KR102219694B1 - Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug - Google Patents

Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug Download PDF

Info

Publication number
KR102219694B1
KR102219694B1 KR1020180145298A KR20180145298A KR102219694B1 KR 102219694 B1 KR102219694 B1 KR 102219694B1 KR 1020180145298 A KR1020180145298 A KR 1020180145298A KR 20180145298 A KR20180145298 A KR 20180145298A KR 102219694 B1 KR102219694 B1 KR 102219694B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
gene
seq
genotype
htr2a
comt
Prior art date
Application number
KR1020180145298A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20200059937A (en
Inventor
정혜은
김호숙
김우영
신호정
신재국
Original Assignee
인제대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인제대학교 산학협력단 filed Critical 인제대학교 산학협력단
Priority to KR1020180145298A priority Critical patent/KR102219694B1/en
Publication of KR20200059937A publication Critical patent/KR20200059937A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102219694B1 publication Critical patent/KR102219694B1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2537/00—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature
    • C12Q2537/10—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature the purpose or use of
    • C12Q2537/143—Multiplexing, i.e. use of multiple primers or probes in a single reaction, usually for simultaneously analyse of multiple analysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자, UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자, COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자, HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자에 존재하는 유전자 변이를 신속하고 정확하게 검출하여 항정신병제제 또는 조현병 치료제에 대한 부작용을 예측함으로써 약물 과민반응을 사전에 예방하고 약물치료에 대한 성공률을 높이는데 유용하게 사용될 수 있다. The present invention relates to CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene, UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene, COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene, HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene, and BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) gene. It can be usefully used to prevent hypersensitivity reactions in advance and increase the success rate of drug treatment by rapidly and accurately detecting existing gene mutations and predicting side effects of antipsychotics or schizophrenia drugs.

Description

항정신용제 약물 반응 및 부작용과 관련된 CYP3A5, UGT2B15, COMT, HTR2A 및 BNDF의 대립유전자에 대한 검출 방법{Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug}Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug, CYP3A5, UGT2B15, COMT, HTR2A, and BNDF related to antipsychotic drug reaction and side effects

본 발명은 약물 부작용과 관련된 CYP3A5, UGT2B15, COMT, HTR2A 및 BNDF의 유전자 변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 마커용 조성물; 이를 포함하는 키트; 및 약물 부작용과 관련된 유전자의 변이 부위 유전형 검출 방법에 관한 것이다. The present invention is a marker composition for predicting or diagnosing adverse drug side effects, including an agent capable of detecting genetic mutations of CYP3A5, UGT2B15, COMT, HTR2A and BNDF related to drug side effects; A kit containing this; And it relates to a method for detecting the genotyping of a mutation site of a gene related to drug side effects.

우울증 및 조현병은 만성적 질환으로 재발이 잘 되고 때로는 죽음에까지 이르게 할 정도로 심각한 결과를 초래하기도 한다. 또한, 다양한 임상 증상과 경과를 보이고 치료반응도 다르며, 다양한 신경생물학적 기전과 관련된 유전자도 다양한 것으로 알려져 있다. Depression and schizophrenia are chronic diseases that recur well and sometimes have serious consequences that can lead to death. In addition, it is known that various clinical symptoms and courses are shown, treatment responses are different, and genes related to various neurobiological mechanisms are also known.

항우울증 및 항조현병 등의 항정신병 약물은 대부분 뇌내의 도파민과 세레토닌의 활성을 억제하는 약물들로 chlorpromazine, perphenazine, loxapine, trifluoperazine , haloperidol, bromperidol, pimozide, sulpiride clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine 등이 주로 사용되며, 긴장, 과다활동, 투쟁성, 적개심, 거부증, 환각, 급성 망상, 불면, 지나친 금식, 위축 및 폐쇄 등 다양한 약물 부작용이 발생한다. 이러한 부작용은 환자의 약물 복용을 중단시키는 원인이 될 수 있고, 이는 약물 치료의 실패에 이르게 된다. Antipsychotics such as antidepressant and antischizophrenia are mostly drugs that inhibit the activity of dopamine and serotonin in the brain, such as chlorpromazine, perphenazine, loxapine, trifluoperazine, haloperidol, bromperidol, pimozide, sulpiride clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine. These are mainly used, and various side effects of drugs such as tension, hyperactivity, struggle, hostility, rejection, hallucinations, acute delusions, insomnia, excessive fasting, atrophy and obstruction occur. These side effects can cause the patient to stop taking the drug, leading to a failure of the drug treatment.

약물 부작용은 인종, 식이, 환경에 따라서 다르게 표현될 수 있고, 한국에서 항우울제 또는 항조현병제 관련 약물유전체 바이오마커 기반의 적정 약물 선별, 약물용량 예측 맞춤치료 연구 및 임상적용사례는 거의 전무한 상태이다. 현재 약물 부작용 관련 유전자 분석을 위해 일반적으로 사용되는 방법인 풀 시퀀싱 (full sequencing)은 시간이 많이 소요되어 임상적 치료를 시작하기 전 이용하기에는 시간상으로 적절하지 않다는 문제점이 있다. 또한, 실시간 PCR 방법(real-time PCR) 및 대립유전자 특이적 PCR 방법(allele specific PCR) 등이 사용되고 있지만, 이는 위양성(false positive) 결과를 도출하는 위험성도 가지고 있다. Drug side effects can be expressed differently according to race, diet, and environment, and in Korea, there are almost no cases of appropriate drug selection, drug dose prediction, customized treatment, and clinical application based on drug genome biomarkers related to antidepressants or anti-schizophrenia drugs. Currently, full sequencing, a method commonly used for gene analysis related to drug side effects, takes a long time and is not appropriate in terms of time to be used before starting clinical treatment. In addition, a real-time PCR method and an allele specific PCR method have been used, but this also has a risk of deriving a false positive result.

한국등록특허 제10-1725600호Korean Patent Registration No. 10-1725600

본 발명의 목적은 CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자의 rs776746(*3), UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자의 rs1902023(*2), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs6267(Ala72Ser), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs4680(Val158Met), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6311(-1438A>G), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6313(102T>C) 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자의 rs6265(Val66Met)로 이루어진 유전자 변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 마커용 조성물을 제공하는 것이다. The object of the present invention is rs776746(*3) of CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene, rs1902023(*2) of UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene, rs6267 (Ala72Ser) of COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene, and COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene rs4680 (Val158Met), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene rs6311 (-1438A>G), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene rs6313 (102T>C) and BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) It is to provide a composition for a marker for predicting or diagnosing side effects of drugs, including an agent capable of detecting a genetic mutation consisting of rs6265 (Val66Met) of the gene.

본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 키트를 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a kit for predicting or diagnosing side effects of drugs comprising the composition.

본 발명의 또 다른 목적은 (a) 생물학적 시료로부터 추출된 DNA를 주형으로 하여, CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자, UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자, COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자, HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자의 변이 부위를 증폭할 수 있는 프라이머 세트를 이용하여 PCR(polymerase chain reaction)을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 (a)에서 얻은 PCR 산물을 주형으로 하여, 다중 단일염기 프라이머를 이용하여 SNaPshot 어세이를 수행하는 단계;를 포함하는 약물 부작용과 관련된 유전자의 변이 부위 유전형 검출 방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is (a) using DNA extracted from a biological sample as a template, CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene, UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene, COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene, HTR2A ( Performing a polymerase chain reaction (PCR) using a primer set capable of amplifying the mutant sites of the 5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene; And (b) using the PCR product obtained in (a) as a template, performing an SNaPshot assay using multiple single base primers; It is to provide a method for detecting the genotyping of a mutant site of a gene related to drug side effects comprising .

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자의 rs776746(*3), UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자의 rs1902023(*2), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs6267(Ala72Ser), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs4680(Val158Met), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6311(-1438A>G), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6313(102T>C) 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자의 rs6265(Val66Met)로 이루어진 유전자 변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 마커용 조성물을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention is rs776746 (*3) of the CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene, rs1902023 (*2) of the UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene, and rs6267 of the COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene. (Ala72Ser), rs4680 (Val158Met) of the COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene, rs6311 (-1438A>G) of the HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene, and rs6313 (102T) of the HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene >C) and BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) provides a composition for a marker for predicting or diagnosing adverse drug side effects, including an agent capable of detecting a genetic mutation consisting of rs6265 (Val66Met) gene.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 CYP3A5 유전자의 rs776746(*3)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 1 및 2의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고, 상기 UGT2B15 유전자의 rs1902023(*2)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 3 및 4의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고, 상기 COMT 유전자의 rs6267(Ala72Ser)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 5 및 6의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고, 상기 COMT 유전자의 rs4680(Val158Met)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 7 및 8의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고, 상기 HTR2A 유전자의 rs6311(-1438A>G)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 9 및 10의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고, 상기 HTR2A 유전자의 rs6313(102T>C)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 11 및 12의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고, 상기 BDNF 유전자의 rs6265(Val66Met)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 13 및 14의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트인 것일 수 있다. In an embodiment of the present invention, the agent capable of detecting rs776746 (*3) of the CYP3A5 gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 1 and 2, and detects rs1902023 (*2) of the UGT2B15 gene. The agent that can be used is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 3 and 4, and the agent capable of detecting rs6267 (Ala72Ser) of the COMT gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6, and the COMT The agent capable of detecting rs4680 (Val158Met) of the gene is a primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8, and the agent capable of detecting rs6311 (-1438A>G) of the HTR2A gene is SEQ ID NO: 9 and 10. The primer set consisting of the nucleotide sequence of, and the agent capable of detecting rs6313 (102T>C) of the HTR2A gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 11 and 12, and detects rs6265 (Val66Met) of the BDNF gene. A possible agent may be a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 CYP3A5 유전자의 rs776746(*3) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 15의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; UGT2B15 유전자의 rs1902023(*2) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 16의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; COMT 유전자의 rs6267(Ala72Ser) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 17의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; COMT 유전자의 rs4680(Val158Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 18의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6311(-1438A>G) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 19의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6313(102T>C) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 20의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; 및 BDNF 유전자의 rs6265(Val66Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 21의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머를 추가적으로 더 포함하는 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the composition comprises a multiple single base primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 15 for confirming the rs776746(*3) genotype of the CYP3A5 gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16 to confirm the rs1902023(*2) genotype of the UGT2B15 gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17 to confirm the rs6267 (Ala72Ser) genotype of the COMT gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 18 for identifying the rs4680 (Val158Met) genotype of the COMT gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 19 for confirming the rs6311 (-1438A>G) genotype of the HTR2A gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 20 for confirming the genotype of rs6313 (102T>C) of the HTR2A gene; And a multiple single base primer consisting of a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 21 for confirming the genotype of rs6265 (Val66Met) of the BDNF gene.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약물은 항정신병제제 또는 조현병 치료제인 것일 수 있고, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 파록세틴, 설트랄린, 벤라팍신, 아토목세틴, 부프로피온, 듀록세틴, 미르타자핀, 트라조돈, 셀레길린, 클로르프로마진, 페르페나진, 몰린돈, 할로페리돌, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 설피리드, 지프라시돈 또는 죠테핀인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In one embodiment of the present invention, the drug may be an antipsychotic agent or a schizophrenic agent, amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, amoxapine, nortriptyline, citalop Ram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, milnacipran, paroxetine, sertraline, venlafaxine, atomoxetine, bupropion, duroxetine, mirtazapine, trazodone, selegiline, chlorpromazine, perr Phenazine, molindone, haloperidol, aripiprazole, clozapine, olanzapine, paliperidone, quetiapine, risperidone, sulpiride, ziprasidone or zotepine may be, but is not limited thereto.

또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 키트를 제공한다. In addition, the present invention provides a kit for predicting or diagnosing adverse drug reactions comprising the composition.

또한, 본 발명은 (a) 생물학적 시료로부터 추출된 DNA를 주형으로 하여, CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자, UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자, COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자, HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자의 변이 부위를 증폭할 수 있는 프라이머 세트를 이용하여 PCR(polymerase chain reaction)을 수행하는 단계; 및 (b) 상기 (a)에서 얻은 PCR 산물을 주형으로 하여, 다중 단일염기 프라이머를 이용하여 SNaPshot 어세이를 수행하는 단계;를 포함하는 약물 부작용과 관련된 유전자의 변이 부위 유전형 검출 방법을 제공한다. In addition, the present invention (a) using the DNA extracted from a biological sample as a template, CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene, UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene, COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene, HTR2A(5- Performing a polymerase chain reaction (PCR) using a primer set capable of amplifying the mutant regions of the Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene; And (b) using the PCR product obtained in (a) as a template, performing an SNaPshot assay using multiple single base primers; It provides a method for detecting the genotyping of a mutation site of a gene related to a drug side effect comprising.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액, 피부 세포, 점막 세포 또는 모발인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In one embodiment of the present invention, the biological sample may be blood, skin cells, mucosal cells, or hair, but is not limited thereto.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유전자 변이는 CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자의 rs776746(*3), UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자의 rs1902023(*2), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs6267(Ala72Ser), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs4680(Val158Met), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6311(-1438A>G), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6313(102T>C) 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자의 rs6265(Val66Met)인 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the gene mutations are rs776746(*3) of the gene CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5), rs1902023(*2) of the gene of UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15), and Catechol-O-methyltransferase (COMT). Gene rs6267 (Ala72Ser), COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene rs4680 (Val158Met), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene rs6311 (-1438A>G), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene It may be rs6313 (102T>C) and rs6265 (Val66Met) of the Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (a)의 프라이머 세트는 CYP3A5 유전자의 rs776746(*3)을 증폭할 수 있는 서열번호 1 및 2의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트; UGT2B15 유전자의 rs1902023(*2)을 증폭할 수 있는 서열번호 3 및 4의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트; COMT 유전자의 rs6267(Ala72Ser)을 증폭할 수 있는 서열번호 5 및 6의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트; COMT 유전자의 rs4680(Val158Met)을 증폭할 수 있는 서열번호 7 및 8의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트; HTR2A 유전자의 rs6311(-1438A>G)을 증폭할 수 있는 서열번호 9 및 10의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트; HTR2A 유전자의 rs6313(102T>C)을 증폭할 수 있는 서열번호 11 및 12의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트; 및 BDNF 유전자의 rs6265(Val66Met)을 증폭할 수 있는 서열번호 13 및 14의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트인 것일 수 있다. In an embodiment of the present invention, the primer set of (a) is a primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 1 and 2 capable of amplifying rs776746(*3) of the CYP3A5 gene; A primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 3 and 4 capable of amplifying rs1902023 (*2) of the UGT2B15 gene; A primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6 capable of amplifying rs6267 (Ala72Ser) of the COMT gene; A primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8 capable of amplifying rs4680 (Val158Met) of the COMT gene; A primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 9 and 10 capable of amplifying rs6311 (-1438A>G) of the HTR2A gene; A primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 11 and 12 capable of amplifying rs6313 (102T>C) of the HTR2A gene; And it may be a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14 capable of amplifying rs6265 (Val66Met) of the BDNF gene.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 (b)의 다중 단일염기 프라이머는 CYP3A5 유전자의 rs776746(*3) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 15의 염기서열로 이루어진 프라이머; UGT2B15 유전자의 rs1902023(*2) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 16의 염기서열로 이루어진 프라이머; COMT 유전자의 rs6267(Ala72Ser) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 17의 염기서열로 이루어진 프라이머; COMT 유전자의 rs4680(Val158Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 18의 염기서열로 이루어진 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6311(-1438A>G) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 19의 염기서열로 이루어진 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6313(102T>C) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 20의 염기서열로 이루어진 프라이머; 및 BDNF 유전자의 rs6265(Val66Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 21의 염기서열로 이루어진 프라이머인 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the multiple single-base primer of (b) is a primer consisting of a nucleotide sequence of SEQ ID NO: 15 for confirming the genotype of rs776746(*3) of the CYP3A5 gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16 to confirm the rs1902023(*2) genotype of the UGT2B15 gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17 for confirming the genotype of rs6267 (Ala72Ser) of the COMT gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 18 for confirming the genotype of rs4680 (Val158Met) of the COMT gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 19 for confirming the genotype of rs6311 (-1438A>G) of the HTR2A gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 20 for confirming the genotype of rs6313 (102T>C) of the HTR2A gene; And it may be a primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 21 for confirming the genotype of rs6265 (Val66Met) of the BDNF gene.

본 발명에 따르면, 약물 부작용과 관련된 유전자인 CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자, UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자, COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자, HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자에 존재하는 유전자 변이를 신속하고 정확하게 검출함으로써, 항정신병제제 또는 조현병 치료제에 대한 부작용을 예측하여 약물 과민반응을 사전에 예방하고 약물치료에 대한 성공률을 높이는데 유용하게 사용될 수 있다.According to the present invention, genes related to drug side effects are CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene, UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene, COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene, HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene and BDNF ( Brain-derived neurotrophic factor) By rapidly and accurately detecting gene mutations in the gene, it is useful for predicting side effects of antipsychotics or schizophrenia drugs, preventing hypersensitivity reactions in advance, and increasing the success rate of drug treatment. Can be used.

도 1은 각 유전형의 돌연변이를 포함하는 불멸화된 세포주(immortallized cell line) 표준물질에 대하여, 각 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 CYP3A5 rs776746 (423 bp), UGT2B15 rs1902023 (524 bp), COMT rs6267 (169 bp), COMT rs4680 (213 bp), HTR2A rs6311 (284 bp), HTR2A rs6313 (116 bp) 및 BDNF rs6265 (326 bp)에 대한 DNA 크기를 아가로오스 겔에서 확인한 결과이다 (S1: BDNFrs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 2종 돌연변이를 포함하는 표준물질; S2: HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 5종 돌연변이를 포함하는 표준물질; S3: COMT rs6267 및 BDNFrs6265의 2종 돌연변이를 포함하는 표준물질; S4: CYP3A5 rs776746, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 6종 돌연변이를 포함하는 표준물질; S5: COMT rs6267, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 6종 돌연변이를 포함하는 표준물질).
도 2는 각 유전형의 돌연변이를 포함하는 불멸화된 세포주(immortallized cell line) 표준물질에 대하여, 각 프라이머 세트로 증폭하고, 다중 단일염기 프라이머를 이용하여 SNaPshot 어세이를 수행한 후, CYP3A5 rs776746, UGT2B15 rs1902023, COMT rs6267, COMT rs4680, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313 및 BDNF rs6265을 동시에 검출할 수 있는 SNaPshot(스냅샷) 히스토그램 결과이다 (파란색 피크는 G, 검은색 피크는 C, 빨간색 피크는 T, 녹색 피크는 A의 뉴클레오타이드를 의미함; 각 피크의 높이는 최저 500에서 최고 6000의 범위 내에서 확인하였음; L1: BDNFrs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 2종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램; L2: HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 5종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램; L3: COMT rs6267 및 BDNFrs6265의 2종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램; L4: CYP3A5 rs776746, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 6종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램; L5: COMT rs6267, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 6종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램). 1 is a CYP3A5 rs776746 (423 bp), UGT2B15 rs1902023 (524 bp), COMT rs6267 (169 bp) amplified using each primer set for an immortallized cell line standard containing mutations of each genotype. ), COMT rs4680 (213 bp), HTR2A rs6311 (284 bp), HTR2A rs6313 (116 bp) and BDNF rs6265 (326 bp) are the results of confirming the DNA size on an agarose gel (S1: of BDNFrs6265 and UGT2B15 rs1902023 Standard containing two mutations; S2: Standard containing five mutations of HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 and UGT2B15 rs1902023; S3: Standard containing two mutations of COMT rs6267 and BDNFrs6265 ; S4: CYP3A5 rs776746, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 and a standard containing six mutations of UGT2B15 rs1902023; S5: COMT rs6267, HTR2A rs6311, HTR2A rs4680 and UGT rs4680 and UGT rs15 rs206313, BD2BNF Standards containing 6 mutations).
FIG. 2 shows an immortallized cell line standard containing mutations of each genotype, amplified with each primer set, and SNaPshot assay using multiple single base primers, CYP3A5 rs776746, UGT2B15 rs1902023 , COMT rs6267, COMT rs4680, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313 and BDNF rs6265 SNaPshot histogram results (blue peak is G, black peak is C, red peak is T, green peak is A) The height of each peak was identified within the range of 500 to 6000; L1: snapshot histogram showing two mutations of BDNFrs6265 and UGT2B15 rs1902023; L2: HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF Snapshot histogram showing five mutations of rs6265 and UGT2B15 rs1902023; L3: snapshot histogram showing two mutations of COMT rs6267 and BDNFrs6265; L4: CYP3A5 rs776746, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680 and UGT15 rs19023 23 Snapshot histogram showing 6 mutations; L5: Snapshot histogram showing 6 mutations of COMT rs6267, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 and UGT2B15 rs1902023).

본 발명의 용어, "다형성(polymorphism)"은 인구집단에서 1% 이상의 빈도로 유전자 변이가 나타나는 경우를 말한다. The term "polymorphism" of the present invention refers to a case in which genetic mutations occur at a frequency of 1% or more in a population.

본 발명의 용어, "단일염기 다형성(SNP, single-nucleotide polymorphism)"은 DNA 염기서열에서 하나의 염기서열(A, T, G, C)의 차이를 보이는 유전적 변화 또는 변이를 말한다. The term "single-nucleotide polymorphism (SNP)" of the present invention refers to a genetic change or mutation showing a difference in one nucleotide sequence (A, T, G, C) in a DNA sequence.

상기 단일염기 다형성은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, NCBI 웹사이트 상에서 이용 가능한 뉴클레오티드 염기 변이의 단일염기 다형성 데이터베이스(Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) of Nucleotide Sequence Variation)에서 사용되는 것일 수 있고, 이 경우 지정된 독특한 식별자 ("기준 SNP", "refSNP" 또는 "rs#")로 표시될 수 있다. The single base polymorphism is known to those skilled in the art, and for example, it may be used in the Single Nucleotide Polymorphism Database (dbSNP) of Nucleotide Sequence Variation available on the NCBI website. The case may be indicated by a designated unique identifier ("reference SNP", "refSNP" or "rs#").

본 발명의 용어, "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자 좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 의미한다. 상기 다형성은 상이한 대립유전자로 이루어질 수 있다. As used herein, the term "allele" refers to several types of one gene present at the same locus of a homologous chromosome. The polymorphism can consist of different alleles.

본 발명의 용어, "프라이머"는 짧은 자유 3'-말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기서열로서, 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍을 형성할 수 있고, 템플레이트 가닥 복사을 위한 시작 지점으로서 작용하는 짧은 염기서열을 말한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응을 위한 시약(DNA 중합효소 또는 역전사효소) 및 상이한 4가지 dNTP(Deoxynucleoside triphosphate)의 존재 하에 DNA 합성을 개시할 수 있다.The term "primer" of the present invention is a base sequence having a short free 3'-terminal hydroxyl group, capable of forming a base pair with a complementary template, and as a starting point for template strand copying It refers to a short sequence of action. The primers can initiate DNA synthesis in the presence of a reagent for polymerization (DNA polymerase or reverse transcriptase) and four different deoxynucleoside triphosphates (dNTPs) in an appropriate buffer and temperature.

본 발명의 프라이머 세트는 각 유전자의 SNP를 포함하는 부위를 증폭하기 위하여 각각 정방향(forward) 및 역방향(reverse) 프라이머로 구성되어 있다. 본 발명의 프라이머 세트는 프라이머의 길이, Tm 값, 프라이머의 GC 함량, 및 프라이머 내의 자가-상보적 서열에 의한 프라이머의 복합체(dimer) 형성 방지와 같은 조건들을 충분히 고려하고 세심하게 디자인된 것이다.The primer set of the present invention is composed of forward and reverse primers, respectively, in order to amplify the SNP-containing region of each gene. The primer set of the present invention is carefully designed and carefully considered conditions such as the length of the primer, the Tm value, the GC content of the primer, and the prevention of the formation of a dimer by the self-complementary sequence in the primer.

본 발명의 프라이머 세트는 포스포아미다이트(phosphoramidite) 고체 지지체 합성법이나 기타 널리 공지된 방법을 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 염기서열은 또한 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법을 통해 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오티드 하나 이상의 동족체로의 치환 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들면 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다. 또한, 본 발명의 프라이머 세트의 염기서열은 검출 가능한 시그날을 직접적 또는 간접적으로 제공할 수 있는 표지를 이용하여 변형시킬 수 있다.The primer set of the present invention can be chemically synthesized using a phosphoramidite solid support synthesis method or other well-known methods. These base sequences can also be modified through various methods known in the art. Examples of such modifications include methylation, encapsulation, substitution of one or more homologs of natural nucleotides, and modifications between nucleotides, such as uncharged linkers (e.g. methyl phosphonate, phosphotriester, phosphoroamidate, carbamate, etc. ) Or to a charged linker (e.g., phosphorothioate, phosphorodithioate, etc.). In addition, the nucleotide sequence of the primer set of the present invention can be modified using a label that can directly or indirectly provide a detectable signal.

본 발명에서 중합효소연쇄반응은 (i) 초기 변성(denaturation) 단계; (ii) 변성(denaturation), 어닐링(annealing) 및 연장(extension)으로 이루어지는 한 싸이클을 수회 내지 수십 회 반복하는 단계; 및 (iii) 최종 열처리 단계; 또는 이들 단계을 적합하게 변형한 열 싸이클(thermal cycle) 프로그램을 통해 수행될 수 있다. In the present invention, the polymerase chain reaction includes (i) an initial denaturation step; (ii) repeating a cycle consisting of denaturation, annealing, and extension several to tens of times; And (iii) a final heat treatment step; Alternatively, it can be carried out through a thermal cycle program that suitably transforms these steps.

구체적으로, 본 발명에서의 PCR 조건으로는 90~95℃에서 5~20분간 열처리하여 초기 변성시킨 후, 90~95℃에서 10초~2분간 변성 단계(denaturation); 54~60℃(Tm)에서 10초~2분간 어닐링 단계(annealing); 및 70~75℃에서 10초~2분간 합성 단계(extension)를 총 10~50회 반복하고, 70~75℃에서 5~20분간 최종연장반응을 통해 PCR 증폭을 실시할 수 있으며, 상기 반응 온도 및 반응 시간 조건은 당업자가 적절하게 변형하여 수행할 수 있다. 보다 바람직하게는, 94℃에서 5분간 변성시킨 후, 94℃에서 30초, 60℃(Tm)에서 30초, 72℃에서 30초씩 35회 반복한 다음, 72℃에서 5분간 반응시킬 수 있다.Specifically, PCR conditions in the present invention include initial denaturation by heat treatment at 90 to 95°C for 5 to 20 minutes, and then denaturation at 90 to 95°C for 10 seconds to 2 minutes; Annealing step (annealing) for 10 seconds to 2 minutes at 54 ~ 60 ℃ (Tm); And repeat the synthesis step (extension) a total of 10 to 50 times at 70 to 75 °C for 10 seconds to 2 minutes, and PCR amplification through a final extension reaction at 70 to 75 °C for 5 to 20 minutes, the reaction temperature And reaction time conditions can be appropriately modified by a person skilled in the art. More preferably, after denaturing at 94°C for 5 minutes, repeating 35 times each for 30 seconds at 94°C, 30 seconds at 60°C (Tm), 30 seconds at 72°C, and then reacted at 72°C for 5 minutes.

본 발명에서 PCR 증폭 산물의 크기의 분석은 당업계에 알려진 임의의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 아가로즈 또는 폴리아크릴아미드 젤 전기영동에 의하여 표적 크기 마커와의 비교를 통하여 증폭 산물의 크기를 알 수 있다.In the present invention, any method known in the art may be used to analyze the size of the PCR amplification product. For example, the size of the amplification product can be known through comparison with the target size marker by agarose or polyacrylamide gel electrophoresis.

본 발명은 CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자의 rs776746(*3), UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자의 rs1902023(*2), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs6267(Ala72Ser), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs4680(Val158Met), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6311(-1438A>G), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6313(102T>C) 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자의 rs6265(Val66Met)로 이루어진 유전자 변이를 고속으로 검출함으로써 약물 부작용에 대한 예측 및 진단이 가능하다. The present invention relates to rs776746(*3) of the CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene, rs1902023(*2) of the UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene, rs6267 (Ala72Ser) of the COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene, and COMT (Catechol). -O-methyltransferase) gene rs4680 (Val158Met), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene rs6311 (-1438A>G), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene rs6313 (102T>C) and BDNF (Brain By detecting a gene mutation consisting of rs6265 (Val66Met) of the -derived neurotrophic factor) gene at high speed, it is possible to predict and diagnose drug side effects.

구체적으로, CYP3A5(Cytochrome P450 3A5, NC_000007.14) 유전자의 rs776746(*3)은 인간의 7번 염색체 마이너스 스트랜드(-strand)의 99672916 번째에 위치하고, SNP의 서열은 T 또는 C 이다. CYP3A5 rs776746(*3)은 유전적 다형성에 따라, 각각 PM (poor metabolizers), IM (intermediate metabolizers), EM (extensive metabolizers) 군으로 분류된다. 이러한 표현형에 따라, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 설트랄린 복용시 주의가 필요하다.Specifically, rs776746 (*3) of the CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5, NC_000007.14) gene is located at 99672916 th of the minus strand (-strand) of human chromosome 7, and the sequence of the SNP is T or C. CYP3A5 rs776746(*3) is classified into PM (poor metabolizers), IM (intermediate metabolizers), and EM (extensive metabolizers) groups, respectively, according to genetic polymorphism. Depending on this phenotype, caution is required when taking amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, citalopram, escitalopram, and sertraline.

UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15, NC_000004.12) 유전자의 rs1902023(*2)는 인간의 4번 염색체의 68670366 번째에 위치하고, SNP의 서열은 A 또는 C 이다. UGT 유전자의 경우 통상적으로 UGT nomenclature 명명법에 따라 G 또는 T로 표기하기도 한다. UGT2B15 rs1902023(*2)는 유전적 다형성에 따라, 각각 PM (poor metabolizers), IM (intermediate metabolizers), EM (extensive metabolizers) 군으로 분류된다. 이러한 표현형 (phenotype)에 따라, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 플루복사민, 파록세틴, 벤라팍신, 아토목세틴, 페르페나진, 할로페리돌, 아리피프라졸, 클로자핀, 리스페리돈 복용시 주의가 필요하다. The rs1902023(*2) of the UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15, NC_000004.12) gene is located at 68670366th of human chromosome 4, and the sequence of SNP is A or C. In the case of the UGT gene, it is commonly referred to as G or T according to the UGT nomenclature nomenclature. UGT2B15 rs1902023(*2) is classified into PM (poor metabolizers), IM (intermediate metabolizers), and EM (extensive metabolizers) groups according to genetic polymorphism. Depending on this phenotype, amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, fluvoxamine, paroxetine, venlafaxine, atomoxetine, perphenazine, haloperidol, aripiprazole, clozapine , Care should be taken when taking risperidone.

COMT(Catechol-O-methyltransferase, NC_000022.11) 유전자의 rs6267(Ala72Ser)는 인간의 22 번 염색체의 19962740 번째 위치하고, SNP의 서열은 G 또는 T 이다. COMT(Catechol-O-methyltransferase, NC_000022.11) 유전자의 rs4680(Val158Met)는 인간의 22번 염색체의 19963748 번째에 위치하고, SNP의 서열은 G 또는 A 이다. COMT rs6267(Ala72Ser) 또는 rs4680 (Val158Met)의 각 유전형에 따라, 클로르프로마진, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 복용시 주의가 필요하다.Rs6267 (Ala72Ser) of the COMT (Catechol-O-methyltransferase, NC_000022.11) gene is located at 19962740 th of human chromosome 22, and the sequence of SNP is G or T. Rs4680 (Val158Met) of the COMT (Catechol-O-methyltransferase, NC_000022.11) gene is located at 19963748 th of human chromosome 22, and the sequence of SNP is G or A. Depending on the genotype of COMT rs6267 (Ala72Ser) or rs4680 (Val158Met), chlorpromazine, aripiprazole, clozapine, olanzapine, risperidone, caution should be taken when taking.

HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A, NC_000013.11) 유전자의 rs6311(-1438A>G)는 인간의 13 번 염색체의 46897343 번째에 위치하고, SNP의 서열은 T 또는 C 이다. HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A, NC_000013.11) 유전자의 rs6313(102T>C)는 인간의 13번 염색체의 46895805 번째에 위치하고, SNP의 서열은 T 또는 C 이다. HTR2A rs6311(-1438A>G) 또는 rs6313(102T>C)에 있어, CT 또는 TT 유전형의 환자는 CC 유전형의 환자와 비교하여, 고프로락틴 혈증 및 체중 증가를 포함한 부작용 위험이 증가 할 수 있으나, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈와 같은 항정신병제 치료중 지연성 운동장애의 위험이 감소할 가능성이 있다고 보고 되며, TT 유전형 환자는 CC 유전형 환자에 비해 아리피프라졸, 리스페리돈와 같은 치료제에 의해 증상이 개선될 가능성이 있다.Rs6311 (-1438A>G) of the HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A, NC_000013.11) gene is located at 46897343 th of human chromosome 13, and the sequence of SNP is T or C. Rs6313 (102T>C) of HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A, NC_000013.11) gene is located at 46895805 th of human chromosome 13, and the sequence of SNP is T or C. For HTR2A rs6311 (-1438A>G) or rs6313 (102T>C), patients with CT or TT genotype may have an increased risk of side effects, including hyperprolactinemia and weight gain, compared to patients with CC genotype, but clozapine. , Olanzapine, and antipsychotics such as risperidone are reported to have the potential to reduce the risk of delayed dyskinesia, and patients with TT genotype are likely to improve symptoms with treatments such as aripiprazole and risperidone compared to CC genotype patients.

BDNF(Brain-derived neurotrophic factor, NC_000011.10) 유전자의 rs6265(Val66Met)는 인간의 13번 염색체 마이너스 스트랜드(-strand)의 46895805 번째에 위치하고, SNP의 서열은 T 또는 C 이다. BDNF rs6265(Val66Met) 에 있어, TT 또는 TC 유전형을 가진 우울장애 또는 우울증 환자는 CC 유전형 환자에 비해 낮은 항우울제 (아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 파록세틴, 설트랄린, 벤라팍신, 아토목세틴, 부프로피온, 듀록세틴, 미르타자핀, 트라조돈, 셀레길린) 치료 반응을 나타낸다.Rs6265 (Val66Met) of the BDNF (Brain-derived neurotrophic factor, NC_000011.10) gene is located at 46895805 th of chromosome 13 minus strand (-strand) of human, and the sequence of SNP is T or C. In BDNF rs6265 (Val66Met), patients with depressive disorder or depression with TT or TC genotype have lower antidepressants (amitriptyline, clomipramine, doxepine, imipramine, amoxapine, nortriple) compared to CC genotype patients. Tilin, citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, milnacipran, paroxetine, sertraline, venlafaxine, atomoxetine, bupropion, duroxetine, mirtazapine, trazodone, selegiline) treatment Respond.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are for explaining the present invention more specifically, and the scope of the present invention is not limited to these examples.

실시예 1. 다중 중합효소연쇄반응(multiplex polymerase chine reaction, multiplex PCR)을 이용한 SNP(single-nucleotide polymorphism)을 포함하는 PCR 산물 제작 방법Example 1. Method for producing PCR products including single-nucleotide polymorphism (SNP) using multiplex polymerase chain reaction (multiplex polymerase chine reaction, multiplex PCR)

본 발명자들은 CYP3A5(Cytochrome P450 3A5, GenBank accession No.: NC_000007.14) 유전자, UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15, GenBank accession No.: NC_000004.12) 유전자, COMT(Catechol-O-methyltransferase, GenBank accession No.: NC_000022.11) 유전자, HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A, GenBank accession No.: NC_000013.11) 유전자 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor, GenBank accession No.: NC_000011.10) 유전자 각각의 약물 부작용과 관련된 하기 표 1의 SNP(single-nucleotide polymorphism)를 포함하는 특정 단편을 증폭하기 위하여, 하기 표 2에 기재된 프라이머 세트를 제작하였다. 제작된 프라이머 세트를 포함한 PCR 반응액 (총 30 ㎕)의 조건은 다음과 같다: DNA template, 200 ng; 10X d-Taq PCR 버퍼, 3㎕; dNTP mixture, 3 ㎕; 각각의 프라이머 세트 (10 pmol), 0.4 ㎕씩; d-Taq DNA polymerase (2 U/㎕), 0.5 ㎕; 및 D.W., 20.6-X ㎕. 또한, PCR의 조건은 다음과 같다: 94℃, 5분; 94℃, 30초(denaturation), 60℃, 30초(annealing), 72℃, 30초(extension)를 35회 반복; 및 72℃, 5분간 최종연장반응. The present inventors described CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5, GenBank accession No.: NC_000007.14) gene, UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15, GenBank accession No.: NC_000004.12) gene, COMT (Catechol-O-methyltransferase, GenBank accession No. : NC_000022.11) gene, HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A, GenBank accession No.: NC_000013.11) gene and BDNF (Brain-derived neurotrophic factor, GenBank accession No.: NC_000011.10) gene, respectively, related to drug side effects. In order to amplify a specific fragment containing a single-nucleotide polymorphism (SNP) in Table 1 below, a primer set shown in Table 2 was prepared. Conditions of the PCR reaction solution (total 30 µl) including the prepared primer set are as follows: DNA template, 200 ng; 10X d-Taq PCR buffer, 3 μl; dNTP mixture, 3 μl; Each primer set (10 pmol), 0.4 μl; d-Taq DNA polymerase (2 U/µl), 0.5 µl; And D.W., 20.6-X [mu]l. In addition, PCR conditions were as follows: 94° C., 5 minutes; 94°C, 30 seconds (denaturation), 60°C, 30 seconds (annealing), 72°C, 30 seconds (extension) were repeated 35 times; And 72° C., final extension reaction for 5 minutes.

유전자gene SNPSNP SNP 서열SNP sequence CYP3A5CYP3A5 rs776746rs776746 T 또는 CT or C UGT2B15UGT2B15 rs1902023rs1902023 A 또는 CA or C COMTCOMT rs6267rs6267 G 또는 TG or T COMTCOMT rs4680rs4680 G 또는 AG or A HTR2AHTR2A rs6311rs6311 T 또는 CT or C HTR2AHTR2A rs6313rs6313 T 또는 CT or C BDNFBDNF rs6265rs6265 T 또는 CT or C

유전자gene 방향direction 염기서열Base sequence CYP3A5 rs776746CYP3A5 rs776746 forwardforward 5'-CATGACTTAGTAGACAGATGA-3' (서열번호 1) 5'-CATGACTTAGTAGACAGATGA-3' (SEQ ID NO: 1) reversereverse 5'-TATGTTATGTAATCCATACCCC-3' (서열번호 2) 5'-TATGTTATGTAATCCATACCCC-3' (SEQ ID NO: 2) UGT2B15 rs1902023UGT2B15 rs1902023 forwardforward 5'-GCATGCACCTATTCAGACTGTTAG-3' (서열번호 3) 5'-GCATGCACCTATTCAGACTGTTAG-3' (SEQ ID NO: 3) reversereverse 5'-CTGCATCTTTACAGAGCTTGTTACTG-3' (서열번호 4) 5'-CTGCATCTTTACAGAGCTTGTTACTG-3' (SEQ ID NO: 4) COMT rs6267COMT rs6267 forwardforward 5'-TATCGGCTGGAACGAGTTCA-3' (서열번호 5) 5'-TATCGGCTGGAACGAGTTCA-3' (SEQ ID NO: 5) reversereverse 5'-GTTCATGGCCCACTCCTTC-3' (서열번호 6) 5'-GTTCATGGCCCACTCCTTC-3' (SEQ ID NO: 6) COMT rs4680COMT rs4680 forwardforward 5'-GTGGACGCCGTGATTCAG-3' (서열번호 7) 5'-GTGGACGCCGTGATTCAG-3' (SEQ ID NO: 7) reversereverse 5'-GTCTGACAACGGGTCAGGC-3' (서열번호 8) 5'-GTCTGACAACGGGTCAGGC-3' (SEQ ID NO: 8) HTR2A rs6311HTR2A rs6311 forwardforward 5'-CTTCTTTGAGCTCAACTACGAAC-3' (서열번호 9) 5'-CTTCTTTGAGCTCAACTACGAAC-3' (SEQ ID NO: 9) reversereverse 5'-GACTGTCCAGTTAAATGCATC-3' (서열번호 10) 5'-GACTGTCCAGTTAAATGCATC-3' (SEQ ID NO: 10) HTR2A rs6313HTR2A rs6313 forwardforward 5'-ATGGCCTTTTGTGCAGATTC-3' (서열번호 11) 5'-ATGGCCTTTTGTGCAGATTC-3' (SEQ ID NO: 11) reversereverse 5'-ATAAGCCAGTTCAATGGTGTATC-3' (서열번호 12) 5'-ATAAGCCAGTTCAATGGTGTATC-3' (SEQ ID NO: 12) BDNF rs6265BDNF rs6265 forwardforward 5'-AAACATCCGAGGACAAGGTG-3' (서열번호 13) 5'-AAACATCCGAGGACAAGGTG-3' (SEQ ID NO: 13) reversereverse 5'-TAATACTGTCACACACGCTCAGCT-3' (서열번호 14) 5'-TAATACTGTCACACACGCTCAGCT-3' (SEQ ID NO: 14)

PCR 반응이 끝난 산물은 아이스 버킷(Ice bucket)에 옮기고, PCR 산물 2 ㎕ 또는 100 bp Mixed DNA ladder 2 ㎕, 6X 로딩 버퍼 1 ㎕ 및 0.5X TBE buffer를 섞은 후, 1~2% 아가로오스 겔에서 100V, 30분간 전기영동을 실시하였다. 이후, 1% 아가로오스 겔을 형광 물질을 함유한 겔 레드(gel red)로 염색하여 DNA 크기를 확인하였다. The product after the PCR reaction is transferred to an ice bucket, and 2 µl of the PCR product or 2 µl of 100 bp Mixed DNA ladder, 1 µl of 6X loading buffer and 0.5X TBE buffer are mixed, and then 1~2% agarose gel. At 100V, electrophoresis was performed for 30 minutes. Thereafter, the 1% agarose gel was stained with gel red containing a fluorescent substance to confirm the DNA size.

그 결과, 서열번호 1 및 2의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 CYP3A5 rs776746은 423 bp의 크기로 확인되었고, 서열번호 3 및 4의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 UGT2B15 rs1902023은 524 bp의 크기로 확인되었으며, 서열번호 5 및 6의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 COMT rs6267은 169 bp의 크기로 확인되었고, 서열번호 7 및 8의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 COMT rs4680은 213 bp의 크기로 확인되었으며, 서열번호 9 및 10의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 HTR2A rs6311은 284 bp의 크기로 확인되었고, 서열번호 11 및 12의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 HTR2A rs6313은 116 bp의 크기로 확인되었으며, 서열번호 13 및 14의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트를 이용하여 증폭된 BDNF rs6265는 326 bp의 크기로 확인되었다 (도 1). As a result, CYP3A5 rs776746 amplified using a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 1 and 2 was confirmed to have a size of 423 bp, and UGT2B15 rs1902023 amplified using a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 3 and 4 Was identified as a size of 524 bp, and COMT rs6267 amplified using a primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6 was identified as a size of 169 bp, and a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8 COMT rs4680 amplified by using was confirmed to have a size of 213 bp, and HTR2A rs6311 amplified using a primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 9 and 10 was identified as a size of 284 bp, and bases of SEQ ID NOs: 11 and 12 HTR2A rs6313 amplified using a primer set consisting of sequence was confirmed to have a size of 116 bp, and BDNF rs6265 amplified using a primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14 was confirmed to have a size of 326 bp (Fig. One).

남은 PCR 산물은 샘플 내에 PCR 반응을 하지 않은 프라이머와 dNTP를 제거하기 위하여, 각 PCR 산물 5 ㎕에 ExoSAP-IT (USB corp., Cleveland, USA) 2㎕를 혼합하여 37℃, 35분 및 80℃, 15분간 반응시켜 남아 있는 효소를 비-활성화시켰다. 상기 비-활성화 과정을 거친 PCR 산물은 SNaPshot 분석에 사용되었다. In order to remove the primers and dNTPs that did not undergo PCR reaction in the sample, the remaining PCR products were mixed with 2 µl of ExoSAP-IT (USB corp., Cleveland, USA) in 5 µl of each PCR product, and then 37°C, 35 minutes and 80°C. Then, the remaining enzyme was deactivated by reacting for 15 minutes. The PCR product subjected to the deactivation process was used for SNaPshot analysis.

실시예 2. 다중 단일염기 프라이머 확장반응 (multiplex single base primer extension, SNaPshot assay)을 이용한 SNP 존재 유무 확인Example 2. Checking the presence or absence of SNP using multiplex single base primer extension (SNaPshot assay)

2.1. SNP 분석용 프라이머 제작2.1. Preparation of primers for SNP analysis

본 발명자들은 각 유전자 내에 존재하는 SNP를 확인하기 위하여 다중 단일염기 프라이머 확장반응 (multiplex single based primer extension, SNaPshot assay)을 위한 하기 표 3의 프라이머를 제작하였다. 각 프라이머의 3'-말단은 각 유전자의 SNP 서열 직전의 뉴클레오티드와 정렬되도록 설계하였다. The present inventors prepared the primers shown in Table 3 below for a multiplex single based primer extension (SNaPshot assay) to identify SNPs present in each gene. The 3'-end of each primer was designed to be aligned with the nucleotide immediately before the SNP sequence of each gene.

유전자gene 서열(5'-3')Sequence (5'-3') 반응 농도 (pmol)Reaction concentration (pmol) CYP3A5 rs776746CYP3A5 rs776746 5'-TTTTAAGAGCTCTTTTGTCTTTCA-3' (서열번호 15) 5'-TTTTAAGAGCTCTTTTGTCTTTCA-3' (SEQ ID NO: 15) 88 UGT2B15 rs1902023UGT2B15 rs1902023 5'-TTTTCCTACATCTTTAACTAAAAAT-3' (서열번호 16) 5'-TTTTCCTACATCTTTAACTAAAAAT-3' (SEQ ID NO: 16) 22 COMT rs6267COMT rs6267 5'-GCATGCGGAGCCCGGGAAC-3' (서열번호 17) 5'-GCATGCGGAGCCCGGGAAC-3' (SEQ ID NO: 17) 1One COMT rs4680COMT rs4680 5'-TTTTTTTTTTTTTTTACCCAGCGGATGGTGGATTTCGCTGGC-3' (서열번호 18) 5'-TTTTTTTTTTTTTTTACCCAGCGGATGGTGGATTTCGCTGGC-3' (SEQ ID NO: 18) 22 HTR2A rs6311HTR2A rs6311 5'-TTCAGGCTCTACAGTAATGACTTTAACTC-3' (서열번호 19)
5'-TTCAGGCTCTACAGTAATGACTTTAACTC-3' (SEQ ID NO: 19)
 2020 HTR2A rs6313HTR2A rs6313 5'-TTTTCAGTATGTCCTCGGAGTGCTGTGAGTGTC-3' (서열번호 20) 5'-TTTTCAGTATGTCCTCGGAGTGCTGTGAGTGTC-3' (SEQ ID NO: 20) 44 BDNF rs6265BDNF rs6265 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTTTGACATCATTGGCTGACACTTTCGAACAC-3' (서열번호 21) 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTTTGACATCATTGGCTGACACTTTCGAACAC-3' (SEQ ID NO: 21) 88

2.2. SNaPshot 분석2.2. SNaPshot analysis

상기 실시예 1에서 준비된 PCR 산물을 주형으로 하여, SNP 부위에 대해 길이를 다르게 설계한 상기 표 2의 프라이머를 이용하여 SNaPshot assay를 수행하였다. 구체적으로, 실시예 1에서 준비된 PCR 산물에 SNaPshot Multiplex Ready Reaction Mix 1 ㎕, 1/2 buffer 4 ㎕ 및 SNaPshot 프라이머 혼합액 1 ㎕를 혼합하여, 96 ℃, 10 초, 50 ℃, 5 초, 60 ℃, 30초를 40회 반복하여 반응시켰다. 이후, SAP(shrimp alkaline phosphatase) 1 unit (1 ㎕)을 첨가하여 37℃, 60분, 65℃, 15분을 반응시켜 남아있는 ddNTP 제거하였다. 이후, 반응 산물 1㎕에 GeneScan-120 LIZ size standard 0.25 ㎕ 및 Hi-Di formamide 8.75 ㎕를 넣어 ABI 3130xl Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster, USA)를 이용하여 분석하였다.Using the PCR product prepared in Example 1 as a template, the SNaPshot assay was performed using the primers of Table 2 designed with different lengths for SNP sites. Specifically, 1 µl of SNaPshot Multiplex Ready Reaction Mix, 4 µl of 1/2 buffer, and 1 µl of SNaPshot primer mixture were mixed with the PCR product prepared in Example 1, and then 96°C, 10 seconds, 50°C, 5 seconds, 60°C, The reaction was carried out by repeating 30 seconds 40 times. Thereafter, 1 unit (1 µl) of SAP (shrimp alkaline phosphatase) was added to react at 37° C., 60 minutes, 65° C. and 15 minutes to remove the remaining ddNTP. Thereafter, 0.25 µl of GeneScan-120 LIZ size standard and 8.75 µl of Hi-Di formamide were added to 1 µl of the reaction product, and analyzed using ABI 3130xl Genetic Analyzer (Applied Biosystems, Foster, USA).

2.3. SNP(single-nucleotide polymorphism) 분석2.3. Single-nucleotide polymorphism (SNP) analysis

각 SNP 위치에 상보적인 형광을 붙인 ddNTP가 각 프라이머의 3'-말단에 위치하도록 조합한 확장반응 산물을 얻은 후, 각 SNP에 대한 각각의 최고점을 분석하였다. 소프트웨어는 GeneMapper v4.0 (Applied Biosystems, Foster, USA)을 이용하였으며, 분석결과에 따라 CYP3A5 rs776746, UGT2B15 rs1902023, COMT rs6267, COMT rs4680, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313 및 BDNF rs6265 의 유전형을 확인하였다 (도 2). 상기 결과는 표준검사법(gold standard)으로 얻어진 유전자서열 정보(sequencing data)와 비교하였다. After obtaining an expansion reaction product in which ddNTPs with complementary fluorescence attached to each SNP position were located at the 3'-end of each primer, each peak point for each SNP was analyzed. GeneMapper v4.0 (Applied Biosystems, Foster, USA) was used as the software, and genotypes of CYP3A5 rs776746, UGT2B15 rs1902023, COMT rs6267, COMT rs4680, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313 and BDNF rs6265 were confirmed according to the analysis results (Figure 2 ). The results were compared with the gene sequence information (sequencing data) obtained by the gold standard.

도 2를 자세히 살펴보면, L1은 BDNFrs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 2종 돌연변이를 포함하는 불멸화된 세포주(immortallized cell line) 표준물질로부터 분석된 2종 돌연변이를 나타내는 SNaPshot(스냅샷) 히스토그램이고, L2는 HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 5종 돌연변이를 포함하는 불멸화된 세포주 표준물질로부터 분석된 5종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램이며, L3는 COMT rs6267 및 BDNFrs6265의 2종 돌연변이를 포함하는 불멸화된 세포주 표준물질로부터 분석된 2종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램이고, L4는 CYP3A5 rs776746, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 6종 돌연변이를 포함하는 불멸화된 세포주 표준물질로부터 분석된 6종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램이며, L5는 COMT rs6267, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 및 UGT2B15 rs1902023의 6종 돌연변이를 포함하는 불멸화된 세포주 표준물질로부터 분석된 6종 돌연변이를 나타내는 스냅샷 히스토그램이다.Looking closely at Figure 2, L1 is an SNaPshot (snapshot) histogram showing two mutations analyzed from an immortallized cell line standard including two mutations of BDNFrs6265 and UGT2B15 rs1902023, L2 is HTR2A rs6311, Snapshot histogram showing five mutations analyzed from an immortalized cell line standard containing five mutations of HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 and UGT2B15 rs1902023, L3 being immortalized containing two mutations of COMT rs6267 and BDNFrs6265 Is a snapshot histogram showing the two mutations analyzed from the cell line standard, L4 is analyzed from an immortalized cell line standard containing 6 mutations of CYP3A5 rs776746, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 and UGT2B15 rs1902023. Snapshot histogram showing 6 mutations, L5 representing 6 mutations analyzed from immortalized cell line standards including 6 mutations of COMT rs6267, HTR2A rs6311, HTR2A rs6313, COMT rs4680, BDNF rs6265 and UGT2B15 rs1902023. Snapshot histogram.

따라서, 본 발명을 이용하여 CYP3A5, UGT2B15, COMT, HTR2A 및 BNDF 유전자의 SNP 유전형을 고속으로 검출함으로써 돌연변이 여부를 신속하고 정확하게 판단할 수 있고, 이에 따라 약물 부작용과 관련된 위험도 예측 및 진단에 효과적으로 활용될 수 있다. Therefore, by using the present invention to detect the SNP genotype of the CYP3A5, UGT2B15, COMT, HTR2A and BNDF genes at high speed, it is possible to quickly and accurately determine whether or not mutation, and accordingly, can be effectively used for predicting and diagnosing the risk related to drug side effects. I can.

<110> Inje University Industry-Academic Cooperation Foundation <120> Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug <130> P20180161KR-00 <160> 21 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP3A5 rs776746 forward <400> 1 catgacttag tagacagatg a 21 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP3A5 rs776746 reverse <400> 2 tatgttatgt aatccatacc cc 22 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> UGT2B15 rs1902023 forward <400> 3 gcatgcacct attcagactg ttag 24 <210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> UGT2B15 rs1902023 reverse <400> 4 ctgcatcttt acagagcttg ttactg 26 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs6267 forward <400> 5 tatcggctgg aacgagttca 20 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs6267 reverse <400> 6 gttcatggcc cactccttc 19 <210> 7 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs4680 forward <400> 7 gtggacgccg tgattcag 18 <210> 8 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs4680 reverse <400> 8 gtctgacaac gggtcaggc 19 <210> 9 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6311 forward <400> 9 cttctttgag ctcaactacg aac 23 <210> 10 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6311 reverse <400> 10 gactgtccag ttaaatgcat c 21 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6313 forward <400> 11 atggcctttt gtgcagattc 20 <210> 12 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6313 reverse <400> 12 ataagccagt tcaatggtgt atc 23 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BDNF rs6265 forward <400> 13 aaacatccga ggacaaggtg 20 <210> 14 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BDNF rs6265 reverse <400> 14 taatactgtc acacacgctc agct 24 <210> 15 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP3A5 rs776746 single base primer <400> 15 ttttaagagc tcttttgtct ttca 24 <210> 16 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> UGT2B15 rs1902023 single base primer <400> 16 ttttcctaca tctttaacta aaaat 25 <210> 17 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs6267 single base primer <400> 17 gcatgcggag cccgggaac 19 <210> 18 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs4680 single base primer <400> 18 tttttttttt tttttaccca gcggatggtg gatttcgctg gc 42 <210> 19 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6311 single base primer <400> 19 ttcaggctct acagtaatga ctttaactc 29 <210> 20 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6313 single base primer <400> 20 ttttcagtat gtcctcggag tgctgtgagt gtc 33 <210> 21 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BDNF rs6265 single base primer <400> 21 tttttttttt ttttttttga catcattggc tgacactttc gaacac 46 <110> Inje University Industry-Academic Cooperation Foundation <120> Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug <130> P20180161EN-00 <160> 21 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP3A5 rs776746 forward <400> 1 catgacttag tagacagatg a 21 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP3A5 rs776746 reverse <400> 2 tatgttatgt aatccatacc cc 22 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> UGT2B15 rs1902023 forward <400> 3 gcatgcacct attcagactg ttag 24 <210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> UGT2B15 rs1902023 reverse <400> 4 ctgcatcttt acagagcttg ttactg 26 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs6267 forward <400> 5 tatcggctgg aacgagttca 20 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs6267 reverse <400> 6 gttcatggcc cactccttc 19 <210> 7 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs4680 forward <400> 7 gtggacgccg tgattcag 18 <210> 8 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs4680 reverse <400> 8 gtctgacaac gggtcaggc 19 <210> 9 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6311 forward <400> 9 cttctttgag ctcaactacg aac 23 <210> 10 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6311 reverse <400> 10 gactgtccag ttaaatgcat c 21 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6313 forward <400> 11 atggcctttt gtgcagattc 20 <210> 12 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6313 reverse <400> 12 ataagccagt tcaatggtgt atc 23 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BDNF rs6265 forward <400> 13 aaacatccga ggacaaggtg 20 <210> 14 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BDNF rs6265 reverse <400> 14 taatactgtc acacacgctc agct 24 <210> 15 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP3A5 rs776746 single base primer <400> 15 ttttaagagc tcttttgtct ttca 24 <210> 16 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> UGT2B15 rs1902023 single base primer <400> 16 ttttcctaca tctttaacta aaaat 25 <210> 17 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs6267 single base primer <400> 17 gcatgcggag cccgggaac 19 <210> 18 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> COMT rs4680 single base primer <400> 18 tttttttttt tttttaccca gcggatggtg gatttcgctg gc 42 <210> 19 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6311 single base primer <400> 19 ttcaggctct acagtaatga ctttaactc 29 <210> 20 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HTR2A rs6313 single base primer <400> 20 ttttcagtat gtcctcggag tgctgtgagt gtc 33 <210> 21 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BDNF rs6265 single base primer <400> 21 tttttttttt ttttttttga catcattggc tgacactttc gaacac 46

Claims (12)

CYP3A5(Cytochrome P450 3A5) 유전자의 rs776746(*3), UGT2B15(UDP-glucuronosyltransferase 2B15) 유전자의 rs1902023(*2), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs6267(Ala72Ser), COMT(Catechol-O-methyltransferase) 유전자의 rs4680(Val158Met), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6311(-1438A>G), HTR2A(5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) 유전자의 rs6313(102T>C) 및 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor) 유전자의 rs6265(Val66Met)로 이루어진 유전자 변이를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 마커 검출용 조성물로서,
상기 CYP3A5 유전자의 rs776746(*3)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 1 및 2의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고,
상기 UGT2B15 유전자의 rs1902023(*2)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 3 및 4의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고,
상기 COMT 유전자의 rs6267(Ala72Ser)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 5 및 6의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고,
상기 COMT 유전자의 rs4680(Val158Met)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 7 및 8의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고,
상기 HTR2A 유전자의 rs6311(-1438A>G)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 9 및 10의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고,
상기 HTR2A 유전자의 rs6313(102T>C)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 11 및 12의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트이고,
상기 BDNF 유전자의 rs6265(Val66Met)을 검출할 수 있는 제제는 서열번호 13 및 14의 염기서열로 이루어진 프라이머 세트인 것을 특징으로 하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 마커 검출용 조성물.CYP3A5 (Cytochrome P450 3A5) gene rs776746 (*3), UGT2B15 (UDP-glucuronosyltransferase 2B15) gene rs1902023 (*2), COMT (Catechol-O-methyltransferase) gene rs6267 (Ala72Ser), COMT (Catechol-O) methyltransferase) gene rs4680 (Val158Met), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene rs6311 (-1438A>G), HTR2A (5-Hydroxytryptamine Receptor 2A) gene rs6313 (102T>C) and BDNF (Brain-derived neurotrophic) factor) as a composition for detecting a marker for predicting or diagnosing side effects of a drug comprising an agent capable of detecting a gene mutation consisting of rs6265 (Val66Met) of a gene,
The agent capable of detecting rs776746 (*3) of the CYP3A5 gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 1 and 2,
The agent capable of detecting rs1902023(*2) of the UGT2B15 gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 3 and 4,
The agent capable of detecting rs6267 (Ala72Ser) of the COMT gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 5 and 6,
The agent capable of detecting rs4680 (Val158Met) of the COMT gene is a primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 7 and 8,
The agent capable of detecting rs6311 (-1438A>G) of the HTR2A gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 9 and 10,
The agent capable of detecting rs6313 (102T>C) of the HTR2A gene is a primer set consisting of nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 11 and 12,
The agent capable of detecting rs6265 (Val66Met) of the BDNF gene is a primer set consisting of the nucleotide sequences of SEQ ID NOs: 13 and 14. A composition for predicting or diagnosing a drug side effect. 삭제delete 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 CYP3A5 유전자의 rs776746(*3) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 15의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; UGT2B15 유전자의 rs1902023(*2) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 16의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; COMT 유전자의 rs6267(Ala72Ser) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 17의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; COMT 유전자의 rs4680(Val158Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 18의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6311(-1438A>G) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 19의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6313(102T>C) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 20의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머; 및 BDNF 유전자의 rs6265(Val66Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 21의 염기서열로 이루어진 다중 단일염기 프라이머를 추가적으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 1,
The composition comprises multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 15 for confirming the rs776746(*3) genotype of the CYP3A5 gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16 to confirm the rs1902023(*2) genotype of the UGT2B15 gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17 to confirm the rs6267 (Ala72Ser) genotype of the COMT gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 18 for identifying the rs4680 (Val158Met) genotype of the COMT gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 19 for confirming the rs6311 (-1438A>G) genotype of the HTR2A gene; Multiple single base primers consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 20 for confirming the genotype of rs6313 (102T>C) of the HTR2A gene; And a multiple single base primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 21 for confirming the genotype of rs6265 (Val66Met) of the BDNF gene. 제 1 항에 있어서,
상기 약물은 항정신병제제 또는 조현병 치료제인 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 1,
The drug is an antipsychotic agent or a composition for treating schizophrenia. 제 1 항에 있어서,
상기 약물은 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 파록세틴, 설트랄린, 벤라팍신, 아토목세틴, 부프로피온, 듀록세틴, 미르타자핀, 트라조돈, 셀레길린, 클로르프로마진, 페르페나진, 몰린돈, 할로페리돌, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 설피리드, 지프라시돈 또는 죠테핀인 것을 특징으로 하는 조성물. The method of claim 1,
The drugs are amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, amoxapine, nortriptyline, citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, milnacipran, paroxetine, sulphur. Traline, venlafaxine, atomoxetine, bupropion, duroxetine, mirtazapine, trazodone, selegiline, chlorpromazine, perfenazine, molindone, haloperidol, aripiprazole, clozapine, olanzapine, paliperidone, quetiapine , Risperidone, sulfide, ziprasidone or zotepine composition, characterized in that. 제 1 항의 조성물을 포함하는 약물 부작용 예측 또는 진단을 위한 키트. A kit for predicting or diagnosing side effects of drugs comprising the composition of claim 1. (a) 생물학적 시료로부터 추출된 DNA를 주형으로 하여, 제 1항의 마커 검출용 조성물을 이용하여 PCR(polymerase chain reaction)을 수행하는 단계; 및
(b) 상기 (a)에서 얻은 PCR 산물을 주형으로 하여, 다중 단일염기 프라이머를 이용하여 SNaPshot 어세이를 수행하는 단계;를 포함하는 약물 부작용과 관련된 유전자의 변이 부위 유전형 검출 방법.(a) using the DNA extracted from the biological sample as a template, performing a polymerase chain reaction (PCR) using the composition for detecting the marker of claim 1; And
(b) using the PCR product obtained in (a) as a template, performing SNaPshot assay using multiple single base primers; Genotype detection method of a mutation site of a gene related to drug side effects, comprising. 제 7 항에 있어서,
상기 생물학적 시료는 혈액, 피부 세포, 점막 세포 또는 모발인 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 7,
The method, characterized in that the biological sample is blood, skin cells, mucous membrane cells or hair. 삭제delete 제 7 항에 있어서,
상기 (b)의 다중 단일염기 프라이머는 CYP3A5 유전자의 rs776746(*3) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 15의 염기서열로 이루어진 프라이머; UGT2B15 유전자의 rs1902023(*2) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 16의 염기서열로 이루어진 프라이머; COMT 유전자의 rs6267(Ala72Ser) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 17의 염기서열로 이루어진 프라이머; COMT 유전자의 rs4680(Val158Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 18의 염기서열로 이루어진 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6311(-1438A>G) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 19의 염기서열로 이루어진 프라이머; HTR2A 유전자의 rs6313(102T>C) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 20의 염기서열로 이루어진 프라이머; 및 BDNF 유전자의 rs6265(Val66Met) 유전형을 확인하기 위한 서열번호 21의 염기서열로 이루어진 프라이머인 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 7,
The multiple single-base primer of (b) is a primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 15 for confirming the rs776746(*3) genotype of the CYP3A5 gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 16 to confirm the rs1902023(*2) genotype of the UGT2B15 gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17 for confirming the genotype of rs6267 (Ala72Ser) of the COMT gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 18 for confirming the genotype of rs4680 (Val158Met) of the COMT gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 19 for confirming the genotype of rs6311 (-1438A>G) of the HTR2A gene; A primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 20 for confirming the genotype of rs6313 (102T>C) of the HTR2A gene; And a primer consisting of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 21 for confirming the genotype of rs6265 (Val66Met) of the BDNF gene. 제 7 항에 있어서,
상기 약물은 항정신병제제 또는 조현병 치료제인 것을 특징으로 하는 방법. The method of claim 7,
The method, characterized in that the drug is an antipsychotic agent or a schizophrenia agent. 제 7 항에 있어서,
상기 약물은 아미트리프틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 아목사핀, 노르트립틸린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 파록세틴, 설트랄린, 벤라팍신, 아토목세틴, 부프로피온, 듀록세틴, 미르타자핀, 트라조돈, 셀레길린, 클로르프로마진, 페르페나진, 몰린돈, 할로페리돌, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 설피리드, 지프라시돈 또는 죠테핀인 것을 특징으로 하는 방법.
The method of claim 7,
The drugs are amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, amoxapine, nortriptyline, citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, milnacipran, paroxetine, sulphur. Traline, venlafaxine, atomoxetine, bupropion, duroxetine, mirtazapine, trazodone, selegiline, chlorpromazine, perfenazine, molindone, haloperidol, aripiprazole, clozapine, olanzapine, paliperidone, quetiapine , Risperidone, sulpiride, ziprasidone or zotepine.
KR1020180145298A 2018-11-22 2018-11-22 Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug KR102219694B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180145298A KR102219694B1 (en) 2018-11-22 2018-11-22 Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180145298A KR102219694B1 (en) 2018-11-22 2018-11-22 Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200059937A KR20200059937A (en) 2020-05-29
KR102219694B1 true KR102219694B1 (en) 2021-02-24

Family

ID=70912574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180145298A KR102219694B1 (en) 2018-11-22 2018-11-22 Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102219694B1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102489101B1 (en) * 2021-01-12 2023-01-17 전남대학교산학협력단 Assessment methods and diagnostic kit for predicting later remission in male patients with depressive disorders in response to early improvement of antidepressants using genetic biomarkers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101633783B1 (en) 2016-02-29 2016-07-08 서울대학교산학협력단 Method of prediction the blood concentration of tacrolimus using SNP in CYP3A5 and CYP3A7 genes
US20170051350A1 (en) * 2013-03-15 2017-02-23 Pathway Genomics Corporation Method and system to predict response to treatments for mental disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101540647B1 (en) * 2013-05-16 2015-08-05 대한민국 Simultaneous multiple analysis of korean pharmacogenetic genotype for personalized medicine and methods for predicting drug response using diagnostic results
KR101725600B1 (en) 2014-12-02 2017-04-11 (의료)길의료재단 Methods for providing information for antipsychotic agent therapeutic reaction using genetic polymorphism

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170051350A1 (en) * 2013-03-15 2017-02-23 Pathway Genomics Corporation Method and system to predict response to treatments for mental disorders
KR101633783B1 (en) 2016-02-29 2016-07-08 서울대학교산학협력단 Method of prediction the blood concentration of tacrolimus using SNP in CYP3A5 and CYP3A7 genes

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
International Journal of Neuropsychopharmacology (2015) 19(5):1-12
Psychopharmacology (2009) 205:285-292
Schizophrenia Research (2013) 146:285-288
신재국(인제대학교 부산백병원), "약물유전체 기반 맞춤약물치료 임상이행연구", 보건의료기술연구개발사업 최종보고서 (2019)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200059937A (en) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101823368B1 (en) SNP marker regulating polyunsaturated fatty acid level in the pork and uses thereof
KR101583546B1 (en) Method for prediction of reactivity to sorafenib treatment Using gene polymorphism
EP2540843B1 (en) Genetic polymorphisms in age-related macular degeneration
CN106957903A (en) One kind detection folic acid metabolism key gene pleomorphism site genotyping kit and its detection method
EP2885427B1 (en) Colorectal cancer methylation marker
KR102050637B1 (en) Alleles associated with adverse drug reaction and detecting method thereof
US20190161801A1 (en) Genetic markers for predicting responsiveness to fgf-18 compound
US9045799B2 (en) Probe for detecting polymorphism in CYP3A gene, method of detecting polymorphism, method of evaluating drug efficacy, and reagent kit for detecting polymorphism
EP2880181B1 (en) Prognosis biomarkers in cartilage disorders
KR102219694B1 (en) Method for detecting alleles associated with adverse drug reaction of antipsychotic drug
EP2450444B1 (en) Probe for analyzing a polymorphism in the beta2AR gene, reagent, and obesity gene analysis method
JP2005524388A (en) Single nucleotide polymorphisms of paclitaxel responsiveness prediction and their combination
EP2396429A2 (en) Combinations of polymorphisms for determining allele-specific expression of igf2
US20140295431A1 (en) Method of allele-specific amplification
EP2984185B1 (en) Methods and compositions for treating cancer
EP1781811B1 (en) Method of detecting mutations in the gene encoding cytochrome p450-2d6
Bonk et al. Molecular diagnosis of familial adenomatous polyposis (FAP): genotyping of adenomatous polyposis coli (APC) alleles by MALDI-TOF mass spectrometry
KR101686438B1 (en) Black pig having enhanced fleshiness and stress tolerance and process for preparing the same
Alfaro et al. Molecular testing for targeted therapies and pharmacogenomics
JP2005323565A (en) Method for detecting presence of monobasic mutational polymorphism in target dna sequence, and kit
AU2007344864A1 (en) Marker for detecting the proposed efficacy of treatment
KR102634978B1 (en) Primer sets for determining genotype of ADH1C gene related to meat of Korean native cattle and uses thereof
KR101823376B1 (en) SNP marker regulating stearic acid level in the pork and uses thereof
KR20230081257A (en) Single nucleotide polymorphism(SNP) marker set for discriminating increased body weight of the Korean native chicken and uses thereof
KR101821541B1 (en) SNP marker regulating palmitoleic acid level in the pork and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant