구적으로 하루 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg로 투여한다.

경구 투여용 액체 투여 형태는, 이에 한정되지는 않지만, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 활성 화합물에 추가로, 액체 복용 형태는 선택적으로 당해 기술분야에 공통적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹(gem), 올리브, 아주까리, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 불활성 희석제 외에, 상기 경구형 조성물은 또한 아쥬반트, 예를 들어, 습윤제, 에멀젼화 및 현탄제, 감미제, 착향료 및 향수를 포함할 수 있다.

주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 기름이 많은 현탁액이 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탄제를 사용하는 공지 기술에 따라 제형화된다. 상기 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를들어 1,3-부탄디올에서의 용액처럼 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 사용될 수 있는 상기 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유가 전통적으로 용매 또는 현탁매체로서 사용된다. 이 목적을 위하여 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있으며, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제로 사용된다.

주사가능한 제형은 예를 들어 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 또는 사용전에 멸균 물 또는 다른 멸균 주사가능한 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균 시약을 통합하는 것에 의해 멸균될 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 때때로 바람직하다. 이것은 물 용해성이 낮은 결정형 또는 무정질 물질의 액체 현탁액을 사용하는 것으로 얻어진다. 화합물의 흡수 속도는 용해의 속도, 결과적으로 결정 크기 및 결정성 형태에 따라 달라진다. 대안적으로 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비이클에 상기 화합물을 용해 또는 현탁시키는 것에 의해 달성된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머 내의 화합물을 마이크로 캡슐 매트릭스에 넣여 형성하는 것으로 제조된다. 폴리머에 대한 화합물의 비와 사용된 폴리머 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오리소에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 신체 조직과 적합화할 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 담체, 적당한 비자극 부형제와 본 발명의 화합물을 포함하여 제조될 수 있는 좌약, 또는 실온에서 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 구멍에서 용융하여 활성 성분을 방출하는 좌약 왁스이다.

경구형 투여를 위한 고체 복용제는 캡슐, 정제, 필, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 소듐 시트레이트 또는 디칼슘포스페이트 및/또는, a) 필러 또는 익스텐더, 예를들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 바인더, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오즈, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아, c) 글리세롤과 같은 보습제, d)붕해제, 예를 들어, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 반응지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 가속화제 , 예를 들어 4가 암모늄 화합물, g) 습윤제 , 예를 들어, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 , 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활유, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 상기 복용 형태는 또한 선택적으로 완충제를 포함한다.

유사 형태의 고체 조성물이 락토오스 및 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들을 사용하여 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐에서 필러로 사용된다. 정제, 드라제, 캡슐, 필, 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 코팅 및 상기 약제학적 제형 기술 분야에 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 그들은 선택적으로 불투명화제를 포함하고, 활성 성분만을 방출하거나 또는 바람직하게는 장관의 임의 일부, 선택적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캡슐에서 필러로 사용된다.

상기 활성 화합물은 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 가지고 마이크로 캡슐화된 형태 내에 있을 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 필, 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를들어 장용성 크림, 방출 제어 코팅(release controlling coating) 및 약제학적 제형 기술 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 활성 화합물의 그러한 고체 복용 형태에서, 적어도 하나의 부형제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수도 있다. 그러한 복용 형태는 또한, 정상적인 관습으로서, 불활성 희석제외 부가적 물질, 예를 들어 윤활유 및 다른 정제화 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오즈를 포함한다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에서, 상기 복용 형태는 선택적으로 완충화제를 또한 포함한다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하고, 그들이 방출하는 활성 성분만의, 또는 바람직하게는 장관의 일부분에, 선택적으로 지연된 방법으로 포함하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국부 또는 경피성 투여를 위한 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 요구에 따라 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과성 제형, 귀 드롭, 및 눈 드롭은 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 경피성 패치의 사용을 고려하며, 이는 신체에 화합물을 송달시 제어할 수 있는 추가적인 장점을 갖는다. 그러한 복용 형태는 상기 적당한 매체 내에 상기 화합물을 용해 또는 분산시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 흡수 증가제는 피부를 가로지르는 화합물의 흐름성을 증가시키기 위하여 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 폴리머성 매트릭스 또는 젤 내에 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.

일 실시예에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플에서 FSHR을 앨로스테릭하게 조절하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 생물학적 샘플에서 양성적 방법으로 FSHR 또는 이의 돌연변이 활성을 앨로스테릭하게 조절하는 방법으로, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 화합물은 FSH 수용체의 강하고 선택적인 조절인자이다. FSH 수용체에 대한 그들의 선택성은 LH 수용체에 비하여 3 내지 10 배이고 TSH 수용체에 비해서는 심지어 10 내지 100 배이며, EC₅₀ 또는 IC₅₀는 비관련성 G 단백질-결합된 수용체(GPCR) 또는 비-GPCR 표적에서 10μM보다 큰 함량이다. 현 발명은 FSHR 신호 캐스케이드의 조절 및/또는 조정에서 본 발명의 화합물의 용도를 포함하며, 이는 FSHR 신호 전달로부터 발생한 임의의 질병 치료 및/또는 진단을 위한 연구 도구로서 유리하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 FSH의 생물학적 역할을 이해하는 독특한 도구로서 인비트로에서 유용하며, 이러한 역할에는 영향을 미치고 영향을 받는 것으로 생각되는 많은 인자들의 평가, FSH의 제조 및 FSH와 FSHR의 상호작용(예를 들어 FSH 신호 전달/수용체 활성화의 메카니즈)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 개발을 용이하게 하는 중요한 구조-활성 관계(structure-activity relationship, SAR)를 제공하기 때문에, 본 화합물은 또한 FSHR과 상호작용하는 다른 화합물의 개발에 유용하다. FSHR에 결합하는 본 발명의 화합물은 살아있는 세포 위, 고정된 세포 위, 생물학적 유체 내, 조직 호모게네이트 내, 정제된 자연 생물학적 물질 등 안의 FSHR을, 예를 들어 그러한 화합물을 표지하는 것에 의해 검출하는 시약으로 사용될 수 있으며, 이 화합물은 그들의 표면에 FSHR을 갖는 세포를 확인할 수 있다. 게다가, FSHR을 결합하는 그들의 능력을 기초로, 본 발명의 화합물은 세포 표면 위 FSHR을 발현하는 세포 내 또는 투과가능하게된 세포 내부 내에서 제자리 염색(in-situ staining), FACS (형광-활성화된 세포 분류), 웨스턴 블로팅, ELISA (enzyme-linked immunoadsorptive assay), 등에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 의학적 연구 및 진단적 용도를 위해 상업적 연구 시약으로 또한 사용될 수 있다. 그러한 용도는, 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함할 수 있다: 다양한 기능기 분석에서 후보자 FSH 아고니스트의 활성을 정량화하기 위한 교정 표준기(calibration standard)로서의 용도; 본 발명 청구항의 FSH 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있는, 무작위적 화합물 스크린, 즉 FSH 수용체 리간드의 새로운 패밀리를 찾는 차단제로서의 용도; FSHR 수용체와의 공결정화(co-crystallization)에서의 용도, 즉 본 발명의 화합물은 FSHR에 결합된 화합물의 결정화 형성을 가능하게 하여 x-레이 결정기술로 수용체/화합물 구조를 결정할 수 있게하며; 다른 연구 및 진단 응용, 여기서 FSHR은 바람직하게는 활성화되거나 또는 그러한 활성화가 공지된 함량의 FSH 아고니스트 등에 대하여 편리하게 교정되고; 세포 표면의 FSHR 발현을 결정하기 위한 탐침으로서 분석법에서의 용도; 및 FSHR 결합 리간드와 동일한 사이트에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 분석법 개발.

본 발명의 화합물은 그들 자체 및/또는 치료 유용성을 진단하기 위한 인체계측치(physical measurement)와 함께 조합하여 응용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 FSHR-매개 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는 인간 또는 동물에 있어서 건강 상태를 직접적이고 즉각적으로 개선시키는 유망하고, 새로운 폭넓은 범위의 치료법이다. 이 영향은 단독 또는 다른 출산-유도 치료와 조합하여 불임과 효과적으로 싸우는 특별한 장점이다. 특히 본 발명의 화합물은 배란 유도 및 보조 생식 기술 둘 다에 대해 본래의 FSH 효과를 더 강력하게 한다. 본 발명의 경구적으로 생체이용가능하고 활성인 새로운 화학적 실체는 환자에 편리성 그리고 의사에게는 용이성을 개선시킨다.

본 발명의 화합물은 일차적 스크린에서 활성적이고(FSH가 있거나 없는 CHO), 이차 스크린에서 선택적이며(TSHR 및 LHR에 대하여 없거나 낮은 활성), 과립막 세포 에스트로디올 분석(estrodiol assay)에서 강력하다. hERG나 임의의 독성 효과 어느 것도 인비트로에서 관찰될 수 없었다.

어느 실시예에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 인비트로 수정 방법을 제공한다:

(a) 상술한 방법에 따라 포유류를 치료하는 단계,

(b) 상기 포유류로부터 난자를 수집하는 단계,

(c) 상기 난자를 수정시키는 단계, 및

(d) 상기 수정된 난자를 숙주 포유류에 이식하는 단계.

화학식 (I)의 화합물, 이들의 염, 아이소머, 토우토우머, 엔안티오머릭 형태, 디아스테레오머, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물은 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조단가 및 편리한 조작에 의해 특징된다. 이들 특징들은, 여기서 교차 반응성이 없는 것이 포함되는데, 이들은 재생산가능한 작용, 및 표적 구조체와 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기초를 형성한다.

여기 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 제한없이 세포 배양액 또는 이들의 추출물; 포유류로부터 얻어진 생체검사된 물질 또는 이들의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 배설물, 정액, 눈물, 또는 다른 인체 유체 또는 이들의 추출물을 포함한다.

FSHR 또는 이들 돌연변이의 변형, 생물학적 샘플에서의 활성은, 당해 기술분야에 알려진 다양한 목적에 유용하다. 그러한 목적의 예로는, 이에 한정되지 않지만, 수혈, 장기 이식, 생물학적 견본 저장 및 생물학적 분석을 포함한다.

사례

이하 실시예에서 설명된 것처럼, 임의의 실시예에서, 화합물들은 다음 일반적 절차에 따라 제조된다. 상기 일반적 절차는 본 발명의 어느 화합물의 합성을 설명하고 있지만, 다음 일반적 방법 및 당해 기술분야의 통상의 전문가에게 알려진 다른 방법은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 종들에 대해 이하 기술된 것처럼 적용될 수 있다.

이하 실시예에 사용된 화합물 번호는 앞에 정해진 화합물 번호에 대응한다.

¹H NMR은 내부 참조로서 중수소로 치환된 용매의 잔여 신호(residual signal)를 사용하여 Bruker 400 MHz 분광기로 기록되었다. 화학적 이동(δ)은 잔여 용매 신호에 대하여 ppm으로 기록되었다(δ = 2.49 ppm, 1H NMR, DMSO-d6). 1H NMR 데이터는 다음과 같이 기록되었다: 화학적 이동(다중도, 결합상수 및 수소의 수). 다중도는 다음과 같이 약어로 표시한다: s(일중항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(광폭).

LCMS-분석은 다음 조건 하에서 수행되었다:

방법: A: 0.1 % TFA, H₂O, B:0.1 % TFA, ACN:

실행 시간: 6.5 min

흐름 속도: 1.0 mL/min

그래디언트: 5-95% B, 4.5 min, 파장 254 및 215 nM.

컬럼: Waters Sunfire C18, 3.0x50mm, 3.5um, + ve 모드

질량 Scan: 100-900 Da

반응식 1:

실시예 1

7- 메톡시 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (1)

단계1 : 3- 브로모 -1-(2,4- 디히드록시페닐 )프로판-1-온

질소 대기하에서 0℃에서 레조르시놀 (25 g, 0.22 mol) 및 3-브로모프로피온산 (38.3 g, 0.25 mol)의 교반된 현탁액에 트리플루오로메탄술폰산 (75 mL, 0.84 mol)을 적가하였다. 적가한 후, 상기 반응 혼합물을 30min 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 어름 물 (200 mL)로 종결하고, DCM (500 mL)으로 추출하였다. 수성층은 DCM (2 x100 mL)으로 재추출하고; 조합된 유기층은 소듐 설페이트로 건조하고 진공하에서 농축하여 원하는 화합물 (40 g, 72 %)을 오렌지색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.2 (bs, 1H), 10.6 (bs, 1H), 7.77-7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.38-6.35 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.26-6.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61-3.57 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 2H).

단계2 : 7-히드록시-2, 3- 디히드로 -4 H - 크로멘 -4-온

2M NaOH (92 mL, 2.33 mol)의 얼음 냉각 용액에, 30min 동안 다량으로 3-브로모-1-(2, 4-디히드록시페닐) 프로판-1-온 (38 g, 0.155 mol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 2h 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃으로 냉각되었고; pH는 50%의 수성 황산 용액으로 ~2까지 조정되었다. 분리되어 나온 고체는 RT에서 추가 10min 동안 교반되었고, 여과되고 진공하에서 건조되어 원하는 화합물 (16 g, 63 %)을 갈색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 10.52 (bs, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.45 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.29-6.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 4.0 Hz, 2H).

단계3 : 7- 메톡시 -2,3- 디히드로 -4 H - 크로멘 -4-온

7-히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (27 g, 0.16 mol)이 용해된 아세톤 (700 mL)의 교반된 용액에 건식 K₂CO₃ (45.6 g, 0.32 mol)가 질소하에서 RT에서 대량 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 10mn 동안 교반하였고 이후 메틸 요오다이드(65.4 g, 0.46 mol)가 RT에서 적가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 4h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되고 여과물은 진공하에서 농축되었다. 조생성물은 DCM (200 mL)에서 용해되고, 물 (100 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 소듐 설페이트으로 건조되고, 진공하에서 농축되어 원하는 화합물 (15 g, 89 %)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85-7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.57 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.41-6.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.76 (t, J = 4.0 Hz, 2H).

단계 4: 6 - 브로모 -7- 메톡시 -2,3- 디히드로 -4 H - 크로멘 -4-온

7-메톡시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (30 g, 0.16 mol)이 용해된 아세토니트릴: 디에틸 에테르 혼합물(100 : 300 mL) 용액에, 실리카 젤 60-120 메쉬 (1.5 g) 및 NBS (33 g, 0.18 mol)를 RT에서 질소 하에서 다량으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 14h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되고 진공하에서 농축되었다. 조 생성물을 pet 에테르 / 에틸 아세테이트 (9:1)를 용리제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 (10 g, 72 %)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H).

단계 5: 에틸-(6- 브로모 -7- 메톡시 -4-옥소-2 H - 크로멘 -3(4 H )- 일리덴 )(히드록시)아세테이트

디이소프로필아민 (7 mL, 0.3958mol)을 질소 대기하에서 RT에서 건식 THF (50 mL)에 넣어졌다. 상기 반응 혼합물은 -78 ^oC까지 냉각되었고, n-부틸 리튬 (헥산의 1.6 M 용액, 29.2 mL, 0.04 mol)이 30min 동안 적가되었다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물은 동일한 온도에서 15min 동안 교반되었고 이후 느리게 -10℃까지 가온되었고, 30min 동안 더 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 다시 -78℃까지 냉각되었고, 6-브로모-7-메톡시-2, 3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (10 g, 0.03 mol)이 용해된 THF (50 mL)가 30min 동안 적가되었고, -78℃에서 교반되었다. 1h 후, 디에틸 옥살레이트 (7.8 mL, 0.05 mol)가 -78 ^oC에서 적가되었고; 상기 반응 혼합물은 느리게 0 ^oC로 되었고 1h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 -5 ^oC까지 냉각되었고, 1.5N HCl 용액으로 종결되었고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)으로 추출되었다. 모아진 유기층은 물 (100 mL), 브라인 (50 mL)로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되고 농축되어 원하는 화합물 (10 g, 72 %)을 옅은 노란색 고체로서 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ.8.04 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 3H).

단계 6: tert -부틸 1-(3- 티에닐 ) 히드라진카보실레이트

3-브로모 티오펜 (10 g, 0.061 mol)이 용해된 DMSO (100 mL) 용액에 tert-부틸 카바자이트 (16.3 g, 0.122 mol), 세슘 카보네이트 (40 g, 0.122 mol)이 첨가되고, 이어서 CuI (1.2 g, 0.006 mol) 및 4-히드록시-L-프롤린 (1.6 g, 0.01 mol)이 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80℃에서 14 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 냉각되었고, 물 (100 mL)로 종결되고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 모아진 유기층은 물 (100 mL x 2), 브라인 (100 mL)으로 세척되고, 소듐 설페이트으로 건조되고, 진공하에서 증발되었다. 조생성물은 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (7:3)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 27 %)을 옅은 갈색 액체으로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.37-7.35 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.13 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (bs, 2H), 1.47 (s, 9H).

단계 7: 3 - 티에닐히드라진 히드로클로라이드

[ 0001] tert-부틸 1-(3-티에닐)히드라진카보실레이트 (3.5 g, 0.0163 mol)이 용해된 디에틸 에테르 (10 mL)의 교반된 용액에 HCl이 용해된 디옥산 (30 mL)을 RT에서 질소하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 8h 시간 동안 교반되었다. 유기 용매가 감압하에서 제거되어 원하는 화합물 (2.4 g, 97 %)을 옅은 갈색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.08 (bs, 3H), 8.20 (bs, 1H), 7.48-7.46 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 1H), 6.87-6.85 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 6.72-6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H).

단계 8: 에틸 8- 브로모 -7- 메톡시 -1-(3- 티에닐 )-1, 4- 디히드로크로메노 [4,3- c ] 피라졸 -3-카보실레이트

에틸-(6-브로모-7-메톡시-4-옥소-2H-크로멘-3(4H)-일리덴)(히드록시)아세테이트 (8.0 g, 0.0224 mol)이 용해된 에탄올(200 mL) 및 아세트산 (200 mL)의 혼합물 용액에 3-티에닐히드라진 히드로클로라이드 (4.4 g, 0.0291 mol)을 질소하에서 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 100℃에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 높은 진공하에서 농축되었다. 잔사는 에틸 아세테이트 (40 mL)으로 용해되고, 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 소듐 설페이트으로 건조되고, 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 pet 에테르/에틸 아세테이트를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (8.5 g, 87 %)을 옅은 노랑색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.57-7.55 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H), 7.52-7.50 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H),7.22-7.21 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.47-4.41 (dd, J = 8.0, 12 Hz. 2H), 3.88 (s, 3H), 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

단계 9: 8 - 브로모 -7- 메톡시 -1-(3- 티에닐 )-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산

에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1, 4-디히드로크로메노 [4, 3-c] 피라졸-3-카보실레이트 (3 g, 0.0069 mol)가 용해된, THF (70 mL), H₂O (20 mL), MeOH (10 mL)의 혼합물 용액에, LiOH.H2O (0.857 g, 0.0207 mol)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되고, 1.5N HCl으로 산성화되었다. 고체가 여과되고 건조되어 원하는 화합물 (2.8 g, 99 %)을 오프-화이트 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 13.28 (bs, 1H), 8.01-8.00 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.87-7.85 (dd, J = 4.0, 5.2 Hz, 1H),7.35-7.33 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). m/z: 407 [M+H]⁺

단계 10: 8 - 브로모 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (4)

8-브로모-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1, 4-디히드로크로메노 [4, 3-c] 피라졸-3-카복실산 (2.8 g, 0.0069 mol)이 용해된 DCM (50 mL) 용액에, N-tert-부틸 메틸 아민 (718 mg, 0.0083 mol), HATU (3.14 g, 0.0083 mol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (1.8 mL, 0.0103 mol)이 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 소듐 바이카보네이트 (10 mL, 10 %)로, DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 모아진 유기층은 NaHCO₃ 용액 (1 x 100 mL, 10 % 용액), 브라인 (100 mL)으로 세척되고, 무수 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매가 진공하에서 제거되었고; 상기 조 생성물은 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (3.2 g, 98%)을 백색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98-7.97 (dd, J = 1.4, 3.2 Hz, 1H), 7.80-7.85 (dd, J = 3.2 , 4.7 Hz, 1H), 7.33-7.32 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). m/z: 476 [M+H]⁺

단계 11: 7 - 메톡시 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (1)

8-브로모-N-(tert-부틸)-7-메톡시-N-메틸-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복사미드 (1 g, 0.0021 mol)이 용해된 디옥산 (20 mL) 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (611 mg, 0.0031 mol), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ (86 mg, 0.0001 mol) 및 세슘 플루오라이드 (800 mg, 0.0053 mol)가 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소로 20min 동안 탈기되었고 물 (4 mL)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 100℃에서 12 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 DCM (20 mL)으로 세척되었다. 여과액이 진공하에서 농축되고; 조 생성물이 DCM (200 mL)에 용해되고, 물 (10 ml), 브라인 (10 mL)으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 유기 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물이 pet 에테르: 에틸 아세테이트를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (0.5 g, 51 %)을 오프-화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02-8.01 (dd, J = 1.4, 3.2 Hz, 1H), 7.89-7.87 (dd, J = 3.2 , 5.1 Hz, 1H), 7.54 (bs, 2H), 7.37-7.36 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). m/z: 464 [M+H]⁺

실시예 2

7- 메톡시 -8-피리딘-3-일-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (2)

8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (실시예 1 단계10) (100 mg, 0.2 mmol)이 용해된 DME (10 mL)용액에, 피리딘-3-붕산 (52 mg, 0.4 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (13 mg, 0.01 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (90 mg, 0.6 mmol)가 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소로 10min 동안 탈기되고 물이 (1 mL) 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90℃에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공하에서 농축되었고; 조 생성물은 DCM (200 mL)에 용해되고, 물 (10 ml), 브라인 (10 mL)으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매는 진공하에서 제거되어 조생성물을 제공하였다. 조 생성물은 디에틸 에테르 (5 mL)로 슬러리화되고, 여과 및 건조되어 원하는 화합물 (95 mg, 98 %)을 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.53-7.52 (dd, J = 1.2, 3.2 Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). m/z: 475 [M+H]⁺

실시예 3

(4- 시클로부탄카보닐 -[1, 4]디아제판 -1-일)-(7- 메톡시 -8-피리딘-3-일-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온 (3)

단계 1: (8- 브로모 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-일)-(4-시클로부탄카보닐-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온

8-브로모-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (실시예 1 단계 9) (0.5 g, 0.001 mol)이 용해된 DCM (10 mL) 용액에, 1-(시클로부틸 카보닐)-1,4 디아제판 (0.25 g, 0.001 mol), T₃P (1 mL, 0.001 mol, 50% 용액, EtOAc) 및 TEA (0.2 mL, 0.003 mol)이 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 소듐 바이카보네이트 (10 mL)으로 종결되고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출되었다. 모아진 유기층을 NaHCO₃ 용액 (1 x100 mL, 100 %), 브라인 (100 mL)으로 세척하고 무수 소듐 설페이트으로 건조하였다. 용매가 진공하에서 건조되었고, 조 생성물은 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (9:1)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (0.4 g, 57 %)을 오프-화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.99 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.60 (t , J = 2.4 Hz, 1H), 5.54-5.51 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 2H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.36-2.34 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 4H). m/z: 571 [M+H]⁺

단계 2: (4- 시클로부탄카보닐 -[1, 4]디아제판 -1-일)-(7- 메톡시 -8-피리딘-3-일-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온

(4-시클로부탄카보닐-[1,4]디아제판-1-일)-(7-메톡시-8-피리딘-3-일-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온 (250 mg, 0.4 mmol)이 용해된 DME (10 mL) 용액에, 피리딘-3-붕산 (100 mg, 0.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (30 mg, 0.02 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (150 mg, 0.001 mol)가 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소로 10min 동안 탈기되고 물 (2 mL)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90℃에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트로 여과되었고 DCM (20 mL)로 세척되었다. 여과액은 진공하에서 농축되었고; 조생성물은 DCM (200 mL)에 용해되었고, 물 (10 ml), 브라인 (10 mL)로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매는 진공하에서 제거되었고; 조생성물은 디에틸 에테르 (10 mL)으로 슬러리화되고, 여과 및 건조되어 원하는 화합물을 (240 mg, 96 %) 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49-8.47 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.83-6.80 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (t , J = 4.0, Hz, 1H), 5.59-5.56 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 2H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.36-2.34 9m, 2H), 2.12-1.99 (m, 6H), 0.98-0.97 (m, 1H). m/z: 570 [M+H]⁺

실시예 4

8-이소부틸-7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (5)

단계 1: 7 - 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 에틸 에스테르

에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 ( 실시예 1 단계 8) (1 g, 0.002 mol)이 용해된 THF (20 mL) 용액에, 2,4,6-Tris-(2-메틸-프로페닐)-시클로트리보록산피리딘 복합체(380 mg, 0.001 mol), bis (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 (80 mg, 0.1 mmol) 및 포타슘 트리포스페이트 (63 mg, 0.004 mol)을 질소하에서 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 질소로 10min 동안 탈기되었고, 물 (2 mL)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 70 ℃에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 DCM (50 mL)로 세척되었다. 여과액은 진공하에서 농축되었고; 조 생성물은 DCM (200 mL)에서 용해되고, 물 (20 ml), 브라인 (20 mL)로 세척되고 소듐 설페이트으로 건조되었다. 유기 용매가 진공하에서 제거되고; 조 생성물이 pet 에테르: 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 생성물을 (0.9 g, 96 %) 밝은 노란색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (m, 1H), 7.83-7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33-7.32 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H). m/z: 411.5 [M+H]⁺

단계 2: 8 -이소부틸-7- 메톡시 -1-(3- 티에닐 )-1,4- 디히드로크로메노[4,3- c ]피라졸 -3-카보실레이트

에틸 7-메톡시-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (단계 1) (1 g, 0.02 mol)이 용해된 메탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물 (40 mL) 용액에, 팔라듐탄소 촉매(10 %, 0.5 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 3bar 수소 압력하에서 4h 동안 수소화되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되고 여과액은 진공하에서 농축되었다. 잔사는 pet 에테르: 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 표제 화합물 (0.7 g, 70 %)을 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97-7.96 (dd, J = 1.2, 3.2 Hz, 1H), 7.83-7.82 (dd, J = 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.30 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 3H), 0.85-0.83 (d, J = 4.0 Hz, 6H). m/z: 413 [M+H]⁺

단계 3: 8 -이소부틸-7- 메톡시 -1-(3- 티에닐 )-1,4- 디히드로크로메노[4,3- c ]피라졸 -3-카복실산

에틸 8-이소부틸-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (250 mg, 0.006 mol)이 용해된 THF (21 mL) , H₂O (6 mL), MeOH (3 mL)의 혼합물 용액에, LiOH (0.08 g, 0.001 mol)를 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT 에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되고, 1.5N HCl 용액으로 산성화되었다. 고체를 여과 및 진공하에서 건조하여 원하는 화합물 (200 mg, 87 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (bs, 1H), 7.96-7.95 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.83-7.81 (dd, J = 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.29 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.72-.711 (d, J = 4.0 Hz, 6H). m/z: 385 [M+H]⁺

단계 4: 8 -이소부틸-7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (5)

8-이소부틸-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (단계 3) (180 mg, 0.4 mmol)이 용해된 DCM (20 mL) 용액에, N-tert-부틸 메틸 아민 (50 mg, 0.5 mmol), HATU (0.22 g, 5 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.2 mL, 0.7 mmol)을 질소하에서 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 소듐 바이카보네이트 (10 mL, 10 %)으로 종결되고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출되었다. 모아진 유기층은 NaHCO₃ 용액 (1 x100 mL, 10 %), 브라인 (100 mL)으로 세척되고 무수 소듐설페이트로 건조되었다. 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물은 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (140 mg, 66 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.91-7.90 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.80-7.85 (dd, J = 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.28 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.72-.711 (d, J = 4.0 Hz, 6H). m/z: 454 [M+H]⁺

실시예 5

7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (6)

단계 1: 8 - 브로모 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (4)

8-브로모-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 ( 실시예 1 단계 9) (150.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (0.50 ml; 7.80 mmol; 21.18 eq.) 용액에, N,N-디이소프로필아민 (0.12 ml; 0.74 mmol; 2.00 eq.), o-(벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄(uronium) 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (236.53 mg; 0.74 mmol; 2.00 eq.), 및 n-tert-부틸-메틸아민 (48.16 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq.)가 첨가되었다. 반응물은 RT에서 2h 동안 교반되었다. 조 생성물은 EtOAc/Hex을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피(Biotage) 로 정제되어 원하는 화합물 (120 mg, 68 %)을 백색 고체로 얻었다.

단계 2: 7 - 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (6)

8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (50.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.) ( 실시예 5 단계 1)가 포함된 마이크로웨이브 바이알에, 2,4,6-Tris-(2-메틸-프로페닐)-시클로트리보록산 피리딘 (51.14 mg; 0.16 mmol; 1.50 eq.) , [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄 (1:1) (8.57 mg; 0.01 mmol; 0.10 eq.)과의 복합체, 디옥산 (1.00 ml; 11.74 mmol; 111.82 eq.) 및 세슘카보네이트 (0.16 ml; 0.31 mmol; 3.00 eq., 3M)가 첨가되었다. 상기 용기는 밀봉되고, 진공되어 질소(3번)로 채워졌다. 반응물은 120℃에서 2h 동안 마이크로파 조사되었다. 조 생성물은 EtOAc/Hex을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피(Biotage)로 정제되어 원하는 화합물 (6.6 mg, 14 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (dd, J = 3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.80 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (d, J = 1.2 Hz, 3H). m/z: 452 [M+H]⁺

실시예 6

7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 (2- 아세틸아미노 -에틸)-아미드 (7)

단계 1: 에틸 7- 메톡시 -8-(2- 메틸프로프 -1-엔-1-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카보실레이트

에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (6 g, 0.0138 mol)이 용해된 THF (100 mL) 용액에, 2,4,6-Tris-(2-메틸-프로페닐)-시클로트리보록산피리딘 복합체 (5.8 g, 0.018 mol), bis(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (1.0 g, 1.38 mmol) 및 포타슘 트리포스페이트 (3.8 g, 0.0276 mol)가 RT에서 질소하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소로 10min 동안 탈기되었고 물 (10 mL)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80℃ 에서 8 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, DCM (50 mL)으로 세척되었다. 여과액은 진공하에서 농축되었고; 조 생성물은 DCM (200 mL)에서 용해되고, 물 (20 ml), 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 유기 용매는 진공하에서 제거되었고; 조 생성물은 pet 에테르: 에틸 아세테이트을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물을 (5.5 g, 98 %) 옅은 노랑색 고체로 얻었다.

단계 2: 7 - 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산

에틸 7-메톡시-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (7 g, 0.0171 mol)이 용해된 THF (70 mL), H₂O (20 mL), MeOH (10 mL)의 혼합물 용액에, LiOH.H₂O (2.1 g, 0.0512 mol)가 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되었고 1.5N HCl 용액으로 산성화되었다. 고체가 여과되고 높은 진공하에서 건조되어 원하는 화합물 (5.5 g, 85 %)을 오프-화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.02 (bs, 1H), 7.96-7.95 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.83-7.81 (dd, J = 3.2 , 5.2 Hz, 1H), 7.31-7.29 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.72-.711 (d, J = 4.0 Hz, 6H). m/z: 383 [M+H]⁺

단계 3: 7 - 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메 노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드 (7)

7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (30mg 0.08mmol)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 198.87 eq.)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 ml; 0.09 mmol; 1.20 eq.), N-아세틸에틸렌디아민 (9.61 mg, 0.09 mmol, 1.2 eq.) 및 T3P (0.03 ml; 0.12 mmol; 1.50 eq.)가 첨가되었다. 반응물은 RT에서 1.5 h 동안 교반되었다. 조 생성물은 EtOAc/Hex을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (27.4 mg, 73 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.74 (dd, J = 3.1, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.0, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). m/z: 467 [M+H]⁺

다음 화합물은 실시예 6에 개시된 것과 유사한 과정을 사용하에 제조되었다.

다음 화합물들은 실시예 4에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라 제조되었다.

반응식 2:

실시예 7

8- 이소프로폭시 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (19)

단계 1: 3 - 클로로 -1-(2-히드록시-4,5- 디메톡시페닐 )프로판-1-온

3, 4-디메톡시 페놀 (10 g, 0.06 mol) 및 클로로프로파노일 클로라이드 (12.5 g, 0.12 mol)의 교반된 현탁액에, 보론 트리플루오라이드에틸에트레이트 (8.8 mL, 0.06 mol)을 질소 대기 하에서 60℃에서 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 상기 반응 혼합물은 70℃까지 1 h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 냉각되었고 얼음- 물 (200 mL)으로 종결되었고, DCM (500 mL)으로 추출되었다. 수성층을 (2 x100 mL) DCM으로 재추출하고, 모아진 유기층을 소듐 설페이트으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 pet 에테르 / 에틸 아세테이트 (8:2)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 (12 g, 76 %)을 밝은 노랑색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.2 (bs, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 2H).

단계 2: 6 ,7- 디메톡시 -2,3- 디히드로 -4 H - 크로멘 -4-온

3-클로로-1-(2-히드록시-4,5-디메톡시페닐)프로판-1-온 (13g, 0.05 mol)이 용해된 에탄올의 교반된 용액에, 건식 K₂CO₃ (16.3 g, 0.10 mol)을 질소 하에서 RT에서 다량 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 여과되고 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해되었고, 5% 소듐 바이카보네이트 (50 mL), 브라인 (50 mL)로 세척되고 소듐 설페이트로 건조되었다. 유기 용매는 농축되고; 잔사는 pet 에테르 / 에틸 아세테이트 (8:2)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (9 g, 81 %)을 밝은 갈색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 7.12 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H).

단계 3: 6 ,7-디히드록시-2,3- 디히드로 -4 H - 크로멘 -4-온

6,7-디메톡시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (2.5 g, 0.01 mol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (20 g, 0.20 mol)의 혼합물을 질소하에서 170℃에서 12 h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 DCM (100 mL)으로 슬러리화되었고, 분리된 고체는 여과되었고 여과액은 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 pet 에테르 / 에틸 아세테이트 (5:5)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (1 g, 50 %)을 밝은 백색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 9.72 (bs, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H).

단계 4: 6 -히드록시-7- 메톡시 -2,3- 디히드로 -4 H - 크로멘 -4-온

6,7-디히드록시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (5.5 g, 0.0305 mol)이 용해된 DMF (60 mL)의 교반된 용액에, 건식 K₂CO₃ (4.2 g, 0.0305 mol)을 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 15 min 동안 교반되었고, 이후 메틸 요오다이드 (1.3 mL, 0.0214 mol)가 RT에서 적가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되었고 여과액은 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 pet 에테르 / 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 화합물 (4 g, 68 %)을 밝은 갈색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.05 (bs, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H).

단계 5: 6 - 이소프로폭시 -7- 메톡시 -2,3- 디히드로 -4 H - 크로멘 -4-온

6-히드록시-7-메톡시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (4.0 g, 0.0206 mol)이 용해된 DMF (80 mL)의 교반 용액에, 건식 K₂CO₃ (5.7 g, 0.0412 mol)를 질소하에서 RT에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 15 min 동안 교반되었고, 이후 2-요오도 프로판 (6.2 mL, 0.0618 mol)가 RT에서 적가되었다. 상기 반응 혼합물은 65℃에서 8 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되었고 여과액은 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)에 용해되고, 물 (50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척되고 소듐 설페이트으로 건조되었다. 유기 용매는 농축되었고, 조 생성물은 pet 에테르 / 에틸 아세테이트 (8:2)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (4.1 g, 87 %)을 밝은 갈색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.13 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).

단계 6: 에틸 (2 Z )-히드록시(6- 이소프로폭시 -7- 메톡시 -4-옥소-2 H - 크로멘 -3(4 H )-일리덴)아세테이트

디이소프로필 아민 (6.9 mL, 0.0495mol)을 질소 대기하에서 RT에서 건식 THF (150 mL)에 넣어졌다. 상기 반응 혼합물은 -78℃으로 냉각되고 n-부틸 리튬 (헥산의 1.6 M 용액, 28.6 mL, 0.0457 mol)이 30min의 기간동안 적가되었다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물은 동일한 온도에서 15min 동안 교반되고 이후 느리게 -10℃으로 가온되고 30 min 추가 교반되었다. 반응 혼합물은 -78℃로 재냉각되었고, 6-이소프로폭시-7-메톡시-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (9 g, 0.0381 mol)이 용해된 THF (50 mL)가 30min 동안 적가되고, -78℃에서 교반되었다. 1h 후에, 디에틸 옥살레이트 (7.8 mL, 0.0571 mol)가 -78℃에서 적가되고; 상기 반응 혼합물은 느리게 0℃ 온도로 도달되고 1h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 -5℃으로 냉각되고, 1.5N HCl 용액으로 종결되고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)으로 추출되었다. 모아진 유기층은 물 (100 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되고 농축되어 원하는 화합물 (10.5 g, 92 %)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ.7.17-7.13 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.61-6.59 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.47-4.24 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.54-5.53 (m, 1H), 1.21 (s, 6H).

단계 7: 8 - 이소프로폭시 -7- 메톡시 -1-(3- 티에닐 )-1,4- 디히드로크로메노[4,3- c ]피라졸 -3-카보실레이트

(에틸 (2Z)-히드록시(6-이소프로폭시-7-메톡시-4-옥소-2H-크로멘-3(4H)-일리덴)아세테이트 (6.0 mg, 0.0223 mol)이 용해된 에탄올 (150 mL) 및 아세트산 (150, mL)의 혼합물 용액에, 3-티에닐히드라진 히드로클로라이드 (2.7 g , 0.0223 mol)가 질소 하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 100℃에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 높은 진공하에서 농축되었다. 잔사는 에틸 아세테이트 (20 mL)으로 용해되고, 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되고, 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 pet 에테르/에틸 아세테이트을 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (6.5 g, 88 %)을 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02-8.01 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86-7.83 (dd, J = 4 , 16 Hz, 1H), 7.35-7.34 (dd, J = 1.2, 4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.31-1.287 (m, 3H), 1.07 (s, 6H).

단계 8: 8 - 이소프로폭시 -7- 메톡시 -1-(3- 티에닐 )-1,4- 디히드로크로메노[4,3- c ]피라졸 -3-카복실산

8-이소프로폭시-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트(4 g, 0.0108 mol)이 용해된 THF (70 mL), H₂O (20 mL), MeOH (10 mL)의 혼합물 용액에, LiOH.H₂O(1.4 g, 0.0326 mol)가 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되고 1.5N HCl 용액으로 산성화되었다. 여과액은 높은 진공하에서 건조되어 원하는 화합물 (3.3 g, 79 %)을 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.16 (bs, 1H), 8.01-8.00 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.83 (dd, J = 4 , 16 Hz, 1H), 7.35-7.33 (dd, J = 1.2, 4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.07 (s, 6H).

단계 9: 8 - 이소프로폭시 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (19)

8-이소프로폭시-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1.1 g, 0.0028 mol)이 용해된 DCM (50 mL)의 교반된 용액에, N-tert-부틸 메틸 아민 (0.3 g, 0.0034 mol), HATU (1.3 g, 0.0034 mol) 및 DIPEA (0.8 mL, 0.0043 mol)이 질소 하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 종결되었고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)로 추출되었다. 모아진 유기층은 브라인 (100 mL)으로 세척되고무수 소듐설페이트로 건조되었다. 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물은 pet 에테르/ 에틸 아세테이트 (8:2)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (1.1 g, 85 %)을 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97-7.96 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.80 (dd, J = 4 , 16 Hz, 1H), 7.34-7.32 (dd, J = 1.2, 4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.39-3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (s, 6H).

m/z: 456 [M+H]⁺

다음 화합물들은 실시예 7에 개시된 것들과 유사한 방법으로 제조되었다.

다음 화합물들은 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법으로 제조되었다:

실시예 8

7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 메틸 -[2-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-에틸]-아미드 (23)

7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 (22.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.)에, N,N-디메틸-포름아미드 (0.50 ml) 및 소듐 라이드 (2.67 mg; 0.07 mmol; 1.50 eq.)가 첨가되었다. 반응물이 RT에서 10 min 동안 교반되었고, 요오도메탄 (0.00 ml; 0.05 mmol; 1.10 eq.) (1 drop)이 첨가되었고, 반응물은 RT에서 15 min 동안 교반되었다. 물이 첨가되고 생성물은 EtOAc으로 추출되고, 물로 세척되었다. 유기층이 건조, 여과, 농축되었다. 잔사는 높은 진공 하에서 건조되고, 동결건조되어 원하는 생성물(22.5mg, 99%)을 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.53 (d, J = 3.8 Hz, 3H). m/z: 509 [M+H]⁺

다음 화합물들은 상기 실시예 8에 개시된 것과 유사한 방법으로 제조되었다:

실시예 9

(8-이소부틸-7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-일)-[4-(테트라히드로-푸란-2-카보닐)-[1,4]디아제판-1-일]-메탄온 (21)

단계 1: 8-이소부틸-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (70.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 85.68 eq.) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 ml; 0.22 mmol; 1.20 eq.) 1-boc-히드로-1,4-디아제핀 (0.04 ml; 0.22 mmol; 1.20 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.08 ml; 0.27 mmol; 1.50 eq.)이 첨가되었다. 실온에서 2 h 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물은 물 및 1N HCL으로 세척되었다. 유기층은 Na₂SO₄으로 건조되고, 여과, 농축되어 4-(8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (103.00 mg; 0.18 mmol)를 백색 거품으로 얻었다. 4-(8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (103.00 mg; 0.18 mmol)이 용해된 메탄올(1.00 ml; 24.69 mmol; 135.58 eq.) 용액에, 염화수소(0.46 ml; 1.82 mmol; 10.00 eq.) (4M, 디옥산)를 첨가하였다. 4h 동안 교반 후, 반응물은 혼합되었고 농축 건조되었고, 물로 희석되었다. 혼합물을 동결 건조하여 [1,4]디아제판-1-일-(8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온을 백색 고체로 얻었다.

단계 2: [1,4] 디아제판-1-일-(8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온 (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 242.64 eq.)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 ml; 0.08 mmol; 1.20 eq.), 테트라히드로-2-푸로산 (0.01 ml; 0.13 mmol; 2.00 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.03 ml; 0.10 mmol; 1.50 eq.)이 첨가되었다. 실온에서 30 min 교반 후, 반응물은 농축 건조되고, 플러쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (10.7mg, 30%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 4.9, 3.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.82 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 1.83 (m, 3H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H). m/z: 565 [M+H]⁺

실시예 10

7- 메톡시 -8-(1H- 피라졸 -4-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 메틸아미드 (22)

단계 1: 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)이 넣어진 마이크로웨이브 바이알에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (108.35 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.), [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄 (1:1) (20.05 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.)과의 복합체, 및 세슘 카보네이트 (0.25 ml; 0.49 mmol; 2.00 eq.) (3 Molar 용액, 물)를 첨가하였다. 상기 용기는 밀봉되고 진공화되고 질소(3번)로 충진되었다. 반응물은 100°C에서 30min 동안 마이크로파로 조사되었다. 혼합물은 EtOAc으로 희석되고, 물 및 1N HCl로 세척되었다. 유기층은 건조 (Na₂SO₄), 여과, 농축되어 8-(1-tert-부톡시카보닐-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산을 조 생성물로 얻었다.

단계 2: 8-(1-tert-부톡시카보닐-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (121.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.50 ml; 23.40 mmol; 95.64 eq.)에, DIPEA (0.09 ml; 0.49 mmol; 2.00 eq.), o-(벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (157.13 mg; 0.49 mmol; 2.00 eq.), 및 n-tert-부틸메틸아민 (0.06 ml; 0.49 mmol; 2.00 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 30min 동안 교반한 후, 혼합물은 농축 건조되었고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 4-[3-(tert-부틸-메틸-카바모일)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-8-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (99 mg, 72%)로 얻었다.

단계 3: 4-[3-(tert-부틸-메틸-카바모일)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-8-일]-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (99.00 mg; 0.18 mmol)이 용해된 메탄올(3.00 ml; 74.06 mmol; 302.68 eq.)에, 염산 (0.20 ml; 0.80 mmol; 3.27 eq.) (4M, 디옥산)이 첨가되었다. 실온에서 1h 동안 교반한 후, 혼합물이 농축되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 생성물 (33.8 mg, 34%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.7 Hz, 3H). m/z: 408 [M+H]⁺

실시예 11

[4-( 아제티딘 -1- 카보닐 )- 아제판 -1-일]-(8- 이소프로폭시 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온 (26)

1-(8-이소프로폭시-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)아제판-4-카복실산 (45.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (2.00 ml; 31.20 mmol; 354.72 eq.)에, DIPEA (0.02 ml; 0.13 mmol; 1.50 eq.), 아제티딘 (0.01 ml; 0.13 mmol; 1.50 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.08 ml; 0.13 mmol; 1.50 eq.)이 첨가되었다. 실온에서 30 min 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물은 농축 건조되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 생성물 (24.5 mg, 51%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.41 (m, 2H), 4.59 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.23 - 3.86 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.49 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.42 - 2.07 (m, 4H), 2.03 - 1.68 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H). m/z: 551 [M+H]⁺

실시예 12

8- 이소프로폭시 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산 (3-아미노-프로필)-아미드 (27)

단계 1: 8-이소프로폭시-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (120.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 50.24 eq.)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml; 0.37 mmol; 1.20 eq.), n-boc-1,3-디아미노프로판 (81.16 mg; 0.47 mmol; 1.50 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.14 ml; 0.47 mmol; 1.50 eq.)가 첨가되었다. 실온에서 30 min 동안 교반 한 후, 상기 반응 혼합물은 농축 건조되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 {3-[(8-이소프로폭시-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (170 mg, 100 %)을 백색 고체로 얻었다.

단계 2: {3-[(8-이소프로폭시-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐)-아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (172.70 mg; 0.32 mmol)이 용해된 메탄올(4.00 ml; 98.75 mmol; 317.98 eq.)에, 염산이 용해된 디옥산 (0.31 ml; 1.24 mmol; 4.00 eq.)이 첨가되었다. 18h 동안 실온에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물은 농축 건조되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (71.3 mg, 52%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 - 8.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H). m/z: 443 [M+H]⁺

실시예 13

8- 이소프로폭시 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카 복실산 [3-(시클로부탄카보닐-아미노)-프로필]-아미드 (28)

8-이소프로폭시-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (3-아미노-프로필)-아미드 ( 27) (65.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 106.21 eq.)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml; 0.18 mmol; 1.20 eq.) 시클로부탄카복실산 (0.14 ml; 1.50 mmol; 10.21 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.13 ml; 0.22 mmol; 1.50 eq.)가 첨가되었다. 18h 동안 실온에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물은 농축 건조되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는화합물 (55.8 mg, 72%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 6H). m/z: 525 [M+H]⁺

실시예 14

시클로부탄카복실산 {1-[7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드 로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아제판-4-일}-아미드 (37)

(4-아미노-아제판-1-일)-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (55.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 135.76 eq.)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 ml; 0.14 mmol; 1.20 eq.) 시클로부탄카복실산 (0.14 ml; 1.50 mmol; 13.05 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.10 ml; 0.17 mmol; 1.50 eq.)가 첨가되었다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물은 NaHCO₃으로 세척되고 DCM으로 추출되었다. 유기층은 농축되고 플래쉬 크로파토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (60.3 mg, 94%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 3H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 4H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.54 (s, 3H). m/z: 547 [M+H]⁺

실시예 15

8-(1,2-디히드록시-2- 메틸 -프로필)-7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메 노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (38)

7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 물 (0.10 ml), 및 아세톤(0.40 ml) 용액에, 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (23.35 mg; 0.20 mmol; 3.00 eq.) 및 오스뮴 테트록시드 (0.51 mg; 0.00 mmol; 0.03 eq.)가 첨가되었다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 혼합물은 포화된 소듐 설파이드로 종결되고 EtOAc으로 추출되었다. 유기층은 건조(Na₂SO₄), 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (22.5 mg, 70%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (dd, J = 3.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.53 - 5.38 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.97 (s, 3H). m/z: 486 [M+H]⁺

실시예 16

1-[7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피 라졸-3-카보닐]-아제판-4-카복실산 디메틸아미드 (41)

1-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아제판-4-카복실산 (100.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 79.19 eq.)에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 ml; 0.24 mmol; 1.20 eq.), 디메틸아민 히드로클로라이드 (24.10 mg; 0.30 mmol; 1.50 eq.) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.17 ml; 0.30 mmol; 1.50 eq.)가 첨가되었다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물은 농축되고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (92.3 mg, 88%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, cdcl₃) δ 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 13.8, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (d, J = 4.8 Hz, 3H). m/z: 535 [M+H]⁺

실시예 17

1-[7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카보닐]-아제판-4-카복실산 메틸아미드 (42)

실시예 16과 유사한 방법으로, 1-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아제판-4-카복실산 메틸아미드가, 1-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아제판-4-카복실산 (100.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (1.00 ml; 15.60 mmol; 79.19 eq.), 및 메틸아민 히드로클로라이드 (13.30 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)로부터 얻어졌다. 원하는 화합물은 52 % 수율 (53.5 mg)로 백색 고체로서 얻어졌다.

¹H NMR (500 MHz, cdcl₃) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.95 (dt, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 3H), 2.34 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (s, 3H). m/z: 521 [M+H]⁺

실시예 18

1-[7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피 라졸-3-카보닐]-아제판-4-카복실산 아미드 (43)

1-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아제판-4-카복실산 (75.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMSO (1.00 ml)에, 1,1'-카보닐bis(1H-이미다졸) (119.72 mg; 0.74 mmol; 5.00 eq.)가 첨가되었다. 반응물이 실온에서 18h 동안 교반되고, 암모늄 아세테이트 (34.17 mg; 0.44 mmol; 3.00 eq.)가 첨가되었고, 반응물은 실온에서 2h 동안 계속해서 교반되었다. 완결 후, 물이 상기 혼합물에 가해지고 형성된 고체가 여과되고, 물로 세정되어 원하는 화합물 (62.5 mg, 84%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, cdcl₃) δ 7.44 -7.34 (m, 2H), 7.15 -7.11 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.47 -5.43 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.44 -4.36 (m, 1H), 4.12 (dt, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 4.03 -3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.83 -3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 -3.56 (m, 1H), 3.43 -3.37 (m, 1H), 2.36 -2.25 (m, 1H), 2.23 -2.11 (m, 1H), 2.03 -1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H). m/z: 507 [M+H]⁺

실시예 19

7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 [3-(시클로부탄카보닐-아미노)-프로필]-아미드 (57)

단계 1: 실시예 12 단계 1과 유사한 방법으로, (3-{[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르가, 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (150mg, 0.39mmol) 및 N-boc-1,3-디아미노프로판 (102.5mg, 0.59mmol, 1.5 eq.)로부터 얻어졌다.

단계 2: 실시예 12 단계 2와 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (3-아미노-프로필)-아미드가, (3-{[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보닐]-아미노}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 HCl (4M, 디옥산)로부터 얻어졌다.

단계 3: 실시예 12, 단계 1와 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 [3-(시클로부탄카보닐-아미노)-프로필]-아미드가, 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (3-아미노-프로필)-아미드 (100mg, 0.23 mmol) 및 시클로부탄카복실산 (0.14 ml; 1.50 mmol; 6.58 eq.)로부터 얻어졌다. 원하는 화합물이 97% 수율 (115 mg)로 백색 고체로서 얻어졌다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 12.3, 5.9 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 19.0, 9.7 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 18.8, 9.9 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 18.7, 8.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.52 (s, 3H). m/z: 521 [M+H]⁺

반응식 3:

반응식 4:

실시예 20

7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티아졸-2-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (89)

단계 1: 2-히드라지노-1,3-티아졸 히드로클로라이드

2-아미노티아졸 (10.0 g, 100 mmol) 및 conc. 염산 (80 mL)의 혼합물에, 소듐 니트레이트 (6.90 g, 100 mmol)이 용해된 물 (50 mL) 용액을 -10℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물은 동일한 온도에서 10 min 동안 교반되었고, 이어서 주석 (II)클로라이드 (37.9 g, 200 mmol)이 용해된 conc. 염산 (20 mL)을 용액의 온도가 -10℃를 초과하지 않도록 주의하면서 적가하였다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물은 동일한 온도에서 30 min 동안 교반되었다. 얻어진 결정은 여과로 수집되었다. 결정은 디에틸에테르로부터 재결정되어, 원하는 화합물 (11.0 g, 97 %)을 갈색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.74 (bs, 1H), 7.27-7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00-6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45 (bs, 3H). m/z: 116 [M+H]⁺

단계 2: 에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(1,3-티아졸-2-일)-1, 4-디히드로크로메노 [4,3-c]피라졸-3-카보실레이트

에틸-(6-브로모-7-메톡시-4-옥소-2H-크로멘-3(4H)-일리덴)(히드록시)아세테이트 (3.0 g, 0.0084 mol)이 용해된 에탄올 (100 mL) 및 아세트산 (100 mL)의 혼합물 용액에, 2-히드라지노-1,3-티아졸 히드로클로라이드 (1.9 g , 0.0126 mol)가 질소 하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 100℃에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 높은 진공하에서 농축되었다. 잔사는 에틸 아세테이트 (40 mL)로 용해되고, 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 pet 에테르/에틸 아세테이트을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (1.5g, 41 %)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.61 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.37-4.32 (dd, J = 7.0, 14.2, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.34-1.31 (t, J = 7.1, 14.2, 3H). m/z: 438 [M+H]⁺

단계 3: 에틸 7-메톡시-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트

에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(1,3-티아졸-2일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (2.6 g, 0.0059 mol)이 용해된 THF (100 mL) 용액에, 2,4,6-Tris-(2-메틸-프로페닐)-시클로트리보록산피리딘 복합체 (2.9 g, 0.0089 mol), bis(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (417 mg, 0.0006 mol) 및 포타슘 트리포스페이트 (2.0 g, 0.0149 mol)가 질소 하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 10min 동안 질소로 탈기되고 물 (10 mL)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90℃에서 12 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, DCM (50 mL)으로 세척되었다. 여과액은 진공 하에서 농축되었고; 조 생성물은 DCM (200 mL)에 용해되고, 물 (20 ml), 브라인 (20 mL)로 세척되고 소듐 설페이트으로 건조되었다. 유기 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물은 (60-120) mesh 실리카 젤 및 pet 에테르: 에틸 아세테이트을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (2.2 g, 90 %)을 옅은 노란색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.82-7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.35-4.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.34-1.31 (t, J = 7.1, 14.2 Hz, 3H). m/z: 412 [M+H]⁺

단계 4: 7-메톡시-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

에틸 7-메톡시-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (1 g, 0.0024 mol)이 용해된 THF (35 mL), H₂O (10 mL), MeOH (5 mL)의 용액에, LiOH.H₂O ( 302 mg, 0.0073 mol)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되었고, 1.5N HCl 용액으로 산성화되었다. 분리된 고체를 여과되고 높은 진공하에서 건조되어 원하는 화합물 (900 mg, 97 %)을 오프-화이트색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.57 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85-7.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). m/z: 384 [M+H]⁺

단계 5: 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티아졸-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드

7-메톡시-8-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (900 mg, 0.0023 mol)이 용해된 DCM (50 mL) 용액에, N-tert-부틸 메틸 아민 (225 mg, 0.0028 mol), HATU (1.1 g, 0.0028 mol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.6 mL, 0.0035 mol)이 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 소듐 바이카보네이트 (10 mL, 10%)로 종결되고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 모아진 유기층은 NaHCO₃ 용액 (1 x 100 mL, 10 % 용액), 브라인 (100 mL)으로 세척되고 무수 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물은 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (850 mg, 80%)을 오프-화이트색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.79-7.76 (dd, J = 3.5, 6.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). m/z: 453 [M+H]⁺

실시예 21

7- 메톡시 -8-(2- 메틸 - 프로페닐 )-1-티오펜-2-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (90)

단계 1: tert-부틸 1-(2-티에닐)히드라진카보실레이트

2-브로모 티오펜 (10 g, 0.0613 mol)이 용해된 DMSO (200 mL) 용액에, tert-부틸 카바자이트 (16.3 g, 0.1227 mol), 세슘 카보네이트 (40 g, 0.1227 mol )가 첨가되고, 이어서 CuI (1.2 g, 0.0061 mol) 및 4-히드록시-L-프롤린 (1.6 g, 0.0123 mol)가 질소하에서 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 14 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 냉각되고, 물 (100 mL)로 종결되고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 모아진 유기층은 물 (100 mL x 2), 브라인 (100 mL)로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되고, 진공하에서 증발되었다. 조 생성물은 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (7:3)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (3.0 g, 40%)을 갈색 액체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.89-6.87 (dd, J = 1.7, 5.4 Hz, 1H), 6.81-6.79 (dd, J = 3.4, 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 1.49 (s, 9H). m/z: 115 [M+H]⁺

단계 2: 2-티에닐히드라진 히드로클로라이드

tert-부틸 1-(2-티에닐)히드라진카보실레이트 (4.3 g, 0.0201 mol)이 용해된 디클로로메탄 (20 mL)의 교반된 용액에, HCl이 용해된 디옥산 (30 mL)이 RT에서 질소하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 8 h 동안 교반되었다. 유기 용매는 감압하에 제거되어 원하는 화합물 (2.9 g, 96 %)을 옅은 갈색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.17 (bs, 3H), 8.41 (bs, 1H), 7.07-7.05 (dd, J = 1.4, 5.4 Hz, 1H), 6.85-6.83 (dd, J = 3.6, 5.4 Hz, 1H), 6.72-6.71 (dd, J = 1.4, 3.7 Hz, 1H). m/z: 115 [M+H]⁺

단계 3: 에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(2-티에닐)-1, 4-디히드로크로메노 [4,3-c]피라졸-3-카보실레이트

에틸-(6-브로모-7-메톡시-4-옥소-2H-크로멘-3(4H)-일리덴)(히드록시)아세테이트 (6.0 g, 0.0168 mol)이 용해된 에탄올 (100 mL) 및 아세트산 (100 mL)의 혼합물 용액에, 2-티에닐히드라진 히드로클로라이드 (2.9 g , 0.0252 mol)이 RT에서 질소하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 100℃에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 높은 진공하에서 농축되었다. 잔사는 에틸 아세테이트 (40 mL)으로 용해되고, 물 (20 mL), 브라인 (20 mL)으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 pet 에테르/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (4.0 g, 55 %)을 옅은 노랑색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84-7.82 (dd, J = 1.2, 5.5 Hz, 1H), 7.49-7.47 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H),7.24-7.22 (dd, J = 3.8, 5.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33-4.28 (dd, J = 7.1, 14.2 Hz. 2H), 3.82 (s, 3H), 1.32-1.28 (t, J = 7.1, 14.2 Hz, 3H). m/z: 437 [M+H]⁺

단계 4: 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르

에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(2-티에닐)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (3.8 g, 0.0087 mol)가 용해된 THF (100 mL) 용액에, 2,4,6-Tris-(2-메틸-프로페닐)-시클로트리보록산피리딘 복합체( 4.3 g, 0.0131 mol), bis(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (306 mg, 0.0004 mol) 및 포타슘 트리포스페이트 (2.4 g, 0.0174 mol)가 RT에서 질소하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소로 10min 동안 탈기되고 물 (10 mL)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90℃에서 12 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 DCM (50 mL)으로 세척되었다. 여과액은 진공하에서 농축되고; 조 생성물은 DCM (200 mL)에 용해되고, 물 (20 ml), 브라인 (20 mL)로 세척되고, 소듐 설페이트으로 건조되었다. 유기 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물은 pet 에테르: 에틸 아세테이트를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (2.5 g, 70 %)을 옅은 노랑색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79-7.77 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.46-7.45 (dd, J = 1.5, 3.7 Hz, 1H), 7.20-7.18 (dd, J = 3.7, 5.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.33-4.27 (dd, J = 7.1,14.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.73 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 1.2 Hz,3H), 1.32-1.28 (t, J = 7.1,14.2 Hz, 3H). m/z: 411 [M+H]⁺

단계 5: 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (1 g, 0.0024 mol)이 용해된 THF (35 mL) , H₂O (10 mL), MeOH (5 mL)의 혼합물 용액에, LiOH.H₂O ( 303 mg, 0.0073 mol)이 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되고 1.5N HCl 용액으로 산성화되었다. 분리된 고체가 여과되고 높은 진공하에서 건조되어 원하는 화합물 (800 mg, 75 %)을 오프-화이트색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.30 (bs, 1H), 7.78-7.76 (dd, J = 1.4, 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.44 (dd, J = 1.4 , 3.7 Hz, 1H), 7.19-7.17 (dd, J = 3.7, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). m/z: 383 [M+H]⁺

단계 6: 7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드

7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (800 mg, 0.0021 mol)이 용해된 DCM (50 mL) 용액에, N-tert-부틸 메틸아민 (220 mg, 0.0025 mol), HATU (950 mg, 0.0025 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 0.0032 mol)가 RT에서 질소하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 소듐 바이카보네이트 (10 mL, 10%)로 종결되고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 모아진 유기층이 NaHCO₃ 용액 (1 x 100 mL, 10% 용액), 브라인 (100 mL)으로 세척되고, 무수 소듐설페이트로 건조되었다. 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물이 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (850 mg, 90%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75-7.73 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.41 (dd, J = 1.4 , 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (dd, J = 3.8, 5.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (s, 3H) 1.73 (s, 3H), 1.41 (s,12 H). m/z: 452 [M+H]⁺

실시예 22

8-이소부틸-7- 메톡시 -1-티오펜-2-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (91)

단계 1: 8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르

7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 0.0027 mol)이 용해된 메탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물 (100 mL)의 용액에, 팔라듐 탄소 촉매(20 %, 0.24 g)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 3bar 압력하에서 8 h 동안 RT에서 수소화되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되어 촉매를 제거하고 여과액은 진공하에서 농축되었다. 잔사는 pet 에테르/ 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어, 원하는 화합물 (1.1 g, 90 %)을 오프 화이트색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81-7.79 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (dd, J = 1.4, 3.7 Hz, 1H), 7.20-7.18 (dd, J = 3.7, 5.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.33-4.27 (dd, J = 7.0,14.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.12-2.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.32-1.28 (t, J = 7.1,14.2 Hz, 3H), 0.86-0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).

단계 2: 8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (1.1 g, 0.0027 mol)이 용해된 THF (35 mL), H₂O (10 mL), MeOH (5 mL)의 혼합물 용액에, LiOH.H₂O (332 mg, 0.0080 mol)가 RT에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 증발되었고 1.5N HCl 용액으로 산성화되었다. 분리된 고체는 여과되어 원하는 화합물 (900 mg, 88 %)을 오프-화이트색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.33 (bs, 1H), 7.79-7.78 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (dd, J = 1.4 , 3.7 Hz, 1H), 7.19-7.17 (dd, J = 3.8, 5.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.73 (s, 3H),2.12-2.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 0.71-0.70 (d, J = 6.6 Hz 6H)

m/z: 385 [M+H]⁺

단계 3: 8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드

8-이소부틸-7-메톡시-1-티오펜-2-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (900 mg, 0.0023 mol)이 용해된 DCM (50 mL) 용액에, N-tert-부틸 메틸 아민 (245 mg, 0.0028 mol), HATU (1.0 g, 0.0028 mol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.6 mL, 0.0038 mol)가 RT에서 질소하에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 소듐 바이카보네이트 (10 mL, 10 %)로 종결되고, DCM (2 x 50 mL)로 추출되었다. 모아진 유기층은 NaHCO₃ 용액 (100 mL, 10 % 용액), 브라인 (100 mL)으로 세척되고, 무수 소듐설페이트로 건조되었다. 용매는 진공하에서 제거되고; 조 생성물은 pet 에테르 및 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 화합물 (800 mg, 75%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.76-7.75 (dd, J = 1.4, 5.5 Hz, 1H), 7.38-7.37(dd, J = 1.4 , 3.7 Hz, 1H), 7.18-7.15 (dd, J = 3.7, 5.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.12 (s, 3H),3.12 (s, 3H), 2.12-2.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.41 (s, 9H) 0.71-0.70 (d, J = 6.6 Hz 6H). m/z: 454 [M+H]⁺

반응식 5:

실시예 23

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-(8- 이소부틸술파닐 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 -크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온 (97)

단계 1: 8-이소부틸술파닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 [1,4]디옥산 (3.00 ml)에, 2-메틸-프로판-1-티올(33.22 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.), 팔라듐 아세테이트 (2.76 mg; 0.01 mmol; 0.05 eq.), 4,5-Bis-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐 (14.21 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 및 포타슘 카보네이트 (101.81 mg; 0.74 mmol; 3.00 eq.)이 첨가되었다. 반응물은 120℃에서 8일 동안 가열되었다. 혼합물은 EtOAc로 희석되고 브라인으로 세척되었다. 유기층은 건조 (Na₂SO₄), 여과, 농축되어 생성물 8-이소부틸술파닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산을 노란색 조생성물로 얻었다.

단계 2: (3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-(8-이소부틸술파닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온

8-이소부틸술파닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (80.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 DCM (3.00 ml; 46.80 mmol; 243.67 eq.)에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.17 ml; 0.29 mmol; 1.50 eq.), 3,3-디메틸-모르폴린 (0.14 ml; 0.29 mmol; 1.50 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.10 ml; 0.58 mmol; 3.00 eq.)이 첨가되었다. 반응물은 RT에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물이 농축되고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 생성물 (40 mg, 40%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8.02-7.98 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.34 (d, 2H), 1.60 (septet, 1H), 1.42 (s, 6H), 0.91 (d, 6H). m/z = 514 [M+H]⁺

실시예 24

8- 이소프로필술파닐 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (52)

실시예 23와 유사한 방법으로, 8-이소프로필술파닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드가, 8-이소프로필술파닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (170 mg, 0.42 mmol), 및 n-tert-부틸메틸아민 (73.63 mg, 0.84 mmol, 2eq.)로부터 백색 고체로서 15 % 수율 (29 mg)로 얻어졌다. m/z = 472 [M+H]⁺ , HPLC = 6.45 min.

실시예 25

7- 메톡시 -8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c] 피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (79)

8-이소프로필술파닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (24 mg, 0.05 mmol)이 용해된 DCM ( 2mL)에, 3-클로로퍼벤조산 (11.40 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.)이 첨가되었다. 반응물이 RT에서 2 h 동안 교반되었다. 혼합물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 생성물(8 mg, 32 %)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 504 [M+H]⁺, HPLC 보유시간 = 4.40 min.

실시예 26

(8- 시클로프로판술포닐 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라 졸-3-일)-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온 (106)

단계 1: 8-(시클로프로필술포닐)-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 N,N-디메틸-포름아미드 (3.00 ml)에, 시클로프로판술핀산소듐 (47.19 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.), 구리요오다이드 (23.38 mg; 0.12 mmol; 0.50 eq.), 및 N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 (0.04 ml; 0.37 mmol; 1.50 eq.)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90℃까지 18 h 동안 가열되었다. 혼합물은 여과, 농축 및 동결건조되어 8-(시클로프로필술포닐)-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산을 청색 조 생성물 고체로 얻었다.

단계 2: (8-시클로프로판술포닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온

상기 실시예 23 단계 2와 유사한 방법으로, (8-시클로프로판술포닐-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온이, 8-(시클로프로필술포닐)-7-메톡시-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.) 및 3,3-디메틸-모르폴린 (0.05 ml; 0.10 mmol; 1.50 eq.)로부터 얻어졌다. 원하는 화합물은 12 mg 수율(33 %)로 청색 고체로 얻었다.

LCMS: m/z = 530 [M+H]⁺ HPLC = 3.24 min.

실시예 27

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7- 메톡시 -8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 -크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (112)

단계 1: 7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

실시예 26 (단계 1)와 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산이, 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.) 및 프로판-2-술핀산소듐 (47.94 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)로부터, 조 생성물 청색 고체로 얻어졌다.

단계 2: (3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온

실시예 26 (단계 2)과 유사한 방법으로, (3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온이, 7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (100.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.), 및 3,3-디메틸-모르폴린 (0.17 ml; 0.35 mmol; 1.50 eq.)으로부터, 8.2% 수율(10 mg)로 청색 고체로서 얻어졌다. LCMS: m/z = 532 [M+H]⁺, HPLC = 3.25 min.

실시예 28

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7- 메톡시 -8-(2- 메틸 -프로판-1-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (127)

단계 1: 7-메톡시-8-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

실시예 26 (단계 1)와 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산이, 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (100.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.) 및 2-메틸-프로판-1-술핀산소듐 (53.10 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.)으로부터, 청색 조생성물 고체로 얻어졌다.

단계 2: (3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온

실시예 26 (단계 2)과 유사한 방법으로, (3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온이, 7-메톡시-8-(2-메틸-프로판-1-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.), 및 3,3-디메틸-모르폴린 (46.22 mg; 0.40 mmol; 6.00 eq.)로부터, 백색 고체로서 13.7 % 수율 (5 mg)로 얻어졌다.

LCMS: m/z = 546 [M+H]⁺, HPLC = 3.56 min.

실시예 29

7- 메톡시 -8-(프로판 -2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 (3- 히드록시메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드 (187)

실시예 27와 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (3-히드록시메틸-옥세탄-3-일)-아미드가, 7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (70.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.) 및 (3-아미노-옥세탄-3-일)-메탄올 (24.92 mg; 0.24 mmol; 1.50 eq.)로부터, 백색 고체로서 25 % (21 mg)로 얻어졌다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.45 (septet, 1H), 1.08 (d, 6H). m /z = 520 [M+H]⁺

실시예 30

7- 메톡시 -8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 (3- 메틸 - 옥세탄 -3-일)-아미드 (188)

실시예 27와 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드가, 7-메톡시-8-(프로판-2-술포닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (70.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.) 및 3-메틸-옥세탄-3-일아민 히드로클로라이드 (29.87 mg; 0.24 mmol; 1.50 eq.)로부터, 백색 고체로서 34 % (28 mg)로 얻어졌다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (septet, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.07 (d, 6H). m /z = 504 [M+H]⁺

실시예 31

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[8-(1-히드록시-2- 메틸 -프로필)-7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (131)

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7-메톡시-8-(2-메틸-프로페닐)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 THF (3.00 ml)에, 메틸술파닐메탄이; 보란(16.63 mg; 0.22 mmol; 1.50 eq.)과 함께 첨가되었다. 반응물은 RT에서 2 h 동안 교반되었다. 이후 NaOH (2N 용액)가 매우 천천히 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 역상 prep-HPLC (45-60 % CH₃CN, 0.1 % NH₄OH 내, H₂O 내) 을 사용하여 정제되어 원하는 생성물(19 mg, 26 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.86 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 1.61 (sextet, 1H), 1.42 (d, 6H), 0.74 (d, 3H), 0.68 (d, 3H). m/z = 498 [M+H]⁺

실시예 32

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-8-(5-트리메틸실라닐-5H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (139)

디아조메틸-트리메틸-실란(0.17 ml; 0.33 mmol; 3.00 eq.)이 현탁된 에톡시-에탄 (3.00 ml)에 0℃에서 n-부틸 리튬 (0.09 ml; 0.22 mmol; 2.00 eq.)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 30 min 동안 교반되었고, 이후 3-(3,3-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-8-카보니트릴 (50.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.)이 첨가되었고, 반응물은 0℃에서 추가 30 min 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 RT까지 가온되고, RT에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고, 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 원하는 생성물 (18 mg, 29 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 1.43 (s, 6H), 0.06 (s, 9H). m/z = 565 [M+H]⁺

실시예 33

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-8-(5H-[1,2, 4]트리아졸 -3-일)-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (161)

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-[7-메톡시-1-티오펜-3-일-8-(5-트리메틸실라닐-5H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일]-메탄온 (34.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 THF (3.00 ml)에, 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 (1M, THF) (0.30 ml; 0.30 mmol; 5.00 eq.)가 첨가되었고, 반응물은 RT에서 18 h 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고, 역상 prep-HPLC (35-40 % CH₃CN in 0.1 % NH₄OH in H₂O)로 정제되어 원하는 생성물(36 mg, 82 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6) (테트라부틸 암모늄염): δ 7.89 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 9H), 1.64-1.52 (m, 9H), 1.43 (s, 6H), 1.33 (sextet, 9H), 0.94 (t, 12H). m/z = 493 [M+H]⁺

실시예 34

(8- 아미노메틸 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-일)-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온 (166)

단계 1: 에틸 8-시아노-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1, 4-디히드로크로메노 [4,3-c]피라졸-3-카보실레이트

에틸 8-브로모-7-메톡시-1-(3-티에닐)-1, 4-디히드로크로메노 [4,3-c]피라졸-3-카보실레이트 (2 g, 0.0459 mol)가 용해된 NMP (50 mL) 용액에, CuI (90 mg, 0.5 mmol) 및 이어서 CuCN (825 mg, 9.1 mmol)가 밀봉된 튜브 안에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 160℃까지 16 h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고 여과액이 농축되었다. 조 생성물은 디클로로메탄 / 메탄올 (9:1)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 생성물은 아세토니트릴로 연마(triturate)되고, 여과되어 원하는 화합물 (0.7 g, 83 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.05-8.04 (dd, J = 1.4, 3.1 Hz, 1H), 7.90-7.88 (dd, J = 3.2, 5.1 Hz, 1H), 7.37-7.35 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 1.32-1.28 (t, J = 12.9 Hz, 3H). m/z = 382 [M+H]⁺

단계 2: 8-시아노-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

8-시아노-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 (300.00 mg; 0.79 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올(6.00 ml; 177.52 mmol; 225.69 eq.)에, 포타슘 히드록시드 (66.20 mg; 1.18 mmol; 1.50 eq.) 및 물(0.60 ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 50℃까지 2 h 동안 가열되었다. 반응물은 농축되고 동결건조되어 원하는 조 생성물을 회색 고체로 얻었다.

단계 3: 3-(3,3-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-8-카보니트릴 (86)

8-시아노-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (270.00 mg; 0.76 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 DCM (6.00 ml; 93.60 mmol; 122.50 eq.)에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (1.35 ml; 2.29 mmol; 3.00 eq.), 3,3-디메틸-모르폴린 (176.01 mg; 1.53 mmol; 2.00 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.38 ml; 2.29 mmol; 3.00 eq.)이 첨가되었다. 물은 RT에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 원하는 생성물(309 mg, 90 %)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 451 [M+H]⁺

단계 4: (8-아미노메틸-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온

3-(3,3-디메틸-모르폴린-4-카보닐)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-8-카보니트릴 (50.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.)이 암모니아가 용해된 메탄올 (10.00 ml; 20.00 mmol; 180.20 eq.)에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 70℃에서 2h 동안 Raney 니켈 카트리지를 사용하여 H2 전압력하에서 H-큐브를 통해 운전되었다. 혼합물은 농축되고 prep-HPLC (35-45 % CH₃CN이 용해된 0.1 % NH₄OH 용해된 H₂O)로 정제되어 원하는 생성물을 백색 고체 (7 mg, 14 %)로 얻었다. LCMS: m/z = 455 [M+H]⁺, HPLC = 2.71 min.

실시예 35

N-[3-(3,3-디메틸-모르폴린-4- 카보닐 )-7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -8-일메틸]-아세트아미드 (175)

(8-아미노메틸-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온 (20.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 DCM (2.00 ml; 31.20 mmol; 709.11 eq.)에, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드 (0.04 ml; 0.07 mmol; 1.50 eq.), 아세트산 (3.96 mg; 0.07 mmol; 1.50 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.02 ml; 0.13 mmol; 3.00 eq.)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고 역상 prep-HPLC (32-38 % CH₃CN이 용해된 0.1 % NH₄OH이 용해된 H₂O)으로 정제되어 원하는 생성물 (4 mg, 18%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91-7.76 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.74-6.61 (m, 2H), 5.37-5.26 (m, 2H), 4.14 (s, 0.5H), 3.96 (d, 3.5H), 3.84-3.69 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.05 (s, 0.5H), 1.91 (s, 0.5H), 1.86 - 1.76 (m, 3H), 1.42 (s, 6H). m/z = 497 [M+H]⁺

실시예 36

8- 시아노 -7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (12)

8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (210 mg, 0.44 mmol)가 용해된 NMP (5 mL)에, CuCN 43.5 mg, 0.48 mmol, 1.1 eq.) 및 CuI (8.4 mg, 0.044mmol 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응물은 170℃에서 70 min 동안 마이크로파 조사되었다. 혼합물은 역상 prep HPLC으로 정제되어 원하는 생성물 (10mg, 5 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (ddd, J = 4.7, 4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). m/z = 423 [M+H]⁺

실시예 37

7- 메톡시 -8-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)-아미드 (179)

8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드 (1.00 g; 2.10 mmol; 1.00 eq.)에, 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피롤 (652.08 mg; 3.15 mmol; 1.50 eq.), 팔라듐 아세테이트 (23.57 mg; 0.10 mmol; 0.05 eq.), 디시클로헥실-(2',6'-디메톡시-비페닐-2-일)-포스판 (86.18 mg; 0.21 mmol; 0.10 eq.), 포타슘카보네이트 (870.42 mg; 6.30 mmol; 3.00 eq.), 디옥산(10.00 ml) 및 물(1.00 ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 120℃에서 24 h 동안 가열되었다. 혼합물은 농축, 여과 및 역상 prep-HPLC (35-45 % CH₃CN, 0.1 % NH₄OH, H₂O)로 정제되어 가수분해된 생성물 (14 mg, 1.3 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 5H), 3.53-3.45 (m, 2H), 1.30 (s, 3H). m/z = 495 [M+H]⁺

실시예 38

7- 메톡시 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 (2-히드록시-1- 히드록시메틸 -1- 메틸 -에틸)-아미드 (185)

실시예 37과 유사한 방법을 사용하여, 7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드가, 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드 (1.00 g; 2.10 mmol; 1.00 eq.) 및 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (655.19 mg; 3.15 mmol; 1.50 eq.)로부터, 백색 고체로서 2 % (20 mg)로 얻어졌다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 1.30 (s, 3H). m/z = 496 [M+H]⁺

실시예 39

7- 메톡시 -8-( 테트라히드로 -푸란-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (194)

8-(2,5-디히드로-푸란-3-일)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)가 현탁된 아세트산 (3.00 ml)에, 팔라듐 탄소 촉매(0.02 ml; 0.32 mmol; 5.00 eq.)을 첨가하였다. 플라스크는 고무 셉텀으로 캡을 씌우고, 수소 풍선으로 마개를 덮었다. 상기 반응 혼합물은 RT에서 18 h 동안 교반되었다. 트리에틸아민이 첨가되고, 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고 혼합물은 역상 prep-HPLC (55-63 % CH₃CN이 용해된 0.1 % NH₄OH이 용해된 H₂O)으로 정제되어 원하는 생성물 (11 mg, 37 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (d, 2H), 3.85 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.43 (quintet, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 10H). m/z = 468 [M+H]⁺

실시예 40

7- 메톡시 -8-( 테트라히드로 -푸란-2-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 tert -부틸- 메틸 -아미드 (201)

실시예 39과 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(테트라히드로-푸란-2-일)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드가, 8-(4,5-디히드로-푸란-2-일)-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (65.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)로부터 백색 고체로서 9% (6 mg)로 얻어졌다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.93 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.33 (q, 2H), 4.90 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 10H). m/z = 468 [M+H]⁺

실시예 41

7- 메톡시 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 ( 1S,3S )-3-아미노- 시클로펜틸 에스테르 (180)

단계 1: 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (500.00 mg; 1.23 mmol; 1.00 eq.)이 현탁된 DCM (10.00 ml; 156.01 mmol; 127.06 eq.)에, (1S,3S)-3-아미노-시클로펜탄올 히드로클로라이드 (253.43 mg; 1.84 mmol; 1.50 eq.), [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (788.43 mg; 2.46 mmol; 2.00 eq.), 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.61 ml; 3.68 mmol; 3.00 eq.)이 첨가되었다. 물은 RT에서 1 h 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-시클로펜틸)-아미드 및 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1S,3S)-3-아미노-시클로펜틸 에스테르 (total 247 mg, 41 %)의 혼합물을 백색 고체로 얻었다.

단계 2: 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-시클로펜틸)-아미드 및 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1S,3S)-3-아미노-시클로펜틸 에스테르 (120.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)의 혼합물에, 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (76.37 mg; 0.37 mmol; 1.50 eq.), 팔라듐 아세테이트 (2.75 mg; 0.01 mmol; 0.05 eq.), 디시클로헥실-(2',6'-디메톡시-비페닐-2-일)-포스판 (10.05 mg; 0.02 mmol; 0.10 eq.), 포타슘카보네이트 (101.46 mg; 0.73 mmol; 3.00 eq.), 디옥산 (4.00 ml) 및 물(0.40 ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 140℃에서 18 h 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고 이것의 일부는 플래쉬 크로마토그래피(KPNH, 80-100 % EtOAc/헥산, 0-20 % MeOH/EtOAc)로 정제되어 7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 ((1S,3S)-3-히드록시-시클로펜틸)-아미드 (78 mg, 65 %)을 백색 고체로 얻었다. 조 물질의 나머지는 역상 prep-HPLC (35-45 % CH₃CN이 용해된 0.1 % NH₄OH이 용해된 H₂O)로 정제되어 7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1S,3S)-3-아미노-시클로펜틸 에스테르 (5 mg, 4.2 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 1.32 (d, 12H). m/z = 492 [M+H]⁺

실시예 42

7- 메톡시 -8-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카복실산 ( 1S,3S )-3-아미노- 시클로펜틸 에스테르 (181)

실시예 41와 유사한 방법으로, 7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1S,3S)-3-아미노-시클로펜틸 에스테르가, 8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (1S,3S)-3-아미노-시클로펜틸 에스테르로부터, 3 % 수율(3 mg)로 백색 고체로서 얻어졌다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.09 (s, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 1.48 - 1.14 (m, 12H). m/z = 491 [M+H]⁺

실시예 43

7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카복실산 tert -부틸-메틸-아미드 (133)

8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드 (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)에, 붕산, [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ii), 디클로로메탄 (1:1) (24.00 mg; 0.03 mmol; 0.20 eq.)과의 복합체, 세슘 카보네이트 (143.63 mg; 0.44 mmol; 3.00 eq.) 디옥산(2.00 ml; 23.47 mmol; 159.74 eq.) 및 물(0.20 ml)이 첨가되었다. 반응물은 120℃까지 18 h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고, prep-HPLC (45-55 % CH₃CN in 0.1 % NH₄OH in H₂O)으로 역상 정제되어 7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 tert-부틸-메틸-아미드을 주된 생성물로서 백색 고체 (30 mg, 51 %)로 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.94 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). m/z = 398 [M+H]⁺

실시예 44

(2- 메톡시메틸 -2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-(7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-일)-메탄온 (183)

실시예 43와 유사한 방법으로, (2-메톡시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-일)-(7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온이, (2-히드록시메틸-2-메틸-피롤리딘-1-일)-(7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온으로부터 백색 고체 (13 mg, 50 %)로 얻어졌다.

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.42 (s, 3H). m/z = 443 [M+H]⁺

실시예 45

(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-(7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3-일)-메탄온 (128)

실시예 43와 유사한 방법으로, (3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-(7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-메탄온이, (8-브로모-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-일)-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온로부터, 백색 고체 (13 mg, 46 %)로 얻어졌다.

LCMS: m/z = 427 [M+H]⁺, HPLC = 3.65 min.

실시예 46

7- 메톡시 -1-티오펜-3-일-1,4- 디히드로 - 크로메노[4,3-c]피라졸 -3,8-디 카복실산 8-아미드 3-( tert -부틸- 메틸 -아미드) (50)

단계 1: 8-카바모일-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산

8-시아노-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (45.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.) (실시예 34)이 용해된 DMSO (4 mL)에, H ₂O₂ (0.12 ml; 1.27 mmol; 10.00 eq.) 및 2.0M NaOH aq (0.64 ml; 1.27 mmol; 10.00 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 RT에서 2 h 동안 교반되었다. 혼합물은 역상 HPLC으로 정제되어 원하는 생성물 (17 mg, 35 %)을 백색 고체로 얻었다.

단계 2: 7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3,8-di카복실산 8-아미드 3-(tert-부틸-메틸-아미드)

8-카바모일-7-메톡시-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (17 mg, 0.05 mmol)이 용해된 DCM (1.00 ml; 46.80 mmol; 1022.39 eq.)에, DIPEA (0.02 ml; 0.09 mmol; 2.00 eq.), o-(벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (29.40 mg; 0.09 mmol; 2.00 eq.), 및 N-tert-부틸메틸아민 (0.01 ml; 0.09 mmol; 2.00 eq.)이 첨가되었다. 반응물은 RT에서 30 min 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되고 역상 prepHPLC으로 정제되어 원하는 생성물 (2.5 mg, 11 %)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). m/z = 441 [M+H]⁺

실시예 47

다음 화합물들은 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:

실시예 48

N-(1,3-디히드록시-2- 메틸프로판 -2-일)-7- 메톡시 -N- 메틸 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-1-(티오펜-3-일)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복사미드 (217)

화합물 116 (MSC2501240) (30.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)이 염산이 용해된 물(2.00 ml)에 용해되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 혼합물을 prep-HPLC (32-38 % CH3CN이 용해된 0.1 % NH4OH이 용해된 H₂O)에 적용시켜 원하는 생성물 7-메톡시-8-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-티오펜-3-일-1,4-디히드로-크로메노[4,3-c]피라졸-3-카복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-메틸-아미드 (19.00 mg; 0.04 mmol)을 백색 고체 (61%)로 얻었다. LCMS: m/z = 513 [M+H]⁺, HPLC 보유 시간: 2.67 min.

실시예 49

CHO FSHR 세포 + EC ₂₀ FSH에서 시클릭 AMP 제조의 EC ₅₀ (분석법 A)

2500 Cho-FSHR-LUC-1-1-43 세포들을 5㎕의 페놀 레드 프리 DMEM/F12 + 1% FBS에서 웰 당 플레이팅하였다. 세포들을 384 웰로서, 고체의 백색의 낮은 부피의 플레이트에 멀티드롭으로 플레이팅하였다. 세포들은, 100㎕의 2X EC₂₀ FSH/IBMX이 용해된 DMEM/F12 + 0.1 % BSA)을 멀티드롭으로 384 웰 플레이트에 스탬프된 시험 화합물 2㎕에 첨가하여 분석되었다(화합물들은 1:50로 희석되었다). 최종 FSH 농도는 0.265 pM이고, 최종 IBMX 농도는 200μM이었다. 화합물 플레이트 맵은 다음과 같다: 컬럼 1: 2㎕의 DMSO; 컬럼 2: 2㎕의 DMSO; 컬럼 3-12 및 13-24: 100% DMSO로 1: 4로 희석된 시험 화합물 2㎕, 또는 DMEM/F12+0.1% BSA으로 1:4로 희석된 FSH 2㎕. FSH를 위한 출발 농도는 50 nM (최종 농도가 0.5 nM이었다). 게다가, 컬럼 23은 2㎕의 EC₁₀₀ FSH 기준(100X) (DMEM/F12 + 0.1% BSA로 희석됨)를 최종 농도 0.5nM로 포함하였고, 및 컬럼 24은 2㎕의 1 mM AS707664/2 참조 화합물 2를 포함하였다. 5㎕의 화합물 + EC₂₀ FSH 혼합물은 세포 플레이트(1:2 희석액은 5㎕의 세포 매체로 옮겨짐)로 이송되었다. 플레이트는 37℃에서 1 h 동안 배양되었다. 10 ㎕의 혼합된 HTRF (CisBio # 62AM4PEC) 시약이 웰당 첨가되었고 실온에서 1 h 동안 배양되었다. 플레이트들은 cAMP HTRF - 작은 부피 384웰 프로토콜을 사용하여 가시화되어 해독되었다. 해독은 계산된 형광비(665 nm / 620 nm)였다. 퍼센트(%)로 주어진 값들은 FSH 표준의 최대 반응에 대한 아고니스트의 특정 농도에서의 퍼센트 효과(반응)을 나타낸다. 결과는 이하와 같다:

실시예 50

랫트 과립막 EC ₅₀ FSH (분석법 B)

이 분석법은 Yanofsky et al. (2006)[Allosteric activation of the follicle-stimulating hormone(FSH) receptory selective, nonpeptide agonists (JBC 281(19): 13226-13233, 이는 본 발명의 개시 내용에 참조로서 통합되어 있다.)]의 개시 내용에 따라 수행되었다. 이 결과들은 이하와 같다:

데이터는 다음에 따라 해석된다:

+ > 5 μM;

++ >1-5 μM;

+++ > 0.1-1 μM;

++++ < 0.1 μM.

화합물 번호	분석법 A	분석법 B
1	++++	++++
2	++++	54% @ 30 μM
3	++++	++
4	+++	62% @ 6 μM
5	++++	++
6	++++	++
7	++	43.5% @ 6 μM
8	+
9	++	40.5% @ 30 μM
10	+++	++
11	++
12	++++	++
13	+++	++
14	++
15	+
16	+
17	+++	+
18	++	30% @ 30 μM
19	++++	++
20	+++	+++
21	+++	+
22	++
23	++++	++++
24	++++	++
25	+
26	++	+
27	+
28	+	+
29	++++
30	+++
31	++++
32	+++
33	+++
34	++++
35	++
36	+++
37	++
38	++
39	++++
40	++++
41	+++
42	+++
43	++++
44	+++
45	+++
46	++
47	++
48	++++
49	+++
50	++++	+++
51	++++
52	++++	+++
53	++++
54	+++
55	++++
56	++++
57	++
58	++++
59	+++
60	+++
61	++++
62	+++
63	++++	+++
64	++++
65	++++
66	++++
67	++++
68	++++
69	+++
70	++++
71	++++
72	++++
73	++++
74	++++
75	++++
76	++++
77	++++
78	++++
79	++++	+
80	++++
81	++++
82	++++	++
83	++++	+++
84	+
85	++++
86	++++
87	+++
88	++++
89	++++
90	++++
91	++++	++
92	++++
93	++++	+++
94	++++	+++
95	++++	+++
96	++++	+++
97	+++	+++
98	++++	++
99	+++	+++
100	+++
101	++++
102	+++
103	+++
104	++
105	++++	++++
106	+++
107	+
108	++++	++
109	+++
110	++++
111	+++
112	++
113	++++	+++
114	++++	++
115	++++	+++
116	++++	++
117	+++
118	++++
119	++++	++
120	++++
121	++++	+
122	++++	+
123	++++
124	++++
125	++++	++
126	++++	+++
127	+
128	+
129	++++
130	++++
131	++++	++
132	++++	+++
133	++
134	+++
135	++
136	+
137	++
138	+
139	++++	++
140	++
141	++
142	+
143	+++
144	++++
145	+++
146	+++	+++
147	++++	+++
148	++++	+++
149	++++	+++
150	++++	+++
151	++++	+++
152	++++
153	++++	++++
154	++++	++
155	+
156	+++
157	+++	+++
158	++
159	++++	++++
160	++++	++++
161	++++	++++
162	++++	+++
163	++++	+++
164	++
165	+
166	++
167	+++	+++
168	++++	+++
169	++++	+++
170	++++	++
171	+++
172	+
173	+
174	+++
175	+++	+
176	++++
177	++
178	++
179	+++
180	++++
181	++++
182	++++	++++
183	+++
184	++++	++++
185	+++
186	++++	+++
187	+
188	+
189	++++	++++
190	++++
191	++++
192	++++
193	+
194	++++	+++
195	++++
196	+
197	++
198	++++	++++
199	++++
200	++++	+
201	+++	++
202	+++	+++
203	+++
204	++++
205	++++	++++
206	+++
207	++++
208	++++	++++
209	++++	++++
210	++++	+
211	++++	++++
212	++++
213	++++
214	++++	++
215	++++	+++
216	++++
217	++
218	++++	+++

실시예 51

약제학적 제제

(A) 주사 바이알: 100 g의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g의 디소듐 수소 포스페이트가 용해된 3ℓ의 두번 증류된 물의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절되고, 멸균 여과되고, 주사 바이알로 이송되고, 멸균 조건하에서 동결건조되고, 멸균 조건하에서 밀봉되었다. 각 주사 바이알은 5mg의 활성 성분을 포함한다.

(B) 좌약: 20 g의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물이 100g의 소이레시틴과 1400g의 코코아 버터와 함께 용융되고, 몰드로 부어진 후 냉각되었다. 각 좌약은 20mg의 활성 성분을 포함한다.

(C) 용액: 용액은 1 g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g의 NaH₂PO₄ · 2 H₂O, 28.48 g의 Na₂HPO₄ · 12 H₂O 및 0.1 g의 벤즈알코늄클로라이드가 용해된 940 ml의 두번 증류된 물으로부터 제조된다. pH는 6.8로 조절되고, 용액은 1ℓ까지 제조되고, 조사로 멸균된다. 용액은 점안약 형태로 사용될 수 있었다.

(D) 연고: 500 mg의 본 발명에 따른 활성성분을 무균 조건하에서 99.5 g의 바세린과 혼합된다.

(E) 정제: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 각 정제가 10mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법에 따라 압축하여 정제를 제조한다.

(F) 코팅된 정제: 정제는 실시예 E와 유사하게 압축되고 이어서 슈크로오즈, 감자 전분, 탈크, 트라거캔스 및 염료와 함께 종래 방법으로 코팅된다.

(G) 캡슐: 2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분을 경질 캡슐 안으로, 각 캡슐이 20mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법에 따라 넣는다.

(H) 앰플: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분이 용해된 60ℓ의 두번 증류된 물의 용액을 멸균 여과시키고 앰플에 넣은 후, 멸균 조건하에서 동결 전조하고, 멸균 조건하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 10 mg의 활성 성분을 포함한다.

(I) 흡입 스프레이: 14 g의 본 발명에 따른 황성 성분을 10ℓ의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 상기 용액을 시판되는 펌프 장치를 구비한 스프레이 용기에 넣는다. 용액은 입 또는 코 안으로 분무될 수 있다. 한번 분무(약 0.1ml)가 약 0.14mg의 용량에 대응한다.

수 많은 본 발명의 실시예가 여기 설명되어 있으나, 이는 기초 실시예가 변형되어 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시예를 제공할 수 있다는 것은 명백한 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 실시예의 방법으로 표시된 구체적 실시예보다는 첨부된 청구범위에 의해 정해지는 것이다.

Claims

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다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

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211 , 212

213 , 214

215 , 216

217 , 218.
제14항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 담체 또는 비이클을 포함하는 불임 치료용 약제학적 조성물.
제14항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 환자에게 투여하거나 또는 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, FSHR 또는 그의 돌연변이 활성을 환자 또는 생물학적 샘플 내에서 조절하는 방법.
제14항의 화합물을 인간을 제외한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FSHR-매개성 질병의 환자를 치료하는 방법.
제14항의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 생식 장애 환자를 치료하는 방법.
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