CN104844732A - 一种舒更葡糖钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种肌松拮剂舒更葡糖钠的制备方法，采用卤代γ-环糊精与硫脲为反应物制得巯基γ-环糊精，然后巯基γ-环糊精和丙烯酸或丙烯酸酯类或丙烯酸钠通过使用光照或引发剂引发巯基-烯点击反应在水相制备高纯度舒更葡糖钠。本发明操作环境温和，而且提高了收率，并使最终产品舒更葡糖钠纯化工艺更为简单。

Description

一种舒更葡糖钠的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体是一种肌松拮剂舒更葡糖钠的制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠：化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文：Suγdex，商品名：Bridion，舒更葡糖钠最早由Organon Biosciences公司发现，2007年Organon公司被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购。2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。

2008年FDA担心可能引发过敏反应，驳回先灵葆雅舒更葡糖钠上市申请；2009年底，舒更葡糖钠在欧洲获批上市；很快默克公司开始在中国设立11个临床医学中心，启动舒更葡糖钠在中国的三期临床研究。

舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selective relaxant binding agent，SRBA)，是20年来***领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。

舒更葡糖钠肌松拮抗的机理在于：舒更葡糖钠在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。舒更葡糖钠对肌松药的拮抗是具有高度选择性的。由于其内腔同罗库溴铵分子具有互补性，因此选择性的拮抗甾体类肌松药罗库溴铵，对同类药物维库溴铵也有良好的拮抗作用，而对苄异喹啉类非去极化肌松药(如阿曲库铵等)及去极化肌松药(琥珀胆碱)无拮抗作用。

舒更葡糖钠由Akzo Nobel在美国专利US6670340中公开，US6670340中制备工艺如下：

其后由Davuluri在专利WO2012/025937A1中对舒更葡糖钠制备工艺进行了改进，改进如下：

两种路线关键中间体不同，但最终步骤都是使用3-巯基丙酸、氢化钠和卤代环糊精(碘代，氯代或溴代环糊精)在N,N-二甲基甲酰胺体系中反应。但该反应在实际操作过程中存在以下问题：

1、氢化钠是高危险性物质，投料后产生大量氢气也是易燃易爆气体，同时氢化钠分散保存在矿物油中，会给反应引入大量未知杂质，影响最终产品纯度；

2、该反应要求无水，但无水条件对带有空腔的环糊精类分子实现起来极为复杂，微量水分混入反应会导致产物中出现7取代或6取代，这种不足8取代的杂质极难分离，影响产品纯度；

3、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中，极易出现凝胶化现象导致反应容器边缘无法被搅拌分散，使反应不均匀；

4、N,N-二甲基甲酰胺有机溶剂体系反应结束后，需要乙醇的沉淀过程，消耗大量乙醇，且乙醇与N,N-二甲基甲酰胺混合后，两种有机溶剂都无法回收套用。

以上两种制备工艺在实验室小规模合成时，存在的问题可以忽略，但在进一步扩大制备规模后，以上缺陷便会表现的更加突出，从而影响最终产品品质和增加成本，不适合大规模生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简单、易放大生产的舒更葡糖钠的制备方法，采用卤代γ-环糊精和丙烯酸或丙烯酸酯类或丙烯酸钠作为反应物，通过使用光照或引发剂引发巯基-烯点击反应在水相制备高纯度舒更葡糖钠。操作环境温和，而且提高了收率，并使最终产品舒更葡糖钠纯化工艺更为简单。

本发明的技术方案如下：

一种舒更葡糖钠的制备方法，包括步骤如下：

(1)将卤代γ-环糊精溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入硫脲，所述卤代γ-环糊精与硫脲的质量比为：1:1.5～4，加热至70-90℃，搅拌下反应10～12小时，浓缩反应液至固体沉淀物析出，将固体沉淀物加入浓度0.2～0.3mol/L的氢氧化钠水溶液中于70-90℃下搅拌反应0.5～3小时，浓缩后调节pH值至2～3，乙醇沉淀得沉淀物，沉淀物洗涤，重结晶，制得巯基γ-环糊精；

(2)步骤(1)制得的巯基γ-环糊精与丙烯酸或丙烯酸酯或丙烯酸钠盐在水溶液中混合搅拌均匀，然后于10-20℃下紫外光照射1-24小时，得反应液；丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酸盐的添加量为巯基环糊精摩尔量的8-21倍；

(3)调节反应液pH值至8以上，然后通过纳滤膜浓缩至电导率恒定，得纳滤后的处理液，纳滤后的处理液干燥后，即得舒更葡糖钠。

本发明优选的，所述的卤代环糊精为6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，进一步优选，所述的γ-环糊精为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。

6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精可由γ-环糊精卤化制得，制备方法参照文献Methodsfor Selective Modifications of Cyclodextrins,Chem.Rev.1998,98,1977-1996。

优选的，所述卤代γ-环糊精与硫脲的质量比为：1:1.8～2.5。

本发明优选的，步骤(1)中浓缩反应液至固体沉淀析出为先减压浓缩反应液至反应液体积为N,N-二甲基甲酰胺体积的1/4～1/2，然后加入浓缩液体积6～9倍的乙醇进行沉淀。

本发明优选的，步骤(1)，每克固体沉淀物加入0.2～0.3mol/L氢氧化钠水溶液50-100ml。

本发明优选的，步骤(1)中，使用浓度30-35wt％的盐酸调节pH值至2～3。

本发明优选的，步骤(1)中乙醇沉淀为向调节pH值后的反应液中加入反应液体积6～9倍的乙醇进行沉淀。

本发明优选的，步骤(2)中紫外光照射时间10-20小时，沉淀物洗涤，重结晶为将沉淀物加入冰水中进行洗涤2～3次，然后于10倍质量纯水中进行重结晶。

本发明优选的，丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酸盐的添加量为巯基γ-环糊精摩尔量的18-20倍。

本发明优选的，所述的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯。

本发明优选的，所述的丙烯酸盐为丙烯酸钠。

本发明优选的，步骤(3)中使用1～2mol/L的NaOH调节反应液至pH值至9～10。

本发明优选的，步骤(3)中纳滤膜为使用截留分子量为100－1500MWCO的纳滤膜。

本发明优选的，步骤(3)中至电导率恒定，电导率恒定范围为5000-8000μS/cm。

本发明以γ-环糊精为起点，经过卤代、巯基化、巯基-烯点击反应制得舒更葡糖钠，也可以直接采用卤代γ-环糊精为起点，经过巯基化，巯基-烯点击反应制得，虽然本发明以γ-环糊精为起点较原工艺以γ-环糊精为起点，经过卤代、巯基丙酸化两步制备，虽然增加了一步，但本发明点击反应引入使实际操作更为简单，最终收率也更高。而美国专利US6670340公开的制备方法巯基丙酸化制得的产品收率仅为43％，WO2012/025937A1公开的方法制得的产品收率为60％，本发明的制备方法，巯基化步骤收率在93％，巯基-烯点击反应步骤收率90％，总收率84％，远高于现有的制备工艺。本发明的巯基环糊精的制备，不需要使用碱来活化，只需使用硫脲反应即可，无其他杂质引入。特别是在使用卤代γ-环糊精为起始原料时，该步骤对体系含水不敏感，少量含水不会导致取代度的降低。

本发明的制备方法首先将卤代γ-环糊精与1.5～3质量的硫脲在N,N-二甲基甲酰胺中混合均匀，经反应制得巯基γ-环糊精，然后巯基γ-环糊精与8-20倍摩尔量丙烯酸或丙烯酸酯或丙烯酸钠在10-100倍质量水溶液中，室温或水浴搅拌、紫外灯光照反应1-24小时；缓慢以NaOH调节体系pH值到8以上；该步骤采用了现在较为成熟的巯基-端烯点击化学，通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成，借助点击反应来简单高效地获得分子多样性。

其反应的方程式如下：

丙烯酸和丙烯酸钠盐，本身就可以和水互溶，巯基γ-环糊精在水中也溶解性良好。丙烯酸酯虽然微溶于水，但在投料搅拌后，溶液也呈均匀状态未见明显分层，可能是由巯基γ-环糊精在水相的增溶能力帮助其分散至水中。反应液用纳滤膜脱除小分子。实际反应过程以巯基γ-环糊精计算收率应接近100％，但最终步骤收率90％。收率损失主要发生在纳滤过程，可能是由于纳滤膜截留分子量分布并非完全集中，仍有少量孔径较大，导致脱除小分子过程中，少量产物也随之流失。纳滤过程控制，在使用丙烯酸和丙烯酸钠反应时，直接检测滤出液电导率在150μscm-1或截留液电导率恒定时即可。在使用丙酸烯酸酯时，电导率检测以外还需要使用氯仿萃取，辅以气相检测方法，以确定杂质脱除干净。

将产品从水相分离得到固体的步骤，可以采用很多方式。但应特别注意舒更葡糖钠具有硫醚结构，具有氧化性的处理过程可破坏产物，导致纯度下降。

有益效果

1、本发明通过更换安全性更强、更环保、更高效的巯基-端烯点击反应代替现有工艺中传统巯基卤素取代反应来制备目标产物，改变了原有路线需要使用高危险性物质氢化钠，且在N,N-二甲基甲酰胺中反应体系易凝胶化和易出现低取代产物的弊端，操作环境温和，而且提高了收率，并使最终产品舒更葡糖钠的纯化工艺更为简单。大大优于现常用制备工艺，为舒更葡糖钠大规模制备奠定了良好的基础。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，

实施例中使用的原料：

6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精来源，参照文献Methods for Selective Modificationsof Cyclodextrins,Chem.Rev.1998,98,1977-1996的方法制得。

硫脲，国药集团化学试剂有限公司，分析纯；

N,N-二甲基甲酰胺，山东莱阳化工厂，分析纯；

丙烯酸来源，天津开发区乐泰化工有限公司，分析纯；

丙烯酸甲酯，天津开发区乐泰化工有限公司，分析纯；

丙烯酸钠，天津市科密欧化学试剂有限公司，分析纯。

实施例1

一种舒更葡糖钠制备方法，包括步骤如下：

(1)将6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精20g(13.9mmol)与硫脲42g(556mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺600ml中，搅拌下90℃反应12小时；先减压浓缩反应液至反应液体积为N,N-二甲基甲酰胺体积的1/4，然后加入浓缩液体积8倍的乙醇进行沉淀。所得固体沉淀物加入浓度0.25mol/L的氢氧化钠水溶液750ml中于90℃搅拌反应2小时，得混合反应液，减压浓缩液体体积至混合反应液体积的1/4，以35wt％的盐酸调pH至2，向调节pH值后的反应液中加入反应液体积8倍的乙醇进行沉淀，沉淀物以冰水洗涤，然后于10倍质量纯水中重结晶，制得白色固体6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精18.4g，收率93％。(m/z＝1426m+H+,1448m+Na+)。

(2)将制得6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精15g(10.5mmol)和丙烯酸12.2g(168mmol)加入600ml水中搅拌溶解后，20℃下，以紫外灯照射，继续搅拌反应6小时；

(3)向步骤(2)所得反应液中加入2mol/L的NaOH，调节pH值至9；

使用截留分子量为1000MWCO的纳滤膜处理反应液，至电导率7000μS/cm恒定；

减压旋转蒸发脱除水分，得白色固体，真空60℃干燥过夜，得舒更葡糖钠产品18.9g，收率90％。1HNMR(D2O):2.47-2.51(m,16H),2.84-2.88(m,16H),3.01-3.03(t,8H),3.92-3.97(m,8H),4.04-4.06(m,8H)，5.19(m,8H)ppm。

实施例2

一种舒更葡糖钠制备方法，包括步骤如下：

(1)将6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精20g(13.9mmol)与硫脲42g(556mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺600ml中，搅拌下90℃反应12小时；先减压浓缩反应液至反应液体积为N,N-二甲基甲酰胺体积的1/4，然后加入浓缩液体积6倍的乙醇进行沉淀。所得固体沉淀物加入浓度0.25mol/L的氢氧化钠水溶液750ml中于90℃搅拌反应2小时，得混合反应液，减压浓缩液体体积至混合反应液体积的1/4，以35wt％的盐酸调pH至2，向调节pH值后的反应液中加入反应液体积6倍的乙醇进行沉淀，沉淀物以冰水洗涤，然后于10倍质量纯水中重结晶，制得白色固体6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精23g，

(2)将制得6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精15g(10.5mmol)和丙烯酸甲酯15mL加入600ml水中搅拌溶解后，20℃下，以紫外灯照射，继续搅拌反应3小时；

(3)40℃以下减压旋蒸浓缩反应液至呈固体状；

(4)固体以1M NaOH 500mL溶解，回流2小时；

(5)使用截留分子量为1000MWCO的纳滤膜处理反应液，至电导率6000μS/cm恒定；

(6)减压旋转蒸发脱除水分，得白色固体，真空60℃干燥过夜，得舒更葡糖钠产品16.0。

实施例3

同实施例1所述的舒更葡糖钠制备方法，不同之处在于：

步骤(1)中6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精24g与硫脲42g加入到N,N-二甲基甲酰胺600ml中，加热至85℃，搅拌下反应12小时，先减压浓缩反应液至反应液体积为N,N-二甲基甲酰胺体积的1/4，然后加入浓缩液体积9倍的乙醇进行沉淀。所得固体沉淀物加入浓度0.2mol/L的氢氧化钠水溶液750ml中于85℃搅拌反应2小时，得混合反应液，减压浓缩液体体积至混合反应液体积的1/4，以30wt％的盐酸调pH至2，向调节pH值后的反应液中加入反应液体积9倍的乙醇进行沉淀，沉淀物以冰水洗涤，然后于10倍质量纯水中重结晶，制得白色固体6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精。

实施例4

同实施例1所述的舒更葡糖钠制备方法，不同之处在于：

步骤(2)，将制得6-全脱氧-6-全巯基-γ-环糊精15g和丙烯酸钠13g加入600ml水中搅拌溶解后，水浴控温20℃以下，以紫外灯照射，继续搅拌反应3小时。

最终得白色固体舒更葡糖钠17.9g，收率85％。

Claims (10)

1.一种舒更葡糖钠的制备方法，包括步骤如下：

(1)将卤代γ-环糊精溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入硫脲，所述卤代γ-环糊精与硫脲的质量比为：1:1.5～3，加热至70-90℃，搅拌下反应10～12小时，浓缩反应液至固体沉淀物析出，将固体沉淀物加入浓度0.2～0.3mol/L的氢氧化钠水溶液中于70-90℃下搅拌反应0.5～3小时，浓缩后调节pH值至2～3，乙醇沉淀得沉淀物，沉淀物洗涤，重结晶，制得巯基γ-环糊精；

(2)步骤(1)制得的巯基γ-环糊精与丙烯酸或丙烯酸酯或丙烯酸钠盐的水溶液混合搅拌均匀，然后于10-20℃下紫外光照射1-24小时，得反应液；丙烯酸、丙烯酸酯或丙烯酸盐的添加量为巯基环糊精摩尔量的8-21倍；

(3)调节反应液pH值至8以上，然后通过纳滤膜浓缩至电导率恒定，得纳滤后的处理液，纳滤后的处理液干燥后，即得舒更葡糖钠。

2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，所述的卤代γ-环糊精为6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。

3.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述的γ-环糊精为6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。

4.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述卤代γ-环糊精与硫脲的质量比为：1:1.8～2.5。

5.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中浓缩反应液至固体沉淀析出为先减压浓缩反应液至反应液体积为N,N-二甲基甲酰胺体积的1/4～1/2，然后加入浓缩液体积6～9倍的乙醇进行沉淀。

6.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)，每克固体沉淀物加入0.2～0.3mol/L氢氧化钠水溶液50-100ml。

7.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，使用浓度30-35wt％的盐酸调节pH值至2～3；乙醇沉淀为向调节pH值后的反应液中加入反应液体积6～9倍的乙醇进行沉淀。

8.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中紫外光照射时间10-20小时，沉淀物洗涤，重结晶为将沉淀物加入冰水中进行洗涤2～3次，然后于10倍质量纯水中进行重结晶。

9.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，丙烯酸或丙烯酸酯或丙烯酸钠盐的添加量为巯基γ-环糊精摩尔量的18-20倍，所述的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯，所述的丙烯酸盐为丙烯酸钠。

10.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，步骤(3)中使用1～2mol/L的NaOH调节反应液至pH值至9～10，纳滤膜为使用截留分子量为100－1500MWCO的纳滤膜，电导率恒定范围为5000-8000μS/cm。