JP6234436B2 - フェニル酢酸プロドラッグの治療モニタリングの方法 - Google Patents
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Description
本願は、2012年4月20出願の米国仮特許出願第61/636,256号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の開示内容は、図面を含むその全体が参照により本明細書に援用される。
実施例1:UCD及びHE被験者におけるPAA:PAGN比の分析
血漿PAAレベル及びPAGNレベル並びにPAA:PAGN比を、健常な成人、臨床的非代償性Child−Pugh B型又はC型肝硬変を有する重症の肝機能障害の成人、並びにUCD患者(生後29日以上)の種々の臨床試験から得た4000個を超える血漿試料で分析した。健常な成人及び肝能障害を有する成人はHPN−100を服用し、一方UCDの被験者は、HPN−100及びNaPBAの双方を服用した。臨床試験集団を、表1及び2に概要をまとめている。
表3:PAA:PAGN比(全被験者の組み合わせ)による24時間のPKサンプリング中に遭遇する極限PAA値の確率
*リンク関数にロジットを用いた一般化推定方程式から誘導した確率。
**元のデータの1000個の再サンプリングを用いて、Davison&Hinkley著、「Bootstrap Methods and Their Application」、Cambrige Univ.Press(1997)、358−362頁に開示された方法から誘導した信頼区間。
患者1は、15歳の部分的OTCの女児であり、患者のUCDに対する維持療法として、HPN−100を9mL/日の用量で服用していた。この患者のアンモニアは、約6ヶ月前の先回の普段の通院以来、制御されていたが、この3日間、頭痛及び食欲不振を訴えた。一晩の絶食後、アンモニア及び代謝産物レベルを試験し、アンモニア 55μモル/L、PAA及びPAGNの低いレベルの定量値、という結果を得た。医師は、服薬の不遵守であることを疑い、昼食後の日中数時間で試験を繰り返し、以下の結果を見出した:アンモニア117μモル/L;PAA 55μg/L、PAGN 121μg/L、及び約0.5のPAA:PAGN比。患者は、服用を完全に遵守してきたことを示した。0.5のPAGN比に対するPAAの比及び117のアンモニアに基づいて、医師は、HPN−100の投与量を12mL/日に増加させることを決定した。HPN−100の新しい用量による処置から1週間後、全ての症状は解消され、一晩の絶食後の実験室試験は、アンモニア9μモル/L;PAA 12.9μg/L、9μg/LのPAGN、及び1.3のPAA:PAGN比、という結果を得た。日中の試験は、以下の結果を示した:アンモニア35μモル/L、PAA 165μg/L、PAGN 130μg/L、及びPAA:PAGN比約1.2、という結果を得た。この患者は、制御されているとみなされ、用量は12mL/日で留まった。
患者2は、1歳のOTCの男児であり、一日当たりNaPBAの600mg/kgを服用していた。この患者は栄養不良と傾眠状態を示した。実験室試験は、<9μモル/Lのアンモニアレベル、530μg/LのPAAレベル、178μg/LのPAGNレベル、及び>2.5のPAGNレベルを示し、NaPBAの用量が、患者がPAGNに効率的に変換できるものを超えていることを示唆した。治療担当医は、NaPBAの用量を450mg/Kg/日まで減少させることを決定した。新しい投与量による処置から1週間後、患者の母親は、患者がよく食べ、もはや傾眠状態ではないことを報告した。実験室試験は、以下を示した:アンモニア20μモル/L、PAA 280μg/L、及びPAGN 150μg/L。
患者3は、25歳のOTCの女性であり、HPN−100で処置されていた。正常限度内の臨床的及び血中アンモニアを達成するために、医師は、HPN−100の用量を数回増加させねばならなかった。患者3は、過去一ヶ月間、UCDに対して18mL/日の用量で処置された。次の来院時に、この患者はいずれの異常も訴えず、アンモニア22μモル/L、PAA 409μg/L、PAGN 259μg/L、及びPAA:PAGN比1.5、という実験室試験結果が報告された。患者の比較的高いPAAレベルにもかかわらず、PAA:PAGN比は、患者が適切に処置されていること、並びに患者が服用している高用量のHPN−100を効率的に代謝することができていることを示唆した。医師は、この治療を計画通りに続けることを決定した。
患者4は、2歳の女児であり、II型SMAに対してNaPBAの液体形態で処置されていた。この患者はまた、患者の感染した母親から周産期に獲得された慢性C型肝炎ウイルス感染にも冒されていた。患者は、出生後、黄疸発症を伴い、トランスアミナーゼの軽度から中等度の上昇を有し、最近の肝臓生検は、慢性肝炎及び肝硬変の存在を確認した。この患者は、一日当たり4gのNaPBAを服用し、医師は、患者の成長のために、投与量を増加させたかったが、肝臓機能障害が薬剤代謝に及ぼす影響について憂慮した。医師は血漿PAAレベル及びPAGNレベル試験の指示を出し、結果は以下の通りであった:PAA 110μg/L、PAGN 85μg/L、1.2のPAA:PAGN比。医師はNaPBAの投与量を6g/日まで増加させることを決定し、新規レジメンによる処置の1週間後に、血漿代謝産物レベル測定を繰り返した。結果はPAA 155μg/L、PAGN 110μg/L、及びPAA:PAGN比1.4、であった。患者の肝臓が、6gのNaPBAを代謝するための適切な能力を有すると考えられるために、医師は、患者の投与量を6g/日のNaPBAにすることを決めた。
患者5は、数年前にハンチントン舞踏病と診断された56歳の男性であった。また、この患者は、アルコール乱用歴を有し、昨年、アルコール性肝硬変と診断された。患者の妻は、患者を、PBAを遅い速度で送達する被験薬が関与する臨床試験に登録したので、薬剤の一日1回投与が可能となった。この試験は、臨床的に安全な場合、処置の2週間後に段階的用量増加をオプションとして有していた。プロトコールは、肝機能障害を有する患者を除外しなかったが、治験担当医は、患者の肝臓機能障害に起因する、PBA代謝及び高用量でのPAA蓄積の可能性を憂慮した。治験担当医は、この患者を低用量群に組み入れ、被験薬による処置の6週間後に、血漿PBA、PAA及びPAGN測定を実施した。患者は、特定の異常がない状態で、患者のHD症状の改善を報告した。処置から6週間後の血漿代謝産物レベルは、PBA 45μg/L;PAA 159μg/L、及びPAGN 134μg/Lである。この薬剤の投与量は50%まで増加された。新規投与量による処置の4日後に、患者は、傾眠の短い発症を訴え始めた。治験担当医は、血液試験を行い、PBA 44μg/L;PAA 550μg/L、PAGN 180μg/L、及びPAA:PAGN比>3を認めた。この2.5を超えるPAA:PAGN比は、患者の肝臓が薬剤のより高い用量を効率的に代謝できないことを示唆し、したがって、治験担当医は、被験薬の投与量を減少させ、段階的用量増加を継続しなかった。
患者6は、MSUDに対してHPN−100で処置されている4歳の女児であった。この患者は、6mLのHPN−100を一日1回服用し、医師は、患者の成長のために、投与量を増加させたかった。薬剤投与後の日中の血漿PAA及びPAGN測定値は以下の通りであった:PAA 550μg/L、PAGN 180μg/L、及び>2.5のPAA:PAGN比。医師は、HPN−100のより低い投与量がこの患者には有効ではないと考え、高いPAA:PAGN比に基づいて、6mLのQD代わりに3mLのBIDに投与レジメンを変更することを決定した。新規のBIDレジメンによる処置の1週間後に、試験が繰り返され、PAA 350μg/L、PAGN 190μ/L、及びPAA:PAGN比1.8、という結果を得た。1.8の比に基づいて、医師は、患者が分割用量で与えられる6mL/日の総容量を患者が有効に活用することができるが、ボーラスとしては有効に活用できないために、3mL BIDのままにしておくことを決めた。
患者7は、3年前にアルコール性肝硬変と診断された、55歳の白人男性であった。患者のトランスアミラーゼレベルは、少しずつ上昇し、最近、軽度のHEの発症を経験した。グレード2のHE発症のために入院した時点での最近の評価では、患者は、85μモル/Lの血中アンモニア、55U/LのALT、及び47U/LのAST、並びに11の算出されたMELDスコアを示した。医師は、この患者にアンモニア捕捉薬療法を開始することにして、HPN−100の6mL BIDで患者を処置した。3か月後に、患者は経過観察検診のために来院し、この期間中には、患者はHEの発症を経験しなかった。患者の実験室評価は、30μモル/Lのアンモニア、285μg/mLの血漿PAAレベル、120μg/LのPAGNレベル、66U/LのALT、50U/LのAST、及び算出されたMELDスコア13、を示した。医師は、患者の肝機能が悪化している可能性があることを疑い、PAAの蓄積の可能性について憂慮した。医師はPAGNに対するPAAの比を2.4と算出し、患者がめまい、頭痛、又は吐き気などのいかなる異常な症状も経験していないことを確認した。患者のアンモニア制御、特定の副作用の欠如、及び臨床的寛解を考慮して、医師は、用量を変更せずに、2週間にわたって患者を観察し、実験室試験を繰り返すことを決めた。医師はまた、患者がこれら症状のいずれかを経験した場合、すぐに医師に連絡することを警告した。2週間の間に、患者の実験室評価は、先の来院時の2.3のPAGNに対するPAAの比から本質的に変化せず、患者は、いかなる異常な症状も報告しなかった。2.5未満のPAA:PAGN比に基づいて、医師は、次回の定期的通院まで、HPN−100の6mLのBIDで継続投与することを決定した。
HPN−100の処置を、パーキンソン病を有する患者で、一日2回、4mLの用量で開始し、臨床的有益性が現われることが期待される目標のPAAの循環レベルを生じた。処置の1週間後に、患者の50μg/mLの循環PAAレベルが、目標範囲よりも低くなり、PAA:PAGN比が0.9であることを決定した。医師は、HPN−100の用量が安全に上方に調整され得るとの結論に達し、用量を6mL BIDに50%まで増加させた。1週間後のPAAレベル及びPAA/PAGN比が、それぞれ75μg/mL及び1.4であると確認した。75μg/mLは、治療的PAAの目標レベルよりも未だ低く、1.4というPAA:PAGN比は、PAAのPAGNへの変換が飽和されていないことを示唆したために、患者の投与量を再び、9mL BIDに50%まで増加させた。1週間後、患者のPAA及びPAA:PAGN比が、それぞれ159μg/mL、及び2.6であることを確認した。目標PAAレベルは、ここでほぼ治療的レベルであったが、PAA:PAGN比は、PAAのPAGNへの変換は、飽和に近づいている状態であることを示唆したために、HPN−100の投与量を8mL BIDに減少させて、この時点で患者の循環PAAレベルを判定し、目標範囲に近いことが判定され、患者のPAA:PAGN比を2と決定した。患者の用量を更に調整し、患者の監視が続けられた。
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Claims (7)
- 以下:
(1)グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の投与量を調整する方法であって、
(a)血漿PAAレベル及びPAGNレベルを測定する工程と、
(b)血漿PAA:PAGN比を算出する工程と、
(c)前記PAA:PAGN比が目標範囲内に入るかどうかに基づいて、前記グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の投与量を調整する必要があるかどうかを判定する工程であって、前記PAA:PAGN比が前記目標範囲よりも低い場合、前記投与量を増やす必要が潜在的にあることを示唆し、前記PAA:PAGN比が前記目標範囲よりも高い場合、前記投与量を減らす必要があることを示唆する工程と、
(d)(c)における前記判定に基づいて、グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の第2の投与量を決定する工程と、
を含む方法、または
(2)グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の第1の投与量を以前に投与されている被験者において、グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の治療効力を最適化する方法であって、
(a)血漿PAAレベル及びPAGNレベルを測定する工程と、
(b)血漿PAA:PAGN比を算出する工程と、
(c)前記PAA:PAGN比が目標範囲内に入るかどうかに基づいて、前記グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の投与量を調整する必要があるかどうかを判定する工程であって、前記PAA:PAGN比が前記目標範囲よりも低い場合、前記投与量を増やす必要が潜在的にあることを示唆し、前記PAA:PAGN比が前記目標範囲よりも高い場合、前記投与量を減らす必要があることを示唆する工程と、
(d)(c)における前記判定に必要に応じて基づいて、前記グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の第2の投与量を決定する工程と、
を含む方法、
に使用するための医薬の製造のための、グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の使用であって、
前記目標範囲が1〜2.5である、
使用。 - 前記目標範囲が1〜2である、請求項1に記載のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の使用。
- 前記目標範囲が1〜1.5である、請求項1に記載のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の使用。
- 前記目標範囲が1.5〜2である、請求項1に記載のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の使用。
- 前記目標範囲が1.5〜2.5である、請求項1に記載のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の使用。
- PAA及びPAGNレベルの測定が、前記グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の第1の投与量が、定常状態に到達するのに十分な時間を置いた後に行われる、請求項1に記載のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の使用。
- PAA及びPAGNレベルの測定が、前記グリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の第1の投与量が投与された後、48時間〜1週間で行われる、請求項6に記載のグリセリルトリ−[4−フェニルブチレート](HPN−100)の使用。
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