KR102247732B1 - 골 보강용 아크릴 시멘트 - Google Patents

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Abstract

본 실시형태는 건조 분말 성분, 액체 성분 및 골 시멘트 재료의 영 모듈러스를 개질시키도록 구성된 개질제를 포함하는 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물에 관한 것이다. 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이고, 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재한다.

Description

골 보강용 아크릴 시멘트{ACRYLIC CEMENTS FOR BONE AUGMENTATION}
본 실시형태는 골 조직을 보강하기 위한 아크릴 시멘트의 의학 조성물에 관한 것이다.
아크릴레이트, 통상적으로 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)는 척수 압박 골절을 보수하고 보강하며, 고관절 및 슬관절 임플란트를 고정하는 데 흔히 사용되는 생물불활성(bioinert) 재료이다. 이 재료가 인간 해면골보다 훨씬 높은 영 모듈러스를 가지므로, 이것은 생체역학에 부정적으로 영향을 미칠 수 있고, 이는 보강된 것에 인접한 조직에서 골절을 증대시킬 수 있다. 더 낮은 모듈러스를 갖는 PMMA 시멘트는 골절과 같은 후속하는 합병증의 발병률을 감소시키므로, 이의 개발은 매우 바람직하다. 화학 조성의 적은 변화에 의한 영 모듈러스의 추가의 맞춤조작(tailoring)은 시멘트가 예를 들어 소정의 환자의 골다공증의 정도에 적합하게 되는 가능성을 제공하고, 이는 시멘트가 환자 특이적이게 만들 것이다. 이 재료의 물리적 또는 화학적 개질은 이의 영 모듈러스를 조절하는 가능성을 제공할 것이다.
저 모듈러스 PMMA 골 시멘트를 제조하기 위한 다양한 접근법이 기록되어 있다.
일 접근법은 재료에서 다공성을 유도하는 것이다. 다공성 재료는 더 낮은 영 모듈러스를 제시하고, 소정의 골 발육을 또한 허용할 수 있다. 다공성 중합체 스캐폴드가 조골세포 분화 및 후속하는 골 형성을 지지할 수 있는 것으로 밝혀졌다(Shimko, White, et al. 2003).
더구나, 기공은 약물 저장소로서 작용할 수 있다. 골 시멘트로의 약물의 도입은 환자가 수술에 회복되는 것을 돕고 시멘트로부터 최대 이익을 얻는데 매우 중요하다. 비스포스포네이트와 같은 약물은 골 재생에서 이 약물의 중요성으로 인해 골다공증을 겪는 환자에게 유리할 수 있다. 더구나, 항생제, 예컨대 반코마이신은 주사 부위에서 가능한 감염을 피하도록 도울 수 있다. 다공성 구조는 이 재료로부터 이전에 언급된 약물 또는 다른 유형의 성장 인자의 방출을 조절하는 것을 도울 수 있다.
현재, 약물은 PMMA 분말로 직접 혼합되고 이에 의해 시멘트로 혼입될 수 있다. 그러나, 이 접근법은 신체로 약물의 방출을 조절하는 능력을 제한하는데, 왜냐하면 이것은 주사된 전체 재료의 상대 표면적에 따라 주로 달라지기 때문이다. 예를 들어, 수용성 포로겐(porogen) 염, 예컨대 NaCl을 사용함으로써 다공성 PMMA 시멘트를 제조한다(Shimko and Nauman 2007). 포로겐 침출은 다공성 중합체 재료를 생성하기 위한 흔한 기술이다. 이 예에서, 염은 혼합 단계 동안 첨가되고, 이것은 중합 공정 동안 온전하게 남아 있는다. 응결 동안, 염은 중합체로부터 점점 용해되어서, 기공이 후에 남는다. 그러나, 포로겐 침출과 같은 방법은 소정의 시술, 예컨대 척추성형술에 적용 가능하지 않다.
유사하게, 다른 연구(Shimko and Nauman 2007; van Mullem, de Wijn, et al. 1988)는 다공성 PMMA를 생성하기 위해 카복시메틸 셀룰로스에 기초하여 수성 용액을 사용하였다. 이 재료는 이의 가단성(malleable) 형태로 두개안면 수술에서 성공적으로 사용되지만(Bruens, Pieterman, et al. 2003), 주사용 단계에서 여전히 있으면서 이의 용법에 대한 보고는 없다.
나트륨 히알우로네이트 용액의 첨가는 PMMA 골 시멘트의 모듈러스 및 다공성을 조절하는 것으로 또한 제시되었다(Boger, Bisig, et al. 2008; Boger, Bohner, et al. 2008). 나트륨 히알우로네이트 용액은 이의 불혼화성으로 인해 기공 형성 상으로 작용한다. 불행하게도, 이 방법이 중합체 분말 입자의 허용되지 않게 높은 방출을 생성시킨다고 후에 보고되었다(Beck and Boger 2009). 오일을 사용하여 PMMA 중에 다공성을 유도하는 몇몇 방법이 존재한다. 이러한 절차는 미국 특허 4,594,207 및 국제 출원 공보 WO90/05007에 자세히 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 혼합물의 임계 온도 초과로 가열하는 단계를 포함하고, 이 값은 150℃ 초과인 것으로 보고되었다. 이러한 높은 온도는 주사용 제형에 적용 가능하지 않고, 생체내 적용에 관용성이 아니다.
PMMA 골 시멘트의 모듈러스를 감소시키기 위한 또 다른 단순한 접근법은 이의 화학 개질, 즉 비교적 긴 사슬을 함유하는 다소 더 유연한 종에 의한 공중합 또는 그래프팅일 수 있다. 이 긴 사슬은 중합체 사슬 사이의 스페이서(spacer)로서 작용할 수 있어서, 유리 전이 온도를 다소 낮추고 사슬 이동을 촉진하고, 이는 영 모듈러스를 낮출 것이다. 큰 분자는 주요 중합체 사슬 또는 네트워크로 그래프팅되지 않는 경우 물리적 스페이서/가소제로서 또한 작용할 수 있다. 가소제의 첨가는 영 모듈러스를 또한 낮출 것이다. 화학적 또는 물리적 개질제는 예를 들어 천연 공급원으로부터 얻어질 수 있다.
재생 공급원으로부터의 중합체는 이의 비교적 낮은 비용 및 독특한 특성으로 인해 빨리 출현하였다(Sehina
Figure 112015107507976-pct00001
,
Figure 112015107507976-pct00002
, et al 2006). 주로 트라이글라이세라이드로 이루어진 천연 오일은 매우 다양한 재생 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 오일은 이로써 실온에서 액체인 트라이글라이세라이드라 칭해진다. 더구나, 트라이글라이세라이드는 3개의 지방산에 의한 글라이세롤 분자의 에스터화시 얻어진다. 대부분의 지방산은 불포화이고, 이는 이것이 이의 화학 구조에서 하나 내지 여러 개의 이중 결합을 함유한다는 것을 의미한다. 이 이중 결합은 유리 라디칼에 의해 공격받기 쉬워서, 이 화합물이 PMMA의 라디칼 중합 동안 중합체로 혼입될 수 있게 한다.
불포화 지방산 및 이의 에스터와 불포화 화합물의 공중합은 미국 특허 2,574,753에 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 벌크 중합이고, 생체내 적용에 적합하지 않은 비교적 높은 온도로 반응물질을 가열하는 단계를 수반한다.
천연 오일은 폴리유레탄 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)에 기초하여 상호침투 중합체 네트워크를 제작하도록 사용되어 왔다. 그러나, 이 합성 방법은 또한 생체 내 적용에 적합하지 않은 비교적 긴 중합 시간 및 높은 온도를 필요로 한다(Oliveira et al. 2004; Kong and Narine 2008).
올레산 유도체, 예컨대 4-N,N-다이메틸아미노벤질 올레에이트 및 올레일옥시에틸 메타크릴레이트는 각각 N,N-다이메틸-p-톨루이딘에 대한 전체 치환기 및 메틸 메타크릴레이트에 대한 부분 치환기로서 사용된다. 이 제형은, 취급 특성이 개선되긴 했지만, 값이 1.20GPa 내지 3.58GPa인 재료의 영 모듈러스를 낮추고자 의도되지 않았다(
Figure 112015107507976-pct00003
et al. 2001).
또 다른 연구(Lam et al. 2010)는 20중량% 이하의 리놀레산 작용기화 스트론튬 치환된 수산화 인회석 입자의 혼입이 모듈러스를 1800MPa(대조군과 관련하여 12%)로 낮출 수 있다고 나타났다. 추가로, 단량체를 치환하는 15용적% 이하의 리놀레산의 혼입은 모듈러스를 774MPa(대조군과 관련하여 43%) 낮출 수 있다. 그러나, 이 입자는 비교적 복잡한 방법을 통해 제조되고, 연구원들은 이 제형에 대한 미전환 단량체로 인해 감소한 세포 생존능력을 보고하였다.
WO 2004/071543은 유기 방사선불투명화제(radiopaque agent)에 대한 가능한 용매로서의 제3 소수성 성분, 예컨대 지방산 및 다른 트라이글라이세라이드의 용도를 청구한다. 그러나, 이 제형에서의 제3 성분은 PMMA와 반응하거나 시멘트로 공유 혼입되지만, 대신에 시멘트로부터 세척되도록 의도되지 않는다. 사실, 이것은 분말과 액체의 혼합 후에 혼합된다. US 2006/0293407 및 US 2007/0031469는 염료용 용매로서의 에스터화 지방산의 용도를 기술한다.
골 시멘트 재료(bone cement material)용 개선된 주사용 조성물을 제공하는 것이 일반 목적이다.
골 시멘트 재료의 영 모듈러스를 개질시키는 데 유용한 개질제를 제공하는 것이 특정한 목적이다.
이런 목적 및 다른 목적은 본 명세서에 기재된 실시형태에 의해 충족된다.
실시형태의 양상은 건조 분말 성분, 액체 성분 및 골 시멘트 재료의 영 모듈러스를 개질시키도록 구성된 개질제를 포함하는 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물에 관한 것이다. 실시형태에서, 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이고, 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재한다.
실시형태의 또 다른 양상은 ⅰ) 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체 및 화학 활성제, 바람직하게는 N,N-다이메틸-p-톨루이딘을 포함하는 액체 성분을, 상기 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재하는, 리놀레산 또는 이의 유도체와 관련된 개질제와 혼합하여 균질 용액을 형성함으로써 얻어질 수 있는 골 시멘트에 관한 것이다. 균질 용액은 ⅰ) 프레폴리머화(prepolymerized) 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 또는 PMMA와 약학적으로 허용되는 중합체의 공중합체, 바람직하게는 PMMA와 폴리스타이렌의 공중합체, ⅱ) 라디칼 개시제, 바람직하게는 벤조일 퍼옥사이드, 및 ⅲ) 임의로 방사선조영제(radiocontrast agent), 바람직하게는 황산바륨, 스트론튬염 또는 이산화지르코늄을 포함하는 건조 분말 성분과 혼합된다.
실시형태의 추가의 양상은 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 건조 분말 성분, 액체 성분 및 개질제를 혼합하여 상기 골 시멘트 재료를 형성하는 단계를 포함한다. 실시형태에서, 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이고, 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재한다.
실시형태의 훨씬 또 다른 양상은 액체 성분, 개질제 및 건조 분말 성분을 혼합함으로써 형성된 골 시멘트 재료의 영 모듈러스를 개질시키기 위한 골 시멘트 재료의 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도에서의 개질제의 용도에 관한 것이다. 실시형태에서, 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이다.
실시형태의 추가의 양상은 고관절 치환술(hip arthroplasty), 슬관절 치환술(knee arthroplasty), 소관절 치환술(small joint arthroplasty), 치아 임플란트(dental implantology), 척추후굴복원술(kyphoplasty) 또는 척추성형술(vertebroplasty)과 같은 경피적 척추 보강술(percutaneous vertebral augmentation), 대퇴성형술(femeroplasty), 전이성 척수 질환의 치료, 보철 고정(prosthetic fixation), 스크류 보강술(screw augmentation), 천추성형술(sacroplasty), 골 치환술(bone substitution), 두개성형술(cranioplasty), 성형 수술 분야, 악안면 수술(maxillofacial surgery), 골 보강술(bone augmentation), 골절 치유, 디스크 치환술, 연골 재생, 종양 치료, 및 시멘트형 수술(cemented surgery)로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 분야에서 상기에 따른 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물 또는 상기에 따른 골 시멘트의 용도에 관한 것이다.
실시형태의 추가의 양상은 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 액체 성분을 포함하는 용기 및 개질제 및, 액체 성분을 혼합할 때 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도에 상응하는 양의, 리놀레산 또는 이의 유도체와 관련된 개질제를 포함하는 용기를 포함한다. 상기 키트는 건조 분말 성분을 포함하는 용기를 또한 포함한다. 상기 키트는 개질제 및 액체 성분을 혼합하여 균질 용액을 형성하기 위한 설명서 및 건조 분말 성분 및 균질 용액을 혼합하여 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 형성하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
실시형태의 훨씬 또 다른 양상은 골 시멘트 재료를 위한 대상체 특이적 주사용 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 대상체의 골밀도에 기초하여 골 시멘트 재료의 표적 영 모듈러스를 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 표적 영 모듈러스에 기초하여 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 범위 내로 개질제의 농도를 결정하는 단계를 또한 포함한다. 상기 방법은 건조 분말 성분, 액체 성분 및 개질제를 혼합하여 골 시멘트 재료를 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 실시형태에서, 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이고, 결정된 농도로 존재한다.
실시형태는 세포 생육능력에 크게 영향을 미치지 않으면서 골 시멘트 재료의 영 모듈러스의 조절이 가능하게 한다.
본 실시형태의 다른 목적, 이점 및 신규한 특징은 첨부한 실시예와 함께 고려될 때 실시형태의 하기 상세한 설명으로부터 명확할 것이다.
실시형태는, 이의 추가의 목적 및 이익과 함께, 첨부한 도면과 함께 하기 설명을 참조하여 가장 잘 이해될 것이다:
도 1은 리놀레산의 메타크릴화를 도식적으로 예시한다.
도 2는 낮은 다공성을 나타내는 표준 비개질된 골 시멘트의 주사 전자 현미경사진(300 및 2000 X)을 예시한다. 이 도면은 실시예 1 및 2에 의한 비교에 대해 도시되어 있다.
도 3은 캐스터유의 농도에 의한 영 모듈러스의 선형 변경을 나타내는 다이어그램이다.
도 4는 중합체 비드 사이의 상호연결된 다공성을 나타내는 17.8%(E ≒ 500MPa)의 캐스터유를 함유하는 골 시멘트의 주사 전자 현미경사진(300 및 2000 X)이다.
도 5는 리놀레산의 농도에 의한 영 모듈러스의 선형 변경을 나타내는 다이어그램이다.
도 6은 중합체 비드 사이의 상호연결된 다공성을 나타내는 1.02%(E ≒ 500MPa)의 리놀레산을 함유하는 골 시멘트의 주사 전자 현미경사진(300 및 2000 X)이다.
도 7은 리놀레산으로 개질된 PMMA 골 시멘트 심플렉스(Simplex) P의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시하는 다이어그램을 나타낸다.
도 8은 상이한 양의 리놀레산으로 개질된 상업용 제형 오파시티+(Opacity+)의 기계적 특성을 예시하는 다이어그램을 나타낸다.
도 9는 올레산의 농도에 의한 영 모듈러스의 선형 변경을 나타내는 다이어그램이다.
도 10은 표준 골 시멘트와 비교하여 본 실시형태에 따른 개질된 골 시멘트로부터 누적 반코마이신 방출 곡선을 예시하는 다이어그램이다.
도 11은 다른 상업적으로 사용되는 상업용 골 시멘트와 비교하여, 실시예 1-3에 따른, 캐스터유, 리놀레산 및 올레산을 함유하는 견본의 방사선사진술을 예시한다.
도 12는 1일 및 3일 동안 상이한 리놀레산을 함유하는 골 시멘트로부터 추출 배지 중에 유지된 (일반 배지 중의 대조군 배양과 비교하여) Saos-2 세포의 상대 세포 생존능력을 예시하는 다이어그램을 나타낸다. RFU 값이 더 높을수록, 세포 생존능력이 더 높다.
도 13은 세포 배지 중의 시멘트로부터의 추출물과 접촉하는 Saos-2 세포에 대한 1일 및 3일에서의 세포수를 예시하는 다이어그램이다.
도 14는 상이한 캐스터유를 함유하는 골 시멘트로부터 1시간, 12시간 및 24시간에 취한 추출에 대해, 1일 및 3일에, (일반 배지 중의 대조군 배양과 비교하여) MG-63 및 Saos-2 세포의 상대 세포 생존능력을 예시한다. RFU 값이 더 높을수록, 세포 생존능력이 더 높다.
도 15는 캐스터유가 처음에 액체 중에 용해되거나 혼합 30초 후 응결 시멘트에 첨가될 때 캐스터유로 개질된 골 시멘트의 영 모듈러스 및 강도의 비교를 예시한다.
도 16은 시험 전에 상이한 저장 조건에 대해 리놀레산으로 개질된 골 시멘트의 영 모듈러스 및 강도의 비교를 예시한다.
도 17은 메틸 리놀레에이트로 개질된 PMMA 골 시멘트의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 18은 메틸 리놀레에이트로 개질된 PMMA 골 시멘트 심플렉스 P의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 19는 아마인유로 개질된 PMMA 골 시멘트의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 20은 아마인유로 개질된 PMMA 골 시멘트 심플렉스 P의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 21은 동유로 개질된 PMMA 골 시멘트의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 22는 동유로 개질된 PMMA 골 시멘트 심플렉스 P의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 23은 리시놀레산으로 개질된 PMMA 골 시멘트 오스테오팔(Osteopal) V의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 24는 리시놀레산으로 개질된 PMMA 골 시멘트 심플렉스 P의 영 모듈러스 및 항복 강도를 예시한다.
도 25는 리놀레산을 갖는 PMMA 골 시멘트 및 갖지 않는 시멘트의 주사 힘을 예시한다.
도 26은 생리학적 조건을 모의하는 설정에서 톱뼈(sawbone)로 리놀레산을 갖는 PMMA 골 시멘트 및 갖지 않는 시멘트의 주사의 주사 힘을 예시한다.
도 27은 골절 및 표준 및 저 모듈러스 시멘트에 의한 보강 후 골다공증 추체의 강도(왼쪽) 및 강성도(오른쪽)의 백분율 변화를 예시한다.
선행 기술은 적합하고 적합화 가능한 영 모듈러스 및 조절된 약물 방출을 갖는 골 조직 대체를 생성할 수 있는 것과 관련된 단점을 갖는다. 본 실시형태는 상기 언급된 장애를 극복하고, 골유착을 증대시키고, 기계적 특성을 둘러싼 골 조직의 기계적 특성에 일치시키는, 재료 및 단순한 제조 방법을 제공한다. 이것은 불포화 지방산, 트라이글라이세라이드 오일 또는 이의 혼합물을 사용하여 골 시멘트를 개질시킴으로써 성취된다. 골 시멘트로의 불포화 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일의 혼입은 다수의 목적을 갖는다:
a) 중합체 사슬 사이에 공유 부착된 스페이서로서 작용함으로써 중합체 구성을 화학적으로 개질시키는 것.
b) 가소제로서 작용함으로써 중합체 네트워크를 물리적으로 개질시키는 것.
c) 기공 형성을 유도함으로써 골 시멘트 미세구조를 개질시키는 것.
d) 시멘트로부터 약물 전달을 증대시키는 것.
처음의 3의 개질은 상이한 기전에 의해 영 모듈러스, 및 골 시멘트로부터의 약물 방출을 감소시키고 조절하는 것을 도울 수 있다. 비교적 긴 사슬, 예컨대 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일의 도입에 의한 화학 개질은 간격을 증가시키고 사슬이 서로에 대해 더 잘 유동적이게 함으로써 영 모듈러스를 낮출 수 있다. 반면, 비반응된 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일은 중합체 사슬 사이에 위치하고, 전체 중합체의 유리 전이 온도를 감소시키고, 영 모듈러스를 낮춤으로써 천연 가소제로서 작용할 수 있다. 더구나, 미세구조에서의 기공은 밀도를 감소시키고, 더 낮은 영 모듈러스를 갖는 덜 압축된 더 개질 가능한 재료를 발생시킬 것이다. 다공성은 PMMA의 골유착을 추가로 촉진하고, 시멘트로부터의 약물 방출에 영향을 미치고 궁극적으로 이를 조절하기 위해, 약물 저장소로서 작용할 수 있다.
본 실시형태는 액상 및 분말 상, 불포화 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일을 포함하는 액상을 혼합시 응결하는 주사용 제형에 관한 것이다. 주사용 골 시멘트에서 흔한 것처럼 외부 열을 가하기보다는 액상 중의 화학 활성제에 의한 분말 상 중의 퍼옥사이드의 분해 시 반응이 개시된다. 유리 라디칼은, 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일의 그래프트 또는 분절로 혼입되는, 주사용 아크릴 시멘트를 형성하는 단량체 또는 불포화 지방산에서 이중 결합을 공격할 수 있다.
본 실시형태의 제형은, 세포 생존능력에 크게 영향을 미치지 않으면서, 영 모듈러스를 완벽히 조절한다. 예를 들어, 액상 리놀레산의 불과 6 v/v(시멘트의 전체 중량의 1.5 w/w) 이하의 사용은 시험 조건, 견본 크기 및 첨가제의 분량에 따라 250-900MPa의 영 모듈러스를 발생시킨다.
본 실시형태는 불포화 지방산 및/또는 트라이글라이세라이드 오일이 중합체로 공유로 혼입될 수 있다는 사실에 기초한다. 그럼에도 불구하고, 존재하는 미반응된 지방산/오일의 경우에 가소화 효과가 여전히 가능하여서, 기계적 특성의 맞춤조작이, 개질제의 화학 성질에 따라, 화학적 및 물리적 효과 둘 다의 기여일 것이다.
본 실시형태는 기계적 특성 및/또는 조율 가능한 (더 낮은) 영 모듈러스에 대한 미세 구조 및/또는 개선된 약물 방출 능력을 맞춤조작하기 위한 화학적 골 시멘트 개질제로서의 지방산 및/또는 트라이글라이세라이드 오일의 용도를 추가로 기술한다. 또한, 본 실시형태에서, 에스터화 지방산은 분말에서보다는 바람직하게는 액체 단량체 중에 혼합된다. 이것은 재료의 기계론적 거동에 적은 영향을 가지지만, 재료의 취급을 개선하고 덜 복잡한 생성물을 발생시킨다.
실시형태는 하기 2부분을 포함하는 주사용 골 시멘트에 관한 것이다:
(ⅰ) 프레폴리머화 PMMA 비드에 기초한 고상; 및
(ⅱ) MMA 단량체 및 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일에 기초한 액상.
고상은 적어도 적절한 양의 프레폴리머화 PMMA, 라디칼 개시제(예를 들어 BPO), 및 방사선불투명화제(예를 들어 ZrO2, BaSO4)를 통상적으로 포함한다. 액상은 적어도 적절한 양의 MMA 단량체, 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일, 화학 활성제(예를 들어, DMPT), 및 장기간 저장 안정화제(예를 들어, 하이드로퀴논)를 통상적으로 포함한다. 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일은 바람직하게는 별도로 패킹되지만, 또한 액체 성분 중에 이전에 용해되거나 미세구조를 조절하기 위해 다양한 시점에서 이것에 또는 분말 상에 첨가될 수 있다.
또 다른 실시형태는 하기 단계를 포함하는 주사용 PMMA계 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 적어도 PMMA 비드, 라디칼 개시제, 방사선불투명화제 및 임의로 약물을 포함하는 고상을 제공하는 단계,
b) 적어도 MMA 단량체, 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일, 화학 활성제, 및 임의로 장기간 저장 보존제를 포함하는 액상을 제공하는 단계,
c) 적어도 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일 및 임의로 약물 및/또는 장기간 저장 보존제를 포함하는 개질제를 제공하는 단계, 및
d) 처음에 개질제 및 액상, 이어서 고상을 혼합한 후, 상기 주사용 PMMA계 생성물이 주사에 준비되게 하는 단계.
생성물은 약물, 예컨대 항생제의 전달을 위해 예를 들어 스페이서로서 또는 비드의 형태로 사용될 때 환자 또는 몰드(mold)로 바로 주사될 수 있다.
훨씬 또 다른 실시형태는 척추성형술, 척추후굴복원술 및 일반 골 보강술과 같은 분야를 위한 키트에 관한 것이다. 본 실시형태는 표준 PMMA와 유사한 혼합 절차를 이용하여, 의사가 신뢰성으로 친숙하게 일하도록 한다. 이러한 키트는 하기를 포함한다:
a) 적어도 PMMA 비드, 라디칼 개시제, 방사선불투명화제 및 임의로 약물을 포함하는 고상,
b) 적어도 MMA 단량체, 화학 활성제, 및 임의로 장기간 저장 보존제를 포함하는 액상, 및
c) 적어도 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일 및 임의로 장기간 저장 보존제 및/또는 약물을 포함하는 개질제.
키트는 바람직하게는 본 실시형태에 따라 분말 상, 액상, 및 개질제인 3개의 별개로 패킹된 성분을 포함한다. 임의의 키트의 약물은 별개의 패키지에 제공되거나 고상, 액상 및/또는 개질제의 패키지에 포함될 수 있다.
본 실시형태는 영 모듈러스 및 시멘트로부터의 약물 전달을 조절하기 위한 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일을 포함하는 아크릴 골 시멘트, 구체적으로 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 골 시멘트에 대한 대안적인 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 아크릴 골 시멘트는 척추성형술 및 척추후굴복원술, 이후의 종양 절제에서의 보철 고정에 및 골 필러로서, 또는 다른 골 증강 분야에서 현재 사용된다. 아크릴 골 시멘트는 프레폴리머화 PMMA 비드; 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체; 라디칼 개시제, 예컨대 벤조일 퍼옥사이드(BPO); 화학 활성제, 예컨대 N,N-다이메틸-p-톨루이딘(DMPT); 및 방사선불투명화제, 예컨대 황산바륨, 스트론튬염 또는 이산화지르코늄을 포함하는 적어도 5개의 기본적인 성분으로 이루어진다. 상업용 제형은 저장 안정화제, 예컨대 하이드로퀴논을 포함한다. 몇몇 대안적인 제형은 첨가제, 예컨대 무엇보다도 클로로필, 에탄올 및 아스코르브산을 또한 포함한다. 화학 활성제는 실온에서 반응을 개시시키기 위해 MMA 단량체에서 비닐기를 공격하는 벤조일옥시 라디칼을 생성하기 위해 처음에 벤조일 퍼옥사이드를 분해한다. 프레폴리머화 PMMA 비드는 오직 단량체로부터 중합이 수행되는 경우보다 반응이 더 빨리 진행되게 한다. 프레폴리머화 비드는 라디칼이 소모되고 시멘트가 경화될 때까지 사슬 전파와 동시에 단량체의 존재 하에 팽윤된다. 방사선불투명화제는 형광투시법(fluoroscopy)을 통해 또는 수술 시 방사선사진술 관찰에 대해 모니터링되는 중재 절차 동안 가시적인 조영에 사용된다.
상업용으로 구입 가능한 아크릴 골 시멘트는 2상 시스템으로 이루어진다:
a) 적어도 프레폴리머화 폴리(메틸 메타크릴레이트)(또는 스타이렌 또는 메틸 아크릴레이트와의 이의 공중합체) 비드, 방사선불투명화제(황산바륨, 스트론튬염 또는 이산화지르코늄), 및 라디칼 개시제(벤조일 퍼옥사이드)로 이루어진 고상; 및
b) 적어도 메틸 메타크릴레이트 단량체 및 화학 활성제(N,N-다이메틸-p-톨루이딘)로 이루어진 액상.
본 실시형태는 바람직하게는 액상 중에 용해된 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일을 혼입한다. 하기 화합물의 비제한적인 목록으로부터 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일을 취할 수 있다: 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, α-리놀레산, α-엘레오스테아르산, 리시놀레산, 베르놀산, 리칸산, 대두유, 캐스터유, 팜유, 해바라기유, 아마인유, 파라핀유, 땅콩유, 참기름, 볼레코(boleko) 오일, 겨자유, 올리브유, 세네카(seneca) 오일, 코코넛유, 커피 오일, 평지씨유, 옥수수유, 면실유, 호호바 오일, 마카사르(macassar) 오일, 님(neem) 오일, 독일 붓꽃(orris root) 오일, 홍화유, 캐놀라유, 메틸 리놀레에이트 및 동유. 액상은 균일한 분말이 얻어질 때까지 적어도 하기 성분을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다:
1. 지방산(들) 또는 트라이글라이세라이드 오일(들) 또는 이들의 혼합물의 원하는 양(들)은, 액상의 50용적% 이하의 미량이 아닌 양을 나타낸다. 바람직한 양은 제형에 첨가된 지방산(들) 또는 트라이글라이세라이드 오일(들) 또는 이들의 혼합물에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 5% 내지 95%의 영 모듈러스의 감소와 함께, 저 다공성 시멘트가 필요한 경우, 바람직하게는 액상의 0.1 내지 12용적%의 리놀레산을 첨가해야 한다. 추가로, 5% 내지 80%의 영 모듈러스의 감소와 함께, 도 10에 예시된 것과 같은 약물 방출 프로필을 갖는, 더 높은 다공성 시멘트가 필요한 경우, 바람직하게는 0.1 내지 20용적%의 캐스터유를 첨가해야 한다. 대안적으로, 바람직하게는 0.1 내지 20용적%의 올레산을 첨가함으로써, 5% 내지 70%의 영 모듈러스의 감소와 함께, 도 10에 예시된 것과 같은 약물 방출 프로필을 갖는, 더 높은 다공성 시멘트가 또한 성취될 수 있다. 이 대안은 더 높은 농도의 약물을 방출시킨다.
2. 아크릴 단량체(들), 예컨대 메틸 메타크릴레이트의 원하는 양(들)은 액상의 50 내지 99.9용적%를 나타낸다.
3. 화학 활성제, 예컨대 N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 원하는 양은 바람직하게는 액상의 0.1 내지 10용적%를 나타내고, 분말 상 중의 라디칼 개시제와 등몰량이다.
4. 저장 안정화제, 바람직하게는 하이드로퀴논(이들로 제한되지는 않음)은 바람직하게는 액상의 0.1 내지 0.5용적%를 나타낸다.
분말 상은 균일한 분말이 얻어질 때까지 적어도 하기 성분을 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다:
1. 프레폴리머화 폴리(메틸 메타크릴레이트)(또는 메틸 아크릴레이트 또는 스타이렌과의 이의 공중합체) 비드.
2. 분말 상의 10중량% 미만(바람직하게는 화학 활성제, N,N-다이메틸-p-톨루이딘과 등몰량임)인 라디칼 개시제, 바람직하게는 벤조일 퍼옥사이드(이들로 제한되지는 않음).
3. 방사선불투명화제, 바람직하게는 황산바륨, 스트론튬염 또는 이산화지르코늄(이들로 제한되지는 않음).
활성 약제학적 또는 생물학적 성분(약물 또는 성장 인자)은 액상 또는 분말 상에 첨가되고/되거나, 임의의 성분, 바람직하게는 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일 중에 이전에 용해될 수 있다. 약물은 예시적인 예에서 항생제, 성장 인자, 비스포스포네이트, 항염증제, 진통제 및/또는 항암 약물의 임의의 군으로부터 선택될 수 있다. 골 시멘트로부터의 이러한 약물의 방출은 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일에 의해 촉진된 기공을 통해 조절될 수 있다. 재료로부터 약물 방출을 조절하는 몇몇 인자는 기공 크기, 기공 분획 및 기공 상호연결성(interconnectivity)을 포함한다. 이러한 특징의 조절은 직접적으로 신체로의 약물 방출의 양 및 속도의 제어가 가능하게 한다. 예를 들어, 더 크고 매우 상호연결된 기공은 시간 단위마다 약물이 다량 방출되게 하지만, 더 작고 복잡한 기공 네트워크는 반대로 작용할 것이다. 항생제, 예컨대 겐타마이신 또는 반코마이신은 예를 들어 고관절 치환 시술 후에 생길 수 있는 임의의 유형의 염증성 부작용 또는 박테리아 감염을 감소시키는 데 중요할 수 있다.
임의의 상업용 시멘트는 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일로 개질될 수 있는 가능한 베이스 시멘트이다. 개질된 시멘트의 제조를 위해, 액체 및 분말 성분 둘 다를 바람직하게는 캡 혼합기 또는 다른 적절한 혼합 장치를 사용하여 30초 동안 또는 베이스 시멘트의 제조업자가 추천하는 시간 동안 혼합한다. 분말을 바람직하게는 액체에 첨가한다. 액체 또는 분말 성분에 포함되거나 별도로 첨가된 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일의 성질에 따라, 골 시멘트의 특성은 상이한 기전을 통해 영향을 받을 것이다. 예를 들어, 소량의 리놀레산은 도 1에 도시된 기전에 따라 리놀레산의 메타크릴화에 의해 화학 개질을 발생시킬 수 있다.
따라서, 본 실시형태는 사용되는 개질제(들)에 따라 하기 이점을 갖는 증대된 아크릴 골 시멘트를 제공한다:
1. 상이한 수준의 골다공증에 적합하게 되는 가능성과 함께, 더 낮은 조율 가능한 영 모듈러스로 인한, 해면골의 기계적합성(mechanocompatibility). 기계적합성은 하기에 의해 성취될 수 있다:
a. 화학 개질: 불포화 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일 및 PMMA의 공중합 및/또는 그래프팅.
b. 물리적 개질: 가소제로서 작용하는 미반응된 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일.
c. 미세구조로의 기공의 도입.
2. 기공이 도입될 때, 지원된 조골세포 분화 및 재료로의 새로운 조직 침투 용이성으로 인한, 골유착의 증대.
3. 기공이 도입될 때, 약물 저장소로서의 작용으로 인한, 제어 가능한 약물 전달 특성의 증대. 지방산 및 트라이글라이세라이드 오일은 약물 캐리어로서 또한 작용할 수 있다.
본 실시형태는 주로 하기 변수를 변화시킴으로써 성취될 수 있는 광범위한 조성을 제공한다:
1. 바람직하게는 액상의 50용적% 미만의, 지방산(들) 또는 트라이글라이세라이드 오일(들) 또는 이들의 혼합물의 농도(들).
2. 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일의 유형.
3. 바람직하게는 0.3 내지 0.9㎖/g의 범위의, 액체 성분과 분말 성분 사이의 액체 대 분말 비율.
4. 바람직하게는 분말 상의 10 내지 45중량%의 범위의, 방사선불투명화제.
5. 라디칼 개시제의 농도(바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 범위) 또는 화학 활성제의 농도(바람직하게는 라디칼 개시제의 농도와 등몰량이어야 함).
상기 목록의 개질제의 양 및 유형은 아크릴 시멘트의 원하는 특성에 따라 선택되어야 한다. 예를 들어, 매우 낮은 영 모듈러스와 함께 낮은 다공성이 바람직한 경우, 예를 들어 리놀레산의 적은 양(0.5 내지 12용적%)이 적합한 반면, 중간 내지 낮은 영 모듈러스와 함께 높은 다공성이 바람직한 경우, 예를 들어 캐스터유의 중간 양(10 내지 18용적%)을 사용할 수 있다. 따라서, 각각의 환자의 특정한 필요에 맞추는 광범위한 낮은 영 모듈러스의 약물 전달 주사용 아크릴 시멘트를 제조할 수 있다.
본 실시형태는 하기(이들로 제한되지는 않은)와 같은 아크릴 골 시멘트의 현재 분야에 증대된 성능을 제공할 것이다:
1. 고관절 치환술
2. 슬관절 치환술
3. 소관절 관절성형술
4. 치아 임플란트
5. 척추후굴복원술 및 척추성형술을 포함하는 경피적 척추 보강술
6. 대퇴성형술
7. 전이성 척수 질환의 치료
8. 보철 고정
9. 스크류 보강술
10. 천추성형술
11. 골 치환술
12. 비드 및/또는 스페이서를 포함하는 항생제를 포함하는 감염 치료
13. 약물 방출
14. 두개성형술
15. 기능성의 복원 및 심미적 외관을 포함하는 성형 수술 분야
16. 악안면 수술
17. 골 보강술
18. 골절 치유
19. 융합수술(Fusion)
20. 디스크 치환술
21. 장애 및 급성 중재시술의 치료를 포함하는 출혈 관리
22. 연골 재생
23. 수술 후 조직 및 기능성의 방사선치료, 화학치료 및 복원을 포함하는 종양 치료.
24. 추가의 시멘트형 수술
본 실시형태는 시멘트를 상업화하기 위한 키트를 추가로 포함한다. 키트는 3개의 별도로 패킹된 성분을 포함한다. 액체 성분은 적절한 양의 단량체, 화학 활성제 및 저장 안정화제를 함유한다. 분말 성분은 적절한 양의 중합체, 라디칼 개시제 및 방사선불투명화제를 함유한다. 개질제 성분은 적절한 양의 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일 및 저장 안정화제를 함유하고, 약물은 임의의 성분으로 추가로 혼입될 수 있다.
실시형태의 양상은 건조 분말 성분, 액체 성분 및 골 시멘트 재료의 영 모듈러스를 개질시키도록 구성된 개질제를 포함하는 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물에 관한 것이다. 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이고, 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재한다.
실시형태에서, 개질제는 액체 성분의 0.5 내지 12 v/v(용적%)의 농도로 존재한다. 바람직한 실시형태에서, 개질제는 액체 성분의 1 내지 10 v/v, 바람직하게는 액체 성분의 2 내지 10 v/v 및 더 바람직하게는 액체 성분의 2 내지 6 v/v의 농도로 존재한다.
실시형태에서, 개질제는 전체 골 시멘트 재료의 0.1 내지 3 w/w(중량%)의 농도로 존재한다. 바람직한 실시형태에서, 개질제는 전체 골 시멘트 재료의 0.25 내지 3 w/w, 바람직하게는 전체 골 시멘트 재료의 0.25 내지 2.5 w/w, 및 더 바람직하게는 전체 골 시멘트 재료의 0.5 내지 2.5 w/w, 예컨대 전체 골 시멘트 재료의 0.5 내지 1.5 w/w의 농도로 존재한다.
실시형태에서, 개질제는 순수한 리놀레산 또는 이의 순수한 유도체로 이루어진다. 그러므로, 특정한 실시형태에서, 개질제는 일반 오일, 또는 지방산 또는 트라이글라이세라이드의 혼합물의 형태로서 제공되지 않고, 오히려 순수한 리놀레산 또는 이의 순수한 유도체로서 제공된다. 본 명세서에서 칭하는 순수는 개질제가 적어도 90 w/w의 리놀레산(또는 이의 유도체), 바람직하게는 적어도 95 w/w, 더 바람직하게는 적어도 96 w/w, 적어도 97 w/w, 적어도 98 w/w 및 적어도 99 w/w의 리놀레산(또는 이의 유도체)으로 이루어진다는 것을 의미한다.
실시형태에서, 개질제는 액체 성분 중에 존재한다. 그러므로, 개질제는 바람직하게는 액체 성분에 혼합되어 균질 용액을 형성하고, 이것은 이후 건조 분말 성분과 혼합된다.
실시형태에서, 액체 성분은 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체를 포함하고, 건조 분말 성분은 프레폴리머화 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 또는 PMMA와 약학적으로 허용되는 중합체의 공중합체, 바람직하게는 PMMA와 폴리스타이렌의 공중합체를 포함한다.
실시형태에서, 주사용 조성물은 라디칼 개시제, 바람직하게는 벤조일 퍼옥사이드(BPO) 및 화학 활성제, 바람직하게는 N,N-다이메틸-p-톨루이딘(DMPT)을 추가로 포함한다.
실시형태에서, 라디칼 개시제는 건조 분말 성분의 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 건조 분말 성분의 0.5 내지 10중량%의 농도로 존재한다.
실시형태에서, 주사용 조성물은 방사선조영제를 추가로 포함한다. 특정한 실시형태에서, 방사선조영제는 황산바륨, 이산화지르코늄, 스트론튬염, 이온성 또는 비이온성 요오드계 화합물, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 특정한 실시형태에서, 방사선조영제는 건조 분말 성분의 1 내지 90중량%, 바람직하게는 건조 분말 성분의 5 내지 60중량% 또는 10 내지 55중량%, 더 바람직하게는 25 내지 50중량%, 예컨대 29중량% 또는 45중량%의 농도로 존재한다.
실시형태에서, 주사용 조성물은 약학적 활성 물질을 추가로 포함한다. 특정한 실시형태에서, 약학적 활성 물질은 항생제 또는 적어도 2종의 항생제의 혼합물이다. 항생제 대신에 또는 이것에 보완으로 사용될 수 있는 약학적 활성 물질의 추가의 예는 성장 인자, 비스포스포네이트, 소염제, 진통제 및/또는 세포독성제를 포함한다. 사용될 수 있는 추가의 약학적 활성 물질은 소염제, 스테로이드제 및 호르몬을 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 약제학적 물질은 항생제이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 항생제는 아미노글라이오사이드 항생제, 글라이코펩타이드 항생제, 린코사마이드 항생제, 자이레이스 저해제, 카바페넴, 사이클릭 리포펩타이드, 글라이실사이클린, 옥사졸리돈 및 폴리펩타이드 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 적어도 하나의 항생제는 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 반코마이신, 테이코플라닌, 달바반신, 린코사민, 클린다마이신, 목시플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 도리페넴, 메로페넴, 티게사이클린, 리네졸라이드, 에페레졸라이드, 라모플라닌, 메트로니다졸, 티미다졸, 오미다졸 및 콜리스틴, 및 이들의 염 및 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이다. 따라서, 적어도 하나의 항생제는 겐타마이신 황산염, 겐타마이신 염산염, 아미카신 황산염, 아미카신 염산염, 토브라마이신 황산염, 토브라마이신 염산염, 클린다마이신 염산염, 린코사민 염산염 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
실시형태에서, 항생제는 반코마이신, 토브라마이신 및/또는 겐타마이신이다.
실시형태에서, 항생제는 건조 분말 성분의 1 내지 10중량%의 농도로 존재한다.
실시형태에서, 소염제는 바람직하게는 비스테로이드성 소염제 및 글루코코르티코이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시형태에 따르면, 소염제는 아세틸살리실산, 이부프로펜, 디클로페낙, 케토프로펜, 덱사메타손, 프레드니손, 하이드로코티손, 하이드로코티손 아세테이트 및 플루티카손으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 진통제는 파라세타몰(미국에서 아세트아미노펜 또는 단순히 APAP로 알려짐), 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 예컨대 살리실레이트, 및 오피오이드 약물, 예컨대 몰핀 및 옥시코돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 예는 자일로카인으로도 칭하는 리도카인(INN), 또는 흔한 국소 마취제 및 항부정맥 약물인 리그노카인을 포함한다.
실시형태에서, 호르몬은 바람직하게는 세로토닌, 소마토트로핀, 테스토스테론, 에스트로겐, 부갑상선 호르몬(PTH), 상피소체호르몬 및 부갑상샘소르몬으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 성장 인자는 섬유아세포 성장 인자(FGF), 전이 성장 인자(TGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인슐린양 성장 인자(IGF), 간세포 성장 인자(HGF), 골 형성 단백질(BMP), 전이 성장 인자-β1, 인터류킨-1B, 인터류킨 8, 및 신경 성장 인자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 세포정지제는 바람직하게는 알킬화제, 백금 유사체, 삽입성 물질(intercalating agent), 유사분열 저해제, 탁산, 토포아이소머라제 저해제 및 대사길항물질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 비스포스포네이트는 바람직하게는 졸레드로네이트 및 알레드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태에서, 건조 분말 성분은 입자 크기가 10 내지 1000㎛, 바람직하게는 50 내지 300㎛이다.
실시형태에서, 주사용 조성물은 액체 성분과 건조 분말 성분 사이의 액체 대 분말 비율이 0.1 내지 1.5㎖/g, 바람직하게는 0.3 내지 0.9㎖/g의 범위이다.
실시형태에서, 주사용 조성물은 건조 분말 성분의 5 내지 60중량%의 농도로 방사선조영제를 추가로 포함한다.
실시형태의 또 다른 양상은 ⅰ) 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체 및 화학 활성제, 바람직하게는 N,N-다이메틸-p-톨루이딘을 포함하는 액체 성분을, 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재하는, 리놀레산 또는 이의 유도체와 관련된 개질제와 혼합하여 균질 용액을 형성함으로써 얻어질 수 있는 골 시멘트에 관한 것이다. 이후, 균질 용액은 ⅰ) 프레폴리머화 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 또는 PMMA와 약학적으로 허용되는 중합체의 공중합체, 바람직하게는 PMMA와 폴리스타이렌의 공중합체, ⅱ) 라디칼 개시제, 바람직하게는 벤조일 퍼옥사이드, 및 ⅲ) 임의로 방사선조영제, 바람직하게는 황산바륨, 스트론튬염 또는 이산화지르코늄을 포함하는 건조 분말 성분과 혼합되어 골 시멘트를 형성한다.
실시형태에서, 골 시멘트는 45℃ 이하, 바람직하게는 42℃ 이하 및 더 바람직하게는 37℃ 이하의 응결 반응 온도에서 균질 용액과 건조 분말 성분의 혼합물을 응결시키는 추가의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
실시형태에서, 골 시멘트는 액체 성분 및 건조 분말 성분을 포함하지만 개질제가 부족한 대조군 골 시멘트의 영 모듈러스의 2 내지 40%의 범위 내의, 바람직하게는 대조군 골 시멘트의 영 모듈러스의 2 내지 30% 범위 내의, 더 바람직하게는 대조군 골 시멘트의 영 모듈러스의 5 내지 25%의 범위 내의 영 모듈러스를 갖는다.
실시형태의 추가의 양상은 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 건조 분말 성분, 액체 성분 및 개질제를 혼합하여 골 시멘트 재료를 형성하는 단계를 포함한다. 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이고, 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재한다.
실시형태에서, 상기 방법은 액체 성분 및 개질제를 혼합하여 균질 용액을 형성하는 단계를 포함한다. 이후, 균질 용액은 건조 분말 성분과 혼합되어 골 시멘트 재료를 형성한다.
실시형태의 훨씬 또 다른 양상은 액체 성분, 개질제 및 건조 분말 성분을 혼합함으로써 형성된 골 시멘트 재료의 영 모듈러스를 개질시키기 위한 골 시멘트 재료의 액체 성분의 0.1 내지 12 w/w의 농도에서의 개질제의 용도에 관한 것이다. 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이다.
실시형태의 추가의 양상은 고관절 치환술, 슬관절 치환술, 소관절 치환술, 치아 임플란트, 경피적 척추 보강술, 예컨대 척추후굴복원술 또는 척추성형술, 대퇴성형술, 전이성 척수 질환의 치료, 보철 고정, 스크류 보강술, 천추성형술, 골 치환술, 두개성형술, 성형 수술 분야, 악안면 수술, 골 보강술, 골절 치유, 디스크 치환술, 연골 재생, 종양 치료, 및 시멘트형 수술로 이루어진 군으로부터 선택된 의학 분야에서의, 상기에 따른 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물 또는 상기에 따른 골 시멘트의 용도에 관한 것이다.
실시형태의 추가의 양상은 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 액체 성분을 포함하는 용기 및 개질제 및 액체 성분을 혼합할 때 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도에 상응하는 양의 리놀레산 또는 이의 유도체와 관련된 개질제를 포함하는 용기를 포함한다. 상기 키트는 건조 분말 성분을 포함하는 용기를 또한 포함한다. 상기 키트는 개질제 및 액체 성분을 혼합하여 균질 용액을 형성하기 위한 설명서 및 건조 분말 성분 및 균질 용액을 혼합하여 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 형성하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
키트의 용기는 골 시멘트 재료의 구성성분 및 성분을 함유하는 임의의 앰플, 작은 유리병(phial), 용기, 통 또는 챔버일 수 있다. 액체 성분 및 개질제의 혼합 및 균질 용액과 건조 성분의 혼합은 키트의 임의의 용기 또는 하나 이상의 다른 혼합 용기에서 일어날 수 있다.
액체 성분, 건조 분말 성분 및 개질제는 각각의 용기로 포장되기 전에 바람직하게는 무균화된다. 당해 분야에 널리 공지된 기술에 따라 무균화를 수행할 수 있다. 예를 들어, 개질제 리놀레산의 무균화를 무균 여과에 의해 수행할 수 있다.
실시형태의 훨씬 또 다른 양상은 골 시멘트 재료를 위한 대상체 특이적 주사용 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 대상체의 골밀도에 기초하여 골 시멘트 재료의 표적 영 모듈러스를 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 표적 영 모듈러스에 기초하여 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 범위 내로 개질제의 농도를 결정하는 단계를 또한 포함한다. 상기 방법은 건조 분말 성분, 액체 성분 및 개질제를 혼합하여 골 시멘트 재료를 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 실시형태에서, 개질제는 리놀레산 또는 이의 유도체이고, 결정된 농도로 존재한다.
골질 밀도로도 칭하는 골밀도(bone mineral density: BMD)는 뼈의 1평당 센티미터당 무기질의 양을 보통 의미하는 의학 용어이다. BMD는 병원 또는 클리닉의 방사선학 또는 핵 의학 부서에서 흔히 수행되는 밀도측정법이라 불리는 절차에 의해 통상적으로 측정된다. 측정은 통증이 없고 비침습적이고 적은 방사선 노출을 수반한다. 가장 흔히 요추 및 엉덩이의 상부에 걸쳐 측정을 한다. 엉덩이 및 요추가 이용 가능하지 않은 경우 팔뚝 또는 허리를 스캐닝할 수 있다.
실시형태에 따라 사용될 수 있는 BMD 시험의 비제한적이지만 예시적인 예는 이중 에너지 X선 흡광분석법(DXA 또는 DEXA), 정량적 전산화 단층촬영법(QCT), 정량적 초음파(QUS), 단일 광자 흡광분석법(SPA), 이중 광자 흡광분석법(DPA), 디지털 X선 방사선측량법(DXR) 및 단일 에너지 X선 흡광분석법(SEXA)을 포함한다.
대상체의 BMD가 이용 가능하면, 골 시멘트 재료의 표적 영 모듈러스를 결정할 수 있다. 그러므로, 대상체에 주사되는 골 시멘트 재료의 영 모듈러스는 특정한 대상체의 결정된 BMD에 적합하게 되도록 결정된다. 예를 들어, 평균보다 BMD가 더 낮은 대상체는 매우 높은 영 모듈러스를 갖는 골 시멘트 재료를 받는 것에서 이익을 얻지 못하는데, 왜냐하면 이후에 골절의 촉진과 같은 배경 부문에 기재된 문제가 발생하기 때문이다. 그러므로, 실시형태에서 골 시멘트 재료의 영 모듈러스는 예컨대 바람직하게는 결정된 BMD 값에 의해 표시되는 대상체에서의 골의 특징에 최합화되거나 적어도 적합하게 되도록 맞춤조작된다.
표적 영 모듈러스가 결정되면, 바람직하게는 대상체의 BMD에 기초하여, 표적 영 모듈러스를 갖는 골 시멘트 재료를 성취하기 위해 골 시멘트 재료에 포함되는 개질제의 농도 또는 양이 결정된다. 골 시멘트 재료에서의 개질제의 농도의 이 결정은 골 시멘트 재료에 대한 표적 영 모듈러스 및 대조군 영 모듈러스에 기초하여 바람직하게는 결정된다.
골 시멘트 재료에 대한 대조군 영 모듈러스는 임의의 개질제가 첨가되지 않은 골 시멘트 재료의 영 모듈러스이다. 그러므로, 이 대조군 영 모듈러스는 임의의 개질제의 사용에 의해 골 시멘트 재료에 대해 얻어진 값을 나타낸다.
특정한 실시형태에서, 개질제의 농도의 결정은 상이한 농도의 개질제에서의 골 시멘트 재료에 대한 영 모듈러스 값을 수록한 대조 테이블 또는 다이어그램에 기초하여 수행된다. 대안적으로, 함수, 대조 테이블 또는 다른 데이터 세트는 개질제의 입력 농도에 기초하여 골 시멘트 값의 영 모듈러스의 감소를 출력한다. 예를 들어, 표 6 또는 표 7 또는 도 5에 기재된 테이블 또는 다이어그램은 표적 영 모듈러스에 기초하여 개질제의 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 실시형태에서, 표적 영 모듈러스를 개질제의 농도로 변환하기 위해 사용되는 대조 테이블, 다이어그램 또는 함수 또는 다른 데이터 세트는 골 시멘트 재료의 대조군 영 모듈러스 및 상이한 농도의 개질제를 갖는 다양한 골 시멘트 재료의 영 모듈러스가 결정되는 실험에 기초하여 통상적으로 생성된다.
개질제의 농도가 결정되면, 골 시멘트 재료는 액체 성분, 개질제 및 건조 분말 성분을 본 명세서에 기재된 바대로 혼합함으로써 제조되고, 개질제는 결정된 농도로 포함된다.
BMD가 대상체의 골 특징을 모니터링하고 골 시멘트를 맞춤조작하기 위한 바람직한 매개변수이지만, 대상체의 골 특징을 대표하는 다른 매개변수, 예컨대 골 강도를 사용할 수 있다. 예를 들어, 겉보기 골 섬유주 부피(bone trabecular volume: BV/TV)는 BMD 대신에 또는 이것에 보완으로 실시형태에 따라 사용될 수 있는 매개변수이다.
리놀레산의 유도체는 바람직하게는 리놀레산의 염, 에스터 또는 접합체 및 더 바람직하게는 리놀레산의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터이다. 리놀레산의 이러한 염, 에스터 및 접합체의 비제한적이지만 바람직한 예는 메틸 리놀레에이트, 에틸 리놀레에이트, 칼륨 리놀레에이트, 나트륨 리놀레에이트, 리놀레산 나트륨 염, 접합된 리놀레산, 접합된 메틸 에스터 리놀레산, 접합된 에틸 에스터 리놀레산을 포함한다.
본 발명의 실시형태는 람(Lam) 등(2010)이 개시한 골 시멘트 따라 비교되었다. 비교의 결과가 관절성형술을 위한 PMMA 골 시멘트(심플렉스 P)를 사용하여 하기 표 1에 제시되어 있다:
Figure 112015107507976-pct00004
따라서, 람 등의 것(2010)과 비교하여 액체 성분 중의 상당히 더 낮은 농도의 리놀레산을 사용한 본 실시형태는 (어떠한 리놀레산도 첨가되지 않은) 대조군 골 시멘트와 비교하여 E 모듈러스 및 압축 강도의 상당한 감소를 제공한다. 실시형태의 골 시멘트는 람 등이 개시한 골 시멘트가 그러한 것처럼 미전환 단량체로 인해 불량한 세포 생존능력을 추가로 겪지 않는다.
실시형태에 의해 성취된 영 모듈러스의 감소는 람 등의 것(2010)과 비교하여 액체 성분 중의 불과 거의 절반의 양의 리놀레산을 사용하여 람 등(2010)에 의해 얻은 것과 상당히 다르다(즉, 각각 88MPa 및 774MPa). 이 결과는 놀랍고 예상하지 못한 것이다.
발견을 검증하기 위해 관절성형술(심플렉스 P)에 대한 PMMA 시멘트 이외의 몇몇 다른 시멘트 시스템에 의해 실험을 반복하였다. 이 결과는 본 실시형태의 농도 범위의 개질제 리놀레산이 람 등(2010)에 의해 제시된 것보다 골 시멘트의 기계적 특성에 더 강한 영향을 갖는다는 것을 명확히 보여준다. 표 2에 제시된 골 시멘트가 척추 보강술 또는 척추성형술에 의도되는 2종의 상이한 PMMA 시멘트(표에서 척추 보강 시멘트 또는 척추성형술 1(오스테오팔 V)에 대한 PMMA 시멘트 및 척추 보강 시멘트 또는 척추성형술 2(오파시티 +)에 대한 PMMA 시멘트로 지정)이다.
Figure 112015107507976-pct00005
실시형태의 추가의 양상은 골 시멘트 재료를 위한 주사용 조성물, 주사용 조성물을 제조하기 위한 골 시멘트, 방법 및 키트, 개질제의 용도, 주사용 조성물 또는 골 시멘트의 용도, 및 리놀레산 및 이의 유도체 대신에 개질제로서 다른 불포화 지방산, 트라이글라이세라이드 오일 또는 이들의 혼합물을 사용함으로써 본 명세서에 기재된 바와 같은 대상체 특이적 주사 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 경우에, 주사용 조성물 또는 골 시멘트에서의 개질제로서의 이러한 불포화 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일의 농도는 본 명세서 및 특히 하기 실시예 부문에 규정되어 있다.
예를 들어, 캐스터유, 올레산, 아마인유, 동유, 리시놀레산 또는 이들의 혼합물, 또는 임의의 이들 오일 및 리놀레산의 혼합물은 본 명세서에 개시된 바대로 개질제로서 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 캐스터유는 바람직하게는 골 시멘트의 3.6 내지 13.7중량%(액체 성분의 12.7 내지 43 v/v), 바람직하게는 골 시멘트의 8.4 내지 13.7중량%(액체 성분의 28.1 내지 43 v/v)의 농도로 개질제로서 사용된다. 상응하게, 올레산은 바람직하게는 골 시멘트의 3.6 내지 12.8중량%(액체 성분의 13.5 내지 42.8 v/v), 바람직하게는 골 시멘트의 8.4 내지 12.8중량%(액체 성분의 29.7 내지 42.8 v/v)의 농도로서 개질제로서 첨가된다. 아마인유가 개질제로서 사용되면, 아마인유는 바람직하게는 골 시멘트의 0.4 내지 5.7중량%(액체 성분의 1.4 내지 20.2 v/v), 바람직하게는 골 시멘트의 0.7 내지 5.7중량%(액체 성분의 2.9 내지 20.2 v/v)의 농도로 사용된다. 개질제로서의 동유는 바람직하게는 골 시멘트의 0.7 내지 2.2중량%(액체 성분의 2.7 내지 8.2 v/v), 바람직하게는 골 시멘트의 0.7 내지 1.5중량%(액체 성분의 2.7 내지 5.6 v/v)의 농도로 사용된다. 상응하게, 리시놀레산은 골 시멘트의 3.6 내지 19.4중량%(액체 성분의 12.8 내지 54.8 v/v), 바람직하게는 골 시멘트의 7.1 내지 19.4중량%(액체 성분의 24.6 내지 54.8 v/v)의 농도로 개질제로서 사용될 수 있다.
실시예
본 명세서에 제시된 대부분의 실시예는 상업용 골 시멘트 제형(이의 조성은 표 1에 기재됨)을 개질시킴으로써 제조되었다. 척추 보강술 또는 척추성형술에 의도되는 PMMA 시멘트(오스테오팔 V)의 미세구조는 도 2에 또한 도시되어 있다. 몇몇 실시예는, 기재된 바대로, 관절성형술에 의도되는 PMMA 시멘트(심플렉스 P), 또는 척추 보강술 또는 척추성형술에 PMMA 시멘트(오파시티 +)의 개질된 제형에 대한 데이터를 함유한다.
Figure 112015107507976-pct00006
실시예 1. 다양한 영 모듈러스를 갖는 캐스터유로 개질된 다공성 주사용 골 시멘트의 제법
균질 용액이 성취될 때까지, 표 4 및 표 5에 따라 상이한 양의 캐스터유가 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 액체 성분의 부분을 제거 시 보상하기 위해 DMPT를 추가로 또한 첨가하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(Teflon)(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 실온에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈(Shimadzu), 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다.
Figure 112015107507976-pct00007
캐스터유의 농도와 영 모듈러스 사이의 선형 관계가 도 3에 도시되어 있고, 이것은 본 실시형태에 따라 소정의 환자에 대한 가장 적절한 제형을 선택하도록 사용될 수 있다. 도 4는 캐스터유 함유 골 시멘트에 대한 중합체 비드 사이의 상호연결된 다공성을 나타낸다.
Figure 112015107507976-pct00008
실시예 2. 다양한 영 모듈러스를 갖는 리놀레산으로 개질된 저 다공성 주사용 골 시멘트의 제법
균질 용액이 성취될 때까지, 표 6에 따라 상이한 양의 리놀레산이 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 이 실시예에서, 광범위한 영 모듈러스를 얻는데 필요한 리놀레산의 양은 비교적 적었다. 따라서, DMPT 보상을 생략하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 실온에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다.
Figure 112015107507976-pct00009
리놀레산의 농도와 영 모듈러스 사이의 선형 관계가 도 5에 도시되어 있고, 이것은 본 실시형태에 따라 소정의 환자에 대한 가장 적절한 제형을 선택하도록 사용될 수 있다. 1.36 또는 6.8용적%(골 시멘트의 0.35 또는 1.73 w/w에 상응)의 리놀레산에 대해 리놀레산을 액체 또는 분말에 첨가할 때, 기계적 특성의 상당한 차이가 관찰되지 않았다. 도 5에 제시된 리놀레산의 농도는 0.735의 배수 인자(multiplication factor)로 전체 골 시멘트의 w/w로 변환되고, 2.886의 배수 인자로 액상의 v/v로 변환될 수 있다. 그러므로, 도 5의 리놀레산의 농도는 전체 시멘트의 약 0.09 내지 약 0.98 w/w, 및 더 자세히는 전체 시멘트의 약 0.09, 0.19, 0.53, 0.73 및 0.98로 연장된다).
Figure 112015107507976-pct00010
도 6은 리놀레산 함유 골 시멘트에 대한 중합체 비드 사이의 상호연결된 다공성을 예시한다.
상업용 제형 심플렉스 P를 리놀레산으로 또한 개질시켰고, 이는 또한 이 시멘트의 기계적 특성을 맞춤조작하기 위한 가능성을 나타내고, 도 7을 참조한다. 도 7에 제시된 리놀레산의 농도는 0.68의 배수 인자로 전체 골 시멘트의 w/w로 변환될 수 있다. 그러므로, 도 7에서 시험된 가장 높은 리놀레산 농도는, 액체 성분의 18 v/v에 상응하는, 전체 시멘트의 약 5.4 w/w이다.
상업용 제형 오파시티 +를 리놀레산으로 또한 개질시켰고, 이는 또한 이 시멘트의 기계적 특성을 맞춤조작하기 위한 가능성을 나타내고, 도 8을 참조한다. 여기서, 시험된 가장 높은 리놀레산 농도는, 액체 성분의 4.1 v/v에 상응하는, 전체 시멘트의 1 w/w이다.
실시예 3. 800 및 400MPa의 특정한 영 모듈러스를 갖는 올레산으로 개질된 다공성 주사용 골 시멘트의 제법
균질 용액이 성취될 때까지, 표 8에 따라 2의 양의 올레산이 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 액체 성분의 부분을 제거 시 보상하기 위해 DMPT를 추가로 또한 첨가하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 실온에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다.
Figure 112015107507976-pct00011
올레산의 농도와 영 모듈러스 사이의 선형 관계가 도 9에 도시되어 있고, 이것은 소정의 환자에 대한 가장 적절한 제형을 선택하도록 사용될 수 있다.
실시예 4. 캐스터유, 리놀레산 및 올레산으로 개질된 골 시멘트로부터의 항생제 방출 연구
전체 1주 동안 반코마이신을 함유하는 견본(분말의 2.40중량%; 전체 재료의 대략 1.76중량%)에 대해 항생제 방출 연구를 수행하였다. 반코마이신을 표 9에서의 제형에 따라 분말 성분 중에 혼합함으로써 로딩하고, 시멘트를 본 실시형태에 따라 제조하였다. 제형마다 5개의 견본을 시험하였다. 견본은 6㎜의 직경 및 3㎜의 두께의 원통형이었다. 방출을 교반 없이 37℃에서 3㎖의 PBS 중에 수행하고, 매질을 새로 예열된(37℃) 매질로 매 시점 대체하였다. 반코마이신의 방출을 280㎚의 파장에서 UV-VIS 분광광도법으로 연구하였다.
Figure 112015107507976-pct00012
도 10은 1주까지의 누적 반코마이신 방출 곡선을 보여준다. 방출은 모든 군에 대해 유사한 경향을 나타내고, 처음의 2시간 동안 급격한 방출로 시작한 후 방출이 느려진다. 급격한 방출은 더 높은 다공성을 갖는 제형, 즉 캐스터유 및 올레산에서 더 뚜렷하다. 올레산 함유 견본은 이의 비교적 높은 기공 함량으로 인해 반코마이신의 가장 높은 방출을 나타냈다. 반면, 리놀레산 함유 견본은 이의 더 낮은 기공 함량으로 인해 반코마이신의 두 번째로 가장 적은 방출을 나타냈다. 이 결과는, 본 실시형태에 따라, 골 시멘트를 제조하기 위해 사용된 지방산 또는 트라이글라이세라이드 오일의 성질 및/또는 농도를 변경함으로써 약물 방출을 조절할 수 있다는 것을 나타낸다. 도 10에서의 골 시멘트에서의 리놀레산 농도는 전체 시멘트의 0.74 w/w, 또는 액체 성분의 2.9 v/v이었다.
실시예 5. 캐스터유 , 리놀레산 및 올레산을 함유하는 시멘트의 방사성불투명
상업용 시멘트를 실시예 1-3에 따라 개질시키고, 방사성불투명을 다른 상업용 제형과 비교하여 조사하였다. 1㎜ 두께의 표준 견본을 72kVp로 조사하고, 방사성불투명을 표준 알루미늄 스케일(1 내지 5㎜ Al)에 대해 계산하였다. 도 11에 도시된 결과는 시멘트를 개질시키는 것의 방사성불투명 생성물의 손실이 없다는 것을 나타내고, 이것은 방사성불투명이 개질되지 않은 채 있는 분말 성분에서의 방사선불투명화제와 관련되기 때문이다. 도 11에서의 골 시멘트에서의 리놀레산 농도는 전체 시멘트의 0.75 w/w, 또는 액체 성분의 3 v/v이다.
실시예 6. 리놀레산으로 개질된 골 시멘트의 실험실내 세포 연구
리놀레산을 함유하는 골 시멘트로부터의 추출물의 세포독성은 ISO 10993-5에 따라 조골세포 유사 세포주 Saos-2의 세포에서 조사되었다. 무균 조건 하에 시멘트 제조를 수행하였다. 균질 용액이 성취될 때까지, 상이한 양의 리놀레산이 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 리놀레산을 사용 전에 0.2㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과시키고, 시멘트를 실시형태에 따라 제조하였다. 표 10에서의 조성을 사용하여 실험의 제1 세트를 수행하였다. 표 10의 골 시멘트에서의 리놀레산의 농도는 각각 전체 골 시멘트의 0, 0.5, 0.75 및 1 w/w, 또는 각각 액체 성분의 0, 2, 3 및 4 v/v에 상응한다.
Figure 112015107507976-pct00013
도 12는 본 실시형태에 따라 상이한 양의 리놀레산을 함유하는 상이한 시멘트로부터의 추출물을 함유하는 추출 배지 중에 배양된 상이한 시점에서의 Saos-2 세포의 생존능력이 일반 배지에서 배양된 대조군 견본 및 대조군 시멘트 둘 다에 필적한다는 것을 나타낸다.
각각 액체 성분의 3 및 6 v/v에 상응하는, 전체 골 시멘트의 0.75 및 1.5%의 리놀레산 농도를 사용하여 실험의 제2 세트를 수행하였다. 개질된 시멘트는, 도 13에 도시된 바대로, 대조군과 비교하여 세포 생존능력에서 차이가 없음을 나타낸다.
실시예 7. 캐스터유로 개질된 골 시멘트의 실험실내 세포 연구
캐스터유를 함유하는 골 시멘트로부터의 추출물의 세포독성은 ISO 10993-5에 따라 세포주 MG-63 및 Saos-2에서 조사되었다. 무균 조건 하에 시멘트 제조를 수행하였다. 균질 용액이 성취될 때까지, 표 11에 따라 상이한 양의 캐스터유가 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 캐스터유를 사용 전에 0.2㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과시키고, 시멘트를 실시형태에 따라 제조하였다.
Figure 112015107507976-pct00014
도 14는 본 실시형태에 따라 상이한 양의 캐스터유를 함유하는 상이한 시멘트로부터의 추출물을 함유하는 추출 배지 중에 배양된 상이한 시점에서의 MG-63 및 Saos-2 세포의 생존능력이 일반 배지에서 배양된 대조군 견본 및 대조군 시멘트 둘 다에 필적한다는 것을 나타낸다.
실시예 8. 처음에 액체 중에 용해될 때, 또는 30초 중합 후 첨가될 때 캐 스터유로 개질된 골 시멘트의 기계적 특성의 비교
분말 성분 및 액체 성분을 혼합한 지 30초 후, 응결 반응 동안 캐스터유가 액체 성분 중에 더 잘 용해되는지 또는 시멘트와 혼합되는지에 대한 문제를 해결하기 위해, 실시예 8을 실시예 1과 관련하여 수행하였다. 2개의 제형(표 12)을 시험하였다. 제형 둘 다를 2회 제조하고, 하나는 분말 및 액체를 혼합하기 전에 캐스터유가 액체 성분 중에 용해되고, 또 다른 하나는 액체 성분 및 분말 성분을 혼합한 지 30초 후 캐스터유가 시멘트에 첨가되고, 추가로 30초 동안 다시 혼합되었다.
Figure 112015107507976-pct00015
결과는 도 15에 도시되어 있고, 이것은 캐스터유가 액체와 사전혼합되거나 30초 후 첨가되는지에 대해 기계적 특성의 차이가 없다는 것을 제시한다. 그러나, 개질제가 제3 성분을 갖는 것보다(추가의 혼합 성분이 사용자에 대해 도입되고, 더 높은 점도로 인해 균일한 혼합물을 성취하는 것이 더 어려움)(이는 또한 생성물의 비용을 증가시킬 것임) 액상 중에 사전혼합될 때 취급이 더 쉽다.
실시예 9. 비개질된 시멘트 및 개질된 시멘트의 기계적 특성에 대한 저장의 효과
균질 용액이 성취될 때까지, 액체 성분의 6 v/v에 상응하는, (전체 중량의) 1.5중량%의 리놀레산이 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 공기 또는 PBS 중에 실온 또는 37℃에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다. 결과가 도 16에 도시되어 있고, 이것은 37℃에서의 저장이 비개질된 시멘트 및 개질된 시멘트 둘 다의 유사한 탄성 모듈러스, 그러나 더 높은 강도를 발생시킨다는 것을 나타낸다. 이는 시험 조건으로 인한 기계적 특성의 변동성의 일 예이다.
실시예 10. 인간의 골 및 소 골에서 더 큰 견본 및 프레컨디셔닝을 이용한 리놀레산 개질된 시멘트의 기계적 특성
표 3에 따른 조성에 의해 개질된 1개(OP) 및 (전체 중량과 관련하여) 0.5(OP-0.50), 0.75(OP-0.75), 및 1.50(OP-1.50) 중량%의 리놀레산으로 개질된 3개를 포함하는, 시멘트의 4개의 그룹을 제조하였다. 이는 각각 액체 성분의 2, 3 및 6 v/v에 상응한다. 10㎜ 직경 및 20㎜ 높이의 견본을 제조하였다. 소 경골을 동일한 크기의 골 코어를 제조하도록 사용하고, 이 코어를 후에 골수의 제거 후 시멘트를 주입하여서, 복합 견본을 생성시켰다. 견본을 시험 전 24시간 동안 37℃에서 PBS 중에 저장하였다. 재료 시험 기계에서 6㎜/분에서의 변위 조절 하에 단축 압축 시험을 사용하였다. 견본을 실패로 로딩하기 전에 5개의 프레컨디셔닝 사이클(0.1 내지 0.5%의 변형률)을 적용하였다. 시험을 실온에서 수행하였다. 탄성 모듈러스(E)는 0.2% 내지 0.4%의 변형률의 응력-변형률 곡선의 기울기로서 정의된다. 항복 응력(σy) 및 항복 변형률(εy)은 0.2% 오프셋 방법에 의해 정의된다. 최종 응력(σu)은 최대 로드에서의 응력으로서 정의된다. 결과가 표 13에 기재되어 있고, 이것은 시험 조건으로 인해 더 높은 탄성 모듈러스가 얻어질 수 있고, 이 경우 더 큰 견본 및 프레컨디셔닝이 마찬가지로 효과를 가질 것이라는 것을 나타낸다.
Figure 112015107507976-pct00016
실시예 12. 메틸 리놀레에이트를 사용하여 개질된 골 시멘트
균질 용액이 성취될 때까지, 상이한 양의 메틸 리놀레에이트가 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 액체 성분의 부분을 제거 시 보상하기 위해 DMPT를 추가로 또한 첨가하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 실온에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다. 결과가 표 14에 기재되어 있고, 이것은 메틸 리놀레에이트를 사용하여 기계적 특성이 또한 맞춤조작될 수 있다는 것을 나타낸다.
Figure 112015107507976-pct00017
상업용 제형 심플렉스 P를 메틸 리놀레에이트로 또한 개질시키고, 이는 또한 이 시멘트의 기계적 특성을 맞춤조작하기 위한 가능성을 나타내고, 표 15를 참조한다.
Figure 112015107507976-pct00018
실시예 12. 아마인유를 사용하여 개질된 골 시멘트
균질 용액이 성취될 때까지, 상이한 양의 아마인유가 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 액체 성분의 부분을 제거 시 보상하기 위해 DMPT를 추가로 또한 첨가하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 실온에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다. 결과가 도 19에 도시되어 있고, 이것은 아마인유를 사용하여 기계적 특성이 또한 맞춤조작될 수 있다는 것을 나타낸다.
상업용 제형 심플렉스 P를 아마인유로 또한 개질시키고, 이는 또한 이 시멘트의 기계적 특성을 맞춤조작하기 위한 가능성을 나타내고, 도 20을 참조한다.
실시예 13. 동유를 사용하여 개질된 골 시멘트
균질 용액이 성취될 때까지, 상이한 양의 동유가 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 액체 성분의 부분을 제거 시 보상하기 위해 DMPT를 추가로 또한 첨가하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 실온에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다. 결과가 도 21에 도시되어 있고, 이것은 동유를 사용하여 기계적 특성이 또한 맞춤조작될 수 있다는 것을 나타낸다.
상업용 제형 심플렉스 P를 동유로 또한 개질시키고, 이는 또한 이 시멘트의 기계적 특성을 맞춤조작하기 위한 가능성을 나타내고, 도 22를 참조한다.
실시예 14. 리시놀레산을 사용하여 개질된 골 시멘트
균질 용액이 성취될 때까지, 상이한 양의 리시놀레산이 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 액체 성분의 부분을 제거 시 보상하기 위해 DMPT를 추가로 또한 첨가하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 실온에서 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스 및 강도를 얻었다. 결과가 도 23에 도시되어 있고, 이것은 리시놀레산을 사용하여 기계적 특성이 또한 맞춤조작될 수 있다는 것을 나타낸다.
상업용 제형 심플렉스 P를 리시놀레산으로 또한 개질시키고, 이는 또한 이 시멘트의 기계적 특성을 맞춤조작하기 위한 가능성을 나타내고, 도 24를 참조한다.
실시예 15. 개질된 시멘트의 최대 중합 온도
열전쌍을 사용하여 ASTM F451에 따라 응결 동안의 최대 온도를 측정하였다. 개질된 시멘트는 대조군보다 낮은 최대 온도를 항상 나타냈다. 표 16에서의 오일의 농도는 분말의 %이고, 리놀레산(LA)의 경우 전체 골 시멘트의 0.73 w/w에 상응하고, 오스테오팔의 경우 액체 성분의 3 v/v에 상응하고, 심플렉스의 경우 전체 골 시멘트의 1.77 w/w에 상응하고, 액체 성분의 5.7 v/v에 상응한다.
Figure 112015107507976-pct00019
실시예 16. 생체내 생체적합성
피하 모델을 사용하여 스프라그 다울리 랫트에서 생체적합성을 평가하였다. 캐스터유(18%) 및 리놀레산(전체 골 시멘트의 1.5% w/w 또는 액체 성분의 6 v/v)으로 개질된 시멘트(오스테오팔 V)를 사용하고, 염증성 반응을 대조군 시멘트(비개질된 시멘트)와 비교하였다. 그룹 및 시점마다 6개 내지 8개의 견본을 사용하였다. 임플란트의 1주 및 4주에 대조군과 시험 견본 사이에 생체적합성의 차이가 발견되지 않았다.
실시예 17. 더 많은 양의 리놀레산을 사용하여 개질된 시멘트의 기계적 특성.
균질 용액이 성취될 때까지, 상이한 양의 리놀레산이 액체 성분에 첨가된 상업용 골 시멘트 제형(표 3)을 사용하였다. 분말 성분 및 액체 성분을 50㎖의 원심분리 관에서 실온에서 합하고 캡 혼합기로 30초 동안 혼합하였다. 견본을 ASTM F451-08 규격에 따라 6㎜ 직경 및 12㎜ 높이의 크기를 갖는 테플론(등록상표) 금형에서 몰딩하였다. 견본을 37℃에서 PBS 중에 저장하고, 20㎜/분의 크로스헤드 변위 속도로 AGS-H 범용 재료 시험 기계(시마즈, 일본 교토)를 사용하여 24시간 후 시험하였다. 로드 대 변위 곡선으로부터 영 모듈러스를 얻었다. 리놀레산의 6용적%(전체 골 시멘트의 1.5 w/w)는 400±57MPa의 영 모듈러스를 제공하고, 리놀레산의 10용적%(전체 골 시멘트의 2.5 w/w)는 201±75MPa의 영 모듈러스를 제공하고, 리놀레산의 15용적%(전체 골 시멘트의 3.8 w/w)는 185±22MPa의 영 모듈러스를 제공한다.
실시예 18. 주사 시험: 저항 없는 연속 주사
이 시험은 3㎜/분의 속도로 처음에 수행되지만, 리놀레산(LA)을 갖는 샘플의 경우, 주사기는 비어있고, 이후 힘 제한에 도달하였다. 이것은 따라서 최적 속도를 결정하기 위해 필요하다.
3의 속도를 시험하였다: 2, 1 및 1.5㎜/분. 2㎜/분으로, 주사기는 또한 비어있다. 1 및 1.5㎜/분으로, 힘 제한이 도달한 후, 이것은 비어있었지만, 1㎜/분으로, 시멘트의 많은 부분이 주사기에 있었다. 이 시험을 수행하기 위해 1.5㎜/분의 속도를 수행하였다.
1,5㎜/분의 속도로 저항 없는 주사 시험의 결과가 도 25에 도시되어 있다(실선: LA 없이, 점선: 1.5중량%의 LA로, 액체 성분의 6 v/v). 곡선에서 관찰된 아래쪽 피크는 시멘트에 붙잡힌 공기 버블로 인한 것이다. 모든 시멘트의 경우, 첨가제와 함께 및 이것 없이, 힘이 증가하기 전에 대략 5N 내지 7N로 안정하였다. 대략 혼합 15분 후 LA가 없는 샘플에서 갑작스럽게 증가하였다. LA를 갖는 샘플의 경우, 곡선은 15분 내지 20분 후 천천히 증가하였다.
실시예 19. 주사 시험: 생리학적 조건을 모방하는 설정에서 톱뼈로의 주사.
생리학적 조건 하에(37℃에서 PBS중에) 톱뼈에서 주사 시험을 수행하였다. 직접 톱뼈를 통해 13G 캐뉼라(100㎜ 길이)를 통해 주사를 수행하였고, 톱뼈에서 2.5㎜ 관(canal)이 생성되어 혈관을 모방하였다. 시험이 시멘트 혼합 후 4분에 시작하였고, 힘이 150N 초과에 도달할 때(손에 의해 가능한 최대 힘인 것으로 추정됨) 중단되었다. 마이크로 CT를 사용하여 톱뼈 블록에 분산된 시멘트의 평가를 수행하였다.
리놀레산을 소량(1.5중량%, 액체 성분의 6 v/v) 첨가함으로써, 주사 힘은 대략 40% 감소하였다(도 26, 실선: 비개질된 시멘트. 점선: 개질된 시멘트). 힘이 개질된 시멘트로 감소하므로, 주사 시간이 또한 대략 50% 증가하였고, 이는 내지 1.5분에 상응한다. 마이크로 CT 이미지는 시멘트 사이의 시멘트 분산에 상당한 차이를 나타내지 않았다. 구형(sphericity) 인자는 개질된 시멘트에 대한 0.700에 비해 개질된 시멘트에 대해 0.653이었다.
척추성형술 동안의 시멘트의 주사를 안전하고 제어된 방식으로 수행하는 것이 중요하다. 소량의 리놀레산으로 상업적으로 구입 가능한 PMMA 시멘트를 개질시킴으로써, 주사 동안의 시멘트의 분산 패턴을 변화시키지 않으면서, 주사 힘은 감소하고 주사 시간은 증가하였다. 개질된 시멘트에 의해 얻어진 결과는 이것이 주사하기 쉽고, 주사 동안 비제어 누설을 피하기에 충분히 응집성이라는 것을 나타낸다.
실시예 20. 인간 생체외 모델에서의 개질된 시멘트의 기계적 특성
저 모듈러스 시멘트에 의한 보강술이 골다공증 척추뼈의 강성도 및 강도를 적절히 복원시키는지를 평가하기 위해, 인간 생체외 모델에서의 상업적으로 구입 가능한 시멘트에 대해, 개질된 (저 모듈러스) 시멘트에서 압축 시험을 수행하였다.
척추성형술을 위해 리놀레산을 소량(액체 성분의 6 v/v) 상업적으로 구입 가능한 아크릴 골 시멘트에 첨가함으로써 저 모듈러스 시멘트(탄성 모듈러스 872±92MPa)를 제조하였다. 대조군 (표준) 시멘트(탄성 모듈러스 3571±176MPa)로서 동일한 상업적으로 구입 가능한 시멘트를 사용하였다. 쐐기꼴뼈 골절을 24개의 골다공증 시체 척추뼈에서 유도하였고, 이후 표준 또는 저 모듈러스 아크릴 시멘트에 의해 보강시키고, 마지막으로 다시 골절시켰다. 로드-변위 데이터로부터 강도 및 강성도를 계산하고, 모니터링 목적을 위해, 또한 골 형성 매개변수를 결정하기 위해 마이크로 CT를 사용하였다.
추체는 134±40㎎ HA/㎤의 평균 BMD 및 0.18±0.04의 BV/TV를 가졌다. 표준 및 저 모듈러스 시멘트는 둘 다 골절 및 보강 후 척추뼈의 강도를 증가시키는 것으로 밝혀졌다(도 27 왼쪽, 골절 및 표준 및 저 모듈러스 시멘트에 의한 보강 후 골다공증 추체의 강도의 백분율 변화를 나타냄). 저 모듈러스 시멘트는 강성도를 복원하는 것으로 밝혀졌고, 표준 시멘트는 강성도의 증가를 제공하는 것으로 밝혀졌고, 표준 시멘트에 의해 증강된 골다공증 척추뼈는 저 모듈러스 시멘트에 의해 보강된 것보다 강성도가 평균 55% 컸다(도 27 오른쪽, 골절 및 표준 및 저 모듈러스 시멘트에 의한 보강 후 골다공증 추체의 강성도의 백분율 변화를 나타냄).
저 모듈러스 시멘트에 의한 척추성형술은 골다공증 단일 척추뼈의 강성도를 복원하고 강도를 증가시키는 점에서 생물기계적으로 성공적인 것으로 밝혀졌다. 클리닉 설정에서의 이러한 유형의 시멘트의 추가의 사용은 인접한 레벨(level) 골절의 위험 및 이의 연관 이환율을 잠재적으로 감소시킬 수 있다.
본 발명이 가장 실질적이고 바람직한 실시형태인 것으로 현재 고려되는 것과 관련하여 기재되어 있지만, 본 발명이 개시된 실시형태로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 반대로, 다양한 변형 및 동등 배열을 포괄하는 것으로 의도된다. 시멘트의 특성이 예를 들어 개질제의 품질 및 시험 조건에 의해 영향을 받을 수 있다는 것에 유의한다.
참조문헌
Figure 112015107507976-pct00020

Claims (27)

  1. 골 시멘트 재료(bone cement material)용의 주사용 조성물로서, 건조 분말 성분, 액체 성분 및 상기 골 시멘트 재료의 영 모듈러스를 개질시키도록 구성된 개질제를 포함하되, 상기 개질제는 리놀레산 또는 이의 염이고, 상기 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 개질제는 상기 액체 성분의 0.5 내지 12 v/v의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 개질제는 상기 액체 성분의 1 내지 10 v/v의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 개질제는 상기 액체 성분의 2 내지 10 v/v의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 개질제는 상기 액체 성분의 2 내지 6 v/v의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개질제는 전체 골 시멘트 재료의 0.25 내지 3 w/w의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 개질제는 상기 전체 골 시멘트 재료의 0.25 내지 2.5 w/w의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 개질제는 상기 전체 골 시멘트 재료의 0.5 내지 2.5 w/w의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 개질제는 상기 전체 골 시멘트 재료의 0.5 내지 1.5 w/w의 농도로 존재하는 주사용 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개질제는 적어도 90 w/w의 리놀레산, 또는 이의 염으로 이루어진 주사용 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개질제는 상기 액체 성분 중에 존재하는 주사용 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 성분은 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체를 포함하고;
    상기 건조 분말 성분은 프레폴리머화(prepolymerized) 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 또는 PMMA 와의 공중합체를 포함하는 주사용 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 건조 분말 성분은 프레폴리머화 PMMA 또는 PMMA와 폴리스티렌의 공중합체를 포함하는 주사용 조성물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 개시제 및 화학 활성제를 추가로 포함하는 주사용 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 라디칼 개시제는 벤조일 퍼옥사이드(BPO)이고, 상기 화학 활성제는 N,N-다이메틸-p-톨루이딘(DMPT)인 주사용 조성물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제, 성장 인자, 비스포스포네이트, 소염제, 진통제 및 세포독성제로 이루어진 군으로 부터 선택된 약학적 활성 물질을 추가로 포함하는 주사용 조성물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사용 조성물은 상기 액체 성분과 상기 건조 분말 성분 간에는 0.1 내지 1.5㎖/g의 범위의 액체 대 분말 비율을 갖는 주사용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 주사용 조성물은 상기 액체 성분과 상기 건조 분말 성분 간에는 0.3 내지 0.9㎖/g의 범위의 액체 대 분말 비율을 갖는 주사용 조성물.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말 성분은 10 내지 1000㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 주사용 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 건조 분말 성분은 50 내지 300㎛의 범위의 입자 크기를 갖는 주사용 조성물.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 분말 성분의 5 내지 60중량%의 농도로 방사선조영제(radiocontrast agent)를 추가로 포함하는 주사용 조성물.
  22. 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 제조하는 방법으로서, 건조 분말 성분, 액체 성분 및 개질제를 혼합하여 상기 골 시멘트 재료를 형성하는 단계를 포함하되, 상기 개질제는 리놀레산 또는 이의 염이고, 상기 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도로 존재하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 건조 분말 성분, 상기 액체 성분 및 상기 개질제를 혼합하는 단계는,
    메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체 및 화학 활성제를 포함하는 상기 액체 성분과 개질제로서 리놀레산 또는 이의 염을 혼합하여 균질 용액을 형성하는 단계; 및
    상기 균질 용액을 i) 프레폴리머화(prepolymerized) 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 또는 PMMA 와의 공중합체 및 ii) 라디칼 개시제를 포함하는 상기 건조 분말 성분과 혼합하여 상기 골 시멘트 재료를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 골 시멘트 재료용의 주사용 조성물을 제조하기 위한 키트로서,
    액체 성분을 포함하는 용기;
    리놀레산 또는 이의 염와 관련된 개질제를, 상기 개질제와 상기 액체 성분을 혼합할 때 상기 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 농도에 상응하는 양으로, 포함하는 용기;
    건조 분말 성분을 포함하는 용기;
    상기 개질제와 상기 액체 성분을 혼합하여 균질 용액을 형성하기 위한 설명서; 및
    상기 건조 분말 성분과 상기 균질 용액을 혼합하여 상기 골 시멘트 재료용 상기 주사용 조성물을 형성하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  25. 골 시멘트 재료를 위한 대상체 특이적 주사용 조성물을 제조하는 방법으로서,
    대상체의 골밀도에 기초하여 상기 골 시멘트 재료의 표적 영 모듈러스를 결정하는 단계;
    상기 표적 영 모듈러스에 기초하여 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 범위 내로 개질제의 농도를 결정하는 단계; 및
    건조 분말 성분, 상기 액체 성분 및 상기 개질제를 혼합하여 상기 골 시멘트 재료를 형성하는 단계로서, 상기 개질제는 리놀레산 또는 이의 염이고, 상기 결정된 농도로 존재하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 개질제의 상기 농도를 결정하는 단계는, 상기 골 시멘트 재료에 대한 상기 표적 영 모듈러스 및 대조군 영 모듈러스에 기초하여, 상기 액체 성분의 0.1 내지 12 v/v의 상기 범위 내로 상기 개질제의 상기 농도를 결정하는 단계를 포함하는 방법.
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