KR102264579B1 - 페닐아세트산 전구약물의 치료적 모니터링 방법 - Google Patents

페닐아세트산 전구약물의 치료적 모니터링 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 혈장에서의 PAA 및 PAGN의 결정을 기반으로 상기 PAA 전구약물 (예를 들면, HPN-100, PBA)의 복용량을 조정하고 PAA:PAGN 비를 계산하여 PAA에서 PAGN로의 전환이 포화되는 지를 결정하는 방법을 제공한다.

Description

페닐아세트산 전구약물의 치료적 모니터링 방법 {METHODS OF THERAPEUTIC MONITORING OF PHENYLACETIC ACID PRODRUGS}
관련 출원
본원은 미국 가출원 번호 61/636,256 (2012년 4월 20일 출원)을 우선권으로 주장하고, 그의 개시내용은 도면을 포함하여 그 전체가 참조로 본원에 편입되어 있다.
상승된 암모니아 수준과 연관된 질소 저류 장애는 요소 대사 이상증 (UCD), 간성 뇌병증 (HE), 및 흔히 말기 신장 질환 (ESRD)으로서 언급되는 진전된 신장 질환 또는 신부전을 포함한다.
UCD는, 요소 대사에 연루된 효소를 포함하는, 암모니아로부터 요소의 합성에 필요한 몇 개의 효소 또는 수송체의 유전 결핍을 포함한다. 요소 대사는 도 1에 묘사되며, 이것은 또한 과도한 암모니아의 제거를 돕는데 어떤 암모니아-제거 약물이 작용하는 방식을 입증한다. 도 1과 관련하여, N-아세틸 글루타민 합성효소 (NAGS)-유도된 N-아세틸글루타메이트는 카바밀 포스페이트 합성효소 (CPS)와 결합하고, 이것은 CPS를 활성화시키고 암모니아 및 바이카보네이트의 카바밀 포스페이트로의 전환을 초래한다. 결국, 카바밀 포스페이트는 오르니틴과 반응하여 오르니틴 카르바밀전달효소 (OTC)에 의해 매개된 반응에서 시트룰린을 생산한다. 폐질소의 제 2 분자는, 아르기노석시네이트 합성효소 (ASS)에 의해 매개된, 다음 반응에서 요소 대사로 편입되며, 여기서 시트룰린을 아스파르트산과 축합시켜 아르기니노석신산을 형성한다. 아르기니노석신산은 아르기니노석신산 분해효소 (ASL)에 의해 절단되어 아르기닌 및 푸마레이트를 생산한다. 요소 대사의 최종 반응에서, 아르기나아제 (ARG)는 아르기닌을 절단하여 오르니틴 및 요소를 생산한다. 요소 내로 편입되는 2개의 질소 원자 중에서, 하나는 유리 암모니아 (NH4 +)로부터 유래하고, 다른 하나는 아스파르테이트로부터 유래한다. UCD 개체는 생의 처음 며칠에 전형적으로 존재하는 유의미한 잔류 요소 합성 능력이 없이 태어난다 (신생아 제시). 잔류 기능을 갖는 개체는 소아기 또는 심지어 성인기에서 이후에 전형적으로 나타나며, 증상은 식이 단백질의 증가 또는 생리적 스트레스 (예를 들면, 병발성 병)에 의해 촉진될 수 있다. UCD 환자의 경우, 혈액 암모니아를 낮추는 것이 치료의 초석이다.
HE는 고암모니아혈증으로부터 초래된다고 여겨지는 다양한 신경 징후 및 증상을 나타내며, 이것은 경변증 또는 어떤 다른 유형의 간 질환을 갖는 대상체에게 빈번하게 발생한다. HE는 임상적으로 비보상성 간 질환의 공통의 징후이며, 과도한 알코올 소비, B형 또는 C형 감염 바이러스 감염, 자가면역 간 질환, 또는 만성 담즙정체 장애 예컨대 원발성 담도성 간경변증을 포함하는 다양한 병인을 갖는 간경변증으로부터 가장 통상적으로 초래된다. HE를 갖는 환자는, UCD를 갖는 환자와 유사한 특징인, 민감한 변화에서 혼수까지 걸쳐 변경된 정신 상태를 전형적으로 보여준다. 해독한 식이 단백질에서 기능장애 간으로 인한 혈액 암모니아의 증가가 HE와 연관된 주요 병리생리학인 것으로 여겨진다 (Ong 2003).
ESRD는 당뇨병, 고혈압, 및 선천성 장애를 포함하는 다양한 원인으로부터 초래된다. ESRD는, 비제한적으로 요소 및 크레아티닌을 포함하는, 소변에서 정상적으로 배출되는 물질의 혈류에서의 축적에 의해 발현된다. 소변에서 보통 배출되는, 혈류에서 독소를 포함하는 물질의 이러한 축적은, 때때로 요독증 또는 요독 증후군으로서 또한 언급되는, ESRD의 임상 징후를 야기하는 것으로 일반적으로 여겨진다. ESRD는 대개 투석 또는 신장 이식으로 치료된다. 요소 자체가 이들 징후에 기여하고 페닐아세트산 (PAA) 전구약물의 투여가 요소의 합성을 감소시킬 수 있고 (참고, 예를 들면, Brusilow 1993), 이에 따라 혈액 요소 농도를 낮출 수 있을 때까지, PAA 전구약물 투여는 ESRD를 갖는 환자에게 유익할 수 있다.
암모니아 수준 및/또는 증상이 단백질의 식이 제한 및/또는 식이 보충물에 의해 적절하게 조절되지 않는 질소 저류 장애를 갖는 대상체는 일반적으로 질소 제거제 예컨대 나트륨 페닐부티레이트 (NaPBA, BUPHENYL®로서 미국에서 승인되고 AMMONAPS®로서 유럽에서 승인됨), 나트륨 벤조에이트, 또는 나트륨 페닐아세테이트 및 나트륨 벤조에이트의 조합 (AMMONUL®)으로 치료된다. 이들은 흔히 대체 경로 약물로서 언급되며, 이는 이들이 폐질소의 배출을 위해 신체에 요소에 대한 대체 경로를 제공하기 때문이다 (Brusilow 1980; Brusilow 1991). NaPBA는 PAA 전구약물이다. 질소 저류 장애의 치료를 위해 현재 개발중인 또 하나의 질소 제거 약물은 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)이며, 이것은 미국 특허 번호 5,968,979에 기재되어 있다. 통상적으로 GT4P 또는 글리세롤 PBA로서 언급되는 HPN-100은 PBA의 전구약물 및 PAA의 전-전구약물이다. 대사에 관하여 HPN-100 및 NaPBA간의 차이는, HPN-100이 트리글리세라이드이고, 짐작컨대 PBA를 방출하기 위해 췌장 리파제에 의한 소화를 필요로 하며 (McGuire 2010), 반면 NaPBA는 염이고 흡수 후 쉽게 가수분해되어 PBA를 방출한다는 것이다.
HPN-100 및 NaPBA는 동일한 일반적인 작용 기전을 공유한다: PBA를 베타 산화를 통해 PAA로 전환시키고, PAA를 글루타민과 효소적으로 접합시켜 페닐아세틸글루타민 (PAGN)을 형성하고, 이것은 소변으로 배출된다. PBA, PAA, 및 PAGN의 구조는 아래에서 제시된다:
Figure 112019100854013-pat00001
페닐부티레이트
Figure 112019100854013-pat00002
페닐아세트산
Figure 112019100854013-pat00003
페닐아세틸글루타민
질소 저류 장애에 관하여 NaPBA 및 HPN-100의 임상 이득은 폐질소 배출을 위한 비히클로서 요소를 효과적으로 대체하고/하거나 요소 합성에 대한 필요성을 감소시키는 PAGN의 능력으로부터 얻는다 (Brusilow 1991; Brusilow 1993). 각 글루타민이 2개의 질소 분자를 함유하기 때문에, 신체는 소변에서 배출되는 모든 PAGN 분자에 대해 그 자체에서 2개의 폐질소 원자를 제거한다. 따라서, 2 당량의 질소가 PAA의 각 몰에 대해 제거되어 PAGN으로 전환된다. PAGN은 두드러진 말단 대사물, 및 질소 저류 상태의 경우에 효능의 척도인, 폐질소 제거와 화학양론적으로 관련된 것을 나타낸다.
질소 저류 상태 이외에, PAA 전구약물은 PBA 및/또는 PAA가 유전자 발현을 변형하고/하거나 단백질 기능에 대한 번역후 효과를 발휘하는 것으로 여겨지는 다양한 다른 장애에 유익할 수 있다. 단풍 시럽 소변 질환 (MSUD, 곁사슬 키토산뇨증으로도 공지됨)의 경우에, 예를 들면, 분지된 사슬 아미노산의 혈장 수준을 낮추는데 있어서 NaPBA의 분명하게 유익한 효과는, 분지된 사슬 알파-케토산 탈수소효소 복합체 또는 BCKDC의 활성을 조절하는 키나아제의 PBA-유도된 억제에 의해 매개되는 것으로 보고된다. BCKDC는 보통 분지된-사슬 아미노산을 분해하고 MSUD 환자에서 유전적으로 결핍된 효소이다 (Bruneti-Pieri 2011). 유사하게, 암 (Chung 2000), 신경퇴행성 질환 (Ryu 2005), 및 겸형 세포 질환 (Perrine 2008) 모두의 치료를 위한 PAA 전구약물의 추정 유익 효과는 PBA 및/또는 PAA를 통해 단백질 기능에 대한 유전자 발현 및/또는 번역후 효과의 변경을 포함한다.
수많은 공보는 PBA 및/또는 PAA의 투여 후 부작용을 보고하고 (Mokhtarani 2012), PAA는 순환시 높은 수준으로 존재하는 경우 가역적 독성을 유발하는 것으로 보고된다. 많은 이들 공보가 PAA 혈액 수준 및/또는 PAA 수준과 일시적으로 상관된 부작용을 기록하지 않았더라도, 독성 예컨대 메스꺼움, 두통, 구토, 피로, 약화, 무기력, 졸림, 현기증, 불명료언어, 기억 상실, 혼란, 및 방향감장애가 정맥내로 PAA를 투여받은 암 환자에서 499-1285 μg/mL 범위의 PAA 수준과 일시적으로 연관된 것으로 보여지며, 이들 독성은 PAA의 불연속 투여로 해결되는 것으로 보여진다 (Thiebault 1994; Thiebault 1995). 따라서, 질소 저류 장애 및 다른 상태의 치료를 위해 PAA 전구약물을 투여하는 경우, 원하는 치료 효과를 달성하는 한편 PAA 연관된 독성의 위험을 최소화하기 위하여 복용을 최적화하는 것이 중요하다.
요약
독성의 위험을 최소화하고 약물 유효성을 최대화하기 위해 PAA 전구약물의 용량을 조정하도록 PAA 및 PAGN의 혈액 수준을 이용하고 해석하기 위한 임상적으로 실제적인 접근법이 본원에서 제공된다.
어떤 구현예에서, 하기 단계를 포함하는, PAA 전구약물 투여가 대상체에서 유익할 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다: PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 감소시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타내고. 어떤 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 증가시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 내이지만 특정한 하위범위 (예를 들면, 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5 여기서 상기 표적 범위는 1 내지 2.5임)인 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 조정될 필요가 없지만, 대상체가 더 빈번히 모니터링될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 그와 같은 조정이 PAA:PAGN 비, 및 임의로, 대상체의 다른 특성을 기반으로 필요한 것으로 결정된다면 조정된 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 추가로, 복용량의 조절이 필요한 것으로 간주되지 않으면 제 1 복용량과 동일한 거의 동일한 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, 질소 저류 장애는 UCD, HE, 또는 ESRD이다. 어떤 구현예에서, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 병태는 암, 신경퇴행성 질환, 대사성 장애, 또는 겸형 세포 질환이다. 어떤 구현예에서, PAA 전구약물은 HPN-100 또는 NaPBA이다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 PAA 전구약물의 제 1 복용량이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간을 가진 후에, 예컨대 투여 48 시간 내지 1 주 후에 일어난다.
어떤 구현예에서 하기 단계를 포함하는, PAA 전구약물 투여가 PAA 전구약물의 제 1 복용량을 이전에 수용했던 대상체에서 유익할 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 본원에서 제공한다: 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 감소시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타내고. 어떤 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 증가시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 내이지만 특정한 하위범위 (예를 들면, 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5 여기서 상기 표적 범위는 1 내지 2.5임)인 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 조정될 필요가 없지만, 대상체가 더 빈번히 모니터링될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 그와 같은 조정이 PAA:PAGN 비, 및 임의로, 대상체의 다른 특성을 기반으로 필요한 것으로 결정된다면 조정된 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제 1 복용량과 동일한 거의 동일한 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다 복용량의 조절이 필요한 것으로 간주되지 않으면. 어떤 구현예에서, 질소 저류 장애는 UCD, HE, 또는 ESRD이다. 어떤 구현예에서, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 병태는 암, 신경퇴행성 질환, 대사성 장애, 또는 겸형 세포 질환. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 PAA 전구약물의 제 1 복용량이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간을 가진 후에, 예컨대 투여 48 시간 내지 1 주 후에 일어난다.
어떤 구현예에서 하기의 단계를 포함하는, 대상체에게 투여될 PAA 전구약물의 복용량을 조정하는 방법이 본원에서 제공된다: PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 감소시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 증가시키는 지에 관한 최종 결정과 함께. 어떤 구현예에서, 표적 범위 내이지만 특정한 하위범위 (예를 들면, 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5 여기서 상기 표적 범위는 1 내지 2.5임)인 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 조정될 필요가 없지만, 대상체가 더 빈번히 모니터링될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 그와 같은 조정이 PAA:PAGN 비, 및 임의로, 대상체의 다른 특성을 기반으로 필요한 것으로 결정된다면 조정된 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제 1 복용량과 동일한 거의 동일한 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다 복용량의 조절이 필요한 것으로 간주되지 않으면. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 PAA 전구약물의 제 1 복용량이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간을 가진 후에, 예컨대 투여 48 시간 내지 1 주 후에 일어난다.
어떤 구현예에서 하기의 단계를 포함하는, PAA 전구약물의 제 1 복용량이 대상체에게 안정하게 투여될 수 있는 지를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다: PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 제 1 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위를 초과하는 지를 기반으로 안전하게 투여될 수 있는 지를 결정하는 단계. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 안전하지 않고 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 감소시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 제 1 복용량이 잠재적으로 안전하지 않고 감소될 필요가 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 내이지만 특정한 하위범위 (예를 들면, 2 내지 2.5 여기서 상기 표적 범위는 1 내지 2.5임) 내인 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 안전할 것 같지만, 대상체가 더 빈번히 모니터링될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 그와 같은 조정이 PAA:PAGN 비, 및 임의로, 대상체의 다른 특성을 기반으로 필요한 것으로 결정된다면 조정된 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 PAA 전구약물의 제 1 복용량이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간을 가진 후에, 예컨대 투여 48 시간 내지 1 주 후에 일어난다.
어떤 구현예에서 하기의 단계를 포함하는, PAA 전구약물의 제 1 복용량이 PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 장애를 치료하는데 효과적인 것 같은 지를 결정하는 방법이 본원에서 제공된다: PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 제 1 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 미만인 지를 기반으로 효과적인 것 같은지를 결정하는 단계. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 효과적일 것 같지 않고 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 증가시키는 지에 관한 최종 결정과 함께, 제 1 복용량은 잠재적으로 비효과적이고 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 내이지만 특정한 하위범위 (예를 들면, 1 내지 1.5 여기서 상기 표적 범위는 1 내지 2.5임) 내인 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 효과적일 것 같지만, 대상체가 더 빈번히 모니터링될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 그와 같은 조정이 PAA:PAGN 비, 및 임의로, 대상체의 다른 특성을 기반으로 필요한 것으로 결정된다면 조정된 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 PAA 전구약물의 제 1 복용량이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간을 가진 후에, 예컨대 투여 48 시간 내지 1 주 후에 일어난다.
어떤 구현예에서, 하기 단계를 포함하는, PAA 전구약물의 제 1 복용량이 이전에 투여되었던 대상체에서 PAA 전구약물의 치료적 효능을 최적화하는 방법이 제공된다: 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 감소시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 다른 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 고려하여 복용량을 증가시키는 지에 관한 최종 결정과 함께 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 내이지만 특정한 하위범위 (예를 들면, 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5 여기서 상기 표적 범위는 1 내지 2.5임)인 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 조정될 필요가 없지만, 대상체가 더 빈번히 모니터링될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 그와 같은 조정이 PAA:PAGN 비, 및 임의로, 대상체의 다른 특성을 기반으로 필요한 것으로 결정된다면 조정된 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제 1 복용량과 동일한 거의 동일한 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다 복용량의 조절이 필요한 것으로 간주되지 않으면. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 PAA 전구약물의 제 1 복용량이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간을 가진 후에, 예컨대 투여 48 시간 내지 1 주 후에 일어난다.
어떤 구현예에서, 하기 단계를 포함하는, 대상체에서 표적 범위 내의 혈장 PAA:PAGN 비를 얻는 방법이 제공된다: PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA:PAGN 비가 표적 범위 내인지를 결정하는 단계. PAA:PAGN 비가 표적 범위 내가 아니면, 조정된 제 2 복용량이 투여되고, 이들 단계는, 표적 범위 내의 혈장 PAA:PAGN 비가 달성될 때까지 반복된다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량은 감소될 필요가 있고 상기 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물의 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 PAA 전구약물의 제 1 복용량이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간을 가진 후에, 예컨대 투여 48 시간 내지 1 주 후에 일어난다.
도 1: 요소 대사.
도 2: (A) 조합된 모든 대상체 (건강한 성인, UCD를 갖는 2 월령 이상의 환자, 및 경변증을 갖는 환자), (B) UCD를 갖는 2 월령 이상의 환자, 및 (C) 경변증을 갖는 환자에서 혈장 PAA 수준 대 혈장 PAA:PAGN 비.
도 3: 지정된 시간에 단일 혈액 샘플로 정확하게 측정된 상승된 혈장 PAA:PAGN 비 (≥2.0)의 추정된 가능성 (95% 신뢰 구간 (c.i.)).
도 4: 모든 조합된 대상체에서 복용 후 시간 (시간) 및 최대 PAA:PAGN 비의 카테고리에 의한 혈장 PAA:PAGN 비 (로그 눈금)의 분포.
도 5: (A) 모든 대상체 및 (B) UCD 및 HE 대상체에 대해 PAA:PAGN 비에 의한 혈장 PAA 농도 (μg/mL)의 분포.
상세한 설명
하기의 본 발명의 설명은 단지 본 발명의 다양한 구현예를 입증하도록 의도된다. 이와 같이, 논의된 특정 변형은 본 발명의 범위에 대한 한계로서 해석되지 않는다. 다양한 등가물, 변화, 및 변형은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이며, 그와 같은 동등한 구현예가 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
PBA의 PAA로의 베타 산화를 초래하는 효소는 에너지 기질로서 지방산을 이용할 수 있는 대부분의 세포형에 존재하며, 이들 효소의 광범위한 분포는 짐작컨대 PBA의 PAA로의 빠르고 본질적으로 완전한 전환을 설명한다. 그러나, PAA를 글루타민과 접합시켜 PAGN을 형성시키는 효소는 주로 간에서 발견되며 신장에서 더 적은 정도로 발견된다 (Moldave 1957). 따라서, PAA의 PAGN으로의 전환은 하기를 포함하는 몇 개의 상황 하에 영향을 받을 수 있다: a) 콘주게이션 용량이 (예를 들면, 고용량의 PAA 전구약물에 의해) 포화되는 경우; b) 콘주게이션 용량이 (예를 들면, 심각한 간 및/또는 신장 기능장애에 의해) 절충되는 경우; c) PAGN 콘주게이션을 위한 PAA에 대한 기질 (글루타민)이 속도 제한적인 경우; d) PAGN 전환으로 PAA를 초래하는 효소에서의 유전적으로 결정된 가변성 (즉, 다형성), 또는 e) 유아에서, PAA를 PAGN으로 전환시키는 능력이 체표면적으로서 측정된 신체 크기에 따라 가변적이기 때문에 (Monteleone 2012). 이들 조건 중 임의의 하나의 존재는 체내에 PAA의 축적을 유도할 수 있으며, 이것은 가역적 독성을 유발한다.
질소 저류 장애를 갖는 대상체에 PAA 전구약물 투여의 목표는 PAA의 과잉 증가를 피하면서 원하는 질소 제거 수준을 얻기 위해 충분한 복용량을 제공하는 것이다. 질소 저류 장애가 없는 (예를 들면, 신경퇴행성 질환) 환자에서 PAA 전구약물 투여의 목표는 유전자 발현 및/또는 단백질 접힘 또는 기능의 변경에 의해 임상 이득을 산출하는데 필요한 순환 대사물 수준을 달성하는 것이다. 그러나, 질소 저류 장애를 갖는 환자에서 적절한 복용량을 결정하는 것과 연관된 몇 가지 어려움이 있다.
혈장 PAA 및 PAGN 수준은 약물 투여에 관한 채혈의 타이밍, 간 기능, 대사 효소의 이용가능성, 및 대사에 필요한 기질의 이용가능성을 포함하는 다양한 인자에 의해 영향을 받는다. 수반되는 PAGN 수준을 고려하지 않고 PAA 수준이 독성 범위에 있는지를 결정하기 위해 외래환자 방문 동안 채취한 랜덤 PAA 수준은 복용을 고지하기에 불충분하다. 우선, PAA 수준은 그 날 동안 다수-배 가변적이고, 이것은 피크 및 트러프(trough) 수준 사이로 상당히 변동을 거듭한다. 예를 들면, 성인 UCD를 치료하는데 사용하기 위한 HPN-100을 평가하는 히페리온 핵심 연구 (연구 ID HPN-100-006, 임상시험 ID NCT00992459)에서, 일련의 혈액 샘플은 대상체가 HPN-100 또는 NaPBA를 투여받은 동안 24 시간 기간에 걸쳐 PK 연구를 위해 수득되었다. (마지막 1일 용량 후 전형적으로 관찰되거나 대략 12 시간에 전형적으로 관찰된) 최대 농도 및 (밤새 공복 후 아침에 전형적으로 관찰되거나 0 시간에 전형적으로 관찰된) 최소 농도 사이의 변동을 나타내는 24 시간 기간에 걸친 PAA에 대한 변동 지수는 매우 고도의 가변성 (NaPBA에 대해 2150% 및 HPN-100에 대해 1368%)을 명시했다. 따라서, 단일 혈장 PAA 수준은 환자가 그 날 동안 겪을 수 있는 최고 PAA 수준를 대표할 수 없다. 두 번째로, 높은 혈장 PAA 수준은 대상체가 PAA를 글루타민과 효과적으로 접합시켜 PAGN을 형성하는지에 대한 관련 사항이라기 보다는 단지 대상체가 투여받는 고용량을 나타낼 수 있다. 따라서, 수반되는 혈장 PAGN 수준을 고려하지 않고 단지 높은 PAA 수준에 대한 용량 조정을 기반으로 하는 것은 불필요한 용량 감소 및 환자의 불충분 치료 (under-treatment)를 야기할 수 있다. 반대로, 외견상으로 독성과 연관된 수준 아래의 PAA 수준은, 수반되는 PAGN 수준이 PAA에 비례하지 않을 수 있으며, 이것은 PAA가 효율적으로 이용되지 않고 축적될 수 있다는 사실을 인식하지 않고 만족스러운 복용의 표시로서 채택될 수 있다.
이전의 연구는, PAA의 PAGN으로의 전환이 개체 별로 상당히 가변적인 가포화 공정이며 (참고, 예를 들면, Monteleone 2012), 간 손상을 갖는 환자는 간 손상 없는 환자보다 더 높은 PAA 수준을 가짐을 보여주었다 (Ghabril et al., "Glycerol phenylbutyrate (GPD) administration in patients with cirrhosis and episodic hepatic encephalopathy (HE)," 2012년 소화기병 주간에 제출됨). PAGN 형성이 임의의 상기 인자에 의해 영향을 받는 경우, PAA는 축적될 것이고 폐질소는 체내로부터 제거되지 않을 수 있다. 이전의 연구는 또한, UCD 또는 HE를 갖는 건강한 성인 ad 환자 둘 모두를 포함하여, 낮은 비율의 개체가 짐작컨대 PAGN으로 PAA를 접합시키는데 있어서 개별적인 차이로 인해 나머지 모집단보다 더 높은 PAA 수준을 나타내며, PAA 수준이 용량 및 마지막 용량에 대한 혈액 샘플의 타이밍에 따라 그 날 동안 다수-배 변동을 거듭하여서 단일 혈장 수준이 유익한 정보를 줄 수 없다는 것을 보여주었다 (Lee 2010; Lichter 2011).
질소 저류 장애를 위한 PAA 전구약물 요법의 목표가 정상 한계 내의 암모니아 수준을 달성하기 위한 것이라도, 혈장 PAA 수준 및 혈액 암모니아 사이에 상관관계가 존재하지 않는다. 질소 저류 장애 대상체는 보통 "효과를 내기 위해 복용되며", 이것은 결여되거나 심각하게 결핍된 요소 합성 능력을 갖는 대상체가 약간 결핍된 UCD 환자보다 더 높은 용량의 PAA 전구약물을 필요로 함을 의미한다. 이들 고 복용량은 일반적으로 높은 PAA 수준과 연관되어서, 종래의 PK/PD 반응 (고 활성 모이어티, 즉, PAA는 낮은 유해 물질, 즉, 암모니아와 연관된다)이 적용되지 않는다. 따라서, UCD 또는 그의 혈액 암모니아를 기반으로 하는 다른 질소 저류 장애를 갖는 환자에게 적용될 수 있는 단일 표적 혈장 PAA 수준이 존재하지 않는다.
심각한 간 손상을 갖는 환자는 PAA-전구약물로 치료되는 경우 PAA 접합 효소의 부적절한 수준으로 인해 PAA 축적의 증가된 위험에 처해있다. PAA 접합 효소가 쉽게 포화되는 간 손상이 없는 UCD 환자도 또한 PAA-생산 화합물로 치료되는 경우 PAA 축적의 증가된 위험에 처해있다. 질소 저류가 없는 다른 환자는 PAA-생산 화합물로 치료되는 경우 PAGN을 형성하기 위한 기질로서 글루타민의 제한된 이용가능성으로 인해 PAA 축적의 증가된 위험에 처해있으며, 이것은 질소 저류 상태에 있는 환자에게 축적된다.
WO09/134460 및 WO10/025303은 소변 PAGN 수준을 기반으로 한 PAA 전구약물의 효과적인 복용량을 결정하기 위한 방법을 개시하며, 이것은 PAA 또는 다른 대사물의 혈장 수준보다 효과적인 복용량의 더 신뢰할 수 있는 인디케에터인 것으로 밝혀졌다. 그와 같은 측정이 폐질소 제거를 평가하는데 크게 유용하더라도, 이들은 전구 약물을 이용하는 대상체의 능력에 관하여 완전한 정보를 제공하지 못한다.
PAA, PAGN, 및 암모니아 수준이, 대상체가 PBA를 PAGN으로 효과적으로 전환시키는지 (즉, PAA 전구약물를 효과적으로 이용하는지)를 결정하기 위해 필요한 정보를 제공하지 않기 때문에, PAA 전구약물 복용량을 조정하고, 질소 저류 장애를 치료하는 방법으로 그와 같은 조정을 편입시키는 개선된 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본원에서 개시된 바와 같이, 혈장 PAA:PAGN 비는 질소 저류 장애 및/또는 간 손상을 갖는 대상체에서 PAA 전구약물 대사의 예상외로 정확한 척도를 제공하는 것으로 밝혀졌다. PAA를 PAGN으로 쉽게 전환시킬 수 있고, PAA에서 PAGN 전환에 대하여 포화점에 도달되지 않은 대상체는 2.5 이하의 혈장 PAA:PAGN 비를 가질 것이고 (둘 모두 μg/mL 단위로 측정되는 경우), 2.5 초과의 PAA:PAGN 비를 갖는 대상체는 24 시간 기간에 걸쳐 400 μg/mL 또는 500 μg/mL 초과의 PAA 수준을 경험하는 유의미하게 더 높은 가능성을 가짐이 밝혀졌다. 2.5 미만의 PAA/PAGN 비는 건강한 성인 또는 청소년 대상체 및 정상 간 기능과 주로 연관되었으며, 대상체는 24 시간 기간 동안 임의의 시점에서 400 μg/mL보다 더 큰 PAA 수준을 경험할 가능성이 1%로 나타나며 500 μg/mL보다 더 큰 PAA 수준을 나타낼 가능성이 거의 없는 2.5 미만의 비를 갖는다. 다른 한편으로, 2.5보다 더 큰 비는 보통의 간 손상을 갖는 대상체, 건강한 대상체 또는 비교적 낮은 포화점 및 PAGN을 형성하기 위해 PAA를 접합시키는 어려움을 갖는 UCD 환자의 서브셋, 및 낮은 체표면적을 갖는 환자에서 일반적으로 보여졌다. 다른 한편으로, 2.5보다 더 큰 비를 갖는 대상체는 그 날 동안 400 μg/mL보다 더 큰 PAA 수준을 경험할 가능성이 20-36%로 나타나며, 500 μg/L 이상의 PAA 수준을 경험할 가능성이 대략 10%로 나타났다. 3보다 더 큰 비를 갖는 대상체에서, 500 μg/mL보다 더 큰 PAA 수준을 경험할 가능성은 25%만큼 높게 증가했다. 이들 결과는, 설명되지 않은 신경학적 부작용 및 정상 암모니아를 갖는 환자에서 2.5를 초과하는 혈장 PAA:PAGN 비가 복용량 조정이 고려되어야 함을 나타낸다고 보여준다. 따라서, 혈장 PAA:PAGN 비는 PAA의 PAGN 전환에 대한 효율을 평가하는데 임상적으로 유용한 대용물을 제공한다.
혈장 PAA:PAGN 비는 PAA 전구약물이 효과적으로 이용되고 질소를 제거하는지를 나타내며, 따라서 접합 효소 포화, 기질의 이용가능성, 및 이 공정에 대한 간 또는 신장 손상의 가능한 영향의 간접적이고 단순한 척도를 제공한다. 이 비를 계산하는 것은 공지된 간 손상을 갖는 대상체, 고암모니아혈증 및 PAA 독성 간에 징후 및 증상 중첩을 나타내는 대상체, 및 약물의 복용량 증가에도 불구하고 임상적으로 조절되지 않는 대상체에서 효과적인 치료 및 용량 조정을 가능하게 할 것이다.
당해분야의 숙련가는 치료적 결정을 내릴 때 활성 대사물 예컨대 PAA 대 말단 대사물 예컨대 PAGN의 비를 일반적으로 고려하지 않을 것이며, 이는 이들이, 더 높은 수준의 활성 대사물이 비례해서 더 높은 반응 (PAGN 생산에 의해 측정될 때) 및 증가된 효능 (즉, 폐질소 제거)을 야기할 것으로 예상할 것이기 때문이다. 그러나, 본원에 제공된 결과는, PAA 전구약물 복용량을 평가하고 조정하기 위한 혈장 PAA:PAGN 비의 사용이 PAA 또는 PAGN 수준 단독의 사용에 비해 예상외로 우수함을 보여준다. 대상체가 특정 PAA:PAGN 비를 초과할 때, 이들이 활성 모이어티를 효과적으로 이용하지 못하고, 추가의 증가하는 PAA 전구약물 복용량이 효능을 증가시킬 수 없고 실제로 PAA 축적 및 독성을 야기할 수 있다는 높은 가능성이 존재한다.
이들 발견을 기반으로 하여, 질소 저류 장애를 치료하고 혈장 PAA:PAGN 비를 기반으로 한 PAA 전구약물의 복용량을 평가하고 조정하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 일반적으로, 이들 방법은 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 상기 비가 표적 범위 내에 속하는지를 결정하는 단계를 포함하며, 이러한 결정은 PAA 전구약물 복용량을 조정해야 하는지 말지를 결정하기 위해 적어도 부분적으로 사용된다. 이들 방법에서, PAA:PAGN 비는 소변 PAGN 산출량, 혈장 암모니아 농도, 및/또는 PAA 수준이 미리규정된 표적 범위 내에 속하는지를 보장하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 방법은, 이들이 더 정확한 복용, 더 큰 효능, 및 PAA 축적과 연관된 독성 위험의 감소를 가능하게 한다는 점에서, PAA 전구약물 복용량 및 효능을 평가하기 위한 이전에 개발된 방법에 비해 개선을 보여준다.
PAA 전구약물 요법을 수용하고 있는 대상체에서 혈장 PAA 대 PAGN의 비에 대한 표적 범위가 본원에서 개시되어 있다. 어떤 구현예에서, 표적 범위 내에 있는 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 적절하게 복용된 것으로 분류되고, 이것은 PAA 전구약물 복용량 조정이 필요하지 않다는 것을 의미하고, 한편 표적 범위 외에 있는 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 부적절하게 복용된 것으로 분류되고, 이것은 PAA 전구약물 복용량의 조정이 필요하다는 것을 의미한다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 표적 범위 초과의 혈장 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 PAA 전구약물의 감소된 복용량을 필요로 하는 것으로서 분류되고, 한편 표적 범위 미만의 혈장 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 PAA 전구약물의 증가된 복용량을 필요로 하는 것으로서 분류된다. 다른 구현예에서, 표적 범위 초과의 혈장 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 PAA 전구약물의 감소된 복용량을 필요로 하는 것으로서 분류되고, 한편 표적 범위 미만의 혈장 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 PAA 전구약물 복용량의 증가를 잠재적으로 필요로 하는 것으로 분류된다. 또 다른 구현예에서, 표적 범위 초과의 혈장 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 PAA 전구약물의 감소된 복용량을 잠재적으로 필요로 하는 것으로 분류되고, 한편 표적 범위 미만의 혈장 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 PAA 전구약물 복용량의 증가를 잠재적으로 필요로 하는 것으로 분류된다. 대상체가 그의 PAA:PAGN 비를 기반으로 상기 PAA 전구약물 복용량의 증가 또는 감소를 잠재적으로 필요로하는 것으로 분류된 구현예에서, 복용량을 증가 또는 감소시키는 지에 대한 결정은 대상체의 하나 이상의 추가 특성 예컨대 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 기반으로 할 수 있다.
어떤 구현예에서, 혈장 PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5이고, 이것은, 이러한 범위 내의 PAA:PAGN를 나타내는 대상체가 적절하게 복용된 것으로 분류된다는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, 혈장 PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2, 1 내지 1.5, 1.5 내지 2, 또는 1.5 내지 2.5이다. 표적 범위가 1 내지 2.5인 어떤 구현에에서, 2.5 초과의 PAA:PAGN 비를 갖는 대상체는 PAA 전구약물 복용량의 증가를 필요로 하는 것으로 분류되고, 한편 1 미만의 PAA:PAGN 비를 갖는 대상체는 PAA 전구약물 복용량의 증가를 잠재적으로 필요로 하는 것으로 분류된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 대상체는 필연적으로, 그의 비가 1 미만이면, PAA 전구약물 복용량의 증가를 필요로 하는 것으로 분류된다. 다른 구현예에서, 1 미만의 PAA:PAGN 비를 갖는 대상체는 단지 PAA 전구약물 복용량의 증가를 필요로 하는 것으로 분류되는데, 단, 하나 이상의 추가 임상적 또는 생화학적 특성이 만족되어야 한다 (예를 들면, 대상체는 질소 저류 장애의 심각한 증상을 나타내고 있다).
어떤 구현예에서, 혈장 PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 하나 이상의 하위범위를 포함할 수 있는데, 상이한 하위범위 내의 대상체는 표적 범위 내임에도 불구하고 상이하게 치료된다. 예를 들면, 표적 범위가 1 내지 2.5인 경우, 1 미만 또는 2.5 초과의 PAA:PAGN 비를 나타내는 대상체는 PAA 전구약물 복용량의 조정이 필요한 것으로 분류될 수 있다. 표적 범위 내에서, 특정한 하위범위 내의 PAA:PAGN 비를 갖는 대상체는 적절하게 복용된, 부적절하게 복용된 (즉, 복용량 조정을 필요로 함), 또는 적절하게 복용된 것으로서 치료될 수 있지만 더 빈번한 모니터링을 필요로 한다. 예를 들면, 2 초과이지만 2.5 이하인 PAA:PAGN 비를 갖는 대상체는 적절하게 복용된 것으로서 분류될 수 있지만 더 빈번한 모니터링을 필요로 한다.
어떤 구현예에서, 특정한 하위범위 내에 있는 대상체의 하위범위 경계 또는 치료는, 예를 들면 생화학적 프로파일 또는 임상적 특성 예컨대 표적 질소 배출, 실제의 질소 배출, 증상 중증도, 장애 지속시간, 연령, 또는 전체 건강을 포함하는 대상체의 구체적인 특성에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들면, 어떤 구현예에서 2 내지 2.5의 하위범위 내에 있는 PAA:PAGN 비를 갖는 제 1 대상체는 적절하게 복용된 것으로서 분류될 수 있지만, 빈번한 모니터링을 필요로 하고, 한편 동일한 하위범위 내에 있는 제 2 대상체는 PAA 전구약물의 감소된 복용량을 필요로 하는 것으로서 분류될 수 있다. 유사하게, 1 내지 1.5의 하위범위 내에 있는 PAA:PAGN 비를 갖는 제 1 대상체는 적절하게 복용된 것으로서 분류될 수 있지만, 빈번한 모니터링을 필요로 하고, 한편 동일한 하위범위 내에 있는 제 2 대상체는 PAA 전구약물의 증가된 복용량을 필요로 하는 것으로서 분류될 수 있다. 예를 들면, 특히 특정한 장애와 연관된 급성 증상을 최근에 나타낸 대상체는, 1 내지 1.5의 PAA:PAGN 비를 나타낼 때 PAA 전구약물의 증가된 복용량을 필요로 하는 것으로서 분류될 수 있고, 한편 임상적으로 조절된 대상체는 동일한 하위범위 내의 비임에도 불구하고 적절하게 복용된 것으로서 분류될 수 있다.
어떤 구현예에서, PAA 전구약물 투여가 PAA 전구약물의 제 1 복용량을 이전에 수용했던 대상체에서 유익할 것으로 기대된 질소 체료 장애 또는 병채를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2이다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 2 복용량은, 제 1 복용량보다 더 많아야 하는데, 단 PAA:PAGN 비는 1 미만이고 (즉, 복용량은 증가된다), 제 1 복용량 더 적어야 하는데, 단 PAA:PAGN 비는 2.5 초과이다 (즉, 복용량은 감소된다). 다른 구현예에서, 제 2 복용량은 대상체의 하나 이상의 다른 특성에 따라 제 1 복용량보다 더 많을 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비가 1 미만이어야 한다. 어떤 구현예에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량과 같은데, 이때 PAA:PAGN 비는 1 내지 2.5이고, 즉, 표적 범위 내에 있다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량과 같은 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5이지만, 대상체에 대해 더 빈번한 모니터링이 수행될 수 있다. 어떤 다른 구현예에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 더 많을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 1 내지 2이고 대상체는 특히, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태의 급성 증상을 최근에 나타내었다. 유사하게, 제 2 복용량은 대상체의 구체적인 특성에 따라 제 1 복용량보다 적을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1.5 또는 2 초과이지만 2.5 이하이다. 어떤 구현예에서, 제 1 복용량에 대한 제 2 복용량의 증가 또는 감소은 정확한 혈장 PAA:PAGN 비에 의존한다. 예를 들면, 혈장 PAA:PAGN 비가 단지 1 약간 미만인 경우, 복용량은 단지 약간 증가될 수 있지만, PAA:PAGN 비가 유의미하게 1 미만인 경우, 복용량은 더 증가될 수 있다. 유사하게, 2.5 초과의 비를 나타내는 대상체를 위한 복용량의 감소는 2.5 초과 얼마까지 비가 연장되는 지에 따라 변할 수 있다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다를 가진 후에 일어난다. 어떤 구현예에서, 상기 단계는, 원하는 혈장 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)가 달성될 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 제 2 복용량의 투여 후에 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 3 복용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, PAA 전구약물 투여가, PAA 전구약물이 이전에 투여된 대상체에서 유익할 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2이다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 더 크고, 단 PAA:PAGN 비는 1 미만이어야 하고 (즉, 복용량은 증가된다), 제 1 복용량보다 작고, 단 PAA:PAGN 비는 2.5 초과이어야 한다 (즉, 복용량은 감소된다). 다른 구현예에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 더 크거나 그렇지 않을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 대상체의 하나 이상의 추가 특성에 다라 1 미만이다. 어떤 구현예에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량과 같고, 이때 PAA:PAGN 비는 1 내지 2.5이고, 즉, 표적 범위 내에 있다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량과 같을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5이어야 하지만, 대상체에 대해 더 빈번한 모니터링이 수행될 수 있다. 어떤 다른 구현예에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 더 많을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 1 내지 2이어야 하지만 대상체는 특히, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태의 급상 증상을 최근에 나타내었다. 유사하게, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 적을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 대상체의 구체적인 임상적 또는 생화학적 특성에 따라 1.5 또는 2 초과이지만 2.5 이하이어야 한다. 어떤 구현예에서, 제 1 복용량에 대한 제 2 복용량의 증가 또는 감소은 정확한 혈장 PAA:PAGN 비에 의존한다. 예를 들면, 혈장 PAA:PAGN 비가 단지 1 약간 미만인 경우, 복용량은 단지 약간 증가될 수 있지만, PAA:PAGN 비가 유의미하게 1 미만인 경우, 복용량은 더 증가될 수 있다. 유사하게, 2.5 초과의 비를 나타내는 대상체를 위한 복용량의 감소는 2.5 초과 얼마까지 비가 연장되는 지에 따라 변할 수 있다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다를 가진 후에 일어난다. 어떤 구현예에서, 상기 단계는, 원하는 혈장 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)가 달성될 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 제 2 복용량의 투여 후에 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 3 복용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태를 가지고 있는 대상체에 대한 PAA 전구약물의 투여 방법. 이들 방법은 PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2이다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 더 크고, 단 PAA:PAGN 비는 1 미만 (즉, 복용량은 증가된다)이어야 하고, 제 1 복용량 미만어어야 하고, 단 PAA:PAGN 비는 2.5 초과 (즉, 복용량은 감소된다)이다. 다른 구현예에서, 제 2 복용량은 대상체의 하나 이상의 추가 특성에 따라 제 1 복용량 초과이거나 그렇지 않을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 미만이어야 한다. 어떤 구현예에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량과 같고, 이때 PAA:PAGN 비는 1 내지 2.5이고, 즉, 표적 범위 내에 있다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량과 같을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5이지만, 대상체에 대해 더 빈번한 모니터링이 수행될 수 있다. 어떤 다른 구현예에서, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 더 많을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 1 내지 2이어야 하고 대상체는 특히 최근에, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태의 급성 증상을 나타내었다. 유사하게, 제 2 복용량은 대상체의 구체적인 생화학적 또는 임상적 특성에 따라 제 1 복용량보다 적을 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1.5 또는 2 초과이지만 2.5 이하이어야 한다. 어떤 구현예에서, 제 1 복용량에 대한 제 2 복용량의 증가 또는 감소은 정확한 혈장 PAA:PAGN 비에 의존한다. 예를 들면, 혈장 PAA:PAGN 비가 단지 1 약간 미만인 경우, 복용량은 단지 약간 증가될 수 있지만, PAA:PAGN 비가 유의미하게 1 미만인 경우, 복용량은 더 증가될 수 있다. 유사하게, 2.5 초과의 비를 나타내는 대상체를 위한 복용량의 감소는 2.5 초과 얼마까지 비가 연장되는 지에 따라 변할 수 있다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다를 가진 후에 일어난다. 어떤 구현예에서, 상기 단계는, 원하는 혈장 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)가 달성될 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 제 2 복용량의 투여 후에 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 3 복용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태를 가지고 있는 대상체에서 표적 혈장 PAA:PAGN 비를 달성하는 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 PAA 전구약물의 제 1 복용량을 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA 전구약물 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계, 및 PAA:PAGN 비를 기반으로 상기 PAA 전구약물의 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함한다. PAA:PAGN 비가 표적 범위 초과이면, 제 2 복용량은 제 1 복용량 미만이다. PAA:PAGN 비가 표적 범위 미만이면, 제 2 복용량은 제 1 복용량보다 더 많다. 이들 단계는, 표적 혈장 PAA:PAGN 비는 달성될 때까지 반복된다. 어떤 구현예에서, 표적 비는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2의 표적 범위 내이다. 어떤 구현예에서, 제 1 복용량에 대한 제 2 복용량의 증가 또는 감소은 정확한 혈장 PAA:PAGN 비에 의존한다. 예를 들면, 혈장 PAA:PAGN 비가 단지 1 약간 미만인 경우, 복용량은 단지 약간 증가될 수 있지만, PAA:PAGN 비가 유의미하게 1 미만인 경우, 복용량은 더 증가될 수 있다. 유사하게, 2.5 초과의 비를 나타내는 대상체를 위한 복용량의 감소는 2.5 초과 얼마까지 비가 연장되는 지에 따라 변할 수 있다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다.
어떤 구현예에서, PAA 전구약물의 제 1 복용량이 이전에 투여되었던 대상체에서 PAA 전구약물의 복용량을 평가하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 1 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 효과적인 지를 결정하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2이다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 1 복용량은 너무 낮은 것으로 간주되고, 단 PAA:PAGN 비는 1 미만이어햐 하고, 너무 높은 것으로 간주되고, 단 PAA:PAGN 비는 2.5 초과이어야 한다. 다른 구현예에서, 제 1 복용량은 잠재적으로 너무 낮은 것으로 간주되고, 단 PAA:PAGN 비는 1 미만이어야 하고, 최종 결정은 대상체의 하나 이상의 추가 특성에 따른다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 제 1 복용량은 잠재적으로 효과적인 것으로 간주되고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5이어야 하지만, 대상체에 대해 더 빈번한 모니터링이 수행될 수 있다. 어떤 다른 구현예에서, 제 1 복용량은 너무 낮은 것으로 간주될 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1 내지 1.5 또는 1 내지 2이어야 하고 대상체는 최근에 특히, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태의 급성 증상을 나타내었다. 유사하게, 어떤 구현예에서 제 1 복용량은 대상체의 구체적인 생화학적 또는 임상적 특성에 따라 너무 높은 것으로 간주될 수 있고, 단 PAA:PAGN 비는 1.5 또는 2 초과이지만 2.5 이하이어야 한다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다. 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제 1 복용량과 상이한 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함하고, 이들 구현예의 어떤 것에서 상기 단계는, 원하는 혈장 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)가 달성될 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 제 1 복용량과 상이한 제 2 복용량을 투여하는 단계, 제 2 복용량의 투여 후에 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 2 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 효과적인 지를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, PAA 전구약물의 제 1 복용량이 이전에 투여되었던 대상체에서 PAA 전구약물의 복용량을 조정하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 상기 PAA 전구약물의 복용량을 조정해야 하는 지를 결정하는 단계를 포함한다. 어떤 구현예에서, PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2이다. 이들 구현예의 어떤 것에서 표적 범위가 1 내지 2.5인 경우, 1 미만의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물 복용량이 상향을로 조정될 필요가 있다는 것을 나타내고, 한편 2.5 초과의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물 복용량이 하향으로 조정될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 1 미만의 PAA:PAGN 비는 PAA 전구약물 복용량이 잠재적으로 상향을로 조정될 필요가 있다는 것을 나타내고, 최종 결정은 대상체의 하나 이상의 추가 특성에 따른다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5의 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 조정될 필요는 없지만, 대상체는 더 빈번한 모니터링이 수행되어야 한다는 것을 나타낸다. 어떤 다른 구현예에서, 1 내지 1.5 또는 1 내지 2의 PAA:PAGN 비는, 대상체가 최근에 특히, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태의 급성 증상을 나타내었을 때 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 유사하게, 어떤 구현예에서 1.5 또는 2 초과이지만 2.5 이하의 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 대상체의 구체적인 생화학적 또는 임상적 특성에 따라 감소될 필요가 있다는 것을 나타낼 수 있다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다. 복용량이 조정될 필요가 있나는 결정한 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제 1 복용량과 상이한 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함하고, 이들 구현예의 어떤 것에서 상기 단계는, 원하는 혈장 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)가 달성될 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 제 1 복용량과 상이한 제 2 복용량을 투여하는 단계, 제 2 복용량의 투여 후에 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 2 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 제 1 복용량에 대한 제 2 복용량의 증가 또는 감소은 정확한 혈장 PAA:PAGN 비에 의존한다. 예를 들면, 혈장 PAA:PAGN 비가 단지 1 약간 미만인 경우, 복용량은 단지 약간 증가될 수 있지만, PAA:PAGN 비가 유의미하게 1 미만인 경우, 복용량은 더 증가될 수 있다. 유사하게, 2.5 초과의 비를 나타내는 대상체를 위한 복용량의 감소는 2.5 초과 얼마까지 비가 연장되는 지에 따라 변할 수 있다.
어떤 구현예에서, 대상체에서 질소 저류 장애의 치료에 사용하기 위한, PAA 전구약물의 치료적 효능을 최적화하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 PAA 전구약물에 이전에 투여되었던 대상체에서 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, PAA:PAGN 비가 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 상기 PAA 전구약물의 복용량을 조정해야 하는 지를 결정하는 단계, 및 PAA 전구약물의 조정된 복용량을 필요에 따라 투여하는 단계. 이들 단계는, 대상체가 혈장 표적 범위 내에 있는 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)를 나타낼 때까지 반복된다. 어떤 구현예에서 표적 범위가 1 내지 2.5인 경우, 1 미만의 혈장 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 상향으로 조정될 필요가 있다는 것을 나타내고, 한편 비 2.5 초과의 비는 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 1 내지 1.5 또는 2 내지 2.5의 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 조정될 필요는 없지만, 대상체는 더 빈번한 모니터링이 수행되어야 한다는 것을 나타낸다. 어떤 다른 구현예에서, 1 내지 1.5 또는 1 내지 2의 PAA:PAGN 비는, 대상체가 최근에 특히, PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 병태의 급성 증상을 나타내었을 때 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 유사하게, 어떤 구현예에서 1.5 또는 2 초과이지만 2.5 이하의 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 대상체의 구체적인 생화학적 또는 임상적 특성에 따라 감소될 필요가 있다는 것을 나타낼 수 있다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다. 어떤 구현예에서, 복용량의 증가 또는 감소의 규모는 정확한 PAA:PAGN 비를 기반으로 할 수 있다. 예를 들면, 1 약간 미만인 PAA:PAGN 비는, 상기 복용량이 약간 증가될 필요가 있다는 것을 나타내고, 한편 유의미하게 1 미만의 비는, 상기 복용량이 더 큰 정도로 증가될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 상기 단계는, 대상체가 표적 범위 내에 있는 PAA:PAGN 비를 나타낼 때까지 반복된다.
어떤 구현예에서, PAA 전구약물의 처방된 제 1 복용량이 대상체에게 안전하게 투여될 수 있는 지를 결정하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 처방된 제 1 복용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 처방된 제 1 복용량이, PAA:PAGN 비가 표적 범위 초과인 지를 기반으로 대상체에 대해 안전한 지를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 표적 범위 초과인 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 상기 대상체에게 안전하게 투여될 수 없거나 잠재적으로 투여될 수 없다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2이다. 이들 구현예의 어떤 것에서 표적 범위가 1 내지 2.5인 경우, 2.5 초과의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물 복용량이 불안전하고 하향으로 조정될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 2 내지 2.5의 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량은 안전하지만, 대상체는 더 빈번한 모니터링이 수행되어야 한다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 2 내지 2.5의 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 잠재적으로 안전하지 않다는 것을 나타내고, 안정성의 최종 결정은 대상체의 구체적인 생화학적 또는 임상적 특성을 고려한다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다. 제 1 복용량이 안전하기 않고 감소될 필요가 있다는 결정한 한 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제 1 복용량 미만인 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함하고, 이들 구현예의 어떤 것에서 상기 단계는, 원하는 혈장 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)가 달성될 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 제 1 복용량 미만인 제 2 복용량을 투여하는 단계, 제 2 복용량의 투여 후에 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 2 복용량이 PAA:PAGN 비가 표적 범위 초과인 지를 기반으로 상기 대상체에게 안전하게 투여될 수 있는 지를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, PAA 전구약물의 처방된 제 1 복용량이 PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대된 질소 저류 장애 또는 또 하나의 장애를 치료하는데 효과적일 것인 지를 결정하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 처방된 제 1 복용량을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 처방된 제 1 복용량이 PAA:PAGN 비가 표적 범위 미만인 것을 기반으로 대상체에 대해 효과적일 것인 지를 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 표적 범위 미만인 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 장애를 치료하는데 효과적이지 않을 것이거나 잠재적으로도 효과적이지 않을 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, PAA:PAGN 비에 대한 표적 범위는 1 내지 2.5 또는 1 내지 2이다. 이들 구현예의 어떤 것에서 표적 범위가 1 내지 2.5인 경우, 1 미만의 PAA:PAGN 비는, PAA 전구약물 복용량이 효과적인 것 같지 않고 상향으롤 조정될 필요가 없다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 1 미만의 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이, 대상체의 구체적인 생화학적 또는 임상적 특성을 기반으로 비효과적인 것 같다는 최종 결정과 함께, 잠재적으로 비효과적이라는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 표적 범위는 하나 이상의 하위범위로 분할된다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 1 내지 1.5의 PAA:PAGN 비는, 제 1 복용량이 효과적인 것 같지만, 대상체는 더 빈번한 모니터링이 수행되어야 한다는 것을 나타낸다. 다른 구현예에서, 1 내지 1.5의 PAA:PAGN 비는, 대상체의 구체적인 생화학적 또는 임상적 특성을 고려할 때 비효과적일 것 같다는 최종 결정과 함께 제 1 복용량이 잠재적으로 비효과적이라는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA 및 PAGN 비의 측정은, PAA 전구약물이 정상 상태에 도달하는데 충분한 시간 (예를 들면, PAA 전구약물 투여 후 48 시간, 48 내지 72 시간, 72 시간 내지 1 주, 1 주 내지 2 주, 또는 2 초과 주)을 가진 후에 일어난다. 제 1 복용량이 비효과적인 것 같고 증가될 필요가 있는 결정을 한 어떤 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제 1 복용량 초과인 제 2 복용량을 투여하는 단계를 포함하고, 이들 구현예의 어떤 것에서 상기 단계는, 원하는 혈장 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)가 달성될 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 제 1 복용량 초과인 제 2 복용량을 투여하는 단계, 제 2 복용량의 투여 후에 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계, 및 PAA 전구약물의 제 2 복용량은 PAA:PAGN 비가 표적 범위 초과인 지를 기반으로 장애를 치료하는데 비효과적인 같다는 것을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서 질소 저류 장애를 갖는 환자에서 PAA 전구약물으로 요법을 모니터링하는 방법이 제공된다. 이들 방법은 PAA 전구약물을 상기 대상체에게 투여하는 단계, 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계, 및 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계를 포함한다. 이들 방법에서, 표적 범위 내에 있는 PAA:PAGN 비 (예를 들면, 1 내지 2.5 또는 1 내지 2)는, 요법이 효과적이라는 것을 나타내고, 한편 이러한 범위의 벗어난 비는, 요법이 조정될 필요가 있다는 것을 나타낸다. 어떤 구현예에서, 혈장 PAA:PAGN 비는 PAA 전구약물 투여의 유혀성을 평가하기 위해 동일한 대상체로부터 이전에 수득된 PAA:PAGN 비와 비교된다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 WO09/134460 및 WO10/025303에서 기재된 방법과 함께 사용될 수 있다. 이들 구현예에서, 소변 PAGN 수준은 혈장 PAA:PAGN 비에 추가하여 결정될 수 있고, 2 개의 측정 모두는 PAA 전구약물 복용량을 평가 또는 조정하기 위해 사용된다.
"PAA 전구약물"은 본원에서 사용된 바와 같이 대상체에게 투여 후 PAA를 함유하거나 PAA로 전환되는 임의의 약물, 또는 그의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 산, 또는 유도체를 나타낸다. PAA 전구약물은 경구 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. PAA 전구약물은 PAA로 직접적으로 전환될 수 있거나 (예를 들면, PAA의 염 또는 에스테르; PBA 또는 그의 염 또는 에스테르 예컨대 NaPBA), 중간체를 통해 PAA로 전환될 수 있다 (예를 들면, 전-전구약물 예컨대 HPN-100). PAA 전구약물의 다른 예로는 부티로일옥시메틸-4-페닐부티레이트를 포함한다.
본원에서 논의된 바와 같이 PAA 전구약물의 복용량에 대한 조정은 투여당 약물 양의 변화 (예를 들면, 3 mL의 제 1 복용량에서 6 mL의 제 2 복용량으로 증가), 특정 기간 내에 투여 횟수의 변화 (예를 들면, 1일 1회에서 1일 2회로 증가), 또는 이들의 임의 조합을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "그것을 필요로 하는 대상체"는 PAA 전구약물의 투여가 유익한 것으로 기대되는 상태를 갖거나 상기 상태를 갖는 것으로 의심되는 임의의 개체를 나타낸다. 예를 들면, 대상체는 예를 들면 UCD, HE, 및/또는 신부전/ESRD를 포함하는 질소 저류 장애를 갖거나 상기 질소 저류 장애를 갖는 것으로 의심되는 개체일 수 있다 (Lee 2010; McGuire 2010; Lichter 2011). 마찬가지로, 대상체는 예를 들면 암 (Thiebault 1994; Thiebault 1995), 신경퇴행성 장애 예컨대 헌팅턴병 (Hogarth 2007), 근위축 측삭 경화증 (ALS) (Cudkowicz 2009), 및 척수성 근육 위축증 (SMA) (Mercuri 2004; Brahe 2005), 대사성 장애 (예를 들면, 단풍 시럽 소변 질환 (MSUD) (Bruneti-Pieri 2011), 또는 겸형 세포 질환 (Hines 2008)을 포함하는 PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대되는 또 하나의 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심될 수 있다.
이전에 PAA 전구약물이 투여된 대상체는 정상 상태에 도달하기에 충분한 시간의 임의의 지속 동안 상기 약물이 투여될 수 있다. 예를 들면, 대상체는 2 내지 7 일, 1 주 내지 2 주, 2 주 내지 4 주, 4 주 내지 8 주, 8 주 내지 16 주, 또는 16 주 보다 더 긴 기간에 걸쳐 상기 약물이 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "PAA 전구약물"은 대상체에게 투여 후 PAA를 함유하거나 PAA로 전환되는 임의의 약물, 또는 그의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 산, 또는 유도체를 나타낸다. PAA 전구약물은 경구 또는 비경구 투여를 포함하는 임의의 경로로 투여될 수 있다. PAA 전구약물은 PAA로 직접적으로 전환될 수 있거나 (예를 들면, PBA 또는 그의 염 예컨대 NaPBA), 중간체를 통해 PAA로 전환될 수 있다 (예를 들면, 전-전구약물 예컨대 HPN-100). PAA 전구약물의 다른 예로는 부티로일옥시메틸-4-페닐부티레이트를 포함한다.
본원에서 논의된 바와 같이 PAA 전구약물의 복용량에 대한 조정은 투여당 약물 양의 변화 (예를 들면, 3 mL의 제 1 복용량에서 6 mL의 제 2 복용량으로 증가), 특정 기간 내에 투여 횟수의 변화 (예를 들면, 1일 1회에서 1일 2회로 증가), 또는 이들의 임의 조합을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어들 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 장애를 예방하거나, 장애의 개시 또는 장애의 발달 속도를 늦추거나, 장애 발달 위험을 감소시키거나, 장애와 연관된 증상의 발달을 예방하거나 지연시키거나, 장애와 연관된 증상을 감소시키거나 종료시키거나, 장애의 완전한 또는 부분 퇴화를 산출하거나, 또는 이들의 일부 조합을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 치료될 장애가 질소 저류 장애인 경우, "치료하는"은 폐질소 수준을 역치 수준 미만으로 낮추거나, 폐질소 수준이 역치 수준에 도달하는 것을 방지하거나, 폐질소 수준이 역치 수준을 초과할 가능성을 감소시키거나, 상승된 폐질소 수준과 연관된 증상을 감소시키거나 종료시키거나, 또는 이들의 조합을 나타낼 수 있다.
본원에 개시된 치료의 방법에 관해, PAA:PAGN 비의 해석은 치료적 목적의 문맥에서 수행되어야 한다. 예를 들면, 질소 저류 장애에 대해 치료될 대상체에서, 치료적 목적은 PAGN의 형태에서 폐질소의 제거이다. PAA 전구약물 투여가 유익한 것으로 기대되는 다른 장애 (예를 들면, 신경퇴행성 장애, MSUD)에 대해 치료될 대상체에서, 치료적 목적은 PAA 및/또는 PBA의 표적 혈장 수준을 안전하게 달성하는 것이다.
당해분야에서 공지된 임의 방법은 혈장 혈액 샘플을 수득하는 사용될 수 있다. 예를 들면, 대상체 유래 혈액은 헤파린 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 함유하는 튜브 내로 채취될 수 있다. 어떤 구현예에서, 샘플을 얼음 위에 놓고 원심분리하여 수집 15 분 내에 혈장을 수득하고, 2-8℃ (36-46℉)에서 저장하고, 수집 3 시간 내에 분석할 수 있다. 다른 구현예에서, 혈장 샘플을 스냅 냉동시키고, ≤-18℃ (≤0℉)에서 저장하고 이후에 분석한다. 예를 들면, 샘플을 동결 후 0-12 시간, 12-24 시간, 24-48, 48-96 시간에 또는 샘플이 안정성을 실증하는 임의의 다른 기간 내에 분석할 수 있다. 이들 구현예의 어떤 것에서, 혈액 샘플을 0-15℃, 예컨대 2-8℃ 사이의 온도에서 저장한다. 다른 구현예에서, 혈액 샘플을 0℃ 미만 또는 -18℃ 미만으로 저장한다.
혈장 샘플에서 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 당해분야에 공지된 기술을 사용하여 수행된다. 예를 들면, PAA 및 PAGN 수준은 액체 크로마토그래피/질량 스펙 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에서 기재된 구현예의 임의 조합이 구상될 수 있다. 개별적인 특징이 상이한 청구항들에 포함될 수 있더라도, 이들은 유익하게 조합될 수 있다.
하기의 실시예는 청구된 발명을 더 우수하게 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특정 물질이 언급된다면, 그것은 단지 실례의 목적이며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당해분야의 숙련가는 본 발명의 용량의 연습 없이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서 동등한 수단 또는 반응물을 발전시킬 수 있다. 다수의 변화가 본원에 기재된 절차에서 이루어질 수 있지만, 여전히 본 발명의 한계 내에 남아있음을 이해할 것이다. 그와 같은 변화가 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 발명자들의 의도이다.
실시예
실시예 1: UCD 및 HE 대상체에서 PAA:PAGN 비의 분석:
혈장 PAA 및 PAGN 수준 및 PAA:PAGN 비를 건강한 성인, 임상적으로 비보상성 Child-Pugh B 또는 C 경변증을 갖는 심각하게 간 손상된 성인, 및 29 일령 이상의 UCD 환자의 다양한 임상시험으로부터 수득된 4000 초과 혈장 샘플에서 분석했다. 건강한 성인 및 간 손상된 성인은 HPN-100을 투여받았고, 반면 UCD 대상체는 HPN-100 및 NaPBA 둘 모두를 투여받았다. 임상시험 모집단은 표 1 및 2에 요약된다.
표 1: 임상 연구 및 분석 모집단
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표 2: 인구 통계 밀 사용된 샘플의 수
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분석 모집단 A는 상기 기재된 모든 연구로부터 유도된 정량화가능 수준의 PAA 및 PAGN 대사물로 이루어졌다. NaPBA 또는 HPN-100으로 복용 즉시 채취된 혈액 샘플로부터 유래된 분석에 사용된 모든 PAA 및 PAGN 수준은 정상 상태에 도달했다. 분석 모집단 B는 약동학이 분석되고 채혈이 정상 상태에서 12 또는 24 시간에 걸쳐 수행되고 복용에 관련하여 혈액 샘플의 타이밍이 공지된 연구 동안 정량화가능 수준의 PAA 및 PAGN 대사물로 이루어졌다. 상기 연구 그룹 1, 3 및 4에서 대상체는 이들 포인트에 기여했다. 분석 모집단 B는 PAA 수준이 복용에 비례하여 시간에 따라 어떻게 변하는지를 시험하는 분석 공급원이었으며, 여기서 복용은 NaPBA 또는 HPN-100로 이루어질 수 있었다. 분석 모집단 B에 대해 적격이기 위해, 복용 기간 동안 복용 개시 시간에 대한 채혈 시간을 기록했다.
대사물 수준에 대한 데이타를 광범위한 연령 수준에 걸쳐서 풀링했다 - 영아, 유아, 소아, 청소년, 및 성인. 18세 미만 연령으로 규정된 모든 소아는 UCD 환자였다. 대다수의 혈액 샘플링 포인트는 성인으로부터 유래했다 (89.4%). 신생 영아 (< 29 일령)는 조사 제제 HPN-100에 대해 임의의 임상시험에서 연구되지 않았다. 모집단의 혈액 샘플링 포인트는 여성 및 남성 사이에서 거의 동등하게 분할되었다 (57.3% 여성, 42.7% 남성).
PAA:PAGN 비의 예측 능력을 시험하기 위하여, 대상체는 복용 개시 이래로 최대 24 시간까지 임의의 PAA 값이 400 μg/mL와 동등하거나 이를 초과하거나, 또는 500 μg/mL와 동등하거나 이를 초과했을 경우 PAA의 최고 값에 달성한 것으로 여겨졌다. PAA:PAGN 비는 3가지 범주화 도식 중의 하나로 그룹화되었다: a.) [0-<= 2.0] , [ > 2.0] , b.) [0- <= 2.5, > 2.5], c.) [0- <= 3.0, > 3.0]. 반복된 측정 카테고리 결과를 로짓 연결 함수, 독립 변수로서 비 카테고리 (ratio category), 및 반복된 측정 인자로서 SUBJECTID를 갖는 GEE를 사용하여 모델링했다. 예상된 가능성에 대한 신뢰 구간은, 문헌 (참조: Davison & Hinkley, "Bootstrap Methods and Their Application," Cambridge Univ. Press (1997), pp. 358-362)에 상세하게 설명된 바와 같이, 최초 데이타의 1000 리샘플링의 부트스트랩 평가 (bootstrap estimation)에 의해 계산되었다.
결과는 도 2-5에 요약된다. 스트라이킹 곡선 관계가 임의의 주어진 시점에서 혈장 PAA 수준 및 PAA:PAGN 비 사이에 관찰되었다. 도 2A는 PAA:PAGN 농도의 비와 PAA 및 PAGN 둘 모두를 위해 정량화가능 값을 갖는 혈액 샘플 중에서 마이크로그램 / 밀리리터 단위의 절대 PAA 수준 사이의 관계를 보여준다. 상기 비 축 (즉 'X' 축)은 로그 (베이스 e) 눈금으로 플롯팅된다. 1.0 미만의 비의 경우, 비의 증가는 PAA의 상응하여 상승된 또는 증가된 수준과 연관되지 않는다. 1.0의 비 이상이면, PAA 수준의 점진적인 증가가 나타나며, 2.0 비 부근에서 개시하는 PAA 수준에서 현저한 상승이 나타났다. 이러한 발견은, PAA 전구체 대 PAGN 생성물의 비가 더 높은 값으로 다가갈 경우, PAA 값도 또한 상응하여 높아짐을 시사한다. 전구체 (PAA) 대 생성물 (PAGN)의 비의 이러한 증가는, PAA가 HPN-100 또는 NaPBA로부터 유도되는지 여부와 무관하게, 비효과적인 PAA에서 PAGN 전환을 암시한다.
과도한 PAA 증가가 복용의 함수인지를 결정하기 위하여, 상기 언급된 플롯을 반복했지만, 이 시간은 채혈 당시 NaPBA 또는 HPN-100의 할당된 투여 수준을 위해 조정되었다. UCD 모집단이 단기간 요법 및 장기간 요법 둘 모두를 겪은 소아와 성인의 조합으로 이루어졌기 때문에, UCD 환자를 위한 총 할당된 1일 용량은 체표면적으로 표준화되고 PBA-당량 그램 미터2으로 보고되었다. 건강한 및 HE 대상체는 모두 성인이었고 그의 할당된 용량은 체표면적으로 조정되지 않았다. 건강한 및 HE 대상체를 위한 투여 수준은 HPN-100 당량 mL로 보고되었다. UCD 대상체를 위한 투여 수준은 NaPBA-당량 그램으로 보고되었다.
PAA 증가로써 더 큰 비로 명시된, PAGN에 비해 과잉의 PAA는 UCD 환자에서 모든 복용량 그룹, 질환 모집단, 및 치료 유형에 걸쳐 분명했다 (즉, NaPBA 및 HPN-100 둘 모두에 적용된다). 이러한 발견은, 전구체 (PAA) 대 생성물 (PAGN) 비의 분석이 용량과 관계 없이 간 기능장애를 갖거나 갖지 않는 환자 (UCD 환자는 이들의 요소 대사 기능장애를 제외하고는 정상 간 기능을 갖는다) 중에서 전환 효율을 예측할 수 있음을 시시한다. 필연적인 결과로서, 간 기능장애 (예를 들면 경변증)의 존재 그것만으로 반드시 특정 환자가 높은 PAA 수준의 위험에 처해있는지 여부의 신뢰할 수 있는 결정요인은 아니다.
극도로 높은 혈장 PAA 농도를 예측하는 PAA:PAGN 비의 능력은, 전-용량 (짐작컨대 트러프), 복용 후 12 시간 (짐작컨대 피크), 및 전-용량과 투약후 12 시간 사이에 언제든지 마주치는 최대 비에서 계산된 PAA 대 PAGN의 비를 기반으로 하여, 대상체가 24 시간 복용 기간 동안 언제든지 PAA 값이 400 또는 500 μg/mL를 초과할 것이라는 가능성을 모델링하여 결정되었다. 이러한 0-12 시간 간격은, 그것이 통상적 외래환자 방문에 해당하는 전체 간격을 포함할 것이기 때문에 실제적인 이유로 선택되었다.
대상체가 주어진 임상 연구 내에서 다중 복용 기간을 가질 수 있기 때문에, 가능성은 일반화 추정 방정식을 사용하여 모델링되었다. 3가지 범주화 비를 모델링했다: a.) [0-<= 2.0] [ > 2.0] , b.) [0- <= 2.5, > 2.5], c.) [0- <= 3.0, > 3.0]. 상기 모델은 극단적으로 여겨지는 500 μg/mL보다 더 크거나 이와 동일한 PAA 값으로 반복되었다. 결과는 표 3에 요약된다.
표 3: PAA:PAGN 비와 함께 24 시간 PK 샘플링 동안 마주치는 극단적인 PAA 값의 가능성 (모든 조합된 대상체)
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PAA가 500 μg/mL와 동일하거나 이를 초과하는 샘플의 희소성 때문에, 400 μg/mL가 더 안정하고 예측할 수 있는 표적 (즉 높은) 값인 것으로 입증되었다. 고려되는 3가지 범주화 비 중에서, 2.5의 컷포인트가 최고의 식별변수 및 높은 값을 경험할 위험의 예측변수였다. 예를 들면, 표 3을 참고하여, 복용 후 t=12 시간에서 PAA:PAGN 비 > 2.5를 갖는 대상체는 24-시간 PK 샘플링 기간 동안 언젠가 PAA에서 400 μg/mL를 초과할 36.4% 가능성 (95% c. i.= 0.125, 0.752)을 갖는다.
결과들은 상기 비가 전-용량, 복용 개시 후 12 시간, 또는 전-용량 및 복용 개시 후 12 시간 사이에 언제든지 마주치는 최대 비에서 채취된 혈장으로부터 계산되었든 아니든 유사했다.
혈장 PAA 수준의 매우 높은 하루중 가변성으로 인해, 복용 후 어떤 시간에 2.0을 초과함으로써 관찰된 PAA:PAGN 비는 차후의 시간에 계속 2.0보다 더 크지 않을 수 있다. PAA:PAGN 비 측정을 수득하기 위한 최적의 시간 (즉, PAA:PAGN 비가 복용 기간 동안 언제나 2.0과 동일하거나 이를 초과하는 대상체를 정확하게 검출할 최대 가능성을 주는 시간)을 평가하기 위해, 비를 0 (전-용량) 및 복용후 2, 4, 6, 8, 10, 및 12 시간에서 평가하고 GEE 방법론을 사용하여 모델링했다. 시점들 사이에 민감도의 짝을 이룬 차이를 LS 수단을 사용하여 평가하고 신뢰 구간을 계산했다.
도 3은 언제나 2.0과 동일하거나 이를 초과하는 비 프로파일을 정확하게 검출하는 추정된 가능성을 플롯팅한다. 시간 = 2 시간 및 시간 = 10 시간을 제외하고는, 복용 후 0, 4, 6, 8, 및 12 시간 시점은 복용 기간 동안 일부 포인트에서 2.00의 PAA:PAGN 비와 동일하거나 이를 초과하는 대상체를 검출하는데 동등하게 효과적이었다. 민감도는 75-90 퍼센트의 범위 내에 있었다. 시간간 차이를 분석하기 위해 t=10 시간에 수집된 혈액 샘플이 너무 적었다. 예측 값의 차이가 관찰되었다. 예를 들면, 복용후 t= 2 시간에 수집된 혈액 샘플은 복용후 t=0 (p = 0.036), 4 (p = 0.032), 또는 6 시간 (p = 0.017)에 수집된 샘플보다 2.0의 PAA:PAGN 비와 동일하거나 이를 초과하는 대상체를 검출하는데 유의미하게 더 낮은 가능성을 가졌다 (p 값은 t=2 시간 가능성을 다른 시점과 비교하는 것이다). 유사하게, 복용 개시 후 t=12 시간에 수집된 샘플은 비가 언제나 2.0과 동일하거나 이를 초과하는 대상체를 검출하는데 최고 가능성 (87%)을 가졌다. 그러나, 실제적인 임상 목적을 위해, 시점들 중에서 예측 값의 차이는 PAA 값 자체에서의 극적으로 더 큰 가변성에 비해 사소했으며, 이것은 램덤 채혈이 PAA:PAGN 비의 측정에 사용될 수 있음을 의미한다.
경시적으로 PAA:PAGN 비의 변동의 추가 탐구는 대상체 모집단을 복용 기간 동안 24-시간 PK 샘플링 시간 동안 달성된 최대 PAA:PAGN 비에 따르는 집단으로 분할함으로써 수행되었다. 집단은 "낮은" (최대 비 <= 2.0), "중간" (최대 비: 2.01-2.50), 및 "높은" (최대 비 > 2.50)으로 분할했다. 그 다음 각 집단은 t= 0 시간 (전-용량), 복용후 t= 4, 6, 및 8 시간에서 복용 기간 동안 경시적으로 뒤따랐으며, 집단 내의 PAA:PAGN 비의 분포는 각 시점에서 박스-앤드-위스커 플롯 (box-and-whisker plot)을 사용하여 요약했다. 이 분석은 전체로서 PK-시점-특정 모집단 (분석 모집단 B)에 대해 수행될 뿐만 아니라 별도로 각 질환 부분모집단에 대해 수행되었다.
도 4는 조합된 모든 대상체에 대한 비의 진행을 플롯팅한다. 그래핑 공간을 3 부분으로 분할하는 플롯의 각 "패널"은 하나의 집단을 나타낸다. 높은 집단에서의 대상체는 온종일 높은 비를 가졌고 특정 시점에서만은 아니었다. 따라서, 이 집단의 대상체 (n=73 대상체/복용 기간)는 높은 비로 개시되었고 (중앙 비 > 2.5), 처음 12 시간 내내 높게 유지되었다. 이러한 발견은 비에서 민감도의 일관성을 나타냈던 도 3에서 플롯팅된 발견과 일치한다.
PAA 수준 및 PAA:PAGN 비 사이의 관계는 비를 "낮은" (최대 비 <= 2.0), "중간" (최대 비: 2.01-2.50), 및 "높은" (최대 비 > 2.50)으로 분류하여 추가로 분석되었다. 이전의 분석과 달리, 이 분석은 대상체/복용 기간을 특정 집단과 결부짓지 않았다 (즉, 모든 샘플 및 모든 시점은 상기 대상체 또는 복용 기간에 관해 조합된다).
도 5A는 모든 대상체에 대해 PAA:PAGN 비의 상기 카테고리로 그룹화된 PAA 수준의 박스-앤드-위스커 플롯을 보여주며, 반면 도 5B는 단지 UCD 및 HE 대상체에 대해서만 동일함을 보여준다. 결과들은 두 분석 세트에서 매우 유사했다. 통계적으로 유의미한 전체 크러스칼-왈리스 시험 (p < 0.0001)에 이어서, PAA 수준의 짝을 이룬 비교를 (0.0167)의 본페로니 알파 보정과 함께 윌콕슨-만-휘트니를 사용하여 수행했다. 두 분석 세트에서, 2.5보다 더 큰 비는 2.0 - 2.5 사이의 비 또는 2.0 미만의 비보다 유의미하게 더 높은 PAA 수준 (p < 0.001)을 나타냈다. 더욱이, 2.0 - 2.5 사이의 비는 2.0 미만의 비보다 유의미하게 더 높은 PAA 수준과 연관되었다 (p < 0.001).
실시예 2: UCD 환자에서 용량 조정 및 모니터링을 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
환자 1은 9 mL/1일 용량으로 그녀의 UCD에 대해 유지 요법으로서 HPN-100을 투여받은 15세 부분 OTC 여성이었다. 환자의 암모니아는 대략 6 개월 전 그녀의 마지막 일상적인 방문 이래로 조절되었지만, 그녀는 지난 3 일 동안 두통 및 식욕 부진을 호소했다. 암모니아 및 대사물 수준을 밤새 공복 후 시험했고 하기의 결과를 보여주었다: 암모니아 55 μmol/L, 정량화 수준 미만의 PAA 및 PAGN. 의사는 약물의 비-수용상태를 의심했고 점심 후 정오 여러 시간에 시험을 반복했고 하기의 결과를 발견했다: 암모니아: 117 μmol/L; PAA 55 μg/L, PAGN 121 μg/L, 및 PAA:PAGN 비 대략 0.5. 환자는 그녀가 그녀의 약물치료에 완전히 순응했음을 명시했다. 0.5의 PAA 대 PAGN 비 및 117의 암모니아를 기반으로 하여, 의사는 HPN-100의 복용량을 12 mL/1일로 증가시키기로 결정했다. HPN-100의 신규 용량으로 치료 1 주 후, 모든 증상이 해결되었고 밤새 공복 후 실험실 시험은 하기를 보여주었다: 암모니아 9 μmol/L; PAA 12.9 μg/L, PAGN 9 μg/L, 및 1.3의 PAA:PAGN 비. 정오 시험은 하기를 보여주었다: 암모니아 35 μmol/L, PAA 165 μg/L, PAGN 130 μg/L, 및 ~1.2의 PAA:PAGN 비. 환자는 조절되는 것으로 여겨지며 용량은 12 mL/1일로 유지했다.
실시예 3: UCD 환자에서 용량 조정을 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
환자 2는 1일 600 mg/kg의 NaPBA를 투여받은 1 세 OTC 남성이었다. 환자는 좋지 못한 영양공급 및 졸림을 나타냈다. 실험실 시험은 <9 μmol/L의 암모니아 수준, 530 μg/L의 PAA 수준, 178 μg/L의 PAGN 수준 및 >2.5의 PAA:PAGN 비를 보여주었으며, 이것은 NaPBA의 용량이 환자가 PAGN으로 효과적으로 전환시킬 수 있는 것보다 더 컸음을 시시한다. 치료 의사는 NaPBA의 용량을 450 mg/Kg/1일로 감소시키기로 결정했다. 신규 복용량으로 치료 1 주 후, 환자의 어머니는 그가 잘 먹고 더이상 졸립지 않다고 보고했다. 실험실 시험은 하기를 보여주었다: 암모니아 20 μmol/L, PAA 280 μg/L, 및 PAGN 150 μg/L.
실시예 4: UCD 환자에서 높은 PAA 수준의 중요성의 평가를 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
환자 3은 HPN-100으로 치료될 25 세 OTC 여성이다. 의사는 정상 한계 내에서 임상적 및 혈액 암모니아를 달성하기 위하여 HPN-100의 용량을 몇 번 증가시켜야 했다. 환자 3은 지난 달 동안 그녀의 UCD에 대해 18 mL/1일의 용량으로 치료되었다. 그녀의 다음 사무실 방문에서, 그녀는 임의의 고충을 가지지 않았고 하기의 실험실 결과가 보고되었다: 암모니아 22 μmol/L, PAA 409 μg/L, PAGN 259 μg/L, 및 1.5의 PAA:PAGN 비. 환자의 상대적으로 높은 PAA 수준에도 불구하고, PAA:PAGN 비는 대상체가 적절하게 치료되고 환자가 투여받은 고용량의 HPN-100을 효과적으로 대사할 수 있음을 명시했다. 의사는 계획대로 치료를 계속하기로 결정했다.
실시예 5: 척수성 근육 위축증 및 수반되는 간 질환을 갖는 환자에서 용량 조정을 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
환자 4는 그녀의 II형 SMA에 대해 액체 형태의 NaPBA로 처리될 2 세 여성이었다. 환자는 또한 그녀의 감염된 어머니로부터 출산 전후에 획득된 만성 C형 감염 바이러스 감염으로 고통 받았다. 환자는 출생 이래로 황달의 발현과 함께 트랜스아미나제의 가벼운 내지 보통의 상승을 가졌으며, 최근의 간 생검으로 만성 간염 및 경변증의 존재를 확인했다. 환자는 1일 4 g의 NaPBA를 투여받았으며, 의사는 환자의 성장으로 인해 복용량의 증가를 원했으나 약물 대사에 대한 간 기능장애의 효과에 대해 염려했다. 의사는 혈장 PAA 및 PAGN 수준의 측정을 지시했고 그 결과는 하기와 같았다: PAA 110 μg/L, PAGN 85 μg/L, 1.2의 PAA:PAGN 비. 의사는 NaPBA의 복용량을 6 g/1일로 증가시키기로 결정하고, 신규 레지멘으로 치료 1 주 후 혈장 대사물 수준 측정을 반복했다. 결과는 하기와 같다: PAA 155 μg/L, PAGN 110 μg/L, 및 1.4의 PAA:PAGN 비. 의사는 그의 간이 6 g의 NaPBA를 대사하는데 적절한 능력을 갖는 것 같았기 때문에 환자를 6 g/1일의 NaPBA로 남겨두기로 결정했다.
실시예 6: 헌팅턴병 및 수반되는 간 질환을 갖는 환자에서 용량 조정을 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
환자 5는 몇 년 전에 헌팅턴병으로 진단된 56 세 남성이었다. 그는 또한 알코올 남용의 이력을 가졌으며 작년에 알코올성 경변증으로 진단되었다. 그의 아내는 느린 속도로 PBA를 전달하여, 그렇게 함으로써 약물의 1일 1회 복용을 가능하게 하는 실험 약물을 수반하는 임상시험에 그를 등록시켰다. 연구는 임상적으로 안전하다면 치료 2 주 후 용량 단계적 확대에 대한 선택권을 가졌다. 프로토콜이 간 기능장애를 갖는 환자를 배제하지 않더라도, 조사자는 환자의 간 기능장애로 인해 PBA 대사 및 고 용량에서 PAA의 가능한 축적을 염려했다. 조사자는 낮은 용량 그룹의 환자를 등록하고, 실험 약물로 치료 6 주 후 혈장 PBA, PAA 및 PAGN 측정을 수행했다. 환자는 특정한 고충 없이 그의 HD 증상의 개선을 보고했다. 치료 6 주 후 혈장 대사물 수준은 하기와 같았다: PBA 45 μg/L; PAA 159 μg/L, 및 PAGN 134 μg/L. 약물의 복용량을 50%만큼 증가시켰다. 신규 복용량에서 치료 4 일 후, 환자는 단기간 졸림의 발현에 대해 호소하기 시작했다. 조사자는 혈액 검사를 수행했고 하기를 관찰했다: PBA 44 μg/L; PAA 550 μg/L, PAGN 180 μg/L, 및 >3의 PAA:PAGN 비. 2.5보다 더 큰 PAA:PAGN 비는 환자의 간이 고 용량의 약물을 효과적으로 대사하지 못할 수 있음을 명시했으며, 따라서 조사자는 실험 약물의 복용량을 감소시키기로 결정하고 용량 단계적 확대를 계속하지 않았다.
실시예 7: MSUD를 갖는 환자에서 용량 조정을 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
환자 6은 MSUD에 대해 HPN-100으로 치료될 4 세 여성이었다. 상기 환자는 6 mL의 HPN-100을 1일 1회 투여받았고, 의사는 환자의 성장으로 인해 복용량을 증가시키기를 원했다. 약물치료의 용량 후 정오 혈장 PAA 및 PAGN 측정은 하기와 같았다: PAA 550 μg/L, PAGN 180 μg/L, 및 >2.5의 PAA:PAGN 비. 의사는 더 낮은 복용량의 HPN-100이 환자에게 효과적이지 않을 것이라고 여겼으며, 복용 레지멘을 높은 PAA:PAGN 비를 기반으로 하여 6 mL QD 대신에 3 mL BID로 변경시키기로 결정했다. 시험은 신규 BID 레지멘으로 치료 1 주 후 반복했으며, 하기의 결과를 가졌다: PAA 350 μg/L, PAGN 190 μg/L, 및 1.8의 PAA:PAGN 비. 1.8의 비를 기반으로 하여, 의사는 그녀가 볼러스로서가 아닌 분할 용량으로 주어질 때 6 mL/1일의 총 용량을 효율적으로 사용할 수 있기 때문에 환자를 3 mL BID로 남겨두기로 결정했다.
실시예 8: HE 및 간 손상을 갖는 환자를 모니터링하기 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
환자 7은 3 년 전 알코올성 경변증으로 진단된 55 세 백인 남성이었다. 그의 트랜스아미나제 수준은 약간 상승되었으며, 그는 최근에 가벼운 HE 발현을 경험했다. 등급 2 HE 발현에 대해 입원 수속 당시 마지막 평가에서, 환자는 85 μmol/L의 혈중 암모니아, 55 U/L의 ALT, 및 47 U/L의 AST, 및 11의 계산된 MELD 스코어를 가졌다. 의사는 상기 환자에 대해 암모니아 제거 요법을 개시하기로 결정하고 그를 HPN-100 6 mL BID로 치료했다. 환자는 3 개월 후 후속조치 방문을 위해 다시 방문했고, 그 시간 동안 그는 HE의 발현을 경험하지 못했다. 그의 실험실 평가는 하기를 보여주었다: 30 μmol/L의 암모니아, 285 μg/mL의 혈장 PAA 수준, 120 μg/L의 PAGN 수준, 66 U/L의 ALT, 50 U/L의 AST, 및 13의 계산된 MELD 스코어. 의사는 환자의 간 기능이 악화될 수 있다고 의심했고 PAA의 가능한 축적을 염려했다. 그녀는 PAA 대 PAGN의 비를 2.4로 계산했고, 환자가 임의의 드문 증상 예컨대 현기증, 두통, 또는 메스꺼움을 경험하지 않았는지를 확인했다. 환자의 암모니아 조절, 특정 부작용의 결핍, 및 임상적 차도를 고려하여, 의사는 용량을 변화시키지 않고 실험실 시험을 반복하기 위해 2 주 내에 환자를 만나기로 결정했다. 의사는 또한 환자가 임의의 이들 증상을 경험한다면 그녀에게 즉시 연락하라고 환자에게 주의를 주었다. 2 주 내에, 환자의 실험실 평가는 이전 방문과 본질적으로 변하지 않았으며, PAA 대 PAGN 비가 2.3이었고, 환자는 임의의 드문 증상을 보고하지 않았다. 2.5 미만의 PAA:PAGN 비를 기반으로 하여, 의사는 다음 일상적인 방문 때까지 6 mL BID의 HPN-100으로의 복용을 계속하기로 결정했다.
실시예 9: 파킨슨병을 갖는 환자에서 치료를 모니터링하기 위한 가이드로서 PAA:PAGN 비의 분석:
HPN-100 치료는 파킨슨병을 갖는 환자에서 1일 2회 4mL의 용량으로 개시되어 임상 이득을 산출할 것으로 기대되는 PAA의 표적 순환 수준을 산출했다. 치료 1 주 후, 50 μg/mL의 환자의 순환 PAA 수준은 표적 범위 미만이었고, PAA:PAGN 비는 0.9인 것으로 결정되었다. 의사는 HPN-100 용량이 안전하게 상향으로 조정될 수 있으며 용량은 6 mL BID로 50%만큼 증가되었다고 결론 내렸다. 1 주 후 PAA 수준 및 PAA/PAGN 비는 각각 75 μg/mL 및 1.4인 것으로 밝혀졌다. 75 μg/mL가 여전히 치료적 PAA 표적 수준 미만이었고, 1.4의 PAA:PAGN 비가 PAA의 PAGN으로의 전환이 포화되지 않았음을 명시했기 때문에, 환자의 복용량을 9 mL BID로 50%만큼 다시 증가시켰다. 1 주 후, 환자의 PAA 및 PAA:PAGN 비는 각각 159 μg/mL 및 2.6인 것으로 밝혀졌다. 표적 PAA 수준이 현재 대략 치료적이었지만 PAA:PAGN 비가 PAA의 PAGN으로의 전환이 포화에 접근했음을 명시했기 때문에, HPN-100 복용량을 8 mL BID로 감소시켰고, 그 시간에 환자의 순환 PAA 수준은 표적 범위에 근접한 것으로 결정되었고, 그의 PAA:PAGN 비는 2인 것으로 결정되었다. 환자의 용량은 추가로 조정되지 않았고 그는 계속 모니터링되었다.
상기에서 언급된 바와 같이, 전술된 것은 단지 본 발명의 다양한 구현예를 설명하기 위한 것으로 의도된다. 상기 논의된 특정 변형은 본 발명의 범위에 대한 한계로서 해석되어서는 안된다. 다양한 등가물, 변화, 및 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이며, 그와 같은 동등한 구현예는 본원에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 참조는 본원에서 완전히 설명되는 것처럼 참조로 편입된다.
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Claims (6)

  1. A) 대상체에서 요소 대사 이상증 (UCD), 간성 뇌병증 (HE), 및 말기 신장 질환 (ESRD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질소 저류 장애를 치료하는 방법이며,
    (a) 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)의 제 1 복용량을 투여하는 단계,
    (b) 혈장 페닐아세트산 (PAA) 및 페닐아세틸글루타민 (PAGN) 수준을 측정하는 단계,
    (c) 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계,
    (d) 상기 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100) 복용량이, PAA:PAGN 비가 1 내지 2.5의 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계로서, 상기 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는 상기 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타내고, 상기 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는 상기 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타내는 것인 단계, 및
    (e) 상기 (d)에서의 결정을 기반으로 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)의 제 2 복용량을 투여하는 단계
    를 포함하는 방법에 사용하기 위한, 또는
    B) 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)의 제 1 복용량이 이전에 투여되었던 대상체에서 요소 대사 이상증 (UCD), 간성 뇌병증 (HE), 및 말기 신장 질환 (ESRD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질소 저류 장애를 치료하는 방법이며,
    (a) 혈장 PAA 및 PAGN 수준을 측정하는 단계,
    (b) 혈장 PAA:PAGN 비를 계산하는 단계,
    (c) 상기 제 1 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100) 복용량이, PAA:PAGN 비가 1 내지 2.5의 표적 범위 내에 있는 지를 기반으로 조정될 필요가 있는 지를 결정하는 단계로서, 상기 표적 범위 미만의 PAA:PAGN 비는 상기 복용량이 증가될 필요가 있다는 것을 나타내고, 상기 표적 범위 초과의 PAA:PAGN 비는 상기 복용량이 감소될 필요가 있다는 것을 나타내는 것인 단계, 및
    (d) (c)에서의 결정을 기반으로 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)의 제 2 복용량을 투여하는 단계
    를 포함하는 방법에 사용하기 위한,
    글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 표적 범위가 1 내지 2인, 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)을 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 PAA 및 PAGN 수준의 측정은 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)의 제 1 복용량이 투여된 지 48 시간 내지 1 주 후에 수행되는 것인, 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)을 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 대상체가 2 월령 이상인, 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)을 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 경구로 투여되는, 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)을 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 질소 저류 장애가 요소 대사 이상증 (UCD)이고, 대상체가 간 손상을 갖는 대상체인, 글리세릴 트리-[4-페닐부티레이트] (HPN-100)을 포함하는 조성물.
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