KR102251673B1 - 슈감마덱스 및 이의 중간체 제조를 위한 개선된 방법 - Google Patents

Abstract

슈감마덱스 및 이의 중간체의 제조를 위한 개선된 방법
본 출원은 적합한 유기용매 내에서 γ-시클로덱스트린의 할로겐화를 포함하는 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 제공하는 단계; 할로겐화 γ-시클로덱스트린을 알콕시드 염기의 존재 하에서 3-머캅토프로피온산과 반응시켜 화학식 1의 슈감마덱스를 수득하는 단계를 포함하는 슈감마덱스 제조를 위한 개선된 방법을 제공하며, 여기서, 할로는 브로모 또는 클로로이다,
이 출원은 또한 결정질 화합물로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 분리 및 화학식 1의 슈감마덱스의 제조를 위한 이의 용도를 제공한다.
[화학식 1]

Description

슈감마덱스 및 이의 중간체 제조를 위한 개선된 방법{AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUGAMMADEX AND ITS INTERMEDIATES}

본 출원은 슈감마덱스의 개선된 제조방법을 제공한다. 보다 상세하게는, 본 출원은 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린의 제조를 위한 개선된 공정 및 임의적으로 결정질 화합물로서의 이의 분리에 관한 것으로, 상기 할로는 브로모 또는 클로로이다. 또한, 본 출원은 슈감마덱스의 전체 수율 및/또는 순도를 향상시키는 슈감마덱스의 제조를 위한 상기 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린의 용도에 관한 것이다.

본 출원은 산업적으로 실행 가능한, 즉, 효율적이고, 재현 가능한 공정을 제공한다.

시클로덱스트린(CD)는 α-(1,4) 연결 글루코피라노즈 소단위(sub unit)로 구성된 환형 올리고당(cyclic oligosaccharide)류이다. 일반적으로 허용되는 시클로덱스트린의 명칭에 따르면, α(알파)-시클로덱스트린은 6-멤버 고리 분자이고, β(베타)-시클로덱스트린은 7-멤버 고리 분자이며, γ(감마)-시클로덱스트린은 8-멤버 고리분자이다. 시클로덱스트린은 유용한 분자 킬레이트제이다. 이들은 케이지 같은 초분자 구조를 가진다. 분자 착물 현상의 결과로서, CD는 많은 산업 제품, 기술 및 분석 방법에서 널리 사용된다.

슈감마덱스는 브린디온^®으로 판매되며, 구조적으로 화학식 1의 화합물로 알려져 있다. 이는 친유성 코어와 친수성 주변부를 갖는 옥타 치환 γ-시클로덱스트린 유도체이다.

[화학식 1]

슈감마덱스는 전체 분자의 총 40개의 비대칭 탄소 원자 중에서 각각 5개의 비대칭 탄소 원자를 가지는 8개의 반복적인 아밀로오스 단위를 포함한다. 모든 비대칭 탄소 원자의 본래 구성은 합성 제조공정 중에서 유지된다.

슈감마덱스는 로쿠로니움(rocuronium), 베쿠로니움(vecuronium) 및 피페쿠로니움(pipecuronium)과 같은 스테로이드 신경 근육 차단제(NMBA)에 의해 유도된 신경근 차단의 역전에 유용하다고 알려져 있다.

슈감마덱스는 WO01/40316A1에 개시되어 있다. 이 공보에는 트리페닐포스핀, 아이오딘 및 건조 디메틸포름아미드를 반응시켜 할로겐화제를 제조하는 것을 포함하는 슈감마덱스의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 할로겐화제를 70℃에서 24 시간 동안 화학식 II의 화합물의 건조 γ-시클로덱스트린과 추가로 반응시킨다.

[화학식 2]

반응 완료 후, 수득된 용액을 메톡시화나트륨 및 메탄올로 처리한다. 상기 메탄올을 증발시킨 다음, 물을 첨가하여 경질(hard) 점성 오일을 수득하였다. 상기 경질 점성 오일을 여과하고, 물과 아세톤으로 각각 3회 세척하여 노란색 고체의 6-퍼-데옥시-6-퍼-아이오도-γ-시클로덱스트린을 수득하였다. 상기 6-퍼-데옥시-6-퍼-아이오도-γ-시클로덱스트린을 건조 디메틸포름아미드 내에서 할로겐화 나트륨의 존재하에 3-머캅토프로피온산과 반응시켜 슈감마덱스를 수득하였다.

WO01/40316A1에 개시된 방법은 다음과 같은 단점이 있다:

(i) 할로겐화제 제조는 생성물로서 트리페닐포스핀옥사이드를 생성하는데, 이는 반응물로부터 제거하는 것이 매우 어렵다. 일반적으로 완전히 제거하기 위해서는 불활성 분위기에서 용매로 여러 번 세척해야 한다.

(ⅱ) 디메틸포름아미드 용액에 메톡시화나트륨을 첨가하는 것은 매우 발열성이 있으며, 제어하기 어렵다.

(iii) 메탄올을 제거한 후 반응 혼합물은 매우 점성을 띄고, 교반하기 번거롭다.

(iv) 경질 점성 오일의 여과는 매우 느린데, 이는 용매 세척을 매우 힘들고, 오랜 시간이 걸리게 만든다.

(ⅴ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-아이오도-γ-시클로덱스트린의 수득율은 매우 낮다(약 40%).

(vi) 6-퍼-데옥시-6-퍼-아이오도-γ-시클로덱스트린의 순도 또한 매우 낮다(약 20%).

(vii) 수소화나트륨의 사용은 광범위한 발포, 폭발성 수소 가스의 형성, 및 반응 혼합물에 광물성 오일을 첨가하는 것과 관련이 있기 때문에 또한 매우 어렵다.

WO2012/025937A1은 오염화인(phosphorous pentachloride) 및 디메틸포름아미드로부터 제조된 할로겐화제로 γ-시클로덱스트린을 염소화시키는 것에 의한 슈감마덱스의 제조를 개시한다. 염소화가 완료된 후, 용매를 제거하여 점성 잔류물을 수득한다. 상기 점성 잔류물을 물로 희석한 후, 5M 수산화나트륨으로 pH 8로 조절하여 슬러리를 수득한다. 이어서, 상기 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 수득한다. 염소화된 γ-시클로덱스트린을 디메틸포름아미드 중의 수산화나트륨 존재 하에 3-머캅토프로피온산과 추가 반응하여 슈감마덱스를 수득한다. 이 공보는 또한 제조된 할로겐화제가 γ-시클로덱스트린의 1차 히드록실기와 선택적으로 반응하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 제공하는 것을 개시한다.

WO2012/025937A1에 개시된 방법은 다음과 같은 단점이 있다:

(i) 오염화인과 디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 할로겐화제는 디메틸포름아미드와의 반응에서 다수의 인 종(phosphorous species)을 생성하며, 이어서 γ-시클로덱스트린의 할로겐화에 사용되어 제거하기 어려운 불순물인 인산 에스테르를 생성한다.

(ii) γ-시클로덱스트린의 염소화 후, 디메틸포름아미드를 제거하면 높은 점성 오일이 생성되며, 이는 교반하기에 매우 번거롭다.

(iii) 얻어진 점성 오일에 물을 첨가하는 것은 발열성이 높으며, 이러한 발열 반응의 취급은 매우 어렵다.

(ⅳ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과는 또한 이의 비정질 성질로 인해 매우 힘들며, 여과에 매우 긴 시간이 소요된다.

(v) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 수득율은 매우 낮다(약 44%).

(vi) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 순도 역시 매우 낮다(약 22%).

WO2014/125501A1은 오염화인 및 디메틸포름아미드로부터 제조된 할로겐화제에 의한 γ-시클로덱스트린의 염소화에 의한 슈감마덱스의 제조를 개시하고 있다. 염소화가 완료된 후, 혼합물을 물로 퀀칭시킨다. 수득된 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고, 여과하고, 물로 반복적으로 세척하고, 건조하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 수득한다. 염소화 γ-시클로덱스트린을 디메틸포름아미드 중의 메톡시화나트륨 존재 하에 3-머캅토프로피온산과 추가 반응하여, 미정제(crude) 슈감마덱스를 수득한다. 상기 미정제 슈감마덱스는 물과 메탄올의 혼합물 내에서 활성탄으로 처리하여 정제한다.

WO2014/125501A1에 개시된 방법은 다음과 같은 단점을 갖는다:

(i) 오염화인과 디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 할로겐화제는 디메틸포름아미드와의 반응에서 다수의 인 종을 생성하며, 이어서 γ-시클로덱스트린의 할로겐화에 사용하여 제거하기 어려운 불순물인 인산 에스테르를 생성한다.

(ⅱ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과는 이의 비정질 성질로 인해 여과에 오랜 시간이 걸리기 때문에 매우 어렵다.

(iii) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 순도 또한 매우 낮다(약 23%).

따라서, 슈감마덱스의 제조를 위한 종래 기술의 제조방법은 하기에 설명된 단점을 갖는다.

(i) γ-시클로덱스트린의 아이오딘화에 트리페닐포스핀의 사용, γ-시클로덱스트린의 할로겐화에 인-기반 시약(phosphorus based reagent)의 사용.

이러한 시약은 제거하기가 매우 어렵고, 여러 번 정제해야하는 불필요한 불순물을 생성한다.

(ⅱ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 고 점성 반응 혼합물의 취급은 매우 어렵다.

(iii) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과 또한 이들의 비정질 성질으로 인해 매우 힘들다.

마지막으로, 장시간 동안의 반응의 처리, 불순물의 제거를 위한 여러 번의 정제는 슈감마덱스 및 이들의 중간체의 제조에 바람직하지 않다.

일 양태에서, 본 출원은

a) 화학식 II의 γ-시클로덱스트린을 적합한 유기용매 내에서 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시키는 단계,

b) 상기 a) 단계의 반응 혼합물을 염기 수용액 및 알콜성 용매와 혼합하는 단계,

c) 화학식 III의 화합물의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 분리하는 단계,

d) 임의적으로, 상기 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 건조시키는 단계,

e) 임의적으로, 상기 c) 또는 d) 단계의 화합물을 정제하는 단계,

f) 상기 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 적합한 유기용매 내에서 알카리 금속 알콕시드 염기의 존재 하에 3-머캅토프로피온산과 반응시켜 슈감마덱스를 수득하는 단계;를 포함하는, 슈감마덱스의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다.

[화학식 II]

[화학식 III]

식 중에서, X는 브로마이드 또는 클로라이드이다.

다른 양태에서, 본 발명은,

a) 화학식 II의 γ-시클로덱스트린을 적합한 유기용매 내에서 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시키는 단계,

b) 상기 a) 단계의 반응 혼합물을 염기 수용액 및 알콜성 용매와 혼합하는 단계,

c) 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 분리하는 단계,

d) 임의적으로, 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 건조하는 단계,

e) 임의적으로, 상기 c) 또는 d) 단계의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는 화학식 III의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린이라고 지칭되는 슈감마덱스 제조용 중간체의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다.

[화학식 II]

[화학식 III]

식 중에서, X는 브로마이드 또는 클로라이드이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은

a) 화학식 II의 γ-시클로덱스트린을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시키는 단계,

b1) 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, n-부탄올, iso-부탄올, tert-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알콜을 첨가하는 단계,

b2) 상기 b1) 단계의 용액을 물, 염기 및 알콜의 혼합물과 혼합하는 단계(여기서 상기 알콜은 b1) 단계에서 사용된 것과 동일한 것임),

b3) 교반하는 단계,

c) 화학식 III의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 III(식 중에서, X는 브로마이드 또는 클로라이드임)의 화합물의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린의 분리에 관한 것이다.

도 1은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 I의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 II의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 III의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.

정의

다음의 정의는 문맥상 달리 지시하지 않는 한 본 출원과 관련하여 사용된다.

용어 "반용매"는 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린의 용매와 결합될 때, 예를 들어, 용액 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린의 용해도를 감소시켜, 경우에 따라서 자발적으로 결정화 또는 침전을 일으키는, 다른 경우에서는 씨뿌리기, 냉각, 긁어내기(scratching), 및/또는 농축과 같은 추가 단계를 갖는, 액체를 말한다.

용어 "할로"는 할로겐을 의미한다. 용어 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린은 퍼할로겐화 γ-시클로덱스트린으로, 여기서 할로겐은 클로라이드 또는 브로마이드 일 수 있다. 용어 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린은 할로겐이 클로라이드인 퍼할로겐화 γ-시클로덱스트린을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비율은 전체 조성물의 중량에 의한 것이며, 달리 명시하지 않는 한, 모든 측정은 약 25℃ 및 대략 대기압에서 이루어진다. 특별히 명시하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 표시된다.

용어 "약", "일반", "일반적으로" 등은 용어 또는 값이 절대가 아니도록 수정하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 용어는 상황 및 이들 용어가 본 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 변경되는 용어에 의해 정의될 것이다. 여기에는 적어도 값을 측정하는데 사용되는 주어진 기술에 대한 예상된 실험 오차, 기술 오차(technique error) 및 기기 오차 정도가 포함된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "포함하는" 및 "구성되는"은 열거된 요소, 또는 구조 또는 기능에서의 등가물, 기타 다른 요소 또는 언급되지 않은 요소를 의미한다. 용어 "갖는" 및 "포함하는"이라는 용어는 또한 개방형으로 해석되어야 한다. 명세서에 열거된 모든 범위는 두 값 사이의 범위를 암시하는 것을 포함하여, 끝점을 포함한다. 지시의 여부와 상관없이, 본 명세서에 인용된 모든 값은 상황에 따라 정의된 대략적인 값이며, 값을 측정하는데 사용되는 주어진 기술에 대한 예상되는 실험 오차, 기술 오차, 및 기기 오차의 정도를 포함한다.

용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 명세서에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고, 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 설명은 사건이 발생하는 경우와 사건이 발생하지 않는 경우가 포함된다.

일반적으로, 결정다형(polymorphism)은 결정 격자 내에 분자의 공간 배열 및/또는 구조가 다른 둘 이상의 결정형으로 존재하는 물질의 능력을 지칭한다. 따라서, "결정다형"은 결정을 형성하는 분자, 원자, 및/또는 이온의 상이한 공간 배열을 갖는 동일한 물질의 상이한 결정형을 지칭한다. 상이한 결정다형은 용융점, 용해도, X-선 회절 패턴 등과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다.

결정다형은 또한 용매화물 또는 수화 생성물(유사결정다형이라고도 함) 및 비정질 형태를 포함한다. 이러한 형태의 차이점은 신약 제품의 품질이나 성능에 영향을 줄 수 있다(European Medicines Agency; "Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products"; Document CPMP/ICH/367/96, May 2000).

일 양태에서, 본 출원은 화학식 II의 γ-시클로덱스트린을 적합한 유기용매 내에서 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시켜 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린(할로겐화 γ-시클로덱스트린)을 수득하는 것을 통한 슈감마덱스 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다. 상기 할로겐화 γ-시클로덱스트린을 적합한 유기 용매 내에서 알칼리 금속 알콕시드 염기의 존재 하에 3-머캅토프로피온산과 추가로 반응시켜 슈감마덱스를 수득한다.

상기 γ-시클로덱스트린의 할로겐화는 당 업계에 잘 알려져 있다. 그러나 이들 공정의 대부분은 인-기반 할로겐화제의 사용을 포함한다. 인-기반 할로겐화제는 반응 혼합물로부터 제거하기 매우 어려운 다양한 부산물을 생성하기 때문에 바람직하지 않다.

본 출원의 발명자들은 놀랍게도 γ-시클로덱스트린의 할로겐화에 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제를 사용하는 것이 보다 깨끗한 반응을 제공한다는 것을 발견하였다. 특히, 일산화탄소, 이산화탄소 및 염화수소와 같은 가스상 부산물만이 형성되기 때문이다. 이러한 기체 부산물은 반응 혼합물로부터 제거하기 위한 임의의 추가 공정 단계를 필요로 하지 않기 때문에, 할로겐화 γ-시클로덱스트린의 원하는 순도를 얻기 위한 여러 번의 정제 과정을 피할 수 있다.

옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제의 사용은 또한 오염화인과 같은 인-기반 할로겐화제 반응에 의해 부산물로서 생성되는 인산 에스테르의 형성과 같은 잠재적인 부반응을 피한다. 나아가, 본 출원의 상기 할로겐화제의 사용은 γ-시클로덱스트린의 1차 히드록실과 선택적으로 반응하여, 목적하는 할로겐화물 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린(여기서, 할로는 브로모 또는 클로로임)을 생성한다.

γ-시클로덱스트린의 할로겐화에 사용할 수 있는 적합한 유기용매는 에틸아세테이트와 같은 지방족 에스테르; 디메틸포름아미드와 같은 지방족 아미드; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴; 디메틸설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

γ-시클로덱스트린의 할로겐화는 할로겐화 시약 및 용매와 복합체를 형성하며, 적합한 염기로 추가 가수분해하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 수득한다. 복합체의 가수분해를 위한 종래 기술의 방법은 점성이 높은 혼합물을 생성하는데, 이는 취급하기 매우 힘들다. 본 출원의 발명자들은 놀랍게도 할로겐화 γ-시클로덱스트린을 적합한 용매/반용매 혼합물 내의 염기의 수용액의 복합체를 온화하게 가수분해하면, 점성이 없고, 취급이 용이한 현탁액을 생성한다는 것을 발견하였다. 바람직하게는 상기 반용매는 알콜성 용매와 물의 혼합물이다. 용매:반용매 쌍의 용매는 앞에서 논의한 바와 같은 유기용매 목록에서 선택할 수 있으며, 알콜 용매 및 염기는 아래에서 설명한다.

본원의 또 다른 양태에 따르면, 할로겐화 γ-시클로덱스트린 착물의 가수분해를 위한 적합한 용매/반용매 혼합물 내의 온화한 가수분해 조건의 사용은 결정질6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린(여기서, 할로는 브로모 또는 클로로임)을 제공한다.

놀랍게도, 용매로서 디메틸포름아미드의 사용 및 반용매로서 물과 알콜성 용매의 혼합물의 사용은 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 생성시키는 것으로 밝혀졌다.

상기 알콜성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

사용될 수 있는 적합한 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 또는 알카라인 금속 수산화물; 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨 등과 같은 카보네이트, 바이카보네이트;을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 물과 알콜성 용매 혼합물의 유용한 비율은 10/1 내지 1/0.1 (v/v), 바람직하게는 5/1 내지 1/0.1 및 가장 바람직하게는 2/1 내지 1/0.05의 범위 일 수 있다

흥미롭게도, 알콜의 선택은 또한 분리된 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린(여기서, 할로는 브로모 또는 클로로)의 결정질 패턴에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 그러나, 모든 경우에 있어서, 결정질 패턴은 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린의 습윤(wet) 샘플로, 즉, 분리된 결정은 가열 또는 진공 건조와 같은 추가 및/또는 특정 건조 단계를 거치지 않고, 기록되었다.

시클로덱스트린 및 이의 유도체는 건조시 결정질 습성을 잃는 것으로 알려졌다(Hunt A. et al, Carbohydrate Res. 2005 Jul 4; 340(9):1631-7). 그럼에도 불구하고, 본 발명의 결정형은 중간체의 여과 시간 및 품질을 크게 향상시킨다.

6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과시간 및 결정형에 관한 공지된 선행 기술의 공정과의 비교는 하기 표로 요약된다(각각 5 g 물질).

[표 1]

비교 데이터로부터, 공지된 종래 기술의 방법으로 수득된 비정질 물질의 번거로운(cumbersome) 여과와 비교하여, 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 형성으로 인해 여과 시간이 수 배 감소 되었음이 명백하다. 반용매로서 물과 알콜성 용매의 사용이 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 형성에 기여한다는 것이 분명하게 관찰된다.

상기 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 분리된 결정형은 참조예 1, 2 및 3에서 보고된 바와 같이, 공지된 기술 방법의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 비정질 형태와 비교할 때, 더 높은 수율(약 94%) 및 순도(약 94%)를 갖는다.

본 발명은 또한, 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 신규한 결정형 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ를 제공한다.

결정형 Ⅰ는 X-선 회절에서 4.1, 5.8, 8.2, 16.8, 23.5 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서의 피크; 바람직하게는 4.1, 5.8, 7.1, 8.2, 9.1, 10.0, 10.8, 11.5, 12.2, 12.9, 13.5, 14.7, 15.3, 15.8, 16.3, 16.8, 17.3, 17.8, 18.3, 18.7, 19.1, 19.6, 20.4, 20.8, 21.2, 21.6, 22.0, 22.7, 23.1, 23.5, 23.8, 24.2, 24.9, 25.5, 26.2, 26.5, 26.8, 27.5, 28.1, 28.4, 28.7, 29.3, 29.9, 30.1, 30.4, 31.0, 31.3, 32.1, 32.6, 33.4, 33.7, 34.2, 35.2, 35.7, 36.2, 36.6, 37.1, 37.6, 38.1, 및 38.5 ± 0.2°로 구성된 군으로부터 선택되는 5개 이상을 포함하는 굴절각 2θ에서의 피크를 보여준다.

결정형 Ⅱ는 X-선 회절에서 6.4, 11.1, 11.5, 16.1, 16.9 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서의 피크; 바람직하게는 5.5, 5.8, 6.4, 6.5, 7.4, 8.5, 9.8, 10.2, 11.1, 11.5, 12.5, 12.8, 13.6, 14.0, 14.3, 14.6, 15.0, 15.3, 15.7, 16.1, 16.3, 16.7, 16.9, 17.2, 17.6, 17.8, 18.1, 18.7, 19.4, 20.1, 20.3, 20.6, 20.8, 21.2, 21.5, 21.7, 21.9, 22.3, 22.5, 22.9, 23.1, 23.6, 24.2, 24.4, 24.8, 25.4, 25.7, 25.9, 26.4, 26.7, 27.5, 28.7, 29.1, 29.7, 30.9, 31.3, 32.4, 33.3, 33.9, 35.2, 36.0, 36.5, 38.2, 38.7, 39.6 ± 0.2°로 구성된 군으로부터 선택되는 5개 이상을 포함하는 굴절각 2θ에서의 피크를 보여준다.

결정형 Ⅲ은 X-선 회절에서 7.5, 15.6, 15.9, 16.6, 17.2 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서의 피크; 바람직하게는, 5.5, 5.6, 5.8, 6.1, 7.0, 7.5, 7.7, 8.3, 8.8, 9.4, 10.4, 10.7, 10.9, 11.2, 11.5, 11.8, 12.4, 12.9, 13.5, 13.7, 14.1, 14.3, 14.9, 15.6, 15.9, 16.0, 16.4, 16.6, 17.2, 17.9, 18.1, 18.3, 18.6, 19.0, 19.5, 19.7, 20.2, 20.4, 20.7, 21.1, 21.9, 22.5, 23.2, 23.8, 24.0, 24.4, 25.1, 26.4, 27.2, 27.7, 28.5, 29.6, 31.6, 33.9, 34.8, 35.5, 36.2, 37.7 ± 0.2°로 구성된 군으로부터 선택되는 5개 이상을 포함하는 굴절각 2θ에서의 피크를 보여준다.

수득된 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린(여기서, 할로는 브로모 또는 클로로임) 또는 이의 임의의 결정형은 임의적으로 분별증류, 산 염기 처리, 슬러리화 또는 재결정화와 같은 적합한 정제 방법에 의해 정제되어 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린 또는 이의 임의의 결정형의 목적하는 순도를 달성할 수 있다. 바람직하게는, 미정제 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린은 적합한 유기용매에 용해시키고, 이어서, 물과 알콜성 용매의 혼합물을 첨가하여 정제 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 분리함으로써 정제될 수 있다. 상기 적합한 유기용매 및 알콜성 용매는 위에서 제시한 바와 같은 목록으로부터 선택될 수 있다.

구체적으로, γ-시클로덱스트린의 할로겐화는 디메틸포름아미드 내에서 살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제를 사용하여 일반적으로 약 -15℃ 내지 30℃, 보다 바람직하게는 약 -5℃ 내지 20℃의 무수 조건 하에서 반응시킴으로써 수행된다. 수득된 현탁액을 추가로 가열하고, γ-시클로덱스트린과 혼합한다. 상기 할로겐화제의 현탁액과 γ-시클로덱스트린의 혼합은 γ-시클로덱스트린을 상기 현탁액에 첨가하거나 또는 그 반대의 경우에 달성될 수 있으며, 양쪽 경우 모두 천천히 첨가하는 것이 바람직하다. 혼합 후, 수득된 혼합물을 약 30℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 약 40℃ 내지 90℃의 온도에서, 약 5 내지 25시간, 바람직하게는 약 7 내지 20시간 동안 교반할 수 있다.

상기 반응은 적합한 분석 기술에 의해 모니터링될 수 있다. 반응 완료 후, 용액을 냉각시키고 알콜성 용매, 바람직하게는 메탄올을 첨가한 후 적절한 시간 동안 교반한다. 수득된 용액을 염기 수용액과 메탄올에 천천히 가하고, 다음으로 적당한 시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4시간 동안 교반한다. 할로겐화 γ-시클로덱스트린은 여과, 경사분리 또는 원심분리 등과 같은 적합한 기술에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

분리된 결정형 할로겐화 γ-시클로덱스트린, 즉 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린은 임의로 건조 및/또는 정제되거나, 또는 두번째 단계에 직접 사용될 수 있다. 임의적으로 건조는 에어 트레이 건조기, 진공 트레이 건조기, 유동층 건조기(fluidized bed dryer), 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기 등의 임의의 것을 사용하여 적절하게 수행될 수 있다. 건조는 임의의 적합한 온도 및 대기압 이상, 또는 감압 하에 수행될 수 있다. 임의적 정제는 분별증류, 산염기 처리, 슬러리화 또는 재결정에 의해 수행될 수 있다.

분리된 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 적합한 용매 내에서 염기의 존재 하에 3-머캅토프로피온산과 추가로 반응시켜 슈감마덱스를 수득한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드(DMF)이다. 적합한 염기는 첫번째 반응 단계와 관련하여 논의된 바와 같다.

본 출원의 분명한 특정 양태는 하기 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이며, 이는 단지 예시의 목적으로만 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

본 발명의 이점을 설명하기 위해, 종래 기술의 실시예가 재-작업되었고, 참고예로서 나타내었다.

참고예 1( WO2001 /040316A1의 실시예 3)

6-퍼- 데옥시 -6-퍼-아이오도-γ- 시클로덱스트린의 제조

주위 온도에서 디메틸포름아미드 (80 ml)에 트리페닐포스핀 (15 g)을 용해시키고, 요오드 (15.2 g)를 10-15분 내에 용액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물에 건조 γ-시클로덱스트린 (5 g)을 첨가하고, 용액을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 메톡시화나트륨 (메탄올 25 ml 중 1.55 g)를 첨가하기 전에 용액을 냉각시켰다. 얻어진 용액을 30분 동안 교반하고, 메탄올 400 ml에 부어 넣고, 진공 하에서 증발시켜 고밀도의 유성 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 250 ml의 물을 첨가하여 어두운 점착성 고체를 수득하고, 이를 진공 하에 여과하였다. 상기 고체를 물 (3×50 ml) 및 메탄올 (3×50 ml)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 비정질 황색 분말로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-아이오도-γ-시클로덱스트린 2 g을 수득하였다. 수율: 40 %; HPLC 순도: 20.3 %

6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 제조

0-5℃에서 디메틸포름아미드 (30 ml)에 오염화인 (25.6 g)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 25-30℃에서 1 시간 동안 교반하고, 디메틸포름아미드 (40 ml) 중의 γ-시클로덱스트린(5 g) 용액을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 65-70℃에서 가열하고, 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하여 걸쭉한 오일(thick oil)을 수득하였다. 물 (100 ml)을 오일에 천천히 첨가하고, 이어서 pH가 8.0이 될 때까지 20% 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5-10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 진공 하에 건조시켜 비정질 황색 분말로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 2.5 g을 수득하였다. 수율: 44.8 %; HPLC 순도: 22.4 %

참고예 3( WO2014 /125501A1의 실시예 1)

6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 제조

25-30℃에서 디메틸포름아미드 (20 ml)에 오염화인 (25.6 g)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 25-30℃에서 1시간 동안 교반한 후 γ-시클로덱스트린 (5 g)을 첨가하였다. 이 현탁액을 65-70℃에서 가열하고,이 온도에서 15시간 교반하였다. 수득된 혼합물을 물 (100 ml)에 서서히 첨가하고, 10℃에서 냉각시킨 다음, pH가 7.5-8.0의 값에 도달할 때까지 30% 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (20 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 비정질 황색 분말로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 4.5 g 수득하였다. 수율 : 80.7 %; HPLC 순도 : 23.0 %

실시예 1: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 제조

실온에서 디메틸포름아미드 (120 ml)에 옥살릴 클로라이드 (62.7 g, 32 eq.)를 천천히 첨가하고, γ-시클로덱스트린 (20 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 65-70 ℃에서 가열하고, 15 시간 동안 교반 한 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (160 ml)을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 물 360 ml 중의 중탄산칼륨 49.4 g과 메탄올 200 ml의 혼합물에 적가하였다. 수득된 현탁액을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물/메탄올 (1/1) (2×100 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 회백색 분말로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 20.5 g을 수득하였다. 수율: 94 %; HPLC 순도: 92.1 %

실시예 2: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 제조

0-10℃에서 디메틸포름아미드 (900 ml)에 옥살릴 클로라이드 (469 g, 32 eq.)를 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음 60-70 ℃로 가열하고, 디메틸포름아미드 (300 ml) 중의 γ-시클로덱스트린 (150 g) 혼합물을 60-70℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (1200 ml)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 물 2700 ml과 메탄올 1500 ml 중의 탄산칼륨 463 g 혼합물에 적가하였다. 수득된 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 물/메탄올 (1/1) (2×750 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 미정제 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 수득하였다.

미정제 생성물을 디메틸포름아미드 (750 ml)에 용해시키고 물과 tert-부탄올 (1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 0-10℃로 냉각시키고, 다시 2-3시간 동안 교반한 후 여과하였다. 수득된 고체를 테트라히드로퓨란/물 (1:1) 혼합물에 넣고, 50-55℃로 가열하고 30-40분 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 0-10 ℃로 냉각시키고, 추가 3시간 동안 교반한 후, 여과하여 순수한 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 수득하였다.

실시예 3: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ의 제조 및 분리

디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 메탄올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 메탄올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ을 수득하였다. HPLC 순도: 94.4 %

실시예 4: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ의 제조 및 분리

디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 에탄올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 에탄올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ를 수득하였다. HPLC 순도: 94.9 %

실시예 5: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ의 제조 및 분리

디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 이소프로판올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 이소프로판올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ를 수득하였다. HPLC 순도: 95.1 %

실시예 6: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅲ의 제조 및 분리

디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 tert-부탄올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 이소프로판올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅲ을 수득하였다. HPLC 순도: 97.4 %

실시예 7: 슈감마덱스의 제조

디메틸술폭시드 (100 ml)에 tert-부톡시화나트륨 (7.98g, 24eq.)를 용해시키고 3-머캅토프로피온산 (3.62 ml, 4.4 g, 12 eq.)과 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g, 1 당량)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디메틸술폭시드 (20 ml)와 에탄올 (3×50 ml)로 세척하였다. 수득된 잔류물을 물 (100 ml)에 용해시키고, 여과하고 동결 건조하여 미정제 슈감마덱스를 수득하였다. 미정제슈감마덱스를 물 (75 ml)에 용해시키고, 한외 여과하여 정제하였다.

실시예 8:

0 ℃에서 디메틸포름아미드 (37 ml)에 수소화나트륨 (6.1 g)을 첨가하였다. 10 ℃를 초과하지 않도록 주의하면서 디메틸포름아미드 (12 ml) 중의 3-머캅토프로피온산 (7.3 g, 10 당량) 용액을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 온도를 5-10℃의 범위로 유지하면서 디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (10 g)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고, 상기 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 진공 하에서 DMF를 부분적으로 제거하고, 상기 혼합물을 에탄올 (150 ml)로 희석하여 현탁액을 수득하고, 이를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 건조시켜 미정제 슈감마덱스를 얻었으며, 이를 용리액을 물로 사용하여 실리카겔과 Sephadex G-25 컬럼 상에서 정제하였다.

Claims (12)

1. a) 화학식 II의 γ-시클로덱스트린을 유기용매 내에서 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시키고,
   b) 상기 a) 단계의 반응 혼합물을 염기 수용액 및 알콜성 용매와 혼합하고,
   c) 화학식 III의 화합물의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 분리하고,
   d) 임의적으로, 상기 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 건조시키고,
   e) 임의적으로, 상기 c) 또는 d) 단계의 화합물을 정제하고,
   f) 상기 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 유기용매 내에서 알카리 금속 알콕시드 염기의 존재 하에 3-머캅토프로피온산과 반응시켜 슈감마덱스를 수득하는 것;을 포함하는, 화학식 I의 슈감마덱스를 제조하는 방법:
   화학식 I
   

   

   
   화학식 II
   

   

   
   화학식 III
   

   

   
   식 중에서, X는 브로마이드 또는 클로라이드이다.
2. a) 화학식 II의 γ-시클로덱스트린을 유기용매 내에서 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시키고,
   b) 상기 a) 단계의 반응 혼합물을 염기 수용액 및 알콜성 용매와 혼합하고,
   c) 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 분리하고,
   d) 임의적으로, 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 건조하고,
   e) 임의적으로, 상기 c) 또는 d) 단계의 화합물을 정제하는 것을 포함하는, 화학식 III의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 제조하는 방법:
   [화학식 II]
   

   

   
   [화학식 III]
   

   

   
   식 중에서, X는 브로마이드 또는 클로라이드이다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항의 단계 a) 및 단계 f)와 제2항의 단계 a)의 유기용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기는 알칼리 또는 알카라인 금속 수산화물, 카보네이트, 바이카보네이트 중에서 선택되는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 알칼리 또는 알칼라인 금속 수산화물, 카보네이트, 바이카보네이트 염기는 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산리튬 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알콜성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 알칼리 금속 알콕시드 염기는 메톡시화나트륨, tert-부톡시화나트륨 중에서 선택되는 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 f) 단계의 유기용매는 디메틸포름아미드인 방법.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III(식 중에서, X는 브로마이드 또는 클로라이드임)의 화합물의 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린의 분리는
   a) 화학식 II의 γ-시클로덱스트린을 디메틸포름아미드 내에서 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐화제와 반응시키는 단계,
   b1) 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, n-부탄올, iso-부탄올, tert-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알콜을 첨가하는 단계,
   b2) 상기 b1) 단계의 용액을 물, 염기 및 알콜의 혼합물과 혼합하는 단계(여기서 상기 알콜은 b1) 단계에서 사용된 것과 동일한 것임),
   b3) 교반하는 단계,
   c) 6-퍼-데옥시-6-퍼-할로-γ-시클로덱스트린을 분리하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 할로겐화제는 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드인 방법.
11. 결정다형 I 형, II 형 또는 III형을 포함하는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형.
12. 삭제

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