CN105246517B - 用于骨质增大的丙烯酸粘固剂 - Google Patents
用于骨质增大的丙烯酸粘固剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105246517B CN105246517B CN201480030400.5A CN201480030400A CN105246517B CN 105246517 B CN105246517 B CN 105246517B CN 201480030400 A CN201480030400 A CN 201480030400A CN 105246517 B CN105246517 B CN 105246517B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bone cement
- modifying agent
- liquid component
- component
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/25—Peptides having up to 20 amino acids in a defined sequence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明的实施方案涉及一种用于骨粘固剂材料的可注射组合物,其包含干燥粉末组分、液体组分和用于改变所述骨粘固剂材料的杨氏模量的改性剂。所述改性剂为亚油酸或其衍生物并且以所述液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在。
Description
技术领域
本发明的实施方案涉及一种用于增大骨组织的丙烯酸粘固剂的医学组合物。
发明背景
丙烯酸酯,通常是聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA),为常用于修复和增大骨髓压迫骨折以及用于固定髋部和膝盖植入物的生物惰性材料。由于这些材料具有远高于人松质骨的杨氏模量,它们可消极地影响生物力学,其可助长毗邻增大组织的组织中的破裂。具有较低模量的PMMA粘固剂的发展是非常期望的,因为它可减少随后并发症的发生,如骨折。通过化学组成的微小变化进一步调节杨氏模量,将赋予粘固剂适应具体患者骨质疏松症的程度的可能性,其可使得粘固剂成为患者专用。材料的物理或材料改性将赋予控制它的杨氏模量的可能性。
制备低模量PMMA骨粘固剂的各种方法在文献中已有报道。
一种方法为在材料中诱发孔隙。多孔材料可表现较低杨氏模量并且还允许具体骨向内生长。已经表明,多孔聚合支架可支撑成骨细胞分化和随后的骨形成(Shimko、White等2003)。
此外,孔可充当药物储器。引进药物进入骨粘固剂具有非常大的重要性,以帮助患者手术后恢复以及从粘固剂获得最大益处。药物,如双膦酸盐,由于这些药物在骨再生中的重要性,可有益于患有骨质疏松症的患者。此外,抗生素,如万古霉素,可帮助避免在注射部位可能的感染。多孔结构可帮助控制之前提及的药物或来自所述材料的其它类型的生长因子的释放。
目前,药物可直接混入PMMA粉末中并且从而掺入粘固剂。然而,这种方法限制控制药物释放到体内的能力,因为它主要取决于注射总材料的相对表面积。例如,已经通过使用水溶性致孔剂盐如NaCl制备多孔PMMA粘固剂(Shimko和Nauman 2007)。致孔剂沥出为形成多孔聚合材料的常用技术。在该实例中,在混合步骤中加入盐并且它在聚合过程中保持完整。在定型时,盐逐渐从聚合物中溶出,留下孔。然而,所述方法如致孔沥取并不适用于某些程序,如椎体成形术。
类似地,其它研究(Shimko和Nauman 2007;van Mullem、de Wijn等1988)使用基于羧甲基纤维素的水溶液来形成多孔PMMA。这种材料已成功地以其延展性的形式用于颅面手术(Bruens、Pieterman等2003),尽管仍处于可注射阶段但没有关于它的使用的报道。
也提出添加透明质酸钠以控制模量和PMMA骨粘固剂的孔隙度(Boger、Bisig等2008;Boger、Bohner等2008)。由于它的不混溶性,透明质酸钠溶液充当成孔相。遗憾的是,据后来报道(Beck和Boger2009),这种方法引起了聚合物粉末颗粒的不可接受地高的释放。一些方法存在使用油来诱发PMMA中的孔隙。此类程序在美国专利4,594,207和国际申请公开WO90/05007中详细描述。然而,这些方法涉及在混合物的临界温度之上加热并且这些值报道为150℃以上。这样高的温度不适用于可注射的制剂和对于体内应用是不可容忍的。
降低PMMA骨粘固剂模量的另一种简单的方法可为它们的化学改性,即,与含有相对长链的稍微更可弯曲的物质共聚合或接枝。这些长链可充当聚合物链之间的间隔物(spacer),稍微降低玻璃化转变温度并且促进链运动,这会导致较低的杨氏模量。大的分子,如果不接枝至聚合物主链或网络的话,也可充当物理间隔物/增塑剂。增塑剂的添加也将导致降低的杨氏模量。例如,可从天然来源获得化学或物理改性剂。
由于其相对低的成本和独特的性质,已迅速出现来自可再生来源的聚合物(Sehina Güner、等,2006)。天然油,其主要由甘油三酸酯组成,可从各种各样的可再生来源获得。从而将油称为在室温下为液体的甘油三酸酯。此外,在一个甘油分子和三个脂肪酸的酯化时获得甘油三酸酯。大多数脂肪酸是不饱和的,这意味着它们在其化学结构中含有一至若干个双键。这些双键容易被自由基进攻,使得这些化合物能够在PMMA的自由基聚合期间掺入到聚合物中。
不饱和脂肪酸和它们的酯与不饱和化合物的共聚在美国专利2,574,753中有所描述。然而,他们的方法是本体聚合,并且涉及将反应物加热至相对高的温度,这不适合体内应用。
天然油已被用于制造基于聚氨酯和聚(甲基丙烯酸甲酯)的互穿聚合物网络。然而,这些合成方法也需要相对长的聚合时间和高的温度(Oliveira等2004;Kong和Narine2008),这不适合体内应用。
油酸衍生物如4-N,N-二甲基氨基苄基油酸酯和甲基丙烯酸油氧基乙酯已分别用作N,N-二甲基-对甲苯胺的完全替代和甲基丙烯酸甲酯的部分替代。这些制剂,尽管具有改善的处理特性,但并不旨在降低材料的杨氏模量,其值在1.20和3.58(GPa)之间(Vázquez等2001)。
另一项研究(Lam等2010)已表明高达20重量%亚油酸官能化的锶取代的羟磷灰石颗粒的掺入,可以降低模量低至1800MPa(12%相对于对照)。另外,高达15体积%的亚油酸取代单体的掺入,可以降低模量低至774MPa(43%相对于对照)。然而,这些颗粒是通过相对复杂的方法制备,并且对于这种制剂,研究者报道了由于未转化的单体降低的细胞成活力。
WO 2004/071543要求保护第三疏水性组分(例如脂肪酸和其它甘油三酸酯)作为有机不透射线剂的可能溶剂的用途。然而,在这种制剂中的第三组分并不旨在与PMMA反应或共价结合到粘固剂,而是代之以从粘固剂洗除。实际上,其是在粉末和液体混合后混入。美国2006/0293407和美国2007/0031469描述了酯化的脂肪酸作为用于染料的溶剂的用途。
概述
总的目的是提供一种用于骨粘固剂材料的改进的可注射组合物。
特定目的是提供一种可用于改变骨粘固剂材料的杨氏模量的改性剂。
通过本文所述的实施方案满足这些目的和其它目的。
本发明的实施方案的一方面涉及一种用于骨粘固剂材料的可注射组合物,其包含干燥粉末组分、液体组分和用于改变骨粘固材料的杨氏模量的改性剂。在一个实施方案中,所述改性剂为亚油酸或其衍生物并且以液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在。
实施方案的另一方面涉及一种骨粘固剂,其可通过混合液体组分与改性剂以形成均相溶液而获得,所述液体组分包含i)甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体和化学活化剂,优选N,N-二甲基-对甲苯胺,所述改性剂呈亚油酸或其衍生物形式并且以液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在。将均相溶液与干燥粉末组分混合,所述干燥粉末组分包含i)预聚合的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或PMMA与药学上可接受的聚合物的共聚物,优选PMMA与聚苯乙烯的共聚物,ii)自由基引发剂,优选过氧化苯甲酰,以及iii)任选的放射造影剂,优选硫酸钡,锶盐或二氧化锆。
实施方案的另一方面涉及一种制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物的方法。所述方法包括混合干燥粉末组分、液体组分和改性剂,以形成所述骨粘固剂材料。在实施方案中,改性剂为亚油酸或其衍生物,并且以液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在。
实施方案的另一方面涉及浓度为骨粘固剂材料的液体组分的0.1v/v至12v/v的改性剂用于改变骨粘固剂材料的杨氏模量的用途,所述骨粘固剂材料通过混合液体组分、改性剂和干燥粉末组分形成。在实施方案中,改性剂为亚油酸或其衍生物。
实施方案的附加方面涉及用于根据上述的骨粘固剂材料或根据上述的骨粘固剂的可注射组合物在医学应用中的用途,所述医学应用选自如下组成的组:髋关节成形术、膝关节成形术、小关节成形术、牙科植牙术、经皮椎体增强,如椎体后凸成形术或椎体成形术、股骨成形术(femeroplasty)、转移性脊椎病的治疗、假体固定、螺丝增强(screwaugmentation)、骶******成形术、骨取代、颅成形术、整形外科的应用、颌面手术、骨质增大、骨折愈合、椎间盘成形术、软骨修复、肿瘤治疗和巩固手术。
实施方案的另一方面涉及一种制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物的试剂盒。试剂盒包括包含液体组分的容器和包含呈亚油酸或其衍生物的形式的改性剂的容器,当混合改性剂和液体组分时,所述改性剂的量对应于液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度。试剂盒还包括包含干燥粉末组分的容器。试剂盒还包括用于混合改性剂和液体组分以形成均相溶液的说明书以及用于混合干燥粉末组分和均相溶液以形成用于骨粘固剂材料的可注射组合物的说明书。
实施方案的另一方面涉及一种制备用于骨粘固剂材料的受试者专用可注射组合物的方法。所述方法包括基于受试者的骨矿物质密度确定目标杨氏模量。所述方法还包括基于目标杨氏模量确定在液体组分的0.1v/v至12v/v范围的改性剂的浓度。所述方法还包括混合干燥粉末组分、液体组分和改性剂,以形成骨粘固剂材料。在实施方案中,改性剂为亚油酸或其衍生物并且以确定的浓度存在。
实施方案使得能够控制骨粘固剂材料杨氏模量,而不极大地影响细胞成活力。
当结合所附实施例考虑时,通过以下对实施方案的详细描述,本发明的实施方案的其它目的、优点和新颖特征将变得显而易见。
附图简述
通过结合附图参考以下描述,可最佳地理解本发明的实施方案及其另外的目的和优点,其中:
图1示意性地示出亚油酸的甲基丙烯酸酯化。
图2示出显示低孔隙度的标准未改性的骨粘固剂的扫描电子显微照片(300和2000X)。该图示出实施例1与实施例2比较。
图3为示出杨氏模量与蓖麻油浓度的线性变化的图。
图4为含有17.8%(E≈500MPa)蓖麻油的骨粘固剂的扫描电子显微照片(300和2000X),其显示聚合物珠之间的连通孔隙度。
图5为示出杨氏模量与亚油酸浓度的线性变化的图。
图6为含有1.02%(E≈500MPa)亚油酸的骨粘固剂的扫描电子显微照片(300和2000X),其显示聚合物珠之间的连通孔隙度。
图7示出说明以亚油酸改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度的图。
图8示出说明以不同量亚油酸改性的商业制剂Opacity+的医学特性的图。
图9为说明杨氏模量与油酸浓度的线性变化的图。
图10为示出与标准骨粘固剂相比的累积万古霉素从根据本发明的实施方案的改性骨粘固剂中的释放曲线的图。
图11示出与其它常用商业骨粘固剂相比的根据实施例1-3含有蓖麻油、亚油酸和油酸的试样的放射照相术。
图12示出说明保存在来自含有不同的亚油酸骨粘固剂提取培养基中1和3天的Saos-2细胞相对细胞成活力(相比于正常培养基中对照培养物)的图。RFU值越高,细胞成活力越高。
图13为示出Saos-2细胞与来自粘固剂的提取物在细胞培养基中接触在1和3天的细胞计数。
图14-1和图14-2示出在1天和3天,在1h、12h和24h从含有不同蓖麻油的骨粘固剂中提取的MG-63和Saos-2细胞相对细胞成活力(相比于正常培养基中对照培养物)的图。RFU值越高,细胞成活力越高。
图15示出当蓖麻油首先溶解在液体中或混合30秒后添加到定型的粘固剂中的以蓖麻油改性的骨粘固剂的杨氏模量和强度的比较。
图16示出测试之前不同存储条件下以亚油酸改性的骨粘固剂的杨氏模量和强度的比较。
图17示出以亚油酸甲酯改性的PMMA骨粘固剂的杨氏模量和屈服强度。
图18示出以亚油酸甲酯改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。
图19示出以亚麻籽油改性的PMMA骨粘固剂的杨氏模量和屈服强度。
图20示出以亚麻籽油改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。
图21示出以桐油改性的PMMA骨粘固剂的杨氏模量和屈服强度。
图22示出以桐油改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。
图23示出以蓖麻油酸改性的PMMA骨粘固剂Osteopal V的杨氏模量和屈服强度。
图24示出以亚麻籽油改性的PMMA骨粘固剂Simplex P的杨氏模量和屈服强度。
图25示出具有亚油酸和没有亚油酸的PMMA骨粘固剂的注射力。
图26示出在模拟生理条件的布置中具有亚油酸和没有亚油酸的PMMA骨粘固剂注入锯骨(sawbone)的注射力。
图27示出标准和低模量粘固剂的在骨折和增强后骨质疏松椎体的强度(左)和刚度(右)百分比变化。
详述
关于能够制备具有足够和适应性强的杨氏模量和受控的药物释放的骨组织替代品,现有技术具有缺点。本发明的实施方案提供材料和简单制造方法,其克服上述障碍、促进骨整合并且使机械特性与周围骨组织的机械特性相配。这是通过使用不饱和脂肪酸、甘油三酸酯油或它们的混合物改性骨粘固剂来实现。不饱和脂肪酸、甘油三酸酯油的掺入骨粘固剂具有多种用途:
a)通过充当聚合物链之间的共价连接间隔物化学地改性聚合物结构。
b)通过充当增塑剂物理地改性聚合物网络。
c)通过诱发孔形成改变骨粘固剂微观结构。
d)增强药物从粘固剂的递送。
通过不同的机理,前三种改性可帮助降低和控制杨氏模量,以及药物从骨粘固剂的释放。化学改性,通过引入相对长的链,如脂肪酸或甘油三酸酯油,可通过增大间隔并且允许链相对于彼此更好滑动来降低杨氏模量。另一方面,未反应的不饱和脂肪酸或甘油三酸酯油,通过把它们自身置于聚合物链之间、降低整体聚合物的玻璃化转变温度以及降低杨氏模量,可充当天然增塑剂。此外,微观结构中的孔会降低密度并且导致较低杨氏模量的较不紧密更可变形的材料。孔隙可另外促进PMMA的骨整合并且充当药物储器以便影响和最终控制药物从粘固剂的释放。
本发明的实施方案涉及一种在混合液体和粉末相时凝结的可注射制剂,所述液相含有不饱和脂肪酸或甘油三酸酯油。在通过液相中的化学活化剂而不是通过施加外部热分解粉末相中的过氧化物时,引发反应,施加外部热在可注射骨粘固剂中常见。自由基可攻击单体或不饱和脂肪酸中的双键,形成掺有脂肪酸或甘油三酸酯油的接枝或链段的可注射丙烯酸粘固剂。
本发明的实施方案的制剂赋予对杨氏模量的完全控制,而不极大地改变细胞成活力。例如,根据试验条件、试样大小和添加剂的量,使用高达只有液相的6v/v(粘固剂总重的1.5w/w)亚油酸得到250-900MPa的杨氏模量。
本发明的实施方案基于以下事实,即不饱和脂肪酸和/或三酸甘油酯油可共价结合到聚合物中。然而,在存在未反应的脂肪酸/油的情况下,增塑效果仍然是可能的,使得取决于改性剂的化学性质的调节机械特性将是化学和物理影响两者的贡献。
本发明的实施方案进一步描述了使用脂肪酸和/或三酸甘油酯油作为化学骨粘固剂改性剂以为了可调(较低)杨氏模量和/或改进的药物释放能力而调节机械特性和/或微观结构。另外,在本发明的实施方案中,酯化的脂肪酸优选混合在液态单体中而不是粉末中。这将对材料的机械性质的影响不大,但提高了材料的处理并导致较不复杂的产品。
一个实施方案涉及一种包括两部分的可注射骨粘固剂:
(i)基于预聚合PMMA珠的固相;和
(ii)基于MMA单体和脂肪酸或甘油三酸酯油的液相。
固相通常包含至少适当量的预聚合PMMA、自由基引发剂(例如BPO)和不透射线剂(如ZrO2、BaSO4)。液相通常包含至少适当量的MMA单体、脂肪酸或甘油三酸酯油、化学活化剂(例如DMPT)以及长期储存稳定剂(例如对苯二酚)。脂肪酸或甘油三酸酯油优选分开包装,但也可预先溶解在液体组分或在不同时间点添加到其中或粉末相中以控制微观结构。
另一实施方案涉及一种制备可注射的PMMA基产品的方法,其包括以下步骤:
a)提供包含至少PMMA珠、自由基引发剂、不透射线剂和任选的药物的固相,
b)提供包含至少MMA单体、脂肪酸或甘油三酸酯油、化学活化剂和任选的长期储存防腐剂的液相,
c)提供包含至少脂肪酸或甘油三酸酯油和任选的药物和/或长期储存防腐剂的改性剂,和
d)首先混合改性剂和液相,随后固相,此后所述可注射的基于PMMA的产品准备用于注射。
所述产品可直接注射入患者或注射入模具,例如当用作间隔物或以珠的形式用于药物如抗生素的递送。
另一实施方案涉及一种用于诸如椎体成形术、椎体后凸成形术和一般的骨质增大的应用的试剂盒。本发明的实施方案利用类似于标准PMMA的混合程序,允许外科医生自信且熟悉地工作。此类试剂盒包含:
a)包含至少PMMA珠、自由基引发剂、不透射线剂和任选的药物的固相,
b)包含至少MMA单体、化学活化剂,任选的长期储存防腐剂的液相,和
c)包含至少脂肪酸或甘油三酸酯油和任选的长期储存防腐剂和/或药物的改性剂。
根据本发明的实施方案,试剂盒优选包含三种分开包装的组分:粉末相、液相和改性剂。试剂盒的任何药物可以单独包提供或包括在固相、液相和/或改性剂的包装内。
本发明的实施方案涉及制备用于丙烯酸骨粘固剂,特别是聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)骨粘固剂的替代制剂,其包含脂肪酸或甘油三酸酯油用于控制杨氏模量和从粘固剂的药物递送。丙烯酸骨粘固剂目前用于假体固定并且在椎体成形术和椎体后凸成形术、继肿瘤切除术或其它骨质增大应用中用作骨填充物。丙烯酸骨粘固剂由至少五种基本组分组成,包括预聚合PMMA珠;甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体;自由基引发剂,如过氧化苯甲酰(BPO);化学活化剂,如N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT);和不透射线剂,如硫酸钡、锶盐或二氧化锆。商业制剂包含储存稳定剂,例如对苯二酚。若干替代制剂还包含添加剂,例如叶绿素、乙醇和抗坏血酸等等。化学活化剂首先分解过氧化苯甲酰,以便产生攻击MMA单体中的乙烯基的苯甲酰氧基自由基以在室温下引发反应。预聚合PMMA珠允许反应比如果只由单体实施聚合进行得更快。在单体的存在下预聚合的珠溶胀,同时链扩展直到自由基耗尽和粘固剂硬化。不透射线剂用于介入过程中的视觉对比(通过荧光检查法监测)或用于手术时射线照相观察。
市售丙烯酸骨粘固剂由两相体系组成:
a)由至少预聚合的聚(甲基丙烯酸甲酯)(或它与苯乙烯或甲基丙烯酸酯的共聚物)珠、不透射线剂(硫酸钡、锶盐或二氧化锆)和自由基引发剂(过氧化苯甲酰)组成的固相;和
b)由至少甲基丙烯酸甲酯单体和化学活化剂(N,N-二甲基-对甲苯胺)组成的液相。
本发明的实施方案掺有脂肪酸或甘油三酸酯油,其优选溶解于液相。脂肪酸或甘油三酸酯油可取自以下非限制性清单的化合物:肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚油酸、α-桐酸、蓖麻油酸、斑鸠菊酸、里卡利酸、大豆油、蓖麻油、棕榈油、向日葵油、亚麻子油、石蜡油、花生油、蒂尔油、衣烷油、芥子油、橄榄油、塞内卡油、椰子油、咖啡油、油菜籽油、玉米油、棉籽油、霍霍巴油、檀木油、印度楝树油、鸢尾根油、红花油、菜籽油、亚油酸甲酯和桐油。可通过混合至少以下组分直到获得均相溶液制备液相:
1.脂肪酸或甘油三酸酯油或它们的混合物的所需量,是高达液相的50体积%非痕量。优选量将取决于添加到制剂中的脂肪酸或甘油三酸酯油或它们的混合物。例如,如果具有5%至95%之间的杨氏模量降低的减少的低孔隙度粘固剂是期望的,那么应添加亚油酸,优选液相的0.1体积%至12体积%。另外,如果较高孔隙度粘固剂-具有如图10所示的药物释放曲线-具有5%至80%之间的杨氏模量降低是期望的,那么应添加蓖麻油,优选0.1体积%至20体积%。或者,还可通过添加油酸,优选0.1体积%至20体积%,实现较高孔隙度粘固剂-具有图10所示药物释放曲线-并且具有5%至70%的杨氏模量降低。这种替代方案赋予释放的药物更高的浓度。
2.丙烯酸单体如甲基丙烯酸甲酯的所需量,是高达液相的50体积%至99.9体积%。
3.化学活化剂,如N,N-二甲基-对甲苯胺的所需量优选是高达液相的0.1体积%至10体积%并且与粉末相中自由基引发剂等摩尔。
4.储存稳定剂,优选但不限于对苯二酚,优选是高达液相的0.1体积%至0.5体积%。
可通过混合以下组分在一起直到获得均质粉末来制备粉末相:
1.预聚合的聚(甲基丙烯酸甲酯)(或它与甲基丙烯酸酯或苯乙烯的共聚物)珠。
2.自由基引发剂,优选但不限于低于粉末相10重量%的过氧化苯甲酰,其优选与化学活化剂,N,N-二甲基-对甲苯胺等摩尔。
3.不透射线剂,优选但不限于硫酸钡、锶盐或二氧化锆。
活性药物或生物组分(药物或生长因子)可添加到液相或粉末相,和/或预先溶解于任何组分,优选溶解于脂肪酸或甘油三酸酯油。在说明性实例中,药物可选自如下的组的任一种:抗生素、生长因子、双膦酸盐、消炎药、止痛药和/或抗癌药物。可通过由脂肪酸或甘油三酸酯油促成的孔控制此类药物从骨粘固剂的释放。控制药物从材料的释放的一些因素包括孔径、孔分数和孔互连性。控制这些特征直接允许药物释放进入体内量和速率的控制。例如,较大的和高度互连的孔将导致药物每时间单位释放的较大,而较小和复杂的孔隙网络将恰好相反起作用。抗生素,如庆大霉素或万古霉素,对减少例如髋关节成形术后可导致的任何类型的炎症性副作用或细菌感染,可是关键的。
任何商业粘固剂为可用脂肪酸和或甘油三酸酯油改性的可能的基础粘固剂。对于改性粘固剂的制备,在30秒或基础粘固剂制造商推荐的时间内混合液体和粉末组分两者,优选使用加帽混合器或其它合适的混合设备。粉末优选加入液体。根据包含在液体或粉末组分中的或单独添加的脂肪酸或三酸甘油酯油的性质,骨粘固剂的性质将通过不同的机理受到影响。例如,根据图1所示的机理,少量的亚油酸可导致由亚油酸的甲基丙烯酸酯化的化学改性。
因此,根据使用的改性剂,本发明的实施方案提供具有以下优点的增强的丙烯酸骨粘固剂:
1.由于较低、可调杨氏模量与适应不同水平的骨质疏松症的可能性,与松质骨的机械相容性。可通过如下实现机械相容性:
a.化学改性:不饱和脂肪酸或甘油三酸酯油和PMMA的共聚合和/或接枝。
b.物理改性:不饱和脂肪酸或甘油三酸酯油充当增塑剂。
c.孔引入微观结构。
2.增强的骨整合,当引入孔时,由于支撑的成骨细胞分化和新组织易于渗透到材料中。
3.增强的可控药物递送特性,当引入孔时,由于它们充当药物储器。脂肪酸和甘油三酸酯油还可充当药物载体。
本发明的实施方案提供宽范围的组合物,其可主要通过改变以下变量实现:
1.脂肪酸或甘油三酸酯油或它们的混合物的浓度,优选低于液相的50体积%。
2.脂肪酸或甘油三酸酯油的类型。
3.液体和粉末组分之间的液体粉末比率,优选在0.3mL/g-0.9mL/g的范围内。
4.不透射线剂,优选在粉末相的10重量%-45重量%范围内。
5.自由基引发剂的浓度(优选在0.5重量%-10重量%的范围内)或化学活化剂的浓度,其应优选与自由基引发剂的浓度等摩尔。
根据丙烯酸粘固剂的期望的特性选择上述列举中改性剂的量和类型。例如,如果低孔隙度和非常低的杨氏模量是期望的,少量的例如亚油酸(0.5体积%-12体积%)是合适的,而如果高孔隙度和中至低的杨氏模量是期望的,可使用中量的例如蓖麻油(10体积%-18体积%)。因此,可制备宽范围的低杨氏模量递送药物的可注射的丙烯酸粘固剂,以适应每位患者的具体需要。
本发明的实施方案将提供向丙烯酸骨粘固剂目前应用增强的特性,例如但不限于:
1.髋关节成形术
2.膝关节成形术
3.小关节成形术
4.牙科植牙术
5.经皮椎体增强,包括椎体后凸成形术或椎体成形术
6.股骨成形术
7.转移性脊椎病的治疗
8.假体固定
9.螺丝增强
10.骶******成形术
11.骨取代
12.感染治疗,包括含有珠和/或垫片的抗生素
13.药物释放
14.颅成形术
15.整形外科的应用,包括功能和美感的重建。
16.颌面手术
17.骨质增大、
18.骨折愈合
19.融合
20.椎间盘成形术
21.出血的管理,包括治疗疾病和急性干预
22.软骨修复
23.肿瘤治疗,包括放疗、化疗和术后组织与功能的重建。
24.进一步的巩固手术
本发明的实施方案还包括用于使粘固剂商业的试剂盒。试剂盒包含三个独立包装的组分。液体组分含有适当量的单体、化学活化剂和储存稳定剂。粉末组分含有适当量的聚合物、自由基引发剂和不透射线剂。改性剂组分含有适当量的脂肪酸或甘油三酸酯油和储存稳定剂。药物可另外掺入所述组分的任一种中。
实施方案的一方面涉及一种用于骨粘固剂材料的可注射组合物,其包含干燥粉末组分、液体组分和用于改变骨粘固材料的杨氏模量的改性剂。改性剂为亚油酸或其衍生物并且以液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在。
在一个实施方案中,改性剂以液体组分的0.5v/v至12v/v(体积%)的浓度存在。在一个优选实施方案中,改性剂以液体组分的1v/v至10v/v,优选液体组分的2v/v至10v/v并且更优选液体组分的2v/v至6v/v的浓度存在。
在一个实施方案中,改性剂以总骨粘固剂材料的0.1w/w至3w/w(重量%)的浓度存在。在一个优选实施方案中,改性剂以总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w,优选总骨粘固剂材料的0.25w/w至2.5w/w并且更优选总骨粘固剂材料的0.5w/w至2.5w/w,如总骨粘固剂材料的0.5w/w至1.5w/w的浓度存在。
在一个实施方案中,改性剂由纯亚油酸、或其纯衍生物组成。因此,在具体实施方案中,改性剂不以一般油或脂肪酸或甘油三酸酯的混合物形式提供,而是以纯亚油酸、或其纯衍生物提供。如本文提及的纯,意味着改性剂由至少90w/w亚油酸(或其衍生物),优选至少95w/w,更优选至少96w/w、至少97w/w、至少98w/w和至少99w/w亚油酸(或其衍生物)组成。
在一个实施方案中,改性剂存在于液体组分中。因此,改性剂优选掺合入液体组分以形成均相溶液,其然后与干燥粉末组分混合。
在一个实施方案中,液体组分包含甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体并且干燥粉末组分包含预聚合的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或PMMA与药学上可接受的聚合物的共聚物,优选PMMA与聚苯乙烯的共聚物。
在一个实施方案中,可注射组合物还包含自由基引发剂,优选过氧化苯甲酰(BPO),和化学活化剂,优选N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)。
在一个实施方案中,自由基引发剂以干燥粉末组分的0.1重量%-20重量%,优选干燥粉末组分的0.5重量%-10重量%的浓度存在。
在一个实施方案中,可注射组合物还包含放射造影剂。在具体的实施方案中,放射造影剂选自硫酸钡、二氧化锆、锶盐、离子或非离子基于碘的化合物,或其中的组合。在另一具体实施方案中,放射造影剂以干燥粉末组分的1重量%-90重量%,优选干燥粉末组分的5重量%-60重量%或10重量%-55重量%,更优选25重量%-50重量%,如29重量%或45重量%的浓度存在。
在一个实施方案中,可注射组合物还包含药物活性剂。在具体实施方案中,药物活性剂为抗生素或至少两种抗生素的混合物。可替代抗生素或作为抗生素的补充剂的药物活性剂的其它实例包括生长因子、双膦酸盐、消炎药、镇痛剂和/或细胞毒性剂。可使用的进一步药物活性剂包括消炎剂、类固醇和激素。
根据一个特别优选的实施方案,至少一种药物剂为抗生素。优选地,至少一种抗生素选自如下组成的组:氨基糖苷抗生素、糖肽抗生素、林可酰胺抗生素、旋转酶抑制剂、碳青霉烯类、环脂肽、替加环素、恶唑烷酮类和多肽抗生素。根据特别优选的实施方案,至少一种抗生素为选自如下组成的组的一种:庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、万古霉素、替考拉宁、达巴万星、林可霉素、克林霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、多利培南、美罗培南、替加环素、利唑哌酮(linezolide)、艾培哌酮(eperezolide)、雷莫拉宁、甲硝唑、他咪唑、奥咪唑和粘菌素,以及其盐和酯。因此,至少一种抗生素可选自如下组成的组:硫酸庆大霉素、盐酸庆大霉素、丁胺卡那霉素、硫酸阿米卡星、盐酸硫酸妥布霉素、盐酸妥布霉素、盐酸克林霉素、林可霉素盐酸盐和莫西沙星。
在一个实施方案中,抗生素为万古霉素、妥布霉素和/或庆大霉素。
在一个实施方案中,抗生素以干燥粉末组分的1重量%至10重量%的浓度存在。
在一个实施方案中,消炎剂优选选自非甾体类消炎剂和糖皮质激素的组成的组。根据特别优选的实施方案,消炎剂选自如下组成的组:乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、***、***、氢化可的松、醋酸氢化可的松和氟替卡松。
在一个实施方案中,镇痛剂选自如下组成的组:扑热息痛(在美国称为对乙酰氨基酚或简单地称为APAP)、非类固醇抗炎药(NSAID)如水杨酸盐,以及阿片类药物如***和羟考酮。其它实例包括利多卡因(lidocaine)(INN),也称为木卡因,或利多卡因(lignocaine),这是一种常见的局部麻醉剂和抗心律失常药物。
在一个实施方案中,激素优选选自血清素、生长激素、***、***、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素和甲状旁腺组成的组。
在一个实施方案中,生长因子选自如下组成的组:成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、***(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子-β1、白细胞介素-1B、白细胞介素8和神经生长因子。
在一个实施方案中,细胞生长抑制剂优选选自烷化剂、铂类似物、嵌入剂、有丝***抑制剂、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物组成的组。
在一个实施方案中,双膦酸盐优选选自唑来膦酸和阿仑唑奈。
在一个实施方案中,干燥粉末组分的粒度为10μm-1000μm,优选50μm-300μm。
在一个实施方案中,可注射组合物液体组分和干燥粉末组分之间的液体粉末比率的范围为0.1mL/g-1.5mL/g,优选0.3mL/g-0.9mL/g。
在一个实施方案中,可注射组合物还包含浓度为干燥粉末组分的5重量%至60重量%的放射造影剂。
实施方案的另一方面涉及可通过混合液体组分与呈亚油酸或其衍生物形式的改性剂以形成均相溶液获得的骨粘固剂,所述液体组分包含i)甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体和化学活化剂,优选N,N-二甲基-对甲苯胺,所述改性剂以液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在。均相溶液然后与干燥粉末组分混合以形成骨粘固剂,所述干燥粉末组分包含i)预聚合的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或PMMA与药学上可接受的聚合物的共聚物,优选PMMA与聚苯乙烯的共聚物,ii)自由基引发剂,优选过氧化苯甲酰,以及iii)任选的放射造影剂,优选硫酸钡,锶盐或二氧化锆。
在一个实施方案中,使均相溶液与干燥粉末组分的混合物处于等于或低于45℃,优选等于或低于42℃,更优选等于或低于37℃的设定反应温度下的进一步步骤获得骨粘固剂。
在一个实施方案中,骨粘固剂的杨氏模量在包含液体组分和干燥粉末组分但不含改性剂的对照骨粘固剂的杨氏模量的2%至40%范围内,优选在对照骨粘固剂的杨氏模量的2%至30%范围内,更优选在对照骨粘固剂的杨氏模量的5%至25%范围内。
实施方案的另一方面涉及制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物的方法。所述方法包括混合干燥粉末组分、液体组分和改性剂,以形成骨粘固剂材料。改性剂为亚油酸或其衍生物,并且以液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在。
在一个实施方案中,所述方法包括混合液体组分和改性剂以形成均相溶液。均相溶液然后与干燥粉末组分混合以形成骨粘固剂材料。
实施方案的另一方面涉及使用浓度为骨粘固剂材料的液体组分的0.1w/w至12w/w的改性剂以改变骨粘固剂材料的杨氏模量,所述骨粘固剂材料通过混合液体组分、改性剂和干燥粉末组分形成。改性剂为亚油酸或其衍生物。
实施方案的另一方面涉及一种用于根据上述的骨粘固剂材料或根据上述的骨粘固剂的可注射组合物在医学应用中的用途,所述医学应用选自如下组成的组:髋关节成形术、膝关节成形术、小关节成形术、牙科植牙术、经皮椎体增强,如椎体后凸成形术或椎体成形术、股骨成形术、转移性脊椎病的治疗、假体固定、螺丝增强、骶******成形术、骨取代、颅成形术、整形外科的应用、颌面手术、骨质增大、骨折愈合、椎间盘成形术、软骨修复、肿瘤治疗和巩固手术。
实施方案的另一方面涉及制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物试剂盒。试剂盒包括包含液体组分的容器和包含呈亚油酸或其衍生物的形式的改性剂的容器,当混合改性剂和液体组分时,所述改性剂的量对应于液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度。试剂盒还包括包含干燥粉末组分的容器。试剂盒还包括用于混合改性剂和液体组分以形成均相溶液的说明书以及用于混合干燥粉末组分和均相溶液以形成用于骨粘固剂材料的可注射组合物的说明书。
试剂盒的容器可为含有骨粘固剂成分和配料的任何安瓿、管形瓶,容器、槽或腔室。混合液体组分和改性剂以及混合均相溶液与干燥组分可在试剂盒的任一容器或一个或更多其它混合容器中发生。
液体组分、干燥粉末组分和改性剂优选在包装到相应的容器之前消毒。可根据现有技术已知的技术进行消毒。例如,可通过消毒过滤进行改性剂亚油酸的消毒。
实施方案的另一方面涉及制备用于骨粘固剂材料的受试者专用可注射组合物的方法。所述方法包括基于受试者的骨矿物质密度确定骨粘固剂材料的目标杨氏模量。所述方法还包括基于目标杨氏模量确定在液体组分的0.1v/v至12v/v范围内的改性剂的浓度。所述方法还包括混合干燥粉末组分、液体组分和改性剂,以形成骨粘固剂材料。在实施方案中,改性剂为亚油酸或其衍生物并且以确定的浓度存在。
骨矿物质密度(BMD),也称为骨密度,为医学术语,通常指每平方厘米骨的矿物质的量。通常通过称为光密度的程序测量BMD,常在医院或诊所的放射或核医学部门中进行。测量为无痛和非侵入性的并且涉及低辐射暴露。最通常在腰椎和髋关节的上部做测量。如果髋关节和腰椎都无法进行测量,则在前臂或手腕扫描。
根据实施方案可使用的BMD测试的非限制但说明性的实例包括双能X-线吸收计量法(DXA或DEXA)、定量计算体层摄影(QCT)、定性超声(QUS)、单光子吸收测量术(SPA)、双光子液体吸气术(DPA)、数字X-线放射照片测量(DXR)和单能X-线吸收计量法(SEXA)。
一旦受试者的骨密度可用,可确定骨粘固剂材料的目标杨氏模量。因此,待注入到受试者的骨粘固剂材料的杨氏模量可确定适合特定受试者的确定BMD。例如,具有低于平均值的BMD的受试者将不会受益于接收非常高杨氏模量的骨粘固剂材料,因为可出现之后在背景部分中讨论的问题,包括促进骨折。因此,在一个实施方案中,骨粘固剂材料的杨氏模量调节至最佳或至少适合受试者骨的特征,如优选由确定的BMD值表示的。
一旦确定了目标杨氏模量,优选基于受试者的BMD,确定待包含在骨粘固剂材料内的改性剂的浓度或量,以便获得具有目标杨氏模量的骨粘固剂材料。优选基于目标杨氏模量和用于骨粘固剂材料的对照杨氏模量来确定骨粘固剂材料中改性剂浓度的这种测量。
骨粘固剂材料的对照杨氏模量为无任何添加改性剂的骨粘固剂材料的杨氏模量。因此,该对照杨氏模量表示对于使用任何改性剂的骨粘固剂材料获得的值。
在一个具体实施方案中,基于列出改性剂不同浓度下用于骨粘固剂材料的杨氏模量值的查找表或图,进行改性剂浓度的确定。或者,输出骨粘固剂的杨氏模量值的降低的函数、查找表或其它数据集基于改性剂的输入浓度。例如,如表6或表7或图5所示的表或图可用于基于目标杨氏模量确定改性剂的浓度。
因此,在一个实施方案中,通常基于骨粘固剂材料的对照杨氏模量和实验产生用于转换目标杨氏模量为改性剂浓度的查找表、图或函数或其它数据集,所述实验中已确定具有不同改性剂浓度的各种骨粘固剂材料的杨氏模量。
如本文所述,一旦确定改性剂的浓度,通过混合液体组分、改性剂和干燥粉末组分制备骨粘固剂材料并且其中改性剂以确定的浓度包括在内。
尽管BMD为监控受试者骨特征的优选参数,并且可使用调节代表受试者骨特征的骨粘固剂其它参数,如骨强度。例如,根据实施方案表观骨小梁体积(BV/TV)为可使用的此类参数,替代BMD或作为BMD补充。
亚油酸的衍生物优选为亚油酸的盐、酯或共轭物并且更优选亚油酸的药学上可接受的盐或酯。此类亚油酸的盐、酯或共轭物的非限制性但优选的实例包括亚油酸甲酯、亚油酸乙酯、亚油酸钾、亚油酸钠、、亚油酸钠盐、共轭亚油酸、共轭甲酯亚油酸、共轭乙酯亚油酸。
本发明的实施方案已与Lam等2010中公开的骨粘固剂进行比较。比较结果示于如下表1,其使用用于关节成形术的PMMA骨粘固剂(Simplex P):
表1.Lam等2010和实施方案的骨粘固剂的比较
因此,如与对照骨粘固剂(无任何添加的亚油酸)相比,与Lam等2010比较的使用液体组分中显著较低浓度的亚油酸的本发明的实施方案提供了E模量和压缩强度的显著降低。如Lam等2010中公开的骨粘固剂那样,实施方案的骨粘固剂另外不遭受由于未转化的单体差的细胞成活力。
通过实施方案实现的杨氏模量的降低与Lam等2010获得的显著不同,即分别为88MPa和774MPa,如与Lam等2010比较,仅使用约一半量的液体组分中亚油酸。这一结果令人惊讶且料想不到。
以若干其它粘固剂体系重复该实验,除了用于关节成形术的PMMA粘固剂(SimplexP),以证实发现。结果清楚地表明,本发明的实施方案浓度范围中的改性剂亚油酸对骨粘固剂的机械特性具有比Lam等2010呈现的更强的影响。表2所示的骨粘固剂为计划用于椎体增强或椎体成形术的两种不同的PMMA粘固剂(表中指用于椎体增强粘固剂或椎体成形术的PMMA粘固剂1(Osteopal V)和用于椎体增强粘固剂或椎体成形术的PMMA粘固剂2(Opacity+))。
表2.具有添加的亚油酸(LA)的用于椎体增强或椎体成形术的商业骨粘固剂体系的机械特性
实施方案的其它方面涉及一种用于骨粘固剂材料、骨粘固剂的可注射组合物、制备可注射组合物的方法和试剂盒、改性剂的使用、可注射组合物或骨粘固剂的使用和制备受试者专用的注射组合物的方法,其如本文所述的但使用其它不饱和脂肪酸、甘油三酸酯油或其混合物作为改性剂替代亚油酸和其衍生物。在这样的情况下,作为可注射组合物或骨粘固剂中的改性剂的所述不饱和脂肪酸或甘油三酸酯油的浓度如本文定义并且在下面实施例部分具体描述。
例如,如本文所公开,亚麻籽油、桐油、蓖麻油酸或这些油的任一种与亚油酸的混合物可用作改性剂。在这样的情况下,优选蓖麻油以如下浓度用作改性剂:骨粘固剂的3.6重量%-13.7重量%(液体组分的12.7v/v-43v/v),优选骨粘固剂的8.4重量%-13.7重量%(液体组分的28.1v/v-43v/v)。对应地,优选油酸以如下浓度添加作为改性剂:骨粘固剂的3.6重量%-12.8重量%(液体组分的13.5v/v-42.8v/v),优选骨粘固剂的8.4重量%-12.8重量%(液体组分的29.7v/v-42.8v/v)。如果亚麻籽油用作改性剂,优选亚麻籽油以如下浓度使用:骨粘固剂的0.4重量%-5.7重量%(液体组分的1.4v/v-20.2v/v),优选骨粘固剂的0.7重量%-5.7重量%(液体组分的2.9v/v-20.2v/v)。桐油作为改性剂优选以如下浓度使用:骨粘固剂的0.7重量%-2.2重量%(液体组分的2.7v/v-8.2v/v),优选骨粘固剂的0.7重量%-1.5重量%(液体组分的2.7v/v-5.6v/v)。对应地,蓖麻油酸可以如下浓度用作改性剂:骨粘固剂的3.6重量%-19.4重量%(液体组分的12.8v/v-54.8v/v),优选骨粘固剂的7.1重量%-19.4重量%(液体组分的24.6v/v-54.8v/v)。
实施例
通过改变商业骨粘固剂制剂制备本文呈现的大多数实施例,所述商业骨粘固剂制剂组成示于表1。计划用于椎体增强或椎体成形术的PMMA粘固剂(Osteopal V)的微观结构也示于图2。如说明,一些实施例含有关于计划用于椎体成形术的PMMA粘固剂(Simplex P)或计划用于椎体增强或椎体成形术的PMMA粘固剂(Opacity+)的改性制剂的数据。
表3.实施例1-6、8中使用的商业制剂(Osteopal V)的组成。根据供应商,推荐的液体粉末比率为0.385mL/g。
实施例1.具有多种杨氏模量的以蓖麻油改性的多孔可注射骨粘固剂的制备
使用商业骨粘固剂制剂(表3),根据表4和表5向其中液体组分加入不同量蓖麻油直到获得均相溶液。在除去部分液体组分时,还添加额外的DMPT以补偿。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样存储在室温下并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。
表4.赋予宽范围杨氏模量的蓖麻油制剂。粉末和液体指表3中的组分。液体粉末比率不固定并且随蓖麻油的量增大。下划线值指未改性的商业制剂。
蓖麻油浓度和杨氏模量之间的线性关系示于图3,其可用于选择对具体患者最合适的根据本发明的实施方案的制剂。图4示出用于含蓖麻油的骨粘固剂的聚合物珠之间的连通孔隙度。
表5.赋予宽范围的蓖麻油制剂。粉末和液体指表3中的组分。
实施例2.具有各种杨氏模量的以亚油酸改性的低孔隙度可注射骨粘固剂的制备
使用商业骨粘固剂制剂(表3),根据表6向其中液体组分加入不同量的亚油酸直到获得均相溶液。在该实施例中,获得宽范围的杨氏模量需要的亚油酸的量相对小。因此,省略DMPT补偿。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样存储在室温下并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。
表6.赋予宽范围杨氏模量的亚油酸制剂。粉末和液体指表3中的组分。液体粉末比率固定在0.385mL/g。下划线值指未改性的商业制剂。
亚油酸浓度和杨氏模量之间的线性关系示于图5,其可用于选择对具体患者最合适的根据本发明的实施方案的制剂。当添加亚油酸至液体或粉末1.36体积%或6.8体积%亚油酸(对应于骨粘固剂的0.35w/w或1.73w/w)时,机械特性没观察到显著区别。图5所示的亚油酸的浓度通过乘数0.735可转换为总骨粘固剂的w/w,并且通过乘数2.886可转换为液相的v/v。因此,图5中亚油酸的浓度为总粘固剂的约0.09w/w至约0.98w/w,并且更具体地总粘固剂的约0.09w/w、0.19w/w、0.53w/w、0.73w/w和0.98w/w。
表7.赋予宽范围的亚油酸制剂。粉末和液体指表3中的组分。
图6示出用于含亚油酸的骨粘固剂的聚合物珠之间的连通孔隙度。
商业制剂Simplex P也用亚油酸改性,显示出调节该粘固剂机械特性的可能性,见图7。图7所示亚油酸的浓度可通过乘数0.68转换为总粘固剂的w/w。因此,图7中测试的最大亚油酸浓度为总粘固剂的约5.4w/w,对应于液体组分的18v/v。
商业制剂Opacity+也用亚油酸改性,显示出调节该粘固剂机械特性的可能性,见图8。在此,最大亚油酸浓度为总粘固剂的1w/w,对应于液体组分的4.1v/v。
实施例3.具有800和400MPa具体杨氏模量的以油酸改性的多孔可注射骨粘固剂的制备
使用商业骨粘固剂制剂(表3),根据表8向其中液体组分加入两量的油酸到直到获得均相溶液。在除去部分液体组分时,还添加额外的DMPT以补偿。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样存储在室温下并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。
表8.赋予800和400MPa杨氏模量的油酸制剂。粉末和液体指表3中的组分。液体粉末比率不固定并且随蓖麻油的量增大。下划线值指未改性的商业制剂。
油酸浓度和杨氏模量之间的线性关系示于图9,其可用于选择对具体患者最合适的根据本发明的实施方案的制剂。
实施例4.抗生素从以蓖麻油、亚油酸和油酸改性的骨粘固剂的释放研究
对含万古霉素(粉末的2.40重量%;总材料的约1.76重量%)的试样做抗生素释放研究维持总共1周。根据表9中的制剂,通过混合万古霉素在粉末组分中,装入万古霉素,并且根据本发明的实施方案制备粘固剂。每种制剂测试五个试样。试样为直径6mm和厚度3mm的圆柱形。在37℃在3mL PBS中无搅拌地进行释放并且每时间点用新鲜预加热(37℃)过的培养基更换培养基。在280nm处用UV-VIS分光光度计研究万古霉素的释放。
表9.含万古霉素的制剂
图10示出多达1周的累积万古霉素释放曲线。对于所有组,释放显示了相似趋势,以前两小时爆发释放开始,随后较缓慢释放。具有较高孔隙度的制剂中爆发释放更显著,即,蓖麻油和油酸。由于其相对高空含量,含油酸的试样显示出最高万古霉素的释放。另一方面,由于其较低孔含量,含亚油酸的试样显示出第二最低万古霉素的释放。这些结果表明,根据本发明的实施方案,通过改变用于制备骨粘固剂的脂肪酸或甘油三酸酯油的性质和/或浓度,控制药物释放是可能的。图10中骨粘固剂中亚油酸浓度为总粘固剂的0.74w/w,或液体组分的2.9v/v。
实施例5.含蓖麻油、亚油酸和油酸的粘固剂的射线不透性
根据实施例1-3改性商业粘固剂并且与其它商业制剂比较,研究射线不透性。用72kVp照射1mm厚度的标准试样,并且相对标准铝量表(1至5mm Al)计算射线不透性。示于图11的结果表明,改性粘固剂的产物没有损失射线不透性,这是因为射线不透性与粉末组分中的不透射线剂联系在一起,所述不透射线剂未被改性。图11中骨粘固剂中的亚油酸浓度为总粘固剂的0.75w/w,或液体组分的3v/v。
实施例6.以亚油酸改性的骨粘固剂的体外细胞研究
根据ISO 10993-5,在成骨细胞样细胞株Saos-2的细胞上研究来自含亚油酸的骨粘固剂的提取物的细胞毒性。在无菌条件下,完成粘固剂制备。使用商业骨粘固剂制剂(表3),向其中液体组分加入不痛了亚油酸直到获得均相溶液。在使用之前,使用0.2μm注射器式过滤器过滤亚油酸并且根据实施方案制备粘固剂。使用表10中组成进行第一组实验。表10中,骨粘固剂中亚油酸的浓度分别对应于骨粘固剂的0w/w、0.5w/w、0.75w/w和1w/w,或分别对应于液体组分的0v/v、2v/v、3v/v和4v/v。
表10.在体外测试的含亚油酸的制剂,%亚油酸为粉末的重量%。
图12表明,在含有来自根据本发明的实施方案的包含不同量亚油酸的不同粘固剂的提取物的提取培养基中培养的,在不同时间点的Saos-2细胞的成活力,比得上对照粘固剂和在正常培养基中培养的对照试样。
使用总骨粘固剂的0.75%和1.5%,分别对应于液体组分的3v/v和6v/v的亚油酸浓度,进行第二组实验。如图13所示,与对照组相比,改性的粘固剂在细胞成活力上没有差别。
实施例7.以蓖麻油改性的骨粘固剂的体外细胞研究
根据ISO 10993-5,在细胞株MG-63和Saos-2上研究来自含蓖麻油的骨粘固剂的提取物的细胞毒性。在无菌条件下,完成粘固剂制备。使用商业骨粘固剂制剂(表3),根据表11向其中液体组分加入不同量的蓖麻油,直到获得均相溶液。在使用之前,使用0.2μm注射器式过滤器过滤亚油酸并且根据实施方案制备粘固剂。
表11.体外测试的含蓖麻油的制剂
图14-1和图14-2表明,在含有来自根据本发明的实施方案的包含不同量蓖麻油的不同粘固剂的提取物的提取培养基中培养的,在不同时间点MG-63和Saos-2细胞的成活力,比得上对照粘固剂和在正常培养基中培养的对照试样。
实施例8.当首先溶解于液体或当30秒聚合后添加的以蓖麻油改性的骨粘固剂机械特性的比较
关于实施例1完成实施例8,以便解决蓖麻油是否更好溶解于液体组分或在凝结反应过程中混合粉末和液体组分30秒后与粘固剂混合的问题。测试了两种制剂(表12)。制剂均制备两次,一次在混合粉末和液体之前蓖麻油溶解于液体组分以及另一次混合液体和粉末组分30秒后蓖麻油添加到粘固剂中并且再次混合额外30秒。
表12.测试的含蓖麻油的制剂
结果示于图15,其表明无论蓖麻油与液体预混合或30秒后添加,机械特性无差别。然而,当改性剂在液相中预混合时处理更容易,而没有还会增加产品成本的第三种组分(对于使用者引入额外的混合组分,并且由于较高的粘度,更难以获得均匀混合物)。
实施例9.存储对未改性和改性的粘固剂机械特性的影响
使用商业骨粘固剂制剂(表3),向其中液体组分加入1.5重量%(总重量的)的亚油酸直到获得均相溶液,相当于液体组分的6v/v。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样在室温或37℃下存储在空气中或存储在PBS中,并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。结果示于图16,表明在37℃下存储赋予未改性和改性的粘固剂两者类似的弹性模量但更高的强度。这是一个由于测试条件机械特性可变性的实施例。
实施例10.使用较大试样和预处理的亚油酸改性的粘固剂在它们自身和牛骨中的机械特性
制备了四组粘固剂,包括具有根据表3组成的未改性的一组(OP)和以0.5重量%(OP-0.50)、0.75重量%(OP-0.75)和1.50重量%(OP-1.50)亚油酸(相对于总重量)改性的三组。这分别对应于液体组分的2v/v、3v/v和6v/v。制备直径10mm和高20mm的试样。牛胫骨用于制备相同尺寸的骨芯,除去骨髓后后来注入粘固剂,产生复合试样。测试之前,样品在37℃下存储在PBS中24小时。在材料试验机中,在6mm/min的位移控制下,进行单轴压缩试验。在加载试样到失败之前进行五次预处理周期(0.1-0.5%应变)以破坏。在室温下进行测试。弹性模量(E)定义为应力-应变曲线在0.2%和0.4%应变之间的斜率。由0.2%抵消法定义屈服应力(σy)和屈服应变(εy)。极限应力(σu)定义为最大负载处的应力。结果示于表13,表明由于测试条件,可得到较高弹性模量,在这种情况下,较大试样和和预处理可能具有影响。
表13.实验压缩特性的总结。结果以平均值±标准偏差给出,并在括号中给出的范围。(*):显著不同于OP(复合组)。(**):显著不同于OP(仅粘固剂组)。
实施例12.使用亚油酸甲酯改性的骨粘固剂
使用商业骨粘固剂制剂(表3),向其中液体组分加入不同量亚油酸甲酯直到获得均相溶液。在除去部分液体组分时,还添加额外的DMPT以补偿。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样存储在室温下并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。结果示于表14,表明还可使用亚油酸甲酯调节机械特性。
表14.以亚油酸甲酯改性的Osteopal V(总粘固剂的重量%)
也以亚油酸甲酯改性商业制剂Simplex P,其显示出调节该粘固剂机械特性的可能性,见表15。
表15.以亚油酸甲酯改性的Simplex P(总粘固剂的重量%)
实施例12.使用亚麻籽油改性的骨粘固剂
使用商业骨粘固剂制剂(表3),向其中液体组分加入不同量亚麻籽油直到获得均相溶液。在除去部分液体组分时,还添加额外的DMPT以补偿。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样存储在室温下并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。结果示于图19,表明还可使用亚麻籽油调节机械特性。
也以亚麻籽油改性商业制剂Simplex P,其显示出调节该粘固剂机械特性的可能性,见图20。
实施例13.使用桐油改性骨粘固剂
使用商业骨粘固剂制剂(表3),向其中液体组分加入不同量桐油直到获得均相溶液。在除去部分液体组分时,还添加额外的DMPT以补偿。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样存储在室温下并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。结果示于图21,表明还可使用桐油调节机械特性。
也以桐油改性商业制剂Simplex P,其显示出调节该粘固剂机械特性的可能性,见图22。
实施例14.使用蓖麻油酸改性骨粘固剂
使用商业骨粘固剂制剂(表3),向其中液体组分加入不同量蓖麻油酸直到获得均相溶液。在除去部分液体组分时,还添加额外的DMPT以补偿。室温下,在50mL离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTM F451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样存储在室温下并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。结果示于图23,表明还可使用桐油调节机械特性。
也以蓖麻油酸改性商业制剂Simplex P,其显示出调节该粘固剂机械特性的可能性,见图24。
实施例15.改性的粘固剂的最大聚合温度
根据ASTM F451,使用热电偶,测量凝结过程中的最高温度。改性的粘固剂总是显示出比对照更低的最高温度。表16中的油浓度为粉末的%,其对于亚油酸(LA)对应于总骨粘固剂的0.73w/w和对于Osteopal对应于液体组分的3v/v以及对于Simplex对应于总骨粘固剂的1.77w/w和液体组分的5.7v/v。
表16.不同Osteopal粘固剂和Simplex粘固剂的最大温度
实施例16.体内生物相容性
采用皮下模型,在Sprague Dawley大鼠中评估生物相容性。使用以蓖麻油(18%)和亚油酸(总骨粘固剂的1.5%w/w或液体组分的6v/v)改性的粘固剂(OsteopalⅤ),并且与对照粘固剂(未改性)比较炎症反应。每组和每时间点使用6-8个试样。发现,对照和测试试样在植入1周和4周时,发现生物相容性无差别。
实施例17.使用较高量亚油酸改性的粘固剂的机械特性
使用商业骨粘固剂制剂(表3),向其中液体组分加入不同量亚油酸直到获得均相溶液。室温下,在50ml离心管中合并粉末和液体组分并且用加帽混合器混合30秒。根据ASTMF451-08标准,试样在尺寸为直径6mm和高度12mm的模具中模压。试样在37℃下存储在PBS中并且在24小时后,以20mm/min的十字头位移速率使用AGS-H万能材料试验机(日本京都岛津)测试。由负载对位移曲线获得杨氏模量和强度。6体积%的亚油酸(总骨粘固剂的1.5w/w)得到400±57MPa的杨氏模量,10体积%的亚油酸(总骨粘固剂的2.5w/w)得到201±75MPa的杨氏模量,以及15体积%的亚油酸(总骨粘固剂的3.8w/w)得到185±22MPa的杨氏模量。
实施例18.注射测试:无抗药性连续注射
首先以3mm/min的速度完成该测试,但对于具有亚油酸(LA)的样品在达到力极限之前,注射器是空的。因此有必要确定最佳速度。
测试三种速率:2mm/min、1mm/min和1.5mm/min。2mm/min下,注射器也是空的。1mm/min和1.5mm/min下,在注射器空之前达到力极限,但对于1mm/min极大部分的粘固剂留在注射器中。选择1.5mm/min的速度用于完成该测试。
以1,5mm/min速度无抗药性注射测试的结果示于图25(实线:无LA,虚线:有1.5重量%LA,液体组分的6v/v)。曲线中观察到的向下峰是由于被抓入到粘固剂中的气泡。对于所有的粘固剂,有以及没有添加剂,在增大之前,力稳定在5-7牛顿左右。对于没有LA的样品,混合后约15min左右,突然上升。对于具有LA的样品,15-20min后,曲线缓慢上升。
实施例19.注射测试:在模拟生理条件的布置中注入锯骨
在锯骨中和在生理条件下(37℃下PBS中)进行注射测试。通过13G插管(长度100mm)直接进入锯骨完成注射,所述锯骨中已设计2.5mm的管以模拟血管。在粘固剂混合后4min开始测试并且当力超过150牛顿时停止,其被假设为手动可能的最大力。使用微CT完成粘固剂在锯骨块中铺展的评估。
通过添加少量的亚油酸(1.5重量%,液体组分的6v/v),注射力降低了约40%(图26,实线:未改性粘固剂。虚线:改性粘固剂)。由于改性粘固剂,力减小,注射时间也增加了约50%,对应于1.5min。微CT图像表明,粘固剂之间粘固剂铺展无显著差别。对于未改性粘固剂球形度系数为0.653,改性粘固剂为0.700。
重要的是,在椎体成形术过程中以安全和受控的方式来完成粘固剂的注射。通过用少量亚油酸改性市售PMMA粘固剂,注射力降低并且注射时间增加,而不改变粘固剂在注射过程中的铺展模式。以改性粘固剂获得的结果表明,粘固剂容易注射并且足够粘着以避免在注射过程中不受控的泄露。
实施例20.改性粘固剂在人离体模型中的机械特性
对改性(低模量)粘固剂和市售粘固剂在人离体模型中进行压缩测试,以评估用低模量粘固剂的增强是否足够恢复骨质疏松性椎体的刚度和强度。
通过添加少量亚油酸(液体组分的6v/v)到用于椎体成形术的市售丙烯酸骨粘固剂中制备低模量粘固剂(弹性模量872±92MPa)。相同市售粘固剂用作对照(标准)粘固剂(弹性模量3571±176MPa)。在24骨质疏松性尸体椎体中诱发楔形骨折,其然后以标准或低模量丙烯酸粘固剂增强,且最终再次骨折。由负载-位移数据计算强度和刚度并且微CT用于监测目的以及用于确定骨形态参数。
椎体具有134±40mg HA/cm3的平均BMD和0.18±0.04的BV/TV。发现,标准和低模量粘固剂均在骨折和增强后增大了椎体的强度(图27左,呈现了骨折和以标准或低模量丙烯酸粘固剂增强后,骨质疏松性椎体强度的百分比变化)。发现,低模量粘固剂恢复了刚度,而标准粘固剂发现刚度增大,并且以标准粘固剂增强的骨质疏松性椎骨比用低模量粘固剂增强的那些平均更刚55%(图27右,呈现了骨折和以标准或低模量丙烯酸粘固剂增强后,骨质疏松性椎体刚度的百分比变化)。
就恢复刚度和增加骨质疏松性单个椎骨强度而言,用低模量粘固剂的椎体成形术发现生物力学令人满意。将来这种类型粘固剂在临床上的使用将可能降低相邻水平骨折的风险和其相关的发病率。
虽然本发明已结合目前被认为是最实用和优选的实施方案进行了描述,但应当理解,本发明不限于所公开的实施方案。相反,它旨在覆盖各种修改和等效安排。需要注意的是粘固剂的特性可受到例如改性剂的量和试验条件的影响。
参考文献
Beck,S.and A.Boger(2009).″Evaluation of the particle release ofporous PMMA cements during curing″.Acta Biomater5(7):2503-2507.
Boger,A.,A.Bisig,et al.(2008).″Variation of the mechanical propertiesof PMMA to suit osteoporotic cancellous bone″.J Biomater Sci Polym Ed 19(9):1125-1142.
Boger,A.,M.Bohner,et al.(2008).″Properties of an injectable lowmodulus PMMA bone cement for osteoporotic bone″.J Biomed Mater Res BAppl Biomater86B(2):474-482.
Bruens,M.L.,H.Pieterman,et al.(2003).″Porous polymethylmethacrylateas bone substitute in the craniofacial area″.J Craniofac Surg 14(1):63-68.
Kong X.,Narine S.S.(2008)″Sequential interpenetrating polymernetworks produced from vegetable oil based polyurethane and poly(methylmethacrylate)″.Biomacromolecules 9:2221-2229.
Lam W.M.,Pan H.B.,et al.(2010)″In vitro characterization of lowmodulus linoleic acid coated strontium substituted hydroxyapatite containingPMMA bone cement″.J Biomed Mater Res B Appl Biomater 96(1):76-83.
Oliveira Vierira da Cunha F.,Roesler Melo D.H.(2004)″Study of castoroil polyurethane-poly(methyl methacrylate)semi-interpenetrating polymernetworks(SIPN)reaction parameters using a 23 factorial experimental design″.Materials Research 7(4):539-543.
Seniha Güner F.,Y.,et al.(2006).″Polymers from triglycerideoils″.Prog Polym Sci 31:633-670.
Shimko,D.A.and E.A.Nauman(2007).″Development and characterization ofa porous poly(methyl methacrylate)scaffold with controllable modulus andpermeability″.J Biomed Mater Res B Appl Biomater 80(2):360-369.
Shimko,D.A.,K.K.White,et al.(2003).″A device for long term,in vitroloading of three-dimensional natural and engineered tissues″.Ann Biomed Eng31(11):1347-1356.
van Mullem,P.J.,de Wijn J.R.,et al.(1988).″Porous acrylic cement:evaluation of a novel implant material″.Ann Plast Surg 21(6):576-582.
Vázquez B.,Deb S.,et al.(2001)″Characterization of new acrylic bonecements prepared with oleic acid derivatives″.J Biomed Mater Res 63(2):88-97.
Claims (44)
1.一种用于骨粘固剂材料的可注射组合物,其包含干燥粉末组分、液体组分和用于改变所述骨粘固剂材料的杨氏模量的改性剂,其中所述改性剂为亚油酸或其衍生物并且以所述液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度和以总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w的浓度存在。
2.根据权利要求1所述的可注射组合物,其中所述改性剂以所述液体组分的0.5v/v至12v/v的浓度存在。
3.根据权利要求2所述的可注射组合物,其中所述改性剂以所述液体组分的1v/v至10v/v的浓度存在。
4.根据权利要求3所述的可注射组合物,其中所述改性剂以所述液体组分的2v/v至10v/v的浓度存在。
5.根据权利要求4所述的可注射组合物,其中所述改性剂以所述液体组分的2v/v至6v/v的浓度存在。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其中所述改性剂以所述总骨粘固剂材料的0.25w/w至2.5w/w的浓度存在。
7.根据权利要求6所述的可注射组合物,其中所述改性剂以所述总骨粘固剂材料的0.5w/w至2.5w/w的浓度存在。
8.根据权利要求7所述的可注射组合物,其中所述改性剂以所述总骨粘固剂材料的0.5w/w至1.5w/w的浓度存在。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其中所述改性剂由纯亚油酸或其纯衍生物组成。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其中所述改性剂存在于所述液体组分中。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其中
所述液体组分包含甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体;以及
所述干燥粉末组分包含预聚合的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或PMMA与药学上可接受的聚合物的共聚物。
12.根据权利要求11所述的可注射组合物,其中所述PMMA与药学上可接受的聚合物的共聚物是PMMA与聚苯乙烯的共聚物。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其还包含自由基引发剂以及化学活化剂。
14.根据权利要求13所述的可注射组合物,其中所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰(BPO)。
15.根据权利要求13所述的可注射组合物,其中所述化学活化剂为N,N-二甲基-对甲苯胺(DMPT)。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其还包含药学活性剂。
17.根据权利要求16所述的可注射组合物,其中所述药学活性剂选自抗生素、生长因子、双膦酸盐、抗炎剂、镇痛剂和细胞毒性剂。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其中所述可注射组合物的所述液体组分和所述干燥粉末组分之间的液体粉末比率的范围为0.1mL/g-1.5mL/g。
19.根据权利要求18所述的可注射组合物,其中所述可注射组合物的所述液体组分和所述干燥粉末组分之间的液体粉末比率的范围为0.3mL/g-0.9mL/g。
20.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其中所述干燥粉末组分的粒度范围为10μm-1000μm。
21.根据权利要求20所述的可注射组合物,其中所述干燥粉末组分的粒度范围为50μm-300μm。
22.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射组合物,其还包含浓度为所述干燥粉末组分的5重量%至60重量%的放射造影剂。
23.一种骨粘固剂,其通过以下方式获得:
混合液体组分与呈亚油酸或其衍生物形式的改性剂以形成均相溶液,所述液体组分包含i)甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体和化学活化剂,所述改性剂以所述液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度存在;以及
混合所述均相溶液与干燥粉末组分,所述干燥粉末组分包含i)预聚合的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)或PMMA与药学上可接受的聚合物的共聚物,ii)自由基引发剂,以及iii)任选的放射造影剂,其中所述改性剂以总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w的浓度存在。
24.根据权利要求23所述的骨粘固剂,其中所述化学活性剂是N,N-二甲基-对甲苯胺。
25.根据权利要求23所述的骨粘固剂,其中所述PMMA与所述药学上可接受的聚合物的共聚物是PMMA与聚苯乙烯的共聚物。
26.根据权利要求23所述的骨粘固剂,其中所述自由基引发剂是过氧化苯甲酰。
27.根据权利要求23所述的骨粘固剂,其中所述放射造影剂选自硫酸钡、锶盐或二氧化锆。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的骨粘固剂,其中所述骨粘固剂通过以下方式获得:
使所述均相溶液与所述干燥粉末组分的混合物处于等于或低于45℃的凝结反应温度下凝结。
29.根据权利要求28所述的骨粘固剂,其中使所述混合物凝结包括使所述均相溶液与所述干燥粉末组分的混合物处于等于或低于42℃的凝结反应温度下凝结。
30.根据权利要求29所述的骨粘固剂,其中使所述混合物凝结包括使所述均相溶液与所述干燥粉末组分的混合物处于等于或低于37℃的凝结反应温度下凝结。
31.根据权利要求23至27中任一项所述的骨粘固剂,其中所述骨粘固剂的杨氏模量在包含所述液体组分和所述干燥粉末组分但不含所述改性剂的对照骨粘固剂的所述杨氏模量的2%至40%范围内。
32.根据权利要求31所述的骨粘固剂,其中所述骨粘固剂的杨氏模量在包含所述液体组分和所述干燥粉末组分但不含所述改性剂的对照骨粘固剂的所述杨氏模量的2%至30%范围内。
33.根据权利要求32所述的骨粘固剂,其中所述骨粘固剂的杨氏模量在包含所述液体组分和所述干燥粉末组分但不含所述改性剂的对照骨粘固剂的所述杨氏模量的5%至25%范围内。
34.用于根据权利要求1至22中任一项所述的骨粘固剂的可注射组合物或根据权利要求23至33中任一项所述的骨粘固剂材料在制造用于医学应用的药物组合物中的用途,所述医学应用选自如下组成的组:经皮椎体增强、转移性脊椎病的治疗、整形外科的应用、骨质增大、骨折愈合、软骨修复、肿瘤治疗和巩固手术。
35.根据权利要求34所述的用途,其中所述经皮椎体增强是椎体后凸成形术或椎体成形术。
36.根据权利要求34所述的用途,其中所述整形外科的应用选自牙科植牙术、股骨成形术、骶******成形术、骨取代、颅成形术、颌面手术和椎间盘成形术。
37.根据权利要求36所述的用途,其中所述骨取代选自髋关节成形术、膝关节成形术和小关节成形术。
38.根据权利要求34所述的用途,其中所述巩固手术是假体固定或螺丝增强。
39.一种制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物的方法,其包括混合干燥粉末组分、液体组分和改性剂以形成所述骨粘固剂材料,其中所述改性剂为亚油酸或其衍生物,并且以所述液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度并且以总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w的浓度存在。
40.根据权利要求39所述的方法,其中混合所述干燥粉末组分、所述液体组分和所述改性剂包括:
混合所述液体组分和所述改性剂以形成均相溶液;以及
混合所述干燥粉末组分与所述均相溶液以形成所述骨粘固剂材料。
41.浓度为骨粘固剂材料的液体组分的0.1v/v至12v/v的改性剂用于改变所述骨粘固剂材料的杨氏模量的用途,所述骨粘固剂材料通过混合所述液体组分、所述改性剂和干燥粉末组分形成,其中所述改性剂为亚油酸或其衍生物并且以总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w的浓度存在。
42.一种制备用于骨粘固剂材料的可注射组合物的试剂盒,所述试剂盒包括:
包含液体组分的容器;
包含呈亚油酸或其衍生物的形式的改性剂,当混合所述改性剂和所述液体组分时,所述改性剂的量对应于所述液体组分的0.1v/v至12v/v的浓度,其中所述改性剂以总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w的浓度存在;
包含干燥粉末组分的容器;
用于混合所述改性剂和所述液体组分以形成均相溶液的说明书;以及
用于混合所述干燥粉末组分和所述均相溶液以形成用于所述骨粘固剂材料的所述可注射组合物的说明书。
43.一种制备用于骨粘固剂材料的受试者专用可注射组合物的方法,所述方法包括:
基于受试者的骨矿物质密度确定所述骨粘固剂材料的目标杨氏模量;
基于所述目标杨氏模量确定在液体组分的0.1v/v至12v/v范围内和总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w的范围内的改性剂的浓度;以及
混合干燥粉末组分、所述液体组分和所述改性剂以形成所述骨粘固剂材料,其中所述改性剂为亚油酸或其衍生物并且以所述确定的浓度存在。
44.根据权利要求43所述的方法,其中确定所述改性剂的所述浓度包括基于所述目标杨氏模量和所述骨粘固剂材料的对照杨氏模量来确定在所述液体组分的0.1v/v至12v/v的所述范围内和总骨粘固剂材料的0.25w/w至3w/w的范围内的所述改性剂的所述浓度。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1350437-8 | 2013-04-08 | ||
SE1350437 | 2013-04-08 | ||
PCT/SE2014/050429 WO2014168565A1 (en) | 2013-04-08 | 2014-04-07 | Acrylic cements for bone augmentation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105246517A CN105246517A (zh) | 2016-01-13 |
CN105246517B true CN105246517B (zh) | 2018-06-12 |
Family
ID=51689845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480030400.5A Active CN105246517B (zh) | 2013-04-08 | 2014-04-07 | 用于骨质增大的丙烯酸粘固剂 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10603403B2 (zh) |
EP (1) | EP2983725B1 (zh) |
KR (1) | KR102247732B1 (zh) |
CN (1) | CN105246517B (zh) |
ES (1) | ES2773544T3 (zh) |
HK (1) | HK1220146A1 (zh) |
PL (1) | PL2983725T3 (zh) |
WO (1) | WO2014168565A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10029031B2 (en) * | 2015-10-28 | 2018-07-24 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone void filler having sustained therapeutic agent release |
US11020425B2 (en) | 2016-12-19 | 2021-06-01 | The Chinese University Of Hong Kong | Injectable hydrogels that promote mineralization and afford sustained release of bioactive ions |
US20180327614A1 (en) * | 2017-05-09 | 2018-11-15 | Imam Abdulrahman Bin Faisal University | Method of repairing an acrylic denture base and zirconia autopolymerizable resins therof |
CN114632186A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-06-17 | 深圳清华大学研究院 | 含有表面改性氧化锆骨水泥增强力学性能的制备方法 |
US11813009B1 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-14 | Thomas Stuart Loftus | Methods of treating sacral insufficiency fractures and devices for performing same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1891306A (zh) * | 2005-07-07 | 2007-01-10 | 贺利氏古萨有限公司 | 染色聚甲基丙烯酸甲酯骨胶及其制造方法 |
CN100579587C (zh) * | 2005-06-22 | 2010-01-13 | 贺利氏古萨有限公司 | 聚甲基丙烯酸甲酯骨胶 |
WO2010112955A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Vexim | Bone cement kit and related methods of use |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2574753A (en) | 1946-12-04 | 1951-11-13 | Interchem Corp | Copolymerization of conjugated drying oils and acids with polymerizable unsaturated compounds |
US7008433B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-03-07 | Depuy Acromed, Inc. | Vertebroplasty injection device |
JP2006513760A (ja) | 2003-02-13 | 2006-04-27 | ジンテーズ アクチエンゲゼルシャフト クール | 注入可能な骨置換混合物 |
DE102005033210B4 (de) | 2005-06-22 | 2008-04-30 | Heraeus Kulzer Gmbh | Polymethylmethacrylat-Knochenzement |
CN102781483B (zh) * | 2010-03-05 | 2015-05-06 | 斯恩蒂斯有限公司 | 用于骨加强术的骨接合剂*** |
-
2014
- 2014-04-07 WO PCT/SE2014/050429 patent/WO2014168565A1/en active Application Filing
- 2014-04-07 CN CN201480030400.5A patent/CN105246517B/zh active Active
- 2014-04-07 ES ES14782741T patent/ES2773544T3/es active Active
- 2014-04-07 EP EP14782741.4A patent/EP2983725B1/en active Active
- 2014-04-07 PL PL14782741T patent/PL2983725T3/pl unknown
- 2014-04-07 US US14/783,019 patent/US10603403B2/en active Active
- 2014-04-07 KR KR1020157031765A patent/KR102247732B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-07-12 HK HK16108189.6A patent/HK1220146A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100579587C (zh) * | 2005-06-22 | 2010-01-13 | 贺利氏古萨有限公司 | 聚甲基丙烯酸甲酯骨胶 |
CN1891306A (zh) * | 2005-07-07 | 2007-01-10 | 贺利氏古萨有限公司 | 染色聚甲基丙烯酸甲酯骨胶及其制造方法 |
WO2010112955A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Vexim | Bone cement kit and related methods of use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102247732B1 (ko) | 2021-05-03 |
PL2983725T3 (pl) | 2020-11-02 |
EP2983725B1 (en) | 2019-11-27 |
HK1220146A1 (zh) | 2017-04-28 |
US20160038631A1 (en) | 2016-02-11 |
CN105246517A (zh) | 2016-01-13 |
KR20150140746A (ko) | 2015-12-16 |
US10603403B2 (en) | 2020-03-31 |
ES2773544T3 (es) | 2020-07-13 |
WO2014168565A1 (en) | 2014-10-16 |
EP2983725A4 (en) | 2016-12-21 |
EP2983725A1 (en) | 2016-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Fricain et al. | A nano-hydroxyapatite–pullulan/dextran polysaccharide composite macroporous material for bone tissue engineering | |
CN105246517B (zh) | 用于骨质增大的丙烯酸粘固剂 | |
Cui et al. | Porous particle-reinforced bioactive gelatin scaffold for large segmental bone defect repairing | |
DE102007015698B4 (de) | Implantatmaterial auf Basis eines Polymersystems und dessen Verwendung sowie Applikationsset | |
Xu et al. | Premixed calcium phosphate cements: synthesis, physical properties, and cell cytotoxicity | |
D’este et al. | Hydrogels in calcium phosphate moldable and injectable bone substitutes: Sticky excipients or advanced 3-D carriers? | |
CN101264340B (zh) | 用于填充骨缺损的陶瓷组合物 | |
Kim et al. | In vitro and in vivo evaluation of bone formation using solid freeform fabrication-based bone morphogenic protein-2 releasing PCL/PLGA scaffolds | |
Grosfeld et al. | Long-term biological performance of injectable and degradable calcium phosphate cement | |
Sa et al. | Modifications of poly (methyl methacrylate) cement for application in orthopedic surgery | |
Gauthier et al. | Noninvasive bone replacement with a new injectable calcium phosphate biomaterial | |
WO2011068481A1 (en) | Nanostructured material formulated with bone cement for effective antibiotic delivery | |
Perumal et al. | Influence of magnesium particles and Pluronic F127 on compressive strength and cytocompatibility of nanocomposite injectable and moldable beads for bone regeneration | |
Yang et al. | Characterization of an α-calcium sulfate hemihydrates/α-tricalcium phosphate combined injectable bone cement | |
Hoess et al. | Comparison of a quasi-dynamic and a static extraction method for the cytotoxic evaluation of acrylic bone cements | |
Grosfeld et al. | Fast dissolving glucose porogens for early calcium phosphate cement degradation and bone regeneration | |
Moussi et al. | Injectable macromolecule-based calcium phosphate bone substitutes | |
Chu et al. | Highly effective bone fusion induced by the interbody cage made of calcium silicate/polyetheretherketone in a goat model | |
Lim et al. | Evaluation of bone regeneration potential of long-term soaked natural hydroxyapatite | |
Mounika et al. | Advancements in poly (methyl Methacrylate) bone cement for enhanced osteoconductivity and mechanical properties in vertebroplasty: a comprehensive review | |
Belaid et al. | Fabrication of radio-opaque and macroporous injectable calcium phosphate cement | |
Musha et al. | Effects of blood on bone cement made of calcium phosphate: problems and advantages | |
Dorati et al. | Preparation and characterization of an advanced medical device for bone regeneration | |
Chen et al. | Study on the poly (methyl methacrylate-acrylic acid)/calcium phosphate cement composite bound by chelation with enhanced water absorption and biomechanical properties | |
Guarino et al. | Thermoset composite hydrogels for bone/intervertebral disc interface |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1220146 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1220146 Country of ref document: HK |