KR102312129B1

KR102312129B1 - 1,4-소비탄의 제조 방법

Info

Publication number: KR102312129B1
Application number: KR1020217007579A
Authority: KR
Inventors: 제핑 웨이; 얀링 양; 다니엘 산; 레타 주; 파울 한젤만; 디터 쉐러
Original assignee: 론자 광저우 파마슈티컬 리미티드; 론자 리미티드
Priority date: 2018-08-27
Filing date: 2019-08-26
Publication date: 2021-10-14
Also published as: SG11202101706WA; JP7148732B2; CA3110034A1; CN112585122B; WO2020043639A1; CN112585122A; JP2021535929A; KR20210036977A; US20210261514A1; EP3820854A1; US11174236B2

Abstract

본 발명은 D-소비톨의 탈수에 의한 1,4-소비탄의 제조 방법으로서, 1 당량의 물이 제거되어 고리화가 일어나고, 에탄올 및 이소프로판올로의 처리가 이어지는, 방법이 개시된다.

Description

1,4-소비탄의 제조 방법

1,4-소비탄은 특정 프로스타글란딘 유사체와 같은 약제의 생산 및 폴리솔베이트 80과 같은 약제의 제형화에 사용되는 부형제의 생산에 사용된다.

S. Stolzberg, J. Am. Chem.Soc., 1946, 68, 919-921은 농축된 황산 및 물의 존재 하에 ca. 140℃에서 30분 동안 100 g의 소비톨의 탈수에 의한 1,4-소비탄의 제조 방법을 개시하고 있고, 이 방법은 최종 단계로서 이소프로판올로부터의 재결정화 단계를 갖고, 보고된 수율이 33 g이며, 계산된 몰 수율은 36.6%이다.

미국 특허출원 제 US 2002/0002284 A1호는 황산 및 물의 존재 하에 104℃에서 ca. 52시간 동안 4 kg D-소비톨의 탈수에 의한 1,4-소비탄의 제조 방법을 개시하고, 이 방법은 최종 단계로서 에탄올로부터의 재결정화 단계를 갖고, 보고된 수율이 1.693 kg이며, 계산된 몰 수율은 47.0%이다. 황산 이외에도, Na₂CO₃, 이소프로판올, Na₂SO₄, 에탄올, 활성화된 차콜 및 톨루엔도 상당한 양으로 사용된다. 이 방법은 탈수 단계 및 재결정화 단계 이외에도 3가지 여과 단계를 포함한다.

중국 특허 제 CN 101948451 A호는 고순도 1,4-소비탄의 제조 방법으로서, 원료 물질로서 소비톨을 사용하여 2회 탈수 및 3회 재결정화를 통해 얻는 것을 특징으로 하는, 방법을 개시하고 있다. 두 번째 탈수 이후에 미리, 반응 혼합물에 중화용 염기를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 여과하여 두 번째 탈수 반응에 사용된 산 촉매를 제거하고, 활성 탄소의 첨가로 탈색을 시행하며, 이는 다시 활성 탄소를 제거하는 여과를 요구한다. 재결정화는 메탄올로 시행되고, 각 재결정화 단계 이후에 여과가 시행된다. 1,4-소비탄의 함량은 탈색 이후에 73.7%, 첫 번째 재결정화 이후에 87%, 두 번째 이후에 94%, 세 번째 이후에 99.2%이었다. 탈색 이후에 수율은 70%이고, 3회 재결정 이후에 수율은 19%이었으며, 전반적 수율은 13%이었다.

중국 특허 제 CN 106167476 A호는 [0028] S1에서 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 p-톨루엔 설폰산으로 구성된 촉매를 사용하여 소비톨 융해물로부터 1,4-소비탄의 제조를 개시하고 있다. 산물에서 임의의 양의 소비톨 또는 이소소바이드의 수율 및 분석 데이타는 제공되지 않는다.

특히, 본원에서 "비교 실시예 1" 하에 개시된 바와 같이 이러한 실시예의 재작동은 산물이 점성 액체이고, 수율이 9.6%로 매우 낮으며, 산물에 D-소비톨 (ca. 28%) 및 이소소비드 (2.5%)의 상당한 양이 여전히 존재하는 것을 보여주었다.

미국 특허출원 제 US 2016/0130277 A1 (US'277)호는 실시예 1에서 1,4-소비탄을 제공하도록 소비톨의 탈수를 개시하고 있다. 보고된 35%의 수율은 본 발명의 실시예 1의 52.6%의 수율보다 유의하게 더 낮다.

본원에서 "비교 실시예 2" 하에 보고된 바와 같이, 미국 특허 US'277의 실시예 1의 재작동은 가능하지 않았다. 구체적으로, 저온 메탄온로부터의 반응 이후에 보고된 잔류물의 재결정화는 미국 특허 US'277의 실시예 1에 보고된 바와 같은 절차가 이 지점까지 문헌상으로는 진행되지만 가능하지 않았다. 이 절차의 분석은 본 발명의 실시예 1에서 에탄올 중 맑은 용액의 동등한 중간물의 분석과 비교하여 유의하게 더 높은 소비톨의 상대 함량 및 유의하게 더 낮은 1,4-소비탄의 상대 함량을 나타낸다. 1,4-소비탄 및 소비톨의 상대 함량에서 이러한 차이는 미국 특허 US'277의 실시예 1에서 보고된 유의하게 더 낮은 수율과 매우 관련이 있다. 미국 특허 US'277의 실시예 1의 반응은 50 바의 압력 하에서 시행된다.

약제학적 적용을 위한 또는 이에 화합물의 임의의 사용은 정의된 순도 및 보통 고순도를 역시 요구한다.

이소소비드 또는 D-소비톨의 고수율, 고순도, 저함량을 갖는 1,4-소비탄의 제조 방법이 필요하였고, 방법은 가능한 경제적이어야 하고, 예컨대 여과와 같이 단계가 적거나, 사용된 상이한 화학물질의 수가 적으며, 또한 단 하나의 반응기가 사용될 수 있는 것을 의미하는 "단일 용기"에서 반응이 시행되도록 맞추어져야 한다.

예기치 않게도, 이소소비드의 고수율, 고순도, 저함량, D-소비톨의 저함량을 제공하는 방법이 발견되었고, 이 방법은 경제적이고, 여과와 같이 단계가 적으며, 적은 수의 상이한 화학물질을 사용한다. 본 방법은 하나의 반응기에서 시행될 수 있다. 본 방법은 중국 특허 제 CN 106167476 A호의 실시예 [0028] S1과 비교하여 상당히 더 높은 수율 및 순도를 갖는 1,4-소비탄을 제공한다.

약어

DMSO 디메틸 설포옥사이드

equiv. 당량

이소소비드 화학식 (3)의 화합물,

MW 146,1 g/moL, CAS 652-67-5

1,4-소비탄 화학식 (1)의 화합물,

MW 164,2 g/moL, CAS 27299-12-3

D-소비탄 화학식 (2)의 화합물,

MW 182.2 g/moL, CAS 50-70-4

MW 분자량

TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드

% 달리 진술되지 않는 한 중량 백분율 (중량%)

본 발명의 주제는 1,4-소비탄의 제조 방법으로서, 4개의 연속적인 단계, 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 갖고,

단계 1에서 D-소비톨이 p-톨루엔 설폰산 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에 탈수 반응 DEHYDREAC으로 탈수되고, 단계 1은 혼합물 믹스 1을 제공하며;

단계 2에서, 에탄올이 믹스 1과 혼합되고, 단계 2는 혼합물 믹스 2를 제공하고;

단계 3에서, 이소프로판올이 믹스 2와 혼합되고, 단계 3은 혼합물 믹스 3를 제공하고;

단계 4에서는, 1,4-소비탄이 믹스 3으로부터 단리되는, 방법이다.

바람직하게, p-톨루엔 설폰산은 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트의 형태로 사용되고, p-톨루엔 설폰산이 언급되는 임의의 구현예에서, 바람직한 구현예는 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트이다.

바람직하게, 용매가 DEHYDREAC에 존재하지 않거나, 이에 사용되지 않는다.

바람직하게, 물이 DEHYDREAC을 위해 충전되지 않는다.

바람직하게, DEHYDREAC은 말끔하게 (neat) 시행되고, 즉 단지 3개의 구성성분 D-소비톨, p-톨루엔 설폰산 및 테트라부틸암모늄 브로마이드가 DEHYDREAC에 사용되고, 이에 충전된다.

바람직하게, DEHYDREAC 산에서 p-톨루엔 설폰산의 몰 당량은 D-소비톨의 몰 당량의 0.2% 내지 1.6%, 더욱 바람직하게 0.4% 내지 1.4%, 더욱 더 바람직하게 0.6% 내지 1.2%, 특히 0.6% 내지 1.0%이다.

바람직하게, DEHYDREAC 산에서 테트라부틸암모늄 브로마이드의 몰 당량은 D-소비톨의 몰 당량의 1.0% 내지 3.6%, 더욱 바람직하게 1.2% 내지 3.2%, 더욱 더 바람직하게 1.4% 내지 2.8%, 특히 1.6% 내지 2.4%, 더욱 특히 1.6% 내지 2.0%이다.

바람직하게, 단계 2에서 혼합된 에탄올의 중량은 D-소비톨의 중량의 0.2배 내지 5배, 더욱 바람직하게 0.2배 내지 2배, 더욱 더 바람직하게 0.2배 내지 1배, 특히 0.2배 내지 0.8배, 더욱 특히 0.2배 내지 0.6배, 더욱 더 특히 0.3배 내지 0.5배이다.

바람직하게, 단계 2에서 혼합된 이소프로판올의 중량은 D-소비톨의 중량의 0.2배 내지 5배, 더욱 바람직하게 0.2배 내지 2배, 더욱 더 바람직하게 0.2배 내지 1배, 특히 0.2배 내지 0.8배, 더욱 특히 0.2배 내지 0.6배, 더욱 더 특히 0.3배 내지 0.5배이다.

바람직하게, DEHYDREAC은 온도 TEMP1에서 시행되고, TEMP1은 95℃ 내지 130℃, 더욱 바람직하게 95℃ 내지 120℃, 더욱 더 바람직하게 100℃ 내지 115℃, 특히 105℃ 내지 115℃, 구체적으로는 110℃이다.

바람직하게, DEHYDREAC의 반응 시간 TIME1-1은 3 내지 12시간, 더욱 바람직하게 4 내지 12시간, 더욱 더 바람직하게 5 내지 10시간, 특히 5 내지 8시간, 더욱 특히 5 내지 7시간, 구체적으로는 6시간이다.

또 다른 구현예에서, TIME-1은 바람직하게 6 내지 10시간, 더욱 바람직하게 7 내지 9시간이다.

바람직하게, DEHYDREAC은 500 밀리바 이하, 더욱 바람직하게 250 밀리바 이하, 더욱 더 바람직하게 100 밀리바 이하, 특히 50 밀리바 이하, 더욱 특히 25 밀리바 이하, 더욱 더 특히 15 밀리바 이하, 구체적으로는 10 밀리바 이하의 압력 PRESS1에서 시행된다.

압력의 더 낮은 한계는 기술적으로 실행가능한 것일 수 있다. 압력의 더 낮은 한계의 예는 0.1 밀리바, 또는 0.5 밀리바, 또는 1 밀리바, 또는 2 밀리바일 수 있다.

또 다른 구현예에서, DEHYDREAC은 0.001 내지 500 밀리바, 바람직하게 0.001 내지 250 밀리바, 더욱 바람직하게 0.001 내지 100 밀리바 이하, 특히 0.001 내지 50 밀리바, 더욱 특히 0.01 내지 25 밀리바, 더욱 더 특히 0.1 내지 15 밀리바, 구체적으로는 1 내지 15 밀리바, 더욱 구체적으로는 1 내지 12.5 밀리바, 더욱 더 구체적으로는 4 내지 6 밀리바의 PRESS1에서 시행된다.

바람직하게, 단계 2, 단계 3 및 단계 4는 대기압에서 시행된다.

반응이 탈수이기 때문에 물은 DEHYDREAC에 의해 형성되고, 이는 1 당량의 물을 제거한다. p-톨루엔 설폰산이 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트의 형태로 사용될 때, 이것은 또한 DEHYDREAC 동안 물의 출처일 수 있다.

바람직하게, 물은 DEHYDREAC 동안 제거된다.

바람직하게, 단계 2는 60℃ 내지 90℃, 더욱 바람직하게 60℃ 내지 85℃, 더욱 더 바람직하게 65℃ 내지 80℃, 구체적으로 70℃ 내지 75℃의 온도 TEMP2에서 시행된다.

바람직하게, 단계 1은 DEHYDREAC 이후에 냉각 COOL1을 포함하고, 여기서 믹스 1은 TEMP1 내지 TEMP2로 냉각된다.

바람직하게, COOL1은 TIME1-2에서 시행되고, TIME1-2는 10분 내지 10시간, 더욱 바람직하게 15분 내지 5시간, 더욱 더 바람직하게 15분 내지 2시간, 특히 20분 내지 1시간, 구체적으로 30분이다.

바람직하게, DEHYDREAC은 압력 PRESS1에서 시행된 다음, DEHYDREAC 이후에 압력이 PRESS1 내지 대기압으로 다시 회복될 수 있다. 단계 1이 COOL1을 포함하고, DEHYDREAC이 PRESS1에서 시행되었으면, 압력은 다시 COOL1 이전, 동안 또는 이후에 PRESS1 내지 대기압으로 다시 회복될 수 있다.

바람직하게, 에탄올의 혼합 이후에, 단계 2는 시간 TIME2-1 동안 믹스 2의 교반 STIRR2를 포함하고, TIME2-1은 30분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 8시간, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6시간, 특히 1 내지 4시간, 더욱 특히 1.5 내지 3시간, 구체적으로는 2시간이다.

바람직하게, STIRR2는 TEMP2에 시행된다.

바람직하게, 단계 3은 10℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게 15℃ 내지 25℃, 더욱 바람직하게 17.5℃ 내지 22.5℃, 구체적으로 20℃의 온도 TEMP3-1에서 시행된다.

바람직하게, 단계 2는 냉각 COOL2를 포함하고, 여기서 믹스 2는 TEMP1 또는 TEMP2 내지 TEMP3-1으로 냉각된다.

바람직하게, COOL2는 STIRR2 이후에 시행된다.

바람직하게, COOL2는 TEMP2 내지 TEMP3-1로 시행된다.

바람직하게, 단계 2는 STIRR2 및 COOL2을 포함하고, COOL2는 STIRR2 이후에 시행된다.

바람직하게, COOL2는 시간 TIME2-2에 시행되고, TIME2-2는 1 내지 10시간, 더욱 바람직하게 1 내지 8시간, 더욱 더 바람직하게 1 내지 6시간, 특히 1 내지 4시간, 더욱 특히 2 내지 4시간, 구체적으로 3시간이다.

바람직하게, 이소프로판올의 혼합 이후에, 단계 3은 -5℃ 내지 5℃, 더욱 바람직하게 -2.5℃ 내지 2.5℃, 더욱 더 바람직하게 -1℃ 내지 2℃, 구체적으로는 0℃로 믹스 3의 냉각 COOL3을 포함한다.

바람직하게, COOL3은 시간 TIME3-1에서 시행되고, TIME3-1은 30분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 8시간, 더욱 더 바람직하게는 30분 내지 6시간, 특히 30분 내지 4시간, 더욱 특히 30분 내지 2시간, 구체적으로는 1시간이다.

바람직하게, 단계 3은 믹스 3의 교반 STIRR3을 포함하고, STIRR3은 시간 TIME3-2에서 시행되고, TIME3-2는 1 내지 12시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 10시간, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 8시간, 특히 2 내지 6시간, 더욱 특히 3 내지 5시간, 구체적으로는 4시간이다.

바람직하게, STIRR3은 COOL3 이후에 시행된다.

바람직하게, STIRR3은 TEMP3-2에서 시행된다.

더욱 바람직하게, STIRR3은 COOL3 이후에 시행되고, STIRR3은 TEMP3-2에서 시행된다.

단계 4에서 믹스 3으로부터 1,4-소비탄의 단리는 믹스 3에서 임의의 액체의 증발, 여과, 원심분리, 건조화 또는 이들의 조합과 같은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 시행될 수 있고, 바람직하게 단리는 믹스 3의 여과 또는 원심분리에 의해, 더욱 바람직하게 여과에 의해, 바람직하게 이어지는 제공된 단리된 고체 산물의 건조화에 의해 시행된다.

바람직하게, 1,4-소비탄은 단계 4에서 여과에 의해 믹스 3로부터 단리되어 프레스 케이크를 제공하고, 바람직하게 프레스 케이크를 이소프로판올로 세척하는 단계가 이어지고, 바람직하게는 세척된 프레스 케이크의 건조화가 이어지며, 바람직하게는 건조화는 30℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게 40℃ 내지 60℃, 구체적으로는 50℃의 온도에서 시행된다.

일 구현예에서, 단계 1은 연속적으로 DEHYDREAC 및 COOL1을 포함하고;

단계 2는 에탄올의 혼합 이후에 연속적으로 STIRR2 및 COOL2를 포함하고;

단계 3은 이소프로판올의 혼합 이후에 연속적으로 COOL3 및 STIRR3을 포함하고;

단계 4는 믹스 3의 여과, 바람직하게 이어진 세척 및 건조화에 의한 1,4-소비탄의 단리를 포함한다.

바람직하게, 단계 2에서 에탄올이 믹스 1에 충전되어 믹스 2를 제공한다.

바람직하게, 단계 3에서 이소프로판이 믹스 2에 충전되어 믹스 3을 제공한다.

바람직하게, 단계 1 및 단계 2는 예컨대 단계 1 및 단계 2 사이에 1,4-소비탄의 여과에 의한 단리 없이 연속적으로 시행된다.

바람직하게, 단계 2 및 단계 3은 예컨대 단계 2 및 단계 3 사이에 1,4-소비탄의 여과에 의한 단리 없이 연속적으로 시행된다.

바람직하게, 단계 1, 단계 2 및 단계 3은 예컨대 단계 1 및 단계 2 사이에 1,4-소비탄의 여과에 의한 단리 없이 그리고 예컨대 단계 2 및 단계 3 사이에 1,4-소비탄의 여과에 의한 단리 없이 연속적으로 시행된다.

바람직하게, 단계 1, 단계 2 및 단계 3은 하나의 및 동일한 반응기에서 연속적으로 시행된다.

본 발명의 방법에서는 캄포설폰산, 황산, Na₂CO₃, Na₂SO₄, 활성화된 차콜 또는 톨루엔을 사용할 필요가 없다.

바람직하게, 황산이 단계 1에서 사용되지 않고;

더욱 바람직하게, 황산이 단계 1, 단계 2, 단계 3 또는 단계 4에 사용되지 않는다.

바람직하게, 캄포설폰산이 단계 1에서 사용되지 않고;

더욱 바람직하게, 캄포설폰산이 단계 1, 단계 2, 단계 3 또는 단계 4에 사용되지 않는다.

바람직하게, Na₂CO₃, Na₂SO₄, 활성화된 차콜 또는 톨루엔은 단계 2 또는 단계 3에 사용되지 않고;

더욱 바람직하게, Na₂CO₃, Na₂SO₄, 활성화된 차콜 또는 톨루엔은 단계 2, 단계 3 또는 단계 4에 사용되지 않고;

더욱 더 바람직하게, Na₂CO₃, Na₂SO₄, 활성화된 차콜 또는 톨루엔은 단계 1, 단계 2, 단계 3 또는 단계 4에 사용되지 않는다.

바람직하게, 본 발명의 방법은 공비액 (azeotrope)을 제공하기 위해 물의 공비 제거를 사용하지 않고, 더욱 바람직하게 물의 공비 제거 동안 톨루엔의 존재로 촉진되는 물의 공비 제거를 사용하지 않는다.

바람직하게, 단계 4에서 산물의 단리 이후에, 예를 들면 EtOH로부터의 재결정화는 없다.

더욱 바람직하게, 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4 중 어느 단계도 예를 들면 EtOH로부터의 단리 이후에 재결정화를 포함하지 않는다.

재료

재료는 달리 진술되지 않는 한 다음의 정량으로 사용되었다.

D-소비톨 98 중량%

TsOH-H₂O 99 중량%

TBAB 98 중량%

에탄올 99 중량%

이소프로판올 99 중량%

방법

(1) GC

기구 매개변수

컬럼 DB-1 HT (30 m × 0.25 mm × 0.1 μm) 미국 산타클라라 애질런트 테크놀로지사

온도 프로그램:

초기; 시간 100℃; 0분

속도 1; 최종 1; 시간 1 80℃/분; 350℃; 10분 유지

전개 시간 41.25분

평형 시간 0.5분

모드 일정. 유동

운반 가스 H₂

유동 1.5 mL/분

분리 비율 10:1

유입 온도 350℃

주입 부피 1 마이크로리터

검출기 온도 350℃

시료 제조

시료 스톡 용액

2 g의 시료를 회전 뚜껑 병 (25 mL) 중 5 mL 피리미딘 및 10 mL 아세트 안하이드라이드에 첨가하고, 교반 하에 최대 120℃로 2시간 동안 가열한다.

시료 용액

0.5 mL의 시료 스톡을 1 mL의 디클로로메탄을 넣은 자동 샘플러 바이알 내에 첨가하여 혼합한다.

1,4-소비탄을 ca. 12.3분에서 검출한다.

(2) ¹ H NMR

용매: DMSO-d6

5 내지 10 mg의 시료를 0.6 mL의 DMSO-d6에 용해시켜 혼합한다.

(3) ¹³ C NMR

용매: DMSO-d6

20 내지 50 mg의 시료를 0.6 mL의 DMSO-d6에 용해시켜 잘 혼합한다.

(4) 광학 회전 방법

기구 매개변수

기구 오스트리아 그라쯔 안톤 파르 GmbH사의 MCP 300

파장 589 nm

셀 100.00 mm

온도 20.0℃

반응 2 s

측정 N = 5

지연 10 s

안정한 온도 ± 0.3℃

시료 제조

공시료

순수한 물

시료 용액

300 ± 3 mg의 1,4-소비탄을 100 mL 부피의 플라스크에 첨가한 다음 물에 용해시켜서 부피로 희석한다.

실시예 1

D-소비톨 (300 g, 1.647 moL, 1 당량)을 1.5 L 반응기에 충전하였다. p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트 (2.665 g, 0.014 moL, 0.0085 (0.85%) 당량)를 충전하고, TBAB (9.6 g, 0.03 moL, 0.0182 (1.81%) 당량)의 충전이 이어졌다. 반응기 4의 진공을 6 밀리바로 인가하였다. 다음으로 혼합물을 110℃로 가열하고 (대략 90℃에서 융해되는 혼합물), 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃ 내지 75℃로 30분 동안 냉각시켰다. 에탄올 (150 mL)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 70℃ 내지 75℃에서 2시간 동안 교반하여 맑은 용액을 형성하였다. 다음으로 용액을 20℃로 3시간 동안 냉각시켰다. 황색 현탁액이 형성되었다. 이소프로판올 (150 mL)을 충전하였다. 혼합물을 0℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 슬러리로 두었다. 혼합물을 여과하였고, 케이크를 이소프로판올 (150 mL)로 세척하였다. 케이크를 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조시켜 흰색 고체로서 142.2 g의 산물을 제공하였다.

수율 52.6%

¹H NMR 및 ¹³C NMR로 구조를 검증하였다.

GC 면적 - %:

1,4-소비탄 97%

이소소비드 0.14%

D-소비톨 0.12%

특이 회전: -22.26°, c = 3.1 (물)

비교 실시예 1

[0028] S1 중국 특허 제 CN 106167476 A호의 실시예 1을 문헌상으로 차례로 반복하였다. 실시예를 중국어를 영어로 번역하는 것은 중국 특허 변리사에 의해 제공되었다.

[0028] S1 고체 소비톨 분말을 반응기 내로 첨가하고; 온도를 90℃로 상승시키고; 분말을 반응기에서 융해된 상태로 변할 때까지 교반하고; 촉매 I을 첨가하고, 여기서 촉매 I은 고체 소비톨 분말의 중량으로 4 중량%의 양이 첨가되고, 촉매 I가 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 p-톨루엔 설폰산의 3 : 2 중량비로 구성되며; 혼합물을 일정하게 교반하고; 혼합물을 0.006 MPa으로부터의 진공도 하에 100℃의 온도에서 2시간 동안 탈수하고; 여과하여, 탈수된 혼합물을 온도가 35℃로 저하될 때 활성 탄소를 첨가함으로써 50분 동안 처리하고, 여기서 활성 탄소는 고체 소비톨 분말 및 촉매 I의 총 중량의 0.3% 양으로 첨가되고, 활성 탄소는 48 μm의 평균 입자 직경을 갖으며; 여과하고, 농축하고, 건조화하여 1,4-소비탄을 획득한다.

다음의 결과는 본 비교 실시예 1에서 획득되었다.

산물은 무색의 점성 액체이었다.

수율: 9.6%

GC 면적 - %

* 1,4-소비탄: 56.9%

* 이소소비드: 2.5%

* D-소비톨: 28.7%

관찰:

시작부터, 즉 고체 소비톨 분말의 융해로부터 종결 시까지, 즉 획득된 산물까지, 물리적 형태는 점성 액체이다. 고체 산물은 공정의 임의의 단계에서 획득되지 않는다.

비교 실시예 2

[0048]에서 미국 특허출원 제 US 2016/0130277 A1호의 실시예 1을 다음의 방식으로 문헌상으로 반복하였다:

D-소비톨 (20 g, 110 mmoL) 및 0.1% (moL/moL) 캄포설폰산을 150 mL 스테인레스강 멸균기에 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고, 수소로 3회 퍼징한 다음 수소를 최대 50바로 도입시켰다. 다음으로 시스템을 140℃로 가열하고, 기계적 진탕기로 15시간 동안 진탕하였다. 상온으로 냉각시킨 이후에, 수소 압력을 방출하였고, 황색의 균질한 혼합물을 얻기 위하여 흰색 거품을 에탄올 (200 mL)에 희석하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨다.

본 실시예 1의 상세한 설명에 따라, 획득된 잔기는 이제 저온 메탄올, 이어지는 진공 여과에 의해 결정화되어야 한다.

이러한 결정화를 상이한 양의 메탄올 및 상이한 온도로 여러 번 시도하였지만, 놀랍게도 이러한 결정화를 시행하는 것이 가능하지 않았다. 메탄올 중 용액을 0℃로 냉각시킬 때에도, 결정화는 일어나지 않았다.

GC 분석은 GC 면적 - %를 나타내었다:

1,4-소비탄 54.90%

소비톨 32.42%

미국 특허 US'277의 실시예 1의 이 잔류물은 본 발명의 실시예 1의 절차에서 다음의 지점에 관하여 본 발명의 실시예 1에서 획득된 산물과 비교될 수 있다:

110℃에서 6시간 동안 교반한 이후에, 혼합물을 70℃ 내지 75℃로 30분 동안 냉각시켰다. 에탄올 (150 mL)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 70℃ 내지 75℃에서 2시간 동안 교반하여 맑은 용액을 형성하였다.

에탄올 중 이 맑은 용액의 GC 분석은 GC 면적 - %를 나타내었다:

1,4-소비탄 74.97%

소비톨 2.87%

비교 실시예 2에서 미국 특허 US'277의 실시예 1의 이러한 재작동에서 획득된 잔류물에 있는 더 높은 함량의 소비톨이 결정화를 방해하는 것으로 사료된다. 상기 잔류물에서 결정화의 미작동의 이유는 재작동이 수행되었던 방식에서는 확인되지 않을 수 있으며, 미국 특허 US'277의 실시예 1에 주어진 절차가 문헌 그대로 상기 잔류물까지 진행되었다.

임의의 경우에, 본 발명의 실시예 1의 에탄올 중 맑은 용액의 형태로의 동등한 반응 혼합물과 비교할 때 미국 특허 US'277의 실시예 1의 이 잔류물에서는 원하는 1,4-소비탄의 상대 함량이 유의하게 더 낮고, 원치않는 소비톨의 상대 함량은 유의하게 더 높다.

이러한 이들 물질의 상대량의 차이는 본 발명의 실시예 1의 52.6% 수율과 비교하여 미국 특허 US'277의 실시예 1에서 보고된 35%의 유의하게 더 낮은 수율과 상관된다.

이러한 수율에서 차이는 본 발명의 공정이 미국 특허 US'277의 공정과 비교하여 개선된 절차임을 보여준다.

Claims

1,4-소비탄의 제조 방법으로서,
4개의 연속적인 단계, 단계 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4를 갖고,
단계 1에서 D-소비톨은 p-톨루엔 설폰산 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에 탈수 반응 (DEHYDREAC) 으로 탈수되고,
DEHYDREAC의 반응 시간 (TIME1) 은 3 내지 12시간이고,
DEHYDREAC은 95℃ 내지 130℃의 온도 (TEMP1) 에서 시행되고,
DEHYDREAC은 500 밀리바 이하의 압력 (PRESS1)에서 시행되고,
단계 1은 혼합물 (믹스 1) 을 제공하며;
단계 2에서, 에탄올이 믹스 1과 혼합되고, 단계 2는 혼합물 (믹스 2) 를 제공하며;
단계 3에서, 이소프로판올이 믹스2와 혼합되고, 단계 3은 혼합물 (믹스 3) 를 제공하고;
단계 4에서, 1,4-소비탄이 믹스 3으로부터 단리되는, 방법.

제 1항에 있어서,
상기 p-톨루엔 설폰산은 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트의 형태로 사용되는, 방법.

제 1항에 있어서,
DEHYDREAC은, 단지 3개의 구성성분 D-소비톨, p-톨루엔 설폰산 및 테트라부틸암모늄 브로마이드가 DEHYDREAC에 사용되고 이에 충전되어 시행되는, 방법.

제 1항에 있어서,
DEHYDREAC은 95℃ 내지 120℃ 온도 (TEMP1) 에서 시행되는, 방법.

제 1항에 있어서,
상기 DEHYDREAC의 반응 시간 (TIME1) 은 4 내지 12시간인, 방법.

제 1항에 있어서,
DEHYDREAC은 250 밀리바 이하의 압력 (PRESS1) 에서 시행되는, 방법.

제 1항에 있어서,
물은 DEHYDREAC 동안 제거되는, 방법.

제 1항에 있어서,
단계 2는 60℃ 내지 90℃의 온도 (TEMP2) 에서 시행되는, 방법.

제 1항에 있어서,
단계 3은 10℃ 내지 30℃의 온도 (TEMP3-1) 에서 시행되는, 방법.

제 1항에 있어서,
상기 이소프로판올의 혼합 이후에, 단계 3은 -5℃ 내지 5℃의 온도 (TEMP3-2) 로 믹스 3의 냉각 (COOL3) 을 포함하는, 방법.

제 1항에 있어서,
단계 3은 믹스 3의 교반 (STIRR3) 을 포함하고, STIRR3은 시간 (TIME3-2) 동안 시행되고, TIME3-2는 1 내지 12시간인, 방법.

제 11항에 있어서,
STIRR3은 COOL3 이후에 시행되고, COOL3은 제 10항에 정의된 바와 같은, 방법.

제 11항에 있어서,
STIRR3은 TEMP3-2에서 시행되고, TEMP3-2는 제 10항에 정의된 바와 같은, 방법.

제 1항에 있어서,
1,4-소비탄은 단계 4에서 여과에 의해 믹스 3으로부터 단리되는, 방법.

제 1항에 있어서,
단계 1, 단계 2 및 단계 3은 하나의 동일한 반응기에서 연속적으로 시행되는, 방법.

제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 따른 1,4-소비탄의 제조 방법을 사용하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 유사체 또는 폴리솔베이트의 제조 방법.