KR102283582B1 - 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제 - Google Patents

푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 미니-정제 코어;
상기 코어 상에 형성되고, 친수성 고분자를 함유하는 분리성 코팅층; 및
상기 분리성 코팅층 상에 형성되고 장용성 기제를 함유하는 장용성 코팅층을 포함하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제{A pharmaceutical formulation in the form of mini-tablets containing a fumaric acid ester}
본 발명은 활성성분으로서 푸마르산 에스테르를 함유하는 제어방출형 제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제어방출형 제제로서 제제의 크기가 작고 1 회 1 단위 제형의 투여가 가능하여 복약 순응도가 높을 뿐만 아니라, 위장관 부작용이 감소되고 활성성분의 안정성 및 생체이용율이 증가된 약제학적 제제, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
모노메틸푸마레이트 또는 디메틸푸마레이트로 대표되는 푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르 계열의 푸마르산 에스테르 약물은 다발성 경화증 등의 자가면역질환 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)은 전세계적으로 1 백만명이 넘는 사람에게 영향을 미치는 신경 질환이다. 이는 청소년 및 중년기 성인에게 신경학적 질환의 가장 흔한 원인이고, 환자와 이의 가족, 및 주변사람들에게 심각하고 주요하게 신체적, 심리적, 사회적 및 경제적으로 영향을 미친다. MS는 감염에 의해 촉발되고 유전적인 소인이 더해져서 여러 종류의 자가 면역 과정에 의해 중재되는 것으로 추정된다.
다발성 경화증과 같은 만성 질환은 치료를 위하여 약물의 장기간 투여가 필요한데, 약제의 복용 갯수와 제형의 크기가 환자의 복약 순응도에 상당한 영향을 미치게 된다. 환자의 복약 순응도 향상을 위해서 휴대 또는 복용이 간편하도록 크기가 작고, 투여 갯수가 적은 약제를 개발할 필요가 있다.
그런데, 종래 푸마르산 에스테르 약물의 경구 제제는 경구 투여 시 위장관에서 고농도로 방출되고, 그로 인해 장점막의 국소 자극(local irritation)을 유발하며, 이러한 국소 자극은 단기간에 TNF-α의 고농도의 방출을 유발하고, 이로 인해 위장관 부작용이 나타난다. 따라서, 종래 푸마르산 에스테르 약물의 경구 제제는 투여 시, 설사, 상복부경련, 및 오심 등과 같은 위장관 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 푸마르산 에스테르 약물의 위장관 부작용을 감소시키는 제제의 개발이 필요하다.
특허문헌 1은 푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르에서 선택된 하나 이상의 푸마르산 에스테르 약물의 위장관 부작용을 감소시키기 위해 활성성분의 위장관 방출을 지연시킴으로써, 위장관의 특정 부위에서의 활성성분의 국소 농도의 증가를 감소시키고, 그로 인해 위장관 부작용을 감소시킨 제제를 개시하고 있다. 구체적으로는, 활성성분의 위장관 방출을 지연시키기 위해, 확산-제어 약물전달시스템, 삼투압 제어 약물전달시스템, 또는 침식가능한 약물전달시스템을 포함한 다양한 방출 제어형 약물전달시스템의 사용을 개시한다.
특허문헌 2는 디알킬푸마레이트 약물을 장용성 코팅된 마이크로-정제로 한 다음 캡슐에 충진시킨 형태의 경구 제제를 개시하고 있다. 이에 따르면, 위장관에서 캡슐 내의 마이크로 정제가 방출되고, 마이크로 정제가 장관 연동운동에 의해 소장으로 서서히 통과하여 활성성분의 분배가 이루어지게 되므로, 장관 상피세포에서의 활성성분의 국소농도가 높아지는 현상이 나타나지 않게 된다. 따라서, 장관 상피세포에서의 국소농도 증가로 인한 부작용의 우려를 회피할 수 있다.
WO 2006/037342 US 6,509,376
본 발명의 목적은 위장관 부작용이 적고 활성성분의 안정성이 높을 뿐만 아니라, 크기가 작으면서도, 1회 투여 개수가 적어 복용순응도를 높일 수 있는 푸마르산 에스테르 약물의 경구용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 푸마르산 에스테르 약물의 경구용 약제학적 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 미니-정제 코어;
상기 코어 상에 형성되고, 친수성 고분자를 함유하는 분리성 코팅층; 및
상기 분리성 코팅층 상에 형성되고 장용성 기제를 함유하는 장용성 코팅층을 포함하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 미니-정제 코어를 제조하는 코어 제조 단계;
상기 미니-정제 코어를 친수성 고분자 함유 코팅액으로 코팅하는 분리성 코팅층 형성 단계; 및
상기 분리성 코팅층 상에 장용성 기제 함유 장용성 코팅액으로 코팅하는 장용성 코팅층 형성 단계를 포함하는, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 미니-정제 형태의 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제는 장용성 코팅된 미니-정제의 형태를 가져, 미니-정제가 소장의 연동운동에 의해 순차적으로 소장에 도달하게 되고, 순차적으로 소장에 도달 후 장용성 코팅의 용해에 의해 비로소 약물의 방출이 이루어지므로, 푸마르산 에스테르 약물이 장관에서의 급속한 방출이 이루어지지 않아 장관 상피 세포 상에서의 활성성분 국소농도의 증가를 회피할 수 있다. 따라서, 위장관 부작용의 우려가 낮아 환자의 복약 순응도가 높다. 또한, 상기 미니-정제는 미니-정제 코어 및 장용성 코팅층 간의 분리성 코팅층을 구비하여 활성성분과 장용성 코팅층간의 접촉을 막아 활성성분의 보관 안정성이 증가하여, 제조 후 장시간이 경과된 후에 투여하여도 활성성분의 높은 생체이용율을 유지할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 경구용 복합제제는 1 회 투여용량을 매우 작은 캡슐에 담을 수 있어, 1 회 1 단위 제형의 투여를 가능하게 하므로, 오랜 기간 약물의 투여가 필요한 푸마르산 에스테르 약물 복용 환자의 복약 순응도를 현저한 증가시킬 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 실시예 1의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 2는 실시예 2의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 3은 실시예 3의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 4는 실시예 4의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 5는 실시예 5의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도6은 실시예 6의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 7은 실시예 7의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 8은 비교예 1의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도9는 비교예 2의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 10은 비교예 4의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 11은 비교예 6의 초기 용출률 및 온도 40도 75% 수분 조건에서 보관 후의 용출률을 측정한 그래프이다.
도 12는 실시예 1 및 비교예 6의 제제의 시간에 따른 모노메틸 퓨마레이트의 생체이용률 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 미니-정제 코어;
상기 코어 상에 형성되고, 친수성 고분자를 함유하는 분리성 코팅층; 및
상기 분리성 코팅층 상에 형성되고 장용성 기제를 함유하는 장용성 코팅층을 포함하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제를 제공한다.
본 명세서에서 “푸마르산 에스테르”는 푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 또는 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르의 화학명을 가지며, 다발성 경화증을 비롯한 자가면역질환의 치료 또는 개선에 효과적인 임의의 약물을 의미한다.
본 명세서에서 "미니-정제"는 직경이 약 1 - 10 mm의 사이즈를 가지며, 질량이 약 2-20 mg인 정제를 의미한다. 일 구체예에서, 상기 미니-정제는 직경이 약 1-5 mm 이고, 질량이 약 5-15 mg 이다.
본 명세서에서 "미니-정제 코어"는 상기 미니-정제를 제조하기 위해 활성성분을 함유하는 코어로서, 추가의 코팅층을 포함하여 상기 미니-정제의 크기 및 질량 범위가 될 수 있는 임의의 코어를 의미한다.
본 명세서에서 “미니-정제 형태의 약제학적 제제”는 푸마르산 에스테르의 1 회 투여량을 함유하도록 복수의 미니-정제를 포함하는 임의의 형태의 제제를 의미하며, 이러한 약제학적 제제는 복수 형태의 미니-정제 자체, 또는 그 복수의 미니-정제가 캡슐 또는 사켓에 충진된 형태일 수 있다.
상기 미니-정제 코어는 활성성분으로서 푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 금속 양이온의 염을 포함한다. 상기 금속 양이온은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 전이금속 이온을 포함하며, 예를 들어 Li, K, Na, Mg, Ca, Sr, Zn, Fe, 또는 Mn 양이온일 수 있으나, 이에 한정 되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 푸마르산 에스테르는 모노메틸 푸마레이트 또는 디메틸 푸마레이트이다.
상기 미니-정제 코어는 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하며, 당해 기술분야에 공지된 통상적인 미니-정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 미니-정제의 제조를 위한 방법으로서 직접압축법 또는 과립압축법을 사용할 수 있다.
직접압축법은 유효 활성성분의 결정 또는 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 혼합한 후, 상기 건조 혼합물을 타정기에서 직접 타정하여 정제를 제조하는 방법으로서, 가장 간단하고 추가 설비가 들어가지 않는 장점이 있다. 하지만, 푸마르산 에스테르, 특히 모노메틸 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 압축성과 유동성이 상당히 불량하여 다른 약제학적 첨가제와 혼합 후에도 타정기 내부에서 유동성이 좋지 않아 직접압축법을 사용하면 미니-정제의 생산성이 떨어질 뿐만 아니라, 목적하는 질량 및 크기를 갖는 정제를 생산하는데 한계가 있을 수 있다(시험예 1, 표 8, 비교예 5 참조).
과립압축법은 유효 활성성분과 약제학적 첨가제를 혼합하여 과립을 먼저 제조한 다음, 과립을 타정하는 방법이다. 상기 과립압축법은 결합액의 사용 여부에 따라 습식과립법과 건식과립법으로 나눌 수 있다. 습식과립법은 활성성분에 부형제, 붕해제 등을 가한 후 결합액을 가해 조립한 후 이를 건조하고 정립기를 사용하여 과립의 크기를 일정하게 한 후 활택제와 혼합하여 타정하는 방법이며, 건식과립법은 슬러그 정제기를 이용하여 슬러그를 만들거나 롤러 압축기(roller compactor)를 사용하여 시트상 과립을 만들어 이를 분쇄, 정립한 뒤 활택제와 혼합하여 타정하는 방법이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 미니-정제 코어의 제조방법은 과립압축법이다. 과립압축법으로 제제화 할 경우, 유동성과 흐름성이 우수한 과립을 형성할 수 있어 타정하기에 바람직하다. 그리하여, 과립압축법은 상기 직접압축법과는 달리, 미니-정제 코어를 작은 사이즈로 제조하면서도 충분히 높은 질량의 활성성분을 가질 수 있도록 할 수 있으며, 따라서 1회 투여용량을 1 개의 단위 제형 내에 함유시킬 수 있어, 1 회 1 단위 제형의 투여를 가능하게 할 수 있다(시험예 1, 표 8 참조).
본 발명의 일 구체예에서, 상기 과립압축법은 건식과립법이다. 상기 미니-정제 코어의 제조 시 습식과립법을 이용하여 미니-정제를 제조할 경우, 장기간 보관 시 목적하는 정도의 활성성분의 용출률을 보이지 않는 용출저하 문제가 발생되어 약효 발현에 상당히 불리할 수 있다. 또한, 활성성분의 보관 안정성이 감소하는 문제가 있다(시험예 2, 도 10, 비교예 4 참조). 이에 반해, 건식과립법을 이용하여 미니-정제 코어를 제조할 경우, 활성성분의 용출율 저하가 나타나지 않아 약효 발현이 우수한 것으로 나타났으며(시험예 2, 도 1-7), 우수한 유동성과 타정성을 보이며 생산성 향상에 기여하는 효과를 나타내었다. 상기 건식과립법은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 건식과립법을 사용할 수 있으며, 예를 들어 롤러 압축법 또는 강타법 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 미니-정제 코어는 활성성분과 함께, 미니-정제의 제조에 통상적으로 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함께 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 성분일 수 있으며, 일반적으로 제약분야에 사용하는 첨가제의 경우 목적하는 용출 프로파일을 달성하는 수준에서 임의적으로 선택하여 제제화를 위해 통상적인 적절한 양으로 사용할 수 있다. 구체적으로, 약제학적으로 허용가능한 희석제로서 전분, 미결정셀룰로오스, 규소화 미결정셀룰로오스, 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 기타 당류 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있고, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다. 상기 붕해제로는 크로스카멜로오스소듐, 크로스포비돈, 전호화전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분글리콜산소듐 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있고, 상기 활택제로는 스테아린산, 스테아린산 마그네슘염, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 분리성 코팅층은 상기 미니-정제 코어를 장용성 코팅층과 분리하는 층으로서, 코어에 함유된 활성성분과 장용성 코팅층과의 상호작용을 차단하는 역할을 한다. 상기 분리성 코팅층은 상기 코어와 장용성 코팅층 간의 상호작용을 차단할 수 있으면서, 상기 약제학적 제제의 투여 후 장용성 코팅층의 붕괴 시 미니-정제 코어 내의 약물의 방출을 저해하지 않는 임의의 친수성 고분자를 함유하는 코팅층이다.
상기 친수성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트린, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
실험 결과, 푸마르산 에스테르 약물의 미니-정제 코어에 분리성 코팅층을 형성한 다음 장용성 코팅층을 형성하여 제조한 미니-정제를 캡슐에 충전한 다음, 초기 및 가속조건 6 개월 후 용출시험을 수행한 결과, 분리성 코팅층이 충분한 양으로 형성되지 못한 경우는 가속조건 6개월 후의 활성성분 용출율이 초기 용출율에 비해 현저히 저하되는 양상이 나타났다. 따라서, 상기 분리성 코팅층은 활성성분과 장용성 코팅층과의 상호작용을 차단하여 활성성분의 안정성을 증가시키고, 결과적으로 장시간 보관 후에 활성성분의 용출율이 유지되어, 실제 생체 내 투여 시 안정적인 약효를 나타내도록 할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
상기 분리성 코팅층의 함량은 상기 목적하는 효과를 얻기 위해서는 일정한 비율 이상으로 존재하여야 하나 너무 과량 형성될 경우, 목적하는 작은 사이즈의 제제를 제조하는데 있어 불리하고(시험예 1, 표 8), 너무 소량 존재할 경우 활성성분의 안정성이 낮아져서 장기간 보관 후 활성성분의 용출율이 떨어진다(시험예 2, 도 8, 9). 상기 분리성 코팅층의 함량은 분리성 코팅층을 구성하는 친수성 중합체의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 일 구체예에서 상기 코어에 대해 약 3-15 중량%, 보다 구체적으로는 5-10 중량%일 수 있다.
상기 장용성 코팅층은 상기 미니-정제 형태의 약제학적 제제를 경구 투여 시, 캡슐 등에 충진되어 있던 복수의 미니-정제가 위장에서 한꺼번에 방출되더라도, 미니-정제 내에 존재하는 활성성분이 한꺼번에 용출되지 않고, 복수의 미니-정제가 장관의 연동운동에 의해 순차적으로 소장에 도달하게 되면 비로소 장용성 코팅층이 용해되어 활성성분의 용출이 이루어지도록 할 수 있다. 이와 같은 방법에 의해, 활성성분이 용출이 장관이 특정 부위에서 높은 국소 농도를 나타내지 않고 서서히 방출될 수 있어, 푸마르산 에스테르 약물의 위장관 부작용을 회피할 수 있다. 또한, 장용성 코팅층의 존재에 의해 푸마르산 에스테르 약물의 생체 이용율이 증가할 수 있다 (표 9 및 도 12).
상기 장용성 코팅층은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 장용성 코팅기제가 사용될 수 있다. 상기 장용성 코팅기제는 셀룰로오스 유도체, 검류, 친수성 또는 소수성 (메타)아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 장용성 코팅층은 상기 목적하는 효과를 얻기 위해서는 일정한 비율 이상으로 존재하여야 하나 너무 과량 형성될 경우, 목적하는 작은 사이즈의 제제를 제조하는데 있어 불리하며(시험예 1, 표 8), 너무 소량 존재할 경우 활성성분의 생체이용율이 떨어질 우려가 있다(시험예 3, 표 9 및 도 12). 상기 장용성 코팅층의 함량은 구성하는 장용성 코팅기제의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 코어 및 분리성 코팅층의 합에 대해 약 8 - 25 중량%, 보다 구체적으로는 13 - 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 미니-정제 형태의 약제학적 제제는 미국약전 제2법 패들법에 따라 용출시험 시, pH 1.2의 인공위액에서 2 시간동안 10 중량% 이하의 용출률을 보이며, pH 6.8의 인공장액에서 30 분 이내에 80% 이상의 용출율을 나타낸다.
상기 미니-정제 형태의 약제학적 제제는 복수의 미니-정제 자체, 또는 그 복수의 미니-정제가 캡슐 또는 사켓에 충진된 형태일 수 있다. 상기 캡슐 또는 사켓은 단위 제형 당 미니-정제를 약 10-100 개 함유할 수 있고, 보다 구체적으로는 약 20-90 개, 보다 구체적으로는 약 30-80 개를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 캡슐은 0 호 이하의 크기를 가지며, 상기 미니-정제를 약 10-100 개 함유할 수 있고, 보다 구체적으로는 약 20-90 개, 보다 구체적으로는 약 30-80 개를 포함할 수 있다. 0 호 캡슐은 길이 약 20.5 내지 23.5 mm의 작은 캡슐로서, 작은 사이즈로 인해 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.
상기 미니-정제 형태의 약제학적 제제는 캡슐 또는 사켓 등의 단위 제형 당 푸마르산 에스테르 약물 1 회 투여량을 함유할 수 있으며, 따라서 1 회 1 단위제형(unit dosage form)을 투여할 수 있다. 따라서, 상기 미니-정제 형태의 약제학적 제제는 작은 사이즈의 캡슐 내에 1회 투여량의 활성성분을 함유할 수 있어, 제제의 작은 사이즈 및 1회 1 단위 제형의 투여로, 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
푸마르산 에스테르 약물의 1회 투여량은 약물의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 모노메틸 푸마레이트의 경우, 60 kg 성인 남성을 기준으로 약 230 - 480 mg 투여할 수 있으며, 1일 1-2회, 1 회 1 단위 제형을 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은
푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 미니-정제 코어를 제조하는 코어 제조 단계;
상기 미니-정제 코어를 친수성 고분자 함유 코팅액으로 코팅하는 분리성 코팅층 형성 단계; 및
상기 분리성 코팅층 상에 장용성 기제 함유 장용성 코팅액으로 코팅하는 장용성 코팅층 형성 단계를 포함하는, 상기 본 발명에 따른 미니-정제 형태의 약제학적 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 미니-정제 형태의 약제학적 제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 미니-정제 형태의 약제학적 제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 미니-정제 코어 제조 단계는 상기 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 건식과립의 제조 단계; 및
상기 건식과립을 이용하여 과립압축법에 의해 미니-정제를 타정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 건식과립의 제조는 롤러압축법 또는 강타법에 의해 수행될 수 있다.
상기 미니-정제 형태의 약제학적 제제의 제조방법은, 상기 장용성 코팅층이 형성된 미니-정제를 추가로 캡슐 또는 사켓에 충진하는 단계를 포함하여, 캡슐 또는 사켓에 충진된 형태의 제제를 제조할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3
다양한 비율의 분리성 코팅층을 갖는, 건식과립법 압축법에 의한 장용성 미니-정제의 제조
(1) 건식 과립법을 이용한 과립 제조
모노메틸 푸마레이트를 미리 실리콘화 미결정질셀룰로오스, 크로스카멜로오스소듐 및 탈크와 충분히 혼합한다. 혼합된 분말을 롤러컴팩터를 사용하여 최소 치밀화력으로 컴팩팅을 실시하였다. 이렇게 얻어진 플레이크 상의 과립을 정립기를 이용하여 600 μm 이하 (30 mesh) 크기의 입도를 가지는 분말상태로 만들었다.
(2) 과립압축법에 의한 미니-정제의 제조
상기 제조된 과립에 스테아린산 마그네슘염을 첨가하여 약 5 분 가량 혼합하였다. 혼합이 끝난 후 최종 혼합 분말은 미니-정제가 타정 가능하도록 미리 준비된 타정기에 이송되도록 한다. 타정기에서 직경 약 2 mm의 크기를 갖는 원주형 판상의 미니-정제로 성형하였다.
(3) 미니-정제 코어 상의 분리성 코팅층의 형성
미리 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 탈크를 적절한 비율로 혼합하여 코팅 용액을 만들었다. 상기 생산된 미니-정제를 코팅기에 넣고 코팅을 실시하였다. 코팅을 시작할 때의 미니-정제 무게를 측정한 후 코팅을 진행하면서 초기 정제 중량에서 각각 약 3%, 5%, 10, 15%의 중량이 증가할 경우 코팅 작업을 멈추어 분리성 코팅층을 각각 내부 코어 대비 3%(실시예 1), 5%(실시예 2), 10%(실시예 3), 15%(실시예 4)의 비율로 포함하는 미니-정제를 제조하였다.
이러한 실시예에 대비되는 비교예로서, 분리성 코팅층이 충분한 양으로 존재하지 않는 경우(비교예 2), 분리성 코팅층이 과량으로 존재하는 경우(비교예 3), 및 분리성 코팅층이 존재하지 않는 경우(비교예 1)에 대해서도 제조하였다.
(4) 장용성 코팅층의 형성
미리 유드라짓 L30 D-55를 가소제와 혼합하여 물에 녹여 장용성 기제의 코팅 용액을 만들었다. 이어 준비되어진 분리성 코팅층을 포함하는 미니-정제를 코팅기에 넣고 코팅을 실시하였다. 코팅을 시작할 때의 미니-정제의 중량을 측정한 후 코팅을 진행하면서 초기 정제 무게에서 약 15%의 중량 증가가 있는 시점에서 코팅 작업을 멈추어 장용성 코팅층을 내부 코어 대비 약 15 중량%의 비율로 포함하는 미니-정제를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 장용성 미니-정제의 제조에 사용되는 성분 및 함량 (단위: mg)을 하기 표 1 내지 3에 나타내었다.
　 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
코어성분
모노메틸 퓨마레이트 (MMF) 240.0 240.0 240.0 240.0
실리콘화 미결정질셀룰로오스 105.0 105.0 105.0 105.0
크로스카멜로오스소듐 38.2 38.2 38.2 38.2
탈크 12.0 12.0 12.0 12.0
스테아린산 마그네슘 4.8 4.8 4.8 4.8
코어 총량 400.0 400.0 400.0 400.0
내피코팅성분 　 　 　 　
히드록시프로필메틸셀룰로오스 8.4 14.0 28.0 42.0
탈크 3.6 6.0 12.0 18.0
정제수 적당량 적당량 적당량 적당량
분리성코팅층 총량 12.0 20.0 40.0 60.0
장용코팅성분 　 　 　 　
유드라짓　 L30D-55(고형분) 55.5 56.6 59.3 62.0
트리에틸 구연산염 4.9 5.0 5.2 5.5
글리세릴 모노스테아레이트 1.0 1.0 1.1 1.1
폴리소르베이트80 0.4 0.4 0.4 0.4
정제수 적당량 적당량 적당량 적당량
장용코팅층 총량 61.8 63.0 66.0 69.0
전체량 473.8 483.0 506.0 529.0
　 비교예2 비교예3
코어성분
모노메틸 퓨마레이트 240.0 240.0
실리콘화 미결정질셀룰로오스 105.0 105.0
크로스카멜로오스소듐 38.2 38.2
탈크 12.0 12.0
스테아린산 마그네슘 4.8 4.8
코어 총량 400.0 400.0
내피코팅성분 　 　
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.6 47.6
탈크 2.4 20.4
정제수 적당량 적당량
분리성 코팅층 총량 8.0 68.0
장용코팅성분 　 　
유드라짓　 L30D-55(고형분) 55.0 63.0
트리에틸 구연산염 4.9 5.6
글리세릴 모노스테아레이트 1.0 1.1
폴리소르베이트80 0.4 0.5
정제수 적당량 적당량
장용코팅층 총량 61.2 70.2
전체량 469.2 538.2
　 비교예1
코어성분
모노메틸 퓨마레이트 240.0
실리콘화 미결정질셀룰로오스 105.0
크로스카멜로오스소듐 38.2
탈크 12.0
스테아린산 마그네슘 4.8
코어 총량 400.0
내피코팅성분 　
히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.0
탈크 0.0
정제수 적당량
분리성코팅층 총량 0.0
장용코팅성분 　
유드라짓　 L30D-55(고형분) 53.9
트리에틸 구연산염 4.8
글리세릴 모노스테아레이트 1.0
폴리소르베이트80 0.4
정제수 적당량
장용코팅층 총량 60.0
전체량 460.0
비교예 4: 습식과립법 압축법에 의한 장용성 미니-정제의 제조
(1) 습식과립법을 이용한 과립 제조
모노메틸 푸마레이트를 미리 실리콘화 미결정질셀룰로오스, 크로스카멜로오스소듐 및 탈크와 충분히 혼합하여 High-Shear Mixer 에 투입하였다. 이어 분말부 대비 약 10 중량%의 정제수를 사용하여 습식과립을 제조하였다. 제조된 습식과립은 유동층 건조기로 완전히 건조한 후 정립기로 이송하여 정립하였다.
(2) 과립압축법에 의한 미니-정제의 제조
상기 제조된 과립에 스테아린산 마그네슘염을 첨가하여 약 5 분 가량 혼합하였다. 혼합이 끝난 후 최종 혼합 분말은 미니-정제가 타정 가능하도록 미리 준비된 타정기에 이송되도록 한다. 타정기에서 직경 약 2 mm의 크기를 갖는 원주형 판상의 미니-정제로 성형하였다.
(3) 미니-정제 코어 상의 분리성 코팅층 및 장용성 코팅층의 형성
상기 실시예 2와 동일한 방법으로, 상기 제조된 미니-정제에 분리성 코팅층을 형성시킨 다음, 장용성 코팅층을 형성시켰다.
상기 비교예 4의 장용성 미니-정제의 제조에 사용되는 성분 및 함량 (단위: mg)을 하기 표 4에 나타내었다.
　 비교예4
코어성분
모노메틸 퓨마레이트 240.0
실리콘화 미결정질셀룰로오스 105.0
크로스카멜로오스소듐 38.2
탈크 12.0
정제수 적당량
스테아린산 마그네슘 4.8
코어 총량 400.0
내피코팅성분 　
히드록시프로필메틸셀룰로오스 14.0
탈크 6.0
정제수 적당량
분리성코팅층 총량 20.0
장용코팅성분 　
유드라짓　 L30D-55(고형분) 56.6
트리에틸 구연산염 5.0
글리세릴 모노스테아레이트 1.0
폴리소르베이트80 0.4
정제수 적당량
장용코팅층 총량 63.0
전체량 483.0
비교예 5: 직접압축법에 의한 장용성 미니-정제 제조
(1) 직접압축법을 이용한 미니-정제의 제조
모노메틸 푸마레이트를 실리콘화 미결정질셀룰로오스, 크로스카멜로오스소듐 및 탈크와 충분히 혼합하였다. 이어 스테아린산 마그네슘염을 첨가하여 약 5분 가량 혼합하였다. 혼합이 끝난 후 최종 혼합 분말은 미니-정제가 타정 가능하도록 미리 준비되어진 타정기에 이송하였다. 타정기에서 직경 약 2 mm의 크기를 갖는 원주형 판상의 미니-정제로 성형하였다.
(2) 미니-정제 코어 상의 분리성 코팅층의 형성
미리 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 탈크를 적절한 비율로 혼합하여 코팅 용액을 만들었다. 상기 생산된 미니-정제를 코팅기에 넣고 코팅을 실시하였다. 코팅을 시작할 때의 미니-정제 무게를 측정한 후 코팅을 진행하면서 초기 정제 중량에서 각각 약 5%의 중량이 증가할 경우 코팅 작업을 멈추어 분리성 코팅층을 각각 내부 코어 대비 약 5 중량%의 비율로 포함하는 미니-정제를 제조하였다.
(3) 미니-정제 코어 상의 분리성 코팅층 및 장용성 코팅층의 형성
상기 실시예 2와 동일한 방법으로, 상기 제조된 미니-정제에 분리성 코팅층을 형성시킨 다음, 장용성 코팅층을 형성시켰다.
상기 비교예 5의 장용성 미니-정제의 제조에 사용되는 성분 및 함량 (단위: mg)을 하기 표 5에 나타내었다.
　 비교예5
코어성분
모노메틸 퓨마레이트 240.0
실리콘화 미결정질셀룰로오스 105.0
크로스카멜로오스소듐 38.2
탈크 12.0
스테아린산 마그네슘 4.8
코어 총량 400.0
내피코팅성분 　
히드록시프로필메틸셀룰로오스 14.0
탈크 6.0
정제수 적당량
분리성코팅층 총량 20.0
장용코팅성분 　
유드라짓　 L30D-55(고형분) 56.6
트리에틸 구연산염 5.0
글리세릴 모노스테아레이트 1.0
폴리소르베이트80 0.4
정제수 적당량
장용코팅층 총량 63.0
전체량 483.0
실시예 5 내지 7, 및 비교예 6 및 7
다양한 비율의 장용성 코팅층을 갖는, 건식과립 압축법에 의한 장용성 미니-정제의 제조
(1) 분리성 코팅층이 형성된 미니-정제의 제조
상기 실시예 2의 (1) 건식 과립법을 이용한 과립 제조, (2) 미니-정제의 제조, (3) 분리성 코팅층을 포함하는 정제의 제조와 동일한 방법으로, 분리성 코팅층을 내부 코어 대비 5 중량%의 비율로 포함하는 미니-정제를 제조하였다.
(2) 장용성 코팅층의 형성
미리 유드라짓 L30 D-55를 가소제와 혼합하여 물에 녹여 장용성 기제의 코팅 용액을 만들었다. 이어 준비되어진 분리성 코팅층을 포함하는 미니-정제를 코팅기에 넣고 코팅을 실시하였다. 코팅을 시작할 때의 미니-정제의 중량을 측정한 후 코팅을 진행하면서 초기 정제 무게에서 약 7%, 8%, 20%, 25%, 및 27% 의 무게 증가가 있는 시점에서 코팅 작업을 멈추어 장용성 코팅층을 각각 내부 코어 대비 7%(비교예 6), 8%(실시예 5), 20%(실시예 6), 25%(실시예 7), 및 27%(비교예 7)의 중량비율로 포함하는 미니-정제를 제조하였다.
상기 실시예 5 내지 7, 및 비교예 6 및 7의 장용성 미니-정제의 제조에 사용되는 성분 및 함량 (단위: mg)을 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
　 실시예5 실시예6 실시예7
코어성분
모노메틸 퓨마레이트 240.0 240.0 240.0
실리콘화 미결정질셀룰로오스 105.0 105.0 105.0
크로스카멜로오스소듐 38.2 38.2 38.2
탈크 12.0 12.0 12.0
스테아린산 마그네슘 4.8 4.8 4.8
코어 총량 400.0 400.0 400.0
내피코팅성분 　 　 　
히드록시프로필메틸셀룰로오스 14.0 14.0 14.0
탈크 6.0 6.0 6.0
정제수 적당량 적당량 적당량
분리성코팅층 총량 20.0 20.0 20.0
장용코팅성분 　 　 　
유드라짓　 L30D-55(고형분) 30.2 75.4 94.3
트리에틸 구연산염 2.7 6.7 8.3
글리세릴 모노스테아레이트 0.5 1.4 1.7
폴리소르베이트80 0.2 0.5 0.7
정제수 적당량 적당량 적당량
장용코팅층 총량 33.6 84.0 105.0
전체량 453.6 504.0 525.0
　 비교예6 비교예7
코어성분
모노메틸 퓨마레이트 240.0 240.0
실리콘화 미결정질셀룰로오스 105.0 105.0
크로스카멜로오스소듐 38.2 38.2
탈크 12.0 12.0
스테아린산 마그네슘 4.8 4.8
코어 총량 400.0 400.0
내피코팅성분 　 　
히드록시프로필메틸셀룰로오스 14.0 14.0
탈크 6.0 6.0
정제수 적당량 적당량
분리성코팅층 총량 20.0 20.0
장용코팅성분 　 　
유드라짓　 L30D-55(고형분) 26.4 101.8
트리에틸 구연산염 2.3 9.0
글리세릴 모노스테아레이트 0.5 1.8
폴리소르베이트80 0.2 0.7
정제수 적당량 적당량
장용코팅층 총량 29.4 113.4
전체량 449.4 533.4
시험예 1 : 캡슐 충전성 시험
상기 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 7에서 얻어진 미니-정제를 젤라틴 캡슐에 충전시켜 보았다. 그 결과, 각각의 모노메틸 퓨마레이트 240mg 해당량을 포함하는 미니-정제의 개수와 이를 담을 수 있는 최소 크기의 젤라틴 캡슐의 호수를 하기 표 8에 나타내었다.
　 총질량 MMF 240mg 해당량의
미니-정제 개수		 캡슐링 가능
최저 캡슐호수
실시예1 473.80 46 ~ 49 # 0
실시예2 483.00 47 ~ 49 # 0
실시예3 506.00 47 ~ 50 # 0
실시예4 529.00 48 ~ 50 # 0
실시예5 453.60 46 ~ 48 # 0
실시예6 504.00 47 ~ 50 # 0
실시예7 525.00 48 ~ 50 # 0
비교예1 460.00 46 ~ 48 # 0
비교예2 469.20 46 ~ 49 # 0
비교예3 538.20 49 ~ 52 # 0 EL
비교예4 483.00 47 ~ 49 # 0
비교예5 483.00 55 ~ 59 # 0 EL
비교예6 449.40 44 ~ 46 # 0
비교예7 533.40 49 ~ 51 # 0 EL
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 비교예 3 (분리성 코팅층 함량 과도), 비교예 5 (직타 미니-정제) 및 비교예 7 (장용성 코팅층 함량 과도)을 제외하고는 모두 모노메틸 퓨마레이트 240 mg에 해당하는 미니-정제의 수를 0호 캡슐에 충전이 가능하였다.
비교예 3의 미니-정제는 분리성 코팅층의 코팅 비율이 17%로서, 활성성분 240 mg에 해당하는 미니-정제의 총질량이 530mg을 초과하였으며, 0호 캡슐보다 좀 더 큰 캡슐인 0호 EL. 캡슐에 충전이 가능하였다.
비교예 7의 미니-정제는 장용성 코팅층의 비율이 과도하여, 활성성분 240 mg에 해당하는 미니-정제의 총질량이 0호 캡슐에 충전하기에 적합하지 않았다.
이에 반해, 비교예 5의 미니-정제는 활성성분 240 mg에 해당하는 미니-정제의 총질량이 낮은 편이기는 하였지만, 직접타정법에 의해 형성된 미니-정제의 밀도가 낮아 개별 미니-정제의 질량이 낮아져 전체 미니-정제의 개수가 과도하게 늘어나는 현상으로 인해 (즉, 부피의 증가로 인해) 0호 캡슐에 충전이 불가능하였다.
이러한 결과로부터, 0호 캡슐과 같이 작은 사이즈로 제제화 하기 위해서는, 상기 미니-정제 코어는 과립 압축법에 의해 제조되고, 미니-정제는 미니-정제 코어에 대해 약 3-15 중량%의 분리성 코팅층을 포함하고, 분리성 코팅층이 형성된 미니-정제 코어에 대해 약 8-25 중량%의 장용성 코팅층을 포함하는 제형이 바람직하다는 것을 알 수 있다.
시험예 2 : 용출 시험
상기 실시예 1 내지 7, 비교예 1, 2, 4 및 6에서 제조된 미니-정제를 0호 젤라틴 캡슐에 충전하여 초기 및 가속조건(40℃, 75% 상대습도) 6 개월 보관 후의 샘플을 각각 미국약전 제2법 패들법 100 rpm의 회전속도로 용출시험을 실시하였다. 시험액으로 먼저 0.1N 염산 완충액 500mL (pH 약 1.2) 에서 2 시간 동안 용출시험 후, 인산완충용액(인산이수소나트륨 65.4g 및 수산화나트륨 28.2g 을 4L의 물에 녹여 준비함) 500 mL를 첨가하여 인공장액 조건(pH 약 6.8)에서 추가적으로 2 시간 동안 용출시험을 실시하였다. 용출 시작 후 약 5, 10, 15, 30, 60, 120분 후에 용출액을 취하여 모노메틸 퓨마레이트의 용출률을 측정하였고, 추가로 125, 130, 135, 150, 180, 240분 후의 용출액을 취하여 모토메틸 퓨마레이트의 용출률을 측정하여 계산하였다. 그 결과를 도시한 그래프를 도 1 내지 도 11에 나타내었다.
실시예 1-7(도 1 내지 도 7)의 경우, 적정량의 분리성 코팅층을 포함하는 미니-정제로 제조된 캡슐제의 경우, 인공장액 조건에서 초기 및 가속조건 6 개월 보관 시까지 30 분 이내에 80 % 이상의 방출을 보이는 안정한 용출 양상을 보여, 분리성 코팅층이 활성성분의 용출율에 영향을 미치지 않고 충분한 용출율을 나타내는 것으로 확인되었다.
또한, 가속조건 6 개월 보관 후의 용출이 초기의 용출과 거의 동일하여, 활성성분 함유 미니-정제 코어 및 장용성 코팅층 사이에 형성된 분리성 코팅층에 의해 가속조건 6 개월 동안 활성성분의 안정성이 유지되는 것으로 확인되었다.
이에 반해, 도 8 및 9에서 나타난 바와 같이, 분리성 코팅층을 적정량 이하로 포함하는 비교예 1 및 2의 경우, 가속조건 6 개월 보관 시 초기 대비하여 용출률이 현저히 저하되는 양상이 나타났다. 또한 도 10에서 나타난 바와 같이, 미니-정제 코어를 습식 과립법에 의한 과립압축법으로 제조한 경우(비교예 4)는 가속조건 6 개월 보관 시 초기 대비 용출률이 현저히 저하되어 안정성이 좋지 않는 것으로 확인되었다. 또한, 도 11에 따르면, 장용성 코팅층이 적정량 이하인 경우(비교예 6)는 초기 및 가속조건 6 개월 보관 이후에도, 인공 장액 조건에서의 용출율이 2시간 동안 10% 초과인 것으로 나타나, 충분한 장용성을 나타내지 않으므로 위장관 부작용의 우려가 있다.
시험예 3 : 약물의 생체이용률 평가
실시예 1 및 비교예 6의 미니-정제를 젤라틴 캡슐에 충전시켜, 각각 모노메틸 퓨마레이트 120 mg 해당량을 포함하는 제제로 만들어 비글견을 대상으로 식전 생체이용률을 평가하였다. 비글견 6 마리를 무작위화 교차 연구하였으며, 그 결과 얻어진 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter) 결과를 각각 하기 표 9 및 도 12에 나타내었다.
도 12는 실시예 1 및 비교예 6의 미니-정제로 제조된 캡슐제를 비글견에 투여한 결과 시간(hr)의 경과에 따라 얻어진 혈중 모노메틸 퓨마레이트(ng/mL)의 혈장농도를 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
파라미터 실시예1 비교예6
AUC0-24 (ng.hr/mL) 8729.0 ± 3297.9 5043　 ± 1729.7
Cmax(ng/mL) 6009.5 ± 2890.9 2751　 ± 1127
Tmax(hr) 2.0 ± 1.6 1.4　 ± 0.7
상기 표 9 및 도 12의 결과에 따르면, 장용성 코팅층을 적정량 포함하는 실시예 1의 경우가 장용성 코팅층을 충분히 포함하지 않는 비교예 6의 경우보다 현저히 높은 생체이용율을 갖는 것으로 확인되었다. 이에 따르면, 모노메틸 퓨마레이트는 장용성을 충분히 유지하여야 부작용의 우려를 감소시킬 뿐만 아니라, 높은 생체이용율을 나타낸다는 것을 알 수 있으며, 본 발명의 약제학적 제제에서 장용성 코팅층의 두께가 의약품의 품질에 큰 영향을 미칠 수 있는 것으로 확인된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (19)

  1. 푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 미니-정제 코어;
    상기 코어 상에 형성되고, 친수성 고분자를 함유하는 분리성 코팅층; 및
    상기 분리성 코팅층 상에 형성되고 장용성 기제를 함유하는 장용성 코팅층을 포함하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제로서,
    상기 미니-정제 코어는 건식과립의 과립압축법에 의해 제조된 미니-정제의 형태인 것이고,
    상기 분리성 코팅층은 미니-정제 코어에 대해 3-15 중량%로 존재하는 것이고,
    상기 장용성 코팅층은 미니-정제 코어 및 분리성 코팅층의 합에 대해 8-25 중량%로 존재하는 것인
    미니-정제 형태의 약제학적 제제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약제학적 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트린, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 제제.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 장용성 기제는 셀룰로오스 유도체, 검류, 친수성 또는 소수성 (메타)아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약제학적 제제.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 푸마르산 에스테르는 모노메틸 푸마레이트 또는 디메틸 푸마레이트인 것인 약제학적 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 용출시험 시 pH 1.2의 인공위액에서는 2 시간 동안 10 중량% 이하의 용출률을 보이며, pH 6.8의 인공장액에서는 30분 이내에 80 중량% 이상의 용출율을 나타내는 것인 약제학적 제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 미니-정제는 미니-정제당 질량이 5-15 mg인 약제학적 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 미니-정제는 상하부면이 원형이며 볼록하거나 판상인 원주형이고, 직경이 1-5 mm의 사이즈를 갖는 것인 약제학적 제제.
  12. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 4 항, 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미니-정제는 캡슐 또는 사켓에 충진되는 것인 약제학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 캡슐 또는 사켓은 단위 제형(unit dosage form) 당 미니-정제를 10 - 100 개 함유하는 것인 약제학적 제제.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 캡슐 또는 사켓은 단위 제형 당 모노메틸 푸마레이트를 230 - 250 mg 함유하고, 1 회 1 단위 제형을 투여하는 것인 약제학적 제제.
  15. 제 12 항에 있어서, 다발성 경화증의 경감 또는 치료를 위한 것인 약제학적 제제.
  16. 푸마르산 디(C1-C5)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노-(C1-C5)알킬에스테르로부터 선택되는 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 함유하는 미니-정제 코어를 제조하는 코어 제조 단계;
    상기 미니-정제 코어를 친수성 고분자 함유 코팅액으로 코팅하는 분리성 코팅층 형성 단계; 및
    상기 분리성 코팅층 상에 장용성 기제 함유 장용성 코팅액으로 코팅하는 장용성 코팅층 형성 단계를 포함하는, 제1항, 제 3 항 내지 제 4 항, 제 6 항 및 제 8 항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 미니-정제 형태의 약제학적 제제의 제조방법으로,
    상기 미니-정제 코어는 건식과립의 과립압축법에 의해 제조된 미니-정제의 형태인 것이고,
    상기 분리성 코팅층은 미니-정제 코어에 대해 3-15 중량%로 존재하는 것이고,
    상기 장용성 코팅층은 미니-정제 코어 및 분리성 코팅층의 합에 대해 8-25 중량%로 존재하는 것인
    미니-정제 형태의 약제학적 제제의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, 미니-정제 코어 제조 단계는
    상기 푸마르산 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 건식과립의 제조 단계; 및
    상기 건식과립을 과립압축법에 의해 타정하여 미니-정제를 형성하는 단계를 포함하는 것인 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 건식과립의 제조는 롤러압축법 또는 강타법에 의해 수행되는 것인 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 장용성 코팅층이 형성된 미니-정제를 캡슐 또는 사켓에 충진하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
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