KR102209667B1 - 돌연변이-아이소시트레이트 탈수소효소 저해제로서의 피리딘-2(1h)-온 퀴놀린 유도체 - Google Patents

돌연변이-아이소시트레이트 탈수소효소 저해제로서의 피리딘-2(1h)-온 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 (I)을 갖는, 세포-증식 장애 및 암의 치료에서 유용한 신형태적 활성을 지니는 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소(mt-IDH) 단백질의 저해제에 관한 것이다:
Figure 112017038138487-pct00168

식 중, A, U, W1, W2, W3, R1 내지 R6 및 R9는 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

돌연변이-아이소시트레이트 탈수소효소 저해제로서의 피리딘-2(1H)-온 퀴놀린 유도체{PYRIDIN-2(1H)-ONE QUINOLINONE DERIVATIVES AS MUTANT-ISOCITRATE DEHYDROGENASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/053,006호(출원일: 2014년 9월 19일) 및 미국 가출원 제62/128,089호(출원일: 2015년 3월 4일), 및 미국 가출원 제62/150,812호(출원일: 2015년 4월 21일)의 우선권의 유익을 주장하며, 이들 기초출원 모두는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
발명의 기술분야
본 발명은 치료세포-증식 장애 및 암을 비롯하여 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소(mutant isocitrate dehydrogenase: mt-IDH) 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 신형태적 활성(neomorphic activity)을 지닌 이러한 돌연변이 IDH 단백질의 저해제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 mt-IDH를 저해하는 화합물 및 조성물, mt-IDH와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법, 그리고 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
아이소시트레이트 탈수소효소(IDH)는 시트르산 사이클(세포 대사)에 관여하는 효소이다. 이는 아이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트(즉, 케토글루타레이트, α-KG)로의 산화적 탈카복실화를 촉매한다. IDH 패밀리 내에는 3개의 아이소폼(isoform)이 있다. 세포질 및 퍼옥시좀에서 발현되는 IDH-1, 미토콘드리아에서 국재화된 IDH-2는 둘 다 보조인자로서 NADP+를 이용하고, 동형이량체로서 존재한다. IDH-3은 미토콘드리아 기질에 국재화되고, 보조인자로서 NAD+를 이용하며, 사량체로서 존재한다. IDH-1(세포질) 및 IDH-2(미토콘드리아)에서의 돌연변이는 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시난포 신경외배엽종양(supratentorial primordial neuroectodermal tumor), 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암, 말초 T-세포 림프종 및 흑색종을 포함하는 각종 질환 또는 장애에서 동정되었다(L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). 돌연변이는 활성 부위, 즉, IDH1에 대해서 G97D, R100, R132, H133Q 및 A134D 그리고 IDH2에 대해서 R140 및 R172에서 주된 잔기에 또는 그 부근에서 발견되었다(문헌[L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457] 참조).
IDH-1 및 IDH-2에 대한 돌연변이체 형태는, 야생형 활성을 손실하고 대신에 알파-케토글루타레이트를 2-하이드록시글루타레이트(2-HG)로 환원시키는 신형태적 활성(기능 활성의 이득으로서도 공지됨)을 발휘하는 것을 판명되었다(문헌[P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225; Zhao et. al., Science 324, 261(2009); Dang et.al Nature 462, 739 (2009)] 참조). 일반적으로, 2-HG의 생산은 거울상이성질체 특이적이며, D-거울상이성질체(R 거울상이성질체 또는 R-2-HG로서도 공지됨)의 생성을 초래한다. 정상 세포는 낮은 기본 수준의 2-HG를 갖는 반면, IDH1 또는 IDH2에 돌연변이를 보유하는 세포는 상당히 상승된 수준의 2-HG를 나타낸다. 높은 수준의 2-HG는 또한 돌연변이를 보유하는 종양에서 검출되었다. 예를 들어, 높은 수준의 2-HG는 AML을 함유하는 돌연변이 IDH를 지닌 환자의 혈장에서 검출되었다(문헌[S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339] 참조). 높은 수준의 2-HG는 α-KG 의존적 DNA 및 히스톤 탈메틸효소를 차단하고 궁극적으로 AML 환자의 조혈 전구세포의 부적절한 탈분화를 초래하는 것으로 판명되었다(Wang et. al., Science 340, 622 (2013); Losman et al., Science 339, 1621 (2013)).
또한, 올리에르병(Ollier Disease) 및 마푸치 증후군(Maffucci Syndrome)(연골 종양에 걸리기 쉽게 하는 두 희귀 장애)은 IDH1 및 2가지 돌연변이에 대해서 체세포적 모자이크로 되고 높은 수준의 D-2-HG를 나타내는 것으로 판명되었다(문헌[Amary et al., Nature Genetics, 2011 및 Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011] 참조).
mt-IDH들 및 소분자 저해제를 이용하는 그들의 신형태적 활성의 저해는 따라서 암 및 세포 증식의 기타 장애에 대한 치료가 될 잠재성을 지닌다.
본 발명의 제1 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체 및 호변이성질체에 관한 것이다:
Figure 112017038138487-pct00001
식 중,
각 W1 및 W2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
W3은 독립적으로, CR2 또는 N이며;
U는 N 또는 CR6이며;
A는 H, D, 할로겐, CN, -CHO, -COOH, -COOR, -C(O)NH2, -C(O)NHR, R'S(O)2-, -O(CH2)nC(O)R', R'S(O)-, 헤테로아릴, -SOMe, -SO2Me,
Figure 112017038138487-pct00002
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 X 및 Y는 독립적으로 각 경우에 C, N, NR', S, 및 O이되, 단, X 및 Y를 함유하는 고리는 4개 초과의 N 또는 NH 원자 또는 1개 초과의 S 또는 O 원자를 가질 수 없고, 그리고 상기 S 및 O는 인접하지 않으며;
R 및 R'는 각 경우에 독립적으로 H, OH, CN, -CH2CN, 할로겐, -NR7R8, CHCF2, CF3, C1-C6 알킬, R7S(O)2-, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 각각의 R은 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, NH2, R7S(O)2-, CN, C3-C8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 R7S(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 독립적으로 OH, CN, 할로겐, CHCF2, CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알켄일, C3-C8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이되, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체들로 1회 이상 임의로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, CF3, CHF2, 벤질, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NH2, -O(CH2)nR', -O(CH2)nC(O)NHR', -O(CH2)nC(O)R', NHR7, -N(R7)(R8), NHC(O)R7, NHS(O)R7, NHS(O)2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NHR7, -S(O)2NHR7, NHC(O)N(R8)R7, OCH2R7, CHRR' 또는 OCHR'R7이되, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴, -헤테로아릴-C(O)NH2, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
또는 R1과 R2는 합쳐져서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 선택된 적어도 하나의 원자를 함유하는 C4-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 H, D, C1-C6 알킬 또는 -OH이며;
R4 및 R5는 독립적으로 H, D, 할로겐, CH2OH, C1 -C3 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1 -C3 알킬이거나, 또는 R4와 R5는, 합쳐질 경우 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
각각의 R6은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴이거나; 또는 R7과 R8은, 합쳐질 경우, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R9는 독립적으로 H, D, CD3, CF3, C1 -C6 알킬, C2 -6 알켄일, C3 -6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬은 아미노, OH, 할로 또는 알콕시로 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이고; 그리고
r은 0, 1 또는 2이며;
단, A가 H이면, R1은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시가 아니고 그리고 R1과 R2은 합쳐져서 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 없다.
본 발명의 다른 양상은 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소와 연관된 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소를 저해하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 2-하이드록시글루타레이트를 저감시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은, 제한 없이, 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시난포 신경외배엽종양, 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암, 말초 T-세포 림프종, 흑색종, 간내 담관암(IHCC), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 및 기타 고형 종양을 포함하는 세포 증식성 질환 및 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 암 및 기타 세포 증식성 장애에 대한 우수한 약물-유사 특성을 지니는 강력한 mt-IDH 저해제를 제공한다. 본 발명의 저해제는 돌연변이된 IDH1 또는 IDH2를 표적화할 수 있다.
본 발명은 또한 암을 포함하는 각종 질환 또는 장애에 대한 치료제로서 강력하고, 경구적으로 활성이며, 그리고 선택적인 IDH 저해제의 개발을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 병태 또는 장애를 앓고 있는 환자가 이용 가능한 표적화된 요법이 현재 없는 고형 및 혈액 암에 대한 치료를 제공한다.
도 1은 화합물 I-1, I-5 및 I-20을 이용한 IDH1-R132H 효소 검정에서의 IDH1 저해제의 효력을 나타낸 그래프.
IDH1 또는 IDH2 돌연변이는 많은 고형 및 혈액 암에서 유전적으로 검증된 표적이지만, mt-IDH 활성과 연관된 특정 병태에 대한 치료를 필요로 하는 환자가 이용 가능한 표적화된 요법은 현재 없다. 비-돌연변이 IDH(예컨대, 야생형)는 아이소시트레이트의 케토글루타레이트로의 산화적 탈카복실화를 촉매함으로써 NAD+(NADP+)를 NADH(NADPH)로 환원시킨다(Cianchetta 등에 의한 WO 2013/102431, 이는 그의 전분이 참고로 본 명세서에 편입됨). 특정 암 세포에 존재하는 IDH의 돌연변이는 α-케토글루타레이트 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 NADPH-의존적 환원을 촉매하는 효소의 새로운 능력으로 귀결된다. 2HG는 야생형 IDH에 의해 형성되지 않는다. 2HG의 생성은 암의 형성 및 진행에 기여한다(Dang, L et al., Nature, 2009, 462:739-44, 이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨). 본 발명은 mt-IDH의 저해제, 그리고 세포에서 2HG의 형성 및 진행을 저감시키는 예방적 대책을 제공한다.
본 발명의 제1 양상에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 수화물, 용매화물, 전구약물, 이성질체, 및 호변이성질체가 기재되되:
Figure 112017038138487-pct00003
식 중 A, U, W1, W2, W3, R1 내지 R6, 및 R9는 위에서 기재된 바와 같다.
본 발명의 상세는 이하에 수반되는 설명에 제시된다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질은 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질은 이제 설명된다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 이러한 설명으로부터 그리고 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백히 기술하지 않는 한 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 지닌다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
정의
본 명세서에서의 관사는 물품의 관사의 문법적 대상체의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 것으로 본 개시내용에서 사용된다. 예로써, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은, 달리 나타내지 않는 한, "및" 혹은 "또는"을 의미하는 것으로 본 개시내용에서 사용된다.
용어 "임의로 치환된"은, 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬기)가 다른 치환기(예컨대, 헤테로원자)에 결합될 수 있는(그러나 이것일 필요는 없는) 것을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 알킬기는, 완전 포화된 알킬 사슬(즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 임의로 치환된 알킬기는 수소와는 다른 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 이것은, 그 사슬을 따른 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 기타 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "임의로 치환된"은, 주어진 화학적 모이어티가 기타 작용기를 포함할 잠재성을 지니지만 반드시 임의의 추가의 작용기를 가질 필요는 없는 것을 의미한다. 기재된 기의 선택적 치환에서 사용되는 적절한 치환기는, 제한 없이, 할로겐, 옥소, CN, -COOH, -CH2CN, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -OC1-C6알켄일, -OC1-C6알킨일, -C1-C6알켄일, -C1-C6알킨일, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, -NHC(O)C1-C6알킬, -C(O)NHC1-C6알킬, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬 및 S(O)N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은, 예컨대, 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 등과 같은 단환식 또는 이환식 기를 포함하는 1 내지 2개의 방향족 고리를 가진 환식 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 아릴기의 방향족 고리는, 2개의 방향족 고리(이환식 등)를 함유할 경우, 단일 지점에서 접합될 수 있거나(예컨대, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 예컨대, 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는, -H, -할로겐, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -OC1-C6알켄일, -OC1-C6알킨일, -C1-C6알켄일, -C1-C6알킨일, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬 및 S(O)N(C1-C6알킬)2를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 치환기들은 그들 자체가 임의로 치환될 수 있다. 또한 본 명세서에서 정의된 아릴기는, 2개의 융합된 고리를 함유할 경우, 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 아릴기의 예시적인 고리계는 인단일, 인덴일, 테트라하이드로나프탈렌일 및 테트라하이드로벤조안눌렌일(tetrahydrobenzoannulenyl)을 포함한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 10개의 고리 원자의 1가의 단환식 방향족 라디칼, 또는 다환식 방향족 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 이환식 헤테로방향족 기를 의미한다. 방향족 라디칼은 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다. 그 예는, 푸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미딘일, 이미다졸릴, 피라진일, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피란일, 티아졸릴 및 이들의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에 정의된 아릴기는, 융합된 고리를 함유하는 경우, 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴기의 예시적인 고리계는 인돌린일, 인돌리논일, 다이하이드로벤조티오페닐, 다이하이드로벤조퓨란, 크로만일, 티오크로만일, 테트라하이드로퀴놀린일, 다이하이드로벤조티아진 및 다이하이드로벤즈옥산일을 포함한다.
할로겐 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드를 지칭한다.
알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 헥실, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 및 아이소헥실을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 사슬 내에 말단 "O"를 함유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 지칭한다. 알콕시기의 예는, 제한 없이, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시, t-뷰톡시, 또는 펜톡시기를 포함한다.
"알켄일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알켄일"기는 사슬 내에 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 알켄일기의 예는 에텐일, 프로펜일, n-뷰텐일, 아이소-뷰텐일, 펜텐일 또는 헥센일을 포함한다.
"알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알킨일"기는 사슬 내에 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한다. 알킨일기의 예는 에틴일, 프로파길, n-뷰틴일, 아이소-뷰틴일, 펜틴일 또는 헥신일을 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 단환식의 포화 탄소 고리를 의미한다. 사이클로알킬기의 예는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 노보란일, 노보렌일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥텐일을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 C1-C6 알킬기로 더욱 치환된 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 포화 탄소 고리를 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 사이클로알킬알킬기는 이하의 화학식
Figure 112017038138487-pct00004
을 나타내며, 여기서 m은 1 내지 6의 정수이고, 그리고 n은 1 내지 16의 정수이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬" 단환식 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 취한 헤테로원자와 탄소를 함유하되, 여기서 고리 탄소 또는 헤테로원자 간에 공유되는 비편재화된 파이-전자(방향족성)가 없으며; 헤테로사이클릴 고리는 옥세탄일, 아제타딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 피란일, 티오피란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥살린일, 피페리딘일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 티오몰폴린일 S-옥사이드, 티오몰폴린일 S-다이옥사이드, 피페라진일, 아제핀일, 옥세핀일, 다이아제핀일, 트로판일 및 호모트로판일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따르면, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은, N, O 또는 S 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자가 있는 3 내지 8개 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화된 비방향족 고리를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적인 입체화학의 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적절한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물이라 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성이 다른 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구조(기하 이성질체)에 있을 수 있거나 또는 편광광의 평면을 회전하는 능력(입체이성질체)에 있을 수 있다. 입체이성질체에 관하여, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 그리고 라세미체, 라세미 혼합물로서 그리고 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 개시내용은 또한 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 대표적인 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예컨대, 물-가용성 염 및 수-불용성 염, 예컨대, 아세테이트, 암소네이트(4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 뷰티레이트, 칼슘, 에테트산 칼슘, 캄실레이트, 카보네이트, 염화물, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레졸시네이트, 하이브라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락테이트, 학토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루타민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수마레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트염을 포함한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니픽, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
화합물과 관련하여 이용될 경우 "유효량"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 용어 "담체"는, 담체, 부형제 및 희석제를 포함하고, 그리고 대상체의 하나의 장기, 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 일부로 약제학적 제제를 운반 또는 수송하는 것과 연루된, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체에 관하여 용어 "치료하는"은, 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시키는 것을 의미한다. 치료하는은 장애를 치유하거나, 호전시키거나, 또는 적어도 부분적으로 개선하는 것을 포함한다.
용어 "질환"은, 달리 표시되지 않는 한, 용어 질환, 병태, 또는 질병을 의미하도록 본 개시내용에서 이용되고 그리고 이들과 호환 가능하게 이용된다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 직접 투여하거나, 대상체의 신체 내에서 등가량의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 상기 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은, 대사 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 생체내에서 개시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, A는 CN이다. 이 실시형태에 있어서, R9는 추가로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, R9는 또한 메틸 또는 에틸일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시형태에 있어서, U는 N이다. 이 실시형태에 있어서, A는 추가로 CN일 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, A가 H 또는 F인 화학식 I의 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, A가
Figure 112017038138487-pct00005
인 화학식 I의 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 R4 및 R5가 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, R3은 H, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4는 H이고, 그리고 R5는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R4는 H이고 그리고 R5는 (S)-메틸이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시형태에 있어서, R4는 F이고 그리고 R5는 메틸이다.
다른 실시형태에 있어서, R4와 R5는 합쳐져서 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일 실시형태에 있어서, W1, W2 및 W3은 모두 CH이다.
화학식 I의 화합물의 일 실시형태에 있어서, W1, W2 또는 W3은 CF이다.
일 실시형태에 있어서, W1 또는 W3은 CH 또는 N이다.
일 실시형태에 있어서, W3은 CR2이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 할로겐일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 클로로이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R2는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, R2는 또한 헤테로아릴 또는 3- 내지 8-원 헤테로아릴로 치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 예시적인 화합물은 다음과 같다:
5-{[(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
6-클로로-3-{[(1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
5-{[(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
6-클로로-3-{[(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-{[(1,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
3-{[(6-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-6-클로로-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-({[2-옥소-6-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-({[1-메틸-2-옥소-6-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
메틸 5-{[(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트;
6-클로로-7-메톡시-3-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1R)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피라진-2-카보나이트릴;
5-{[(1R)-1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1R)-1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴:
5-{[(1S)-1-[6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1R)-1-[6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-({1-[6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-{6-클로로-2-옥소-7-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일}에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-[6-클로로-7-(사이클로프로필메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-[(1-{6-클로로-7-[(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시]-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일}에틸)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-[6-클로로-2-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-8-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1R)-1-(7-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴; 및
5-{[(1S)-1-(7-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-6-옥소-1-(트라이플루오로메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-[6-클로로-7-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-{6-클로로-7-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일}에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-[7-(아제티딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-[7-(아제티딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
5-{[(1S)-1-[6-클로로-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
6-클로로-3-[(1S)-1-{[1-메틸-2-옥소-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}에틸]-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온; 및
5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복스아마이드.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는다:
Figure 112017038138487-pct00006
.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia-1을 갖는다:
Figure 112017038138487-pct00007
.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia-2를 갖는다:
Figure 112017038138487-pct00008
.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib를 갖는다:
Figure 112017038138487-pct00009
.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib-1을 갖는다:
Figure 112017038138487-pct00010
.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 또한 (R)-거울상이성질체일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 구조를 형성하는 원자의 동위원소를 함유한다. 여기서 동위원소는, 그들의 핵 내에 동일한 수의 양성자를 함유하지만 중성자수는 상이하고 따라서 상대 원자질량이 상이한 동일한 원소의 둘 이상의 형태의 각각(예컨대, H 및 D; 12C 및 13C)을 의미한다.
모든 이성질체 형태가 이들의 혼합물을 비롯하여 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 이중 결합을 함유한 경우, 치환기는 E 또는 Z 입체형태로 있을 수 있다. 화합물이 2 치환된 사이클로알킬을 함유할 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스 또는 트랜스 형태를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
개시된 화합물을 이용하는 방법
본 발명의 다른 양상은 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소와 연관된 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 조성물 및 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소를 저해하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 조성물 및 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
신형태적 활성을 지니는 돌연변이 IDH 단백질의 예는 돌연변이 IDH1 및 돌연변이 IDH2이다. 돌연변이 IDH1 및 돌연변이 IDH2와 연관된 신형태적 활성은 2-하이드록시글루타레이트(2-HG 신형태적 활성), 구체적으로는 R-2- HG(R-2-HG 신형태적 활성)를 생성하는 능력이다. 2-HG 신형태적 활성, 구체적으로는 R-2-HG 신형태적 활성과 연관된 IDH 1의 돌연변이는 97, 100, 및 132번 잔기에 돌연변이, 예컨대, G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, 및 R132V를 포함한다. 2-HG 네오활성, 구체적으로는 R-2-HG 신형태적 활성과 연관된 IDH2의 돌연변이는 140 및 172번 잔기에 돌연변이, 예컨대, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 2-하이드록시글루타레이트를 저감시키는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
mt-IDH를 저해하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 하나의 치료적 용도는, 제한 없이, 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시난포 신경외배엽종양, 급성 골수성 백혈병(AML), 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암, 말초 T-세포 림프종, 흑색종, 간내 담관암(IHCC), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD), 및 기타 고형 종양을 포함하는 세포 증식성 질환 및 암을 앓고 있는 환자에 대한 치료를 제공하는 것이다. 이들 암 및 세포 증식성 질환에 대한 표적화된 치료는 이들 병태를 앓고 있는 환자에 대해서 현재 이용 가능하지 않다. 따라서, 이들 병태에 대해서 선택적인 신규한 치료제에 대한 요구가 있다.
본 발명의 개시된 화합물은 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하고/하거나 그의 발달을 방지하기 위하여 유효량으로 투여될 수 있다.
개시된 화합물의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 모드를 통해서 달성될 수 있다. 이들 모드는 전신 또는 국부 투여, 예컨대, 경구, 비강, 비경구적, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 구소 투여 모드를 포함한다.
의도된 투여 모드에 따라서, 개시된 조성물은, 때로는 단위 투약량으로 기존의 의약 관행과 일치하는, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환약, 시간-방출 캡슐, 엘릭서, 팅크제, 에멀전, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 투약 형태일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 모두 약제학 분야의 당업자에게 충분히 공지된 형태를 사용하여 투여 될 수 있다.
예시적인 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이며, 상기 약제학적으로 하용 가능한 담체는, 예컨대, a) 희석제, 예컨대, 정제수, 트라이글리세라이드 오일, 예컨대. 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대, EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스터 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이들의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 셀룰로스, 사카린 나트륨, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제를 위하여 또한; c) 결합제, 예컨대, 필요한 경우, 규산 알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄검, 알긴산, 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미료 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대, 트윈(Tween) 80, 라브라졸(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프릴 909, 라브라팩(labrafac), 라브라필(labrafil), 페세올(peceol), 트란스쿠톨(transcutol), 캅물(capmul) MCM, 캅물 PG-12, 캅텍스(captex) 355, 겔루시레(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200 등과 같은 화합물의 흡수를 증대시키는 제제이다.
액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 이와 혼합됨으로써, 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예컨대, 알부민, 유미구(chylomicron) 입자, 또는 혈청 단백질은 개시된 화합물을 가용화시키는데 이용될 수 있다.
개시된 화합물은 또한 지방 에멀전 또는 현탁액으로부터; 담체로서 폴리알킬렌 글라이콜, 예컨대, 프로필렌 글라이콜을 이용해서 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
개시된 화합물은 또한 소형 단일층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단일층 소포(large unilamellar vesicle) 및 다층 소포 등과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 각종 인지질로부터 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 지질 성분의 막은, 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이, 약물의 수용액으로 수화되어 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
개시된 화합물은 또한 개시된 화합물이 커플링되는 개별의 담체로서 단클론성 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담ㅊ체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아마이드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 뷰티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 개시된 화합물은, 중합체, 예컨대, 폴리카복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구적 주사 가능한 투여는 일반적으로, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위하여 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 또는 주사 전에 액체 중에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라서 제조될 수 있고, 본 발명의 약제학적 조성물은 중량 또는 용적을 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
개시된 화합물을 이용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용되는 특정 개시된 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 당해 기술분야의 통상의 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방하거나, 대응하거나 또는 저지하는데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 유효 투약량은, 표시된 효과를 위하여 이용될 경우, 병태를 치료하기 위하여 필요에 따라서 개시된 화합물의 약 0.5㎎ 내지 약 5000㎎의 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000㎎의 개시된 화합물을, 또는, 용량의 리스트 중 하나의 양에서 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 잘라질 수 있는 정제의 형태이다.
화합물의 합성 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 기재된 반응식에 도시되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같이 유기 합성의 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하에 기재된 반응식에서, 일반 원칙 또는 화학에 따라 필요한 경우, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 이용되는 것이 잘 이해된다. 유기 합성의 표준 방법에 따라 보호기가 조작된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이러한 기는 본 기술분야의 숙련가에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이의 실행 순서는 화학식 (I)의 화합물의 제조와 일치되어야 한다.
당해 기술분야의 숙련가는 입체중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는지를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성과정에서 특정되지 않는 한) 가능한 입체이성질체 모두를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별적인 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요망될 경우, 이는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 또는 입체특이성 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 본 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 시행될 수 있다. 예를 들면, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]을 참고한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 상업적으로 입수 가능 출발 물질로부터 제조되거나 공지된 유기, 무기 및/또는 효소 과정을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성의 본 기술분야의 숙련가에게 익히 공지된 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 발명의 화합물은 본 기술분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이 합성 유기 화학의 기술분야에서 공지된 합성 방법, 또는 그의 변형예와 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 이하에 기재된 방법들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 중간체 II, III, IV 및 V를 어셈블링하는 상이한 순서를 포함하여 반응식 1 내지 2에 개괄된 단계를 수행함으로써 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 보고된 문헌에서의 공지된 과정에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조된다.
반응식 1
Figure 112017038138487-pct00011
반응식 2
Figure 112017038138487-pct00012
여기서 A, U, W1, W2, W3, R1 내지 R9는 화학식 (I)에 정의되어 있다.
중간체 II, III, IV 및 V를 이용해서 화학식 I의 표적 분자를 제조하는 일반적 방식은 반응식 1 및 2에 개괄되어 있다. 용매 DMSO 또는 DMF 중 N,N-다이아이소프로필에틸아민, 및/또는 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 염기를 이용해서 표준 친핵성 치환 조건 하에서 아릴 할라이드 (III)의 중간체 아민 (II)으로의 치환은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 알데하이드(IV)의 아민 (V)에 의한 환원성 아민화는 표준 절차(AcOH 및 NaBH(OAc)3) 하에서 수행되어 화학식 I의 화합물(여기서 R4=R5=H)을 제조한다. 이 과정으로부터 기인하는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은, 분리 속성에 따라서, 카이럴 염 수법, 정상, 역상 또는 카이럴 칼럼을 이용하는 크로마토그래피에 의해 단일 성분들로 분리될 수 있다.
달리 표시된 경우를 제외하고, 위에서 표시된 화학식 및 설명에 있어서, 다양한 기들 A, U, W1, W2, W3, R1 내지 R6, 및 R9 및 기타 변수는 위에서 정의된 바와 같음이 이해되어야 한다. 또한, 합성 목적을 위하여, 반응식 1 및 2의 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성 방법을 설명하기 위하여 선택된 라디칼로 더욱 대표된다.
실시예
본 개시내용은 본 개시내용을 본 명세서에 기재된 특정 절차에 대한 범위 또는 정신으로 한정되는 것을 해석되어서는 안되는 이하의 실시예 및 합성 반응식에 의해 더욱 예시된다. 실시예들은 특정 실시형태를 예시하기 위하여 제공되며, 개시내용의 범위에 대한 제한은 따라서 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 정신 및/또는 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나는 일 없이 당업자에게 제시될 수 있는 각종 기타 실시형태, 변형 및 이의 등가물에 대한 의존을 가질 수 있는 것이 더욱 이해되어야 한다.
표 6은 IDH1-R132H, IDH1-R132C, IDH1-MS-HTC116-R132H 및 IDH1-MS-HTC116-R132C 검정에서 화학식 I의 예시적인 화합물의 활성을 제공한다.
분석 방법, 물질 및 기기
달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급사로부터 입수된 바와 같이 사용되었다. 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 300 MHz에서 브루커 또는 바리안 분광기 상에서 얻어졌다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 부여되고, 커플링 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 테트라메틸실란(TMS)은 내부 표준으로서 사용되었다. 질량 스펙트럼은 워터스 ZQ 싱글 쿼드 질량 분광기(Waters ZQ Single Quad Mass Spectrometer)(이온 포획 전자분무 이온화(electrospray ionization (ESI))를 이용해서 수집되었다. 고성능 액체 크로마토그래프(HPLC) 분석은 표준 용매 구배 프로그램(방법 1 내지 4)을 이용해서 254㎚ 또는 223㎚에서 UV 검출(워터스 996 PDA)을 가진 엑스브리지 페닐((XBridge Phenyl)) 또는 C18 칼럼(5㎛, 50x4.6mm, 150x4.6㎜ 또는 250x4.6㎜)을 이용해서 얻어졌다.
LCMS 방법 1 ( ESI , 4분 방법):
기기:
HPLC: 워터스 HT2790 알리안스(Waters HT2790 Alliance)
MS: 워터스 ZQ 싱글 쿼드 질량 분광기
UV: 워터스(Waters) 996 PDA 0.1% 폼산과 함께 95% 물/5% 메탄올
조건:
이동상 A
이동상 B (B) 0.1% 폼산과 함께 95% 메탄올/5% 물
칼럼 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) 또는 C18, 5㎛ 4.6 x 50㎜
칼럼 온도 주위
LC 구배 2.5분에 선형 5-95% B, 3.5분까지 유지 95% B
LC 유량 3 ㎖/분
UV 파장 220㎚ 및 254㎚
이온화 모드 전자분무 이온화; 양성/음성
LCMS 방법 2 ( ESI , 10분 방법):
기기:
HPLC: 워터스 HT2790 알리안스
MS: 워터스 ZQ 싱글 쿼드 질량 분광기
UV: 워터스 996 PDA
조건:
이동상 A (A) 0.1% 폼산과 함께 95% 물/5% 메탄올
이동상 B (B) 0.1% 폼산과 함께 95% 메탄올/5% 물
칼럼 엑스브리지 C18, 5㎛ 4.6 x150 mm
칼럼 온도 분위기
LC 구배 5.5분에 선형 5-95% B, 7.5분까지 유지 95% B
LC 유량 1.2 ㎖/분
UV 파장 220㎚ 및 254㎚
이온화 모드 전자분무 이온화; 양성/음성
LCMS 방법 3: ( APCI , 20분)
기기 및 조건:
HPLC-애질런트 1100 시리즈(Agilent 1100 series).
칼럼: 아젤라 테크놀로지즈 듀라쉘(Agela Technologies Durashell) C18, 3㎛, 4.6 x 50㎜,).
이동상 A: ACN + 0.1 % TFA.
이동상 B: 물 + 0.1 % TFA.
구배: 시간(분) %B
00 95
15 05
18 05
20 95
유량: 1 ㎖/분.
칼럼온도: 주위.
검출기: 254㎚.
LCMS 방법 4 ( ESI , 2.5분 방법):
기기 및 조건:
HPLC: 워터스 액퀴티 바이너리 솔벤트 매니저(Waters Acquity Binary Solvent Manager) MS: 워터스 ZQ 질량 검출기
UV: 워터스 액퀴티 PDA
이동상 A (A) 10mM 폼산암모늄 중 0.1% 폼산과 함께 95% 물/5% 아세토나이트릴
이동상 B (B) 0.09% 폼산과 함께 95% 아세토나이트릴/5% 물
칼럼 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 1.7㎛, 2.1 x 50㎜
칼럼 온도 35℃
LC 구배 2.0분에 5-100% B, 2.2분까지 유지 100% B
LC 유량 0.6 ㎖/분
UV 파장 220㎚ 및 254㎚
이온화 모드 전자분무 이온화; 양성/음성
이하의 실시예 및 본 명세서의 어디에선가 이용되는 약어는 다음과 같다:
Ac2O 아세트산 무수물
ACN 아세토나이트릴
BOP 암모늄 4-(3-(피리딘-3-일메틸)유레이도)벤젠설피네이트
CDCl3 중수소화 클로로폼
Cs2CO3 탄산세슘
CuSO4 황산구리
δ 화학적 이동
DCM 다이클로로메탄 또는 염화메틸렌
DCE 1,2-다이클로로에탄
DEAD 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIAD 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DIEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA N,N-다이메틸아세트아마이드
DME 다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMP 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)
DMSO 다이메틸설폭사이드
DMSO- d 6 중수소화 다이메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDCI N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산
ee 거울상이성질체 과잉량
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
1H NMR 양성자 핵자기 공명
HOAc 아세트산
HATU 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸아이소우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBT 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올 수화물
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
IPA 아이소프로필 알코올
KOAc 아세트산칼륨
K2CO3 탄산칼륨
LAH 수소화알루미늄 리튬
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광분석
(M+1) 질량 + 1
m-CPBA m-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
MeMgBr 메틸 마그네슘 브로마이드
MS 질량 분광법
NaBH4 수소화붕소 나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
팔라듐 테트라키스 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
Rt 머무름 시간
TBDMS-Cl tert-뷰틸 다이메틸실릴 클로라이드
TEA 트라이에틸아민
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
잔트포스(Xantphos) 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
실시예 1 -- 중간체 II- 1:( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드
Figure 112017038138487-pct00013
단계-1 : ( R,E )- N -((2,6- 다이클로로퀴놀린 -3-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00014
1,2-다이클로로에탄(150㎖) 중 2,6-다이클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(15.0g, 66.37 m㏖)와 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8.85g, 73.14 m㏖)의 혼합물에 CuSO4(16.0g, 100.25 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃로 가열하고 55℃에서 하룻밤 교반하였다. TLC 및 MS가 출발 물질의 완전한 소실을 나타낸 후에, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트(Celite)(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 셀라이트의 패드를 이어서 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 진공 중 건조 상태로 증발시키고, SiO2 칼럼 크로마토그래피(0 내지 25% 헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물, (R,E)-N-((2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 황색 고체로서 제공하였다(17.7g, 81% 수율).
단계-2 : ( R )- N -(( S )-1-(2,6- 다이클로로퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00015
-60℃에서 무수 CH2Cl2(200㎖) 중 (R,E)-N-((2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(8.85g, 26.88 m㏖)의 용액에 MeMgBr(다이에틸 에터 중 3M 용액, 13.5㎖, 40.54 m㏖)을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 약 -60 내지 -50℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, -20℃에서 하룻밤 N2 분위기 하에 교반하였다. TLC 및 MS가 출발 물질의 완전한 소실을 나타낸 후에, 포화 NH4Cl(163㎖)을 -20℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 CH2Cl2(100㎖ x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 잔사를 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템(SiO2: 골드 칼럼; 구배; 헥산 내지 100% EtOAc) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물, (R)-N-((S)-1-(2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 황색 고체로서 제공하였다(5.8g, 63% 수율).
단계-3 : ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드( II-1).
Figure 112017038138487-pct00016
1,4-다이옥산(41㎖) 및 1N HCl(41㎖) 중 (R)-N-((S)-1-(2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(6.6g, 19.13 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 얻어진 잔사를 온수에 용해시키고, 동결건조시켰다. 조질의 생성물을 다이에틸 에터로 배산시켜(triturated) 표제의 화합물 II-1을 황색 고체로서 제공하였다(9.0g, ee: 98.4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 12.4 (br s, 1 H), 8.32 (br s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.40-4.45 (m, 1 H), 1.53(d, J = 8.5 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): Rt 3.42분, m/z 223.1 [M+H]+.
실시예 2-- 중간체 II- 2:( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드 .
Figure 112017038138487-pct00017
단계-1 : ( R )- N -((2,6- 다이클로로퀴놀린 -3-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드 .
1,2-다이클로로에탄(15㎖) 중 2,6-다이클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(500㎎, 2.21 m㏖)와 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(295g, 2.43 m㏖)의 혼합물에 CuSO4(530㎎, 3.31 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃로 가열하고 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 일단 TLC 및 MS가 출발 물질의 완전한 소실을 나타내면, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 셀라이트의 패드를 이어서 CH2Cl2로 세정하였다. 여과액을 진공 중 건조 상태로 증발시키고, ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템(SiO2; 헥산 내지 60% EtOAc/헥산) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물인 (R)-N-((2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 황색 고체로서(510㎎, 70% 수율) 제공하였다.
단계-2 : ( R )- N -(( R )-1-(2,6- 다이클로로퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드 .
0℃에서 무수 THF(8㎖) 중 (R)-N-((2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(505㎎, 1.534 m㏖)의 용액에 MeMgBr(다이에틸 에터 중 3M 용액, 0.56㎖, 1.687 m㏖)을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. TLC 및 MS가 출발 물질의 완전한 소실을 나타낸 후에, 포화 NH4Cl(5㎖)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 잔사를 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템(SiO2; 헥산 내지 80% EtOAc/헥산) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 R,R 이성질체로서 담황색 고체로서(200㎎, 38%) 그리고 R,S 이성질체로서 담황색 고체로서(93㎎, 18% 수율) 제공하였다.
단계-3 : ( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드( II-2).
Figure 112017038138487-pct00018
1,4-다이옥산(2㎖) 및 1N HCl(1.1㎖, 1.1 m㏖) 중 (R)-N-((R)-1-(2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(190㎎, 0.55 m㏖)의 혼합물을 마이크로파 반응기 속에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 온수에 용해시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물 II-2를 황색 고체로서 제공하였다(148㎎, 정량적 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 12.35 (br s, 1 H), 8.28 (br s, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.40-4.45 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 8.5 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): Rt 3.40분, m/z 223.1 [M+H]+.
실시예 3 -- 중간체 II-1에 대한 대안적인 접근예
Figure 112017038138487-pct00019
단계- 1 : 3 -아세틸-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온.
Figure 112017038138487-pct00020
질소 분위기 하에 자일렌류(10㎖) 중 2-아미노-5-클로로벤즈알데하이드(0.5g, 3.21 m㏖)와 2,2,6-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온(0.594g, 4.18 m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고 자일렌류로 2회 세척하여 표제의 화합물, 3-아세틸-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(330㎎, 46.3%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 12.22 (br, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 222.94 [M+H]+.
단계-2 : (( S )- N -(( S )-1-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸 프로판-2- 설핀아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00021
THF(20㎖) 중 테트라에톡시티타늄(144㎎, 0.632 m㏖), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(38.3㎎, 0.316 m㏖), 및 3-아세틸-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(70㎎, 0.316 m㏖)의 혼합물을 80℃로 하룻밤 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaBH4(59.7㎎, 1.579 m㏖)를 -50℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 하룻밤 서서히 가온시켰다. MeOH(2㎖)를 첨가하여 과잉의 NaBH4를 반응중지시키고, 이어서 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하고 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 구배 용리(20% 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 0 내지 5% MeOH/DCM)에 의한 25g의 SiO2 칼럼을 이용하는 바이오타지(Biotage)(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜 (S)-N-((S)-1-(2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(39㎎, 38% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 12.05 (br, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.55(m, 1 H), 1.44 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 1.18 (s, 9 H). LCMS (방법 1): Rt 2.22분; m/z 327.96 [M+H]+.
단계-3 : ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드 (II-1).
Figure 112017038138487-pct00022
MeOH(5㎖) 중 ((S)-N-((S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(150㎎, 0.459 m㏖)의 용액에 HCl(2㎖, 8.0 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물에 6㎖의 에틸 에터를 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에터(2 x)로 세척하고, 이어서 건조시켜 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(50㎎, 42% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ ppm 12.4 (br s, 1 H), 8.32 (br s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.40-4.45 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 8.5 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 1.22분, m/z 223.1 [M+H]+. II-1의 거울상이성질체 순도(ee%)(>98%)는 카이럴 HPLC 분석에 의해 결정되었다.
실시예 4 대안적인 접근법 ( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드(II-2).
Figure 112017038138487-pct00023
단계-1 : (( R )- N -(( R )-1-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸 프로판-2- 설핀아마이드
Figure 112017038138487-pct00024
THF(20㎖) 중 테트라에톡시티타늄(412㎎, 1.805 m㏖), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(131㎎, 1.083 m㏖) 및 3-아세틸-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(160㎎, 0.722 m㏖)의 혼합물을 80℃로 하룻밤 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaBH4(137㎎, 3.61 m㏖)를 -50℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 하룻밤 실온까지 서서히 가온시켰다. MeOH(2㎖)를 첨가하여 과잉의 NaBH4를 반응중지시키고, 이어서 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 여과시켜 고형물을 제거하고 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 구배 용리(20 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 0 내지 5% MeOH/DCM)로 25g SiO2 칼럼을 이용하는 바이오타지(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜 ((R)-N-((R)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(157㎎, 66% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 11.31 (br, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.07-7.22 (m, 2 H), 5.86 (d, J = 9.3Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 6.94 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9H). LCMS (방법 1): Rt 2.20분, m/z 327.96 [M+H]+.
단계-2 : ( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드 (II-2).
Figure 112017038138487-pct00025
MeOH(5㎖) 중 (R)-N-((R)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(150㎎, 0.459 m㏖)의 용액에 HCl(2㎖, 8.00 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물에 6㎖의 에틸 에터를 첨가하고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에터(2 x)로 세척하고 나서, 건조시켜 (R)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(80㎎, 67% 수율)를 첨가하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 12.32 (br s, 1 H), 8.34 (br, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.83 Hz, 1 H), 4.40-4.45 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6.81 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 1.20분, m/z 223.1 [M+H]+. II-2의 거울상이성질체 순도(ee %)(>98%)는 카이럴 HPLC 분석에 의해 결정되었다.
실시예 5 -- 중간체 II-3: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -2(1H)-온.
Figure 112017038138487-pct00026
단계-1 : N -(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 아세트아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00027
EtOAc(200㎖) 중 4-클로로-3-플루오로아닐린(10.00g, 68.7 m㏖) 및 DIEA(13.2㎖, 76 m㏖)의 용액에 Ac2O(7.1㎖, 75 m㏖)를 적가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 이 용액을 물(2 x 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아마이드(12.39g, 66.0 m㏖, 96% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 10.26 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 12.17, 2.20 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.60, 8.60 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.79, 2.35 Hz, 1 H), 2.06 (s, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 188 [M+H]+.
단계-2 : 2,6- 다이클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -3- 카브알데하이드 .
Figure 112017038138487-pct00028
관을 격막으로 캐핑하고 질소 분위기 하에 배치하였다. DMF(9.5㎖, 123 m㏖)를 주사기로 첨가하고 이어서 빙욕 상에서 냉각시켰다. POCl3(37㎖, 397 m㏖)을 주사기로 (25분에 걸쳐서) 적가하였다. 적색 용액을 실온까지 (20분에 걸쳐서) 가온시키고, 이어서 격막을 제거하고 이 혼합물을 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아마이드(7.00g, 37.3 m㏖)로 처리하였다. 이 관을 이어서 밀봉시키고, 상기 용액을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 얼음 상에 피펫팅하여 황색 석출물의 형성을 초래하였다. 석출물을 부흐너 깔때기에 수집하고 물(500㎖)로 세척한 바, 이 동안에 대부분의 석출물이 용해되었다. 필터 케이크를 건조시켜 427.6㎎의 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 불순한 2,6-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카브알데하이드(427.6㎎, 1.752 m㏖, 4.70% 수율)와 일치한다. 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 10.36 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 10.26 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H). LCMS (방법 1): m/z 244 [M+H]+.
단계-3 : N -((2,6- 다이클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -3-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2-설 핀아마이 드.
Figure 112017038138487-pct00029
2,6-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카브알데하이드(424.4㎎, 1.739 m㏖)와 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(253.8㎎, 2.094 m㏖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 배치하였다. THF(4㎖) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(Ti(O i Pr)4)(1.00㎖, 3.41 m㏖)를 이어서 주사기로 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 일단 LCMS는 반응이 깨끗하게 완결된 것을 나타내었다. 이 반응물은 수성 포화 NH4Cl(2㎖)의 적가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 배산시키고, 고체를 부흐너 깔때기 상에 수집하고 EtOAc(50㎖)로 세척하였다. 여과액을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 574.3㎎의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 (E)-N-((2,6-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(574.3㎎, 1.654 m㏖, 95% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 9.13 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 10.26 Hz, 1 H), 1.25 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 347 [M+H]+.
단계-4 : N -(1-(2,6- 다이클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2-설 핀아마이 드.
Figure 112017038138487-pct00030
N-((2,6-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(573.6㎎, 1.652 m㏖)를 100㎖의 둥근-바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하였다. DCM(14㎖)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 드라이아이스/클로로폼 욕 속에서 (대략 -60℃로) 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)(에틸 에터 중 3M, 0.83㎖, 2.490 m㏖)를 이어서 적가하였다. 이 반응물을 -60℃에서 수 시간 동안, 이어서 -20℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 빙욕에 배치하고 물(7㎖)로 적하 처리하였다. 이 혼합물을 물(150㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 실리카겔을 합한 추출물에 첨가하고, 이 샘플을 감압 하에 증발시켰다. 샘플을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리시키고, 피크가 용리된 경우 등용매 용리를 이용함) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 226.3㎎의 표제의 화합물 황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 N-(1-(2,6-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(226.3㎎, 0.623 m㏖, 25.02% 수율)와 일치한다. 1H NMR은 단일한 부분입체이성질체를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 8.52 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 10.26 Hz, 1 H), 5.66 (d, J = 6.16 Hz, 1 H), 4.83 (q, J = 6.60 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 6.74 Hz, 3 H), 1.13 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 363 [M+H]+.
단계- 5 : 3 -(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -2(1H)-온 하이드로클로라이드( II-3).
Figure 112017038138487-pct00031
N-(1-(2,6-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(226.3㎎, 0.623 m㏖)의 샘플을 1,4-다이옥산(3.5㎖) 및 3.6% HCl(수성, 3.5㎖)과 혼합하고 95℃에서 하룻밤 가열하고; 이 물질은 가열 시 신속하게 용액으로 되었다. 일단 LCMS가 반응이 완료된 것을 나타내면, 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH(대략 10㎖)에 용해시키고, 헵탄(대략 15㎖)으로 처리하고, 감압 하에 재차 증발시켰다. 얻어진 잔사를 이어서 Et2O로 배산시키고, 히르슈 깔때기(Hirsch funnel) 상에 수집하고, Et2O(20㎖)로 세척하여 179.8㎎의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(179.8㎎, 0.649 m㏖, 104% 수율)과 일치한다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 8.02 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 9.97 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 6.84 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 241 [M+H]+.
실시예 6 -- 중간체 II-4: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -2(1 H )-온(II-4)
Figure 112017038138487-pct00032
단계- 1: 2 -아미노-5- 클로로 -4- 플루오로벤조산
Figure 112017038138487-pct00033
2-아미노-4-플루오로벤조산(50g, 322.6 m㏖)을 700㎖의 DMF에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(41g, 305.5 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙랭수에 부어 고체를 얻었다. 고체를 여과시키고, EtOAc에 용해시키고, 이어서 포화 NaCl(300㎖)을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 목적으로 하는 생성물로서 2-아미노-5-클로로-4-플루오로벤조산을 갈색 고체(42g, 69%)로 증발시켰다.
단계-2: (2-아미노-5- 클로로 -4- 플루오로페닐 )메탄올
Figure 112017038138487-pct00034
2-아미노-5-클로로-4-플루오로벤조산(42g, 221 m㏖)을 100㎖의 THF에 용해시키고, BH3.THF(THF 중 1M 용액 712㎖, 712 m㏖)를 1시간의 기간에 걸쳐서 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤(18시간) 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙랭수에 붓고, 포화 NaCl 용액을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 0 내지 100% 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다(17g, 45%).
단계- 3: 2 -아미노-5- 클로로 -4- 플루오로벤즈알데하이드
Figure 112017038138487-pct00035
1000㎖의 클로로폼 중 (2-아미노-5-클로로-4-플루오로페닐)메탄올(22g, 125.7 m㏖)의 용액에 MnO2(109g, 1250 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 주위 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 0 내지 20% 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카겔의 패드를 통과시켜 순수한 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다(19g, 87%).
단계- 4: 3 -아세틸-6- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -2(1H)-온
Figure 112017038138487-pct00036
m-자일렌(500㎖) 중 2-아미노-5-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(14g, 173.6 m㏖)와 2,2,6-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온(16㎖, 121 m㏖)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 수집된 고체를 m-자일렌으로 세척하고 건조시켜 목적으로 하는 생성물(9.6g, 50%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
단계-5: (S)-N-((S)-1-(6- 클로로 -7- 플루오로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)-2-메틸 프로판-2- 설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00037
THF(450㎖) 중 3-아세틸-6-클로로-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온(6.4g, 26.7 m㏖)와 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(4.85g, 40.06 m㏖)의 혼합물에 Ti(OEt)4(14㎖, 66.7 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 시, 이 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 NaBH4(5.1g, 134 m㏖)를 나누어서 적가하고, 이어서 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 과잉의 NaBH4를 MeOH(20㎖)로, 이어서 물(20㎖) 및 EtOAc(300㎖)로 반응 중지시켰다. 이 용액을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분액 깔때기에 취하여 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2: 헥산/ i PrOH 0 내지 20%)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.5g, 49%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계-6: (S)-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -2(1H)-온. HCl, (II-4)
Figure 112017038138487-pct00038
MeOH(80㎖) 중 (S)-N-((S)-1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(3.5g, 10.1 m㏖)의 혼합물에 3N 메탄올성 HCl(80㎖, 121 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물에 다이에틸 에터(60㎖)를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과하고, 건조시켜 목적으로 하는 생성물 II-4(2.1g, 75%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (br s, 1H), 8.24 (br s, 2H), 8.07- 8.05(m, 2H), 7.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.5-4.15 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (방법 3): Rt 3.47분, m/z 241.1 [M+H]+.
실시예 7 -- 중간체 II-5: ( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00039
단계- 1: 6 - 클로로 -7- 플루오로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3- 카브알데하이드
2,6-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.56g, 10.49 m㏖)를 농 HCl(12M, 100㎖) 중에서 하룻밤 가열 환류시키고, 이 동안에 물질은 용액으로 되지 않았다. 이 혼합물을 냉각시키고, 이어서 물(750㎖)에 부었다. 슬러리를 부흐너 깔때기 상에서 여과시키고, 물(750㎖)로 세척하고, 불순한 6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.1991g, 9.75 m㏖, 93% 수율)를 적갈색 고체로서 제공하였다. 이 물질은 그대로 사용하기 적합하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.41 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.28 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=10.26 Hz, 1 H). LCMS: m/z +226 [M+H]+.
단계-2 : ( R,E )-N-((6- 클로로 -7- 플루오로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드
Figure 112017038138487-pct00040
6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.20g, 9.75 m㏖)와 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.42g, 11.72 m㏖)의 혼합물을 50㎖ 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하였다. THF(20㎖) 및 티타늄(IV) 아이소프록사이드(Ti(O i Pr)4)(5.8㎖, 19.79 m㏖)를 주사기로 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 1일 동안 교반하였으며, 이 동안에 혼합물은 어둡게 변하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 적가에 의해 반응 중지시키고, 석출물을 얻었다. 이 혼합물을 EtOAc(400㎖)로 배산시키고 부흐너 깔때기 상에서 여과시켰다. 필터 케이크를 이어서 300㎖의 EtOAc 중에서 15분 동안 초음파 처리하였다. 이 혼합물을 부흐너 깔때기 상에서 여과시키고, 두 여과로부터의 여과액을 합하였다. 합한 여과액 용액을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 (R,E)-N-((6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(3.22g, 9.79 m㏖, 100% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.40 (br s, 1 H), 8.75 (br s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 10.26 Hz, 1 H), 1.20 (s, 9 H). LCMS: m/z 329 [M+H]+.
단계-3 : (R)-N-((R)-1-(6- 클로로 -7- 플루오로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00041
(R,E)-N-((6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(3.22g, 9.79 m㏖)를 500㎖의 둥근-바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하였다. DCM(100㎖)을 드라이아이스/클로로폼 욕 상에서 (대략 -60℃로) 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)(에터 중 3M, 10㎖, 30.0 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -60℃에서 수 시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 실온까지 가온시키고, 적색 용액을 얻었다. 용액을 이어서 빙욕 상에서 냉각시키고, 물(40㎖)로 적하 처리하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 슬러리를 물(300㎖)로 희석시키고 EtOAc로 세척하였다. 얻어진 에멀전을 하룻밤 분리시켰다. 층들을 분리시키고, 실리카겔을 유기 층에 첨가하였다. 용매의 대부분을 감압 하에 증발시켰다. MeOH 및 헵탄을 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 이 물질을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(50g의 실리카겔 칼럼을 이용; 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리, 피크가 용리된 경우 등용매 용리를 이용함) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-N-((R)-1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(774.3㎎, 2.245 m㏖, 23% 수율)를 녹색 고체로서 제공하였다. 1H NMR은 단일의 부분입체이성질체를 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.03 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 10.26 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 6.74 Hz, 3 H), 1.12 (s, 9 H). LCMS: m/z 345 [M+H]+.
단계 4 : (R)-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 플루오로퀴놀린 -2(1H)-온 하이드로클로라이드 (II-5).
Figure 112017038138487-pct00042
MeOH(20㎖) 중 (R)-N-((R)-1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(773㎎, 2.242 m㏖)의 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고 다이옥산 중 4M HCl(12㎖)로 적하 처리하였으며, 이 동안에 물질은 용액으로 되었다. 이 반응물을 25분 교반하였고, 이 동안에 석출물이 형성되었다. 용매를 감압 하에 실온에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 에터(50㎖)와 배산시키고, 이어서 고체를 히르슈 깔때기 상에 수집하고, 더욱 에틸 에터(50㎖)로 세척하여 (R)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(613.5㎎, 2.214 m㏖, 99% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 9.67 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 6.64 Hz, 1 H), 1.66 (d, J = 7.04 Hz, 3 H). LCMS: m/z 241 [M+H]+.
실시예 8 -- 중간체 II- 6: 3 -(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 메톡시퀴놀린 -2(1 H )-온.
Figure 112017038138487-pct00043
단계 1 : 2 ,6- 다이클로로 -7- 메톡시퀴놀린 -3- 카브알데하이드 .
Figure 112017038138487-pct00044
관을 격막으로 캐핑하고 질소 분위기 하에 배치하였다. DMF(6.4㎖, 83 m㏖)를 주사기로 첨가하고 이어서 빙욕 상에서 냉각시켰다. POCl3(25㎖, 268 m㏖)를 주사기로(20분에 걸쳐서) 적가하였다. 적색 용액을 실온까지 (20분에 걸쳐서) 가온시키고, 이어서 격막을 제거하고, 이 혼합물을 N-(4-클로로-3-메톡시페닐)아세트아마이드(5g, 25.05 m㏖)로 처리하였다. 관을 밀봉하고, 용액을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 이어서 얼음 상에 피펫팅하여 황색 석출물을 얻었다. 석출물을 부흐너 깔때기 상에 수집하고 물(1200㎖)로 세척하고, 건조시켜 5.06g의 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 2,6-다이클로로-7-메톡시퀴놀린-3-카브알데하이드(5.06g, 19.76 m㏖, 79% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 10.33 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 256 [M+H]+.
단계-2 : 6- 클로로 -7- 메톡시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3- 카브알데하이드 .
Figure 112017038138487-pct00045
2,6-다이클로로-7-메톡시퀴놀린-3-카브알데하이드(5.06g, 19.76 m㏖)를 농 HCl(12M, 185㎖) 중에서 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 물질은 가열 동안 용액으로 되었고, 이어서 이 반응 과정 동안에 고체가 석출되었다. 이 혼합물을 냉각시키고, 이어서 물(1500㎖)에 붓자, 더욱 석출이 초래되었다. 슬러리를 부흐너 깔때기 상에서 여과시키고, 물(1500㎖)로 세척하고, 건조시켜, 4.04g의 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(4.04g, 17.00 m㏖, 86% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.22 (s, 1 H), 10.16 - 10.18 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 238 [M+H]+.
단계-3 : N -((6- 클로로 -7- 메톡시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00046
6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.00g, 8.42 m㏖)와 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.22g, 10.07 m㏖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 배치하였다. THF(20㎖) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(Ti(O i Pr)4)(5.0㎖, 17.06 m㏖)를 주사기로 첨가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 이 반응물은 수성 포화 NH4Cl(10㎖)의 적가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(450㎖)로 배산시키고, 이어서 셀라이트(등록상표) 545를 통해서 여과시키고, 셀라이트(등록상표)를 EtOAc(200㎖)로 더욱 세척하였다. 필터 케이크를 이어서 EtOAc(450㎖) 중에서 15분 동안 초음파처리하고 나서, 부흐너 깔때기 상에서 여과시켰다. 두 여과액을 합하여 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 1.01g의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 (E)-N-((6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.01g, 2.96 m㏖, 35.2% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.21 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 341 [M+H]+.
단계-4 : N -(1-(6- 클로로 -7- 메톡시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00047
N-((6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(265㎎, 0.778 m㏖)를 50㎖의 둥근-바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하였다. DCM(7㎖)를 첨가하고, 현탁액을 드라이아이스/클로로폼 욕 상에서 (대략 -60℃로) 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(MeMgBr)(에터 중 3M, 0.80㎖, 2.40 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -60℃에서 수 시간 동안 교반하고, 이어서 하룻밤 실온까지 가온시키면, 오렌지색 용액이 얻어졌다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 현탁액을 빙욕 상에서 냉각시키고, 물(3㎖)로 적하 처리하였다. 얻어진 혼합물을 물(75㎖)로 희석시키고, EtOAc(75㎖ + 20㎖)로 추출하였다. 실리카겔을 첨가하고, EtOAc를 감압 하에 증발시켜 구형의 덩어리(globular mass)를 제공하였다. 헵탄 및 MeOH를 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 분말을 제공하였다. 물질을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(DCM 중 0 내지 4.2% MeOH로 용리시키고, 피크가 용리된 경우 등용매 용리를 이용함) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물 분획은 152.7㎎의 표제의 화합물을 청록색 취성 발포물로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 N-(1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(152.7㎎, 0.428 m㏖, 55% 수율)와 일치한다. LCMS (방법 1): m/z 357 [M+H]+.
단계- 5 : 3 -(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 메톡시퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드( II-6).
Figure 112017038138487-pct00048
MeOH(3.8㎖) 중 N-(1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(149.6㎎, 0.419 m㏖)의 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고, 1,4-다이옥산 중 4M HCl(2.2㎖)로 적가 처리하였다. 이 반응물을 25분 동안 교반하고, 이 시간 동안 소량의 석출물이 형성되었다. 용매를 감압 하에 실온에서 증발시켰다. 잔사를 10㎖의 에틸 에터로 배산시키고, 이어서 히르슈 깔때기 상에 수집하고, 더욱 에틸 에터로 세척하여 115.6㎎의 표제의 화합물을 담록색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(115.6㎎, 0.400 m㏖, 95% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 7.95 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.51 (q, J = 6.84 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 1.68 (d, J = 7.04 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 253 [M+H]+.
실시예 9 -- 중간체 II-7: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 메톡시퀴놀린 -2(1 H )-온.
Figure 112017038138487-pct00049
단계-1: N -(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 ) 아세트아마이드
Figure 112017038138487-pct00050
CH2Cl2(700㎖) 중 4-클로로-3-메톡시아닐린(50g, 317 m㏖) 및 DIPEA(110㎖, 635 m㏖)의 용액에 아세트산 무수물(36㎖, 381 m㏖)을 0℃에서 적가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 물(250㎖)로 반응 중지시키고, 유기 층을 분액시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, CH2Cl2/MeOH를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-클로로-3-메톡시 페닐)아세트아마이드(71g, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계- 2: 2 ,6- 다이클로로 -7- 메톡시퀴놀린 -3- 카브알데하이드
Figure 112017038138487-pct00051
2ℓ 플라스크 내 POCl3(450g, 274㎖, 2.95 ㏖)에 무수 DMF(83.5g, 89㎖, 14 ㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 그 후, N-(4-클로로-3-메톡시페닐)아세트아마이드(65g, 327 m㏖)를 실온에서 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 90℃로 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 주의해서 반응중지시켰다. 얻어진 석출물을 여과시키고, 물(100㎖ x 3)로 세척하고, 이어서 진공 오븐 속에서 건조시켜 60g의 표제의 화합물(73%)을 제공하였다.
단계- 3: 6 - 클로로 -2,7- 다이메톡시퀴놀린 -3- 카브알데하이드
Figure 112017038138487-pct00052
MeOH(1ℓ) 및 THF(200㎖) 중 2,6-다이클로로-7-메톡시퀴놀린-3-카브알데하이드(40g, 157 m㏖)에 NaOMe(16.9g, 314 m㏖)를 실온에서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 반응물은 수성 NH4Cl 용액(200㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(200㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EtOAc(3:1)에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(37.89g, 96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계- 4: 1 -(6- 클로로 -2,7- 다이메톡시퀴놀린 -3-일)에탄올
Figure 112017038138487-pct00053
-78℃에서 THF(1ℓ) 중 6-클로로-2,7-다이메톡시퀴놀린-3-카브알데하이드(36.74g, 151 m㏖)의 용액에 THF 중 MeMgCl의 용액(3M, 75.5㎖, 226 m㏖)을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NH4Cl 용액(250㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(100㎖ X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EtOAc(3:1)에 의한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(38.06g, 91%)을 제공하였다.
단계- 5: 1 -(6- 클로로 -2,7- 다이메톡시퀴놀린 -3-일) 에탄온
Figure 112017038138487-pct00054
0℃에서 CH2Cl2(1ℓ) 중 1-(6-클로로-2,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)에탄올(36.74g, 137.6 m㏖)을 DMP(70.0g, 165.1 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3 및 Na2S2O3의 수용액으로 반응 중지시켰다. 15분 동안 교반 후, 두 층은 맑게 되었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(100㎖ X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EtOAc(4:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30.02g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계-6: ( R , E )- N -(1-(6- 클로로 -2,7- 다이메톡시퀴놀린 -3-일) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2-설핀아마이드
Figure 112017038138487-pct00055
실온에서 THF/톨루엔(100㎖/1ℓ) 중 1-(6-클로로-2,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)에탄온(30.07g, 113.5 m㏖)에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(27.5g, 227 m㏖) 및 Ti(OiPr)4(97㎖, 340.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)로 환류시켰다. 이 반응물을 4시간 동안 환류시키고, 300㎖의 용매를 제거한 후, 이 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이 잔사에 200㎖의 EtOAc를 첨가하고 나서 100㎖의 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켰다. 여과액을 EtOAc(200㎖ x 2)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EtOAc(1:1)에 의한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(34.28g, 82%)을 제공하였다.
단계-7: ( R )- N -(( S )-1-(6- 클로로 -2,7- 다이메톡시퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드
Figure 112017038138487-pct00056
-78℃에서 THF(600㎖) 중 (R,E)-N-(1-(6-클로로-2,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(34.28g, 93.15 m㏖)에 THF 중 1M L-셀렉트라이드(selectride)(121㎖, 121 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 포화 NH4Cl(300㎖) 용액으로 반응 중지시키고 나서, EtOAc(200㎖ X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EtOAc(1:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(29.27g, 85%)을 제공하였다.
단계-8: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 메톡시퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드염 (II-7).
Figure 112017038138487-pct00057
다이옥산(250㎖) 중 (R)-N-((S)-1-(6-클로로-2,7-다이메톡시퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(30.35g, 82 m㏖)에 2N HCl(250㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 조질의 잔사를 진공 하에 건조시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 배산(CH2Cl2/MeOH/헥산)에 의해 추가로 정제시켜 순수한 표제의 화합물 II-7(17.65g, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (s, 1H), 8.24 (br, s, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1 H), 7.02 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.87 Hz, 3H). LCMS (방법 3): Rt 3.48분, m/z 253.1 [M+H]+.
실시예 10 -- 중간체 II-8: ( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 메톡시퀴놀린 -2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00058
표제의 화합물 II-8은 단계-6(반응식-3)에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드를 이용하는 것을 제외하고, II-7에 대해서 기재된 동일한 절차로 제조되었다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 7.92 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.48 (q, J = 6.84 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.74 Hz, 3 H). LCMS: m/z 253 [M+H]+.
실시예 11 -- 중간체 II- 9: 3 -(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 ) 퀴놀린-2(1H)-온.
Figure 112017038138487-pct00059
단계- 1 : 4 - 클로로 -3-(피리딘-2- 일메톡시 )아닐린.
Figure 112017038138487-pct00060
THF(250㎖) 중 5-아미노-2-클로로페놀(2.00g, 13.93 m㏖), 피리딘-2-일메탄올(1.4㎖, 14.51 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(4.30g, 16.39 m㏖)의 용액을 질소 분위기 하에 배치하고, DEAD (2.6㎖, 16.42 m㏖)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 이 용액을 실리카겔로 처리하고 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(340g의 실리카겔 칼럼을 이용, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 2.3% MeOH로 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은, 잔류 트라이페닐포스핀 옥사이드를 지니는 4-클로로-3-(피리딘-2-일메톡시)아닐린(2.29g, 9.76 m㏖, 70.0% 수율)과 일치한다. 이 조질물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 8.55 - 8.62 (m, 1 H), 7.86 (ddd, J = 7.77, 7.77, 1.76 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 6.89, 5.42 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.15 (dd, J = 8.50, 2.35 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H). LCMS (방법 1,): m/z 235 [M+H]+.
단계-2 : N -(4- 클로로 -3-(피리딘-2- 일메톡시 )페닐) 아세트아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00061
EtOAc(125㎖) 중 4-클로로-3-(피리딘-2-일메톡시)아닐린(5.22g, 22.24 m㏖) 및 DIEA(4.30㎖, 24.62 m㏖)의 용액을 Ac2O(2.30㎖, 24.38 m㏖)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후 걸쭉한 백색 석출물이 형성되었다. EtOAc(300㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 대부분의 석출물이 용해될 때까지 진탕시켰다. 유기 층을 이어서 물 및 염수(각각 125㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켰다. 실리카겔을 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(100g의 실리카겔 칼럼을 이용, DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3.23g의 표제의 화합물 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아세트아마이드(3.23g, 11.67 m㏖, 52.5% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 10.06 (s, 1 H), 8.56 - 8.62 (m, 1 H), 7.87 (ddd, J = 7.80, 7.80, 1.80 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.22 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 2.02 (s, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 277 [M+H]+.
단계- 3 : 2 ,6- 다이클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 )퀴놀린-3- 카브알데하이드 .
Figure 112017038138487-pct00062
관을 격막으로 캐핑하고 질소 분위기 하에 배치하였다. DMF(2.9㎖, 37.5 m㏖)를 주사기로 첨가하고, 이어서 빙욕 상에서 냉각시켰다. POCl3(11.4㎖, 122 m㏖)를 주사기로 (20분에 걸쳐서) 적가하였다. 이 용액을 실온으로 (15분에 걸쳐서) 가온시키고, 격막을 제거하였다. 이 혼합물을 N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아세트아마이드(3.16g, 11.42 m㏖)로 처리하였다. 관을 재차 밀봉하고 이 용액을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 이어서 얼음 상에 피펫팅하여, 황색 석출물을 얻었다. 석출물을 부흐너 깔때기 상에 수집하고 물(500㎖)로 세척하고, 건조시켜 2.88g의 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 2,6-다이클로로-7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카브알데하이드(2.88g, 8.64 m㏖, 76% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 10.34 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.66 (br d, J = 4.10 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.69 (br d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H). LCMS (방법 1): m/z 333 [M+H]+.
단계- 4 : 6 - 클로로 -2-옥소-7-(피리딘-2- 일메톡시 )-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-카브알데하이드 IV-3
Figure 112017038138487-pct00063
농 HCl(81㎖) 중 2,6-다이클로로-7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카브알데하이드(2.88g, 8.64 m㏖)의 용액을 1일 동안 가열 환류(욕 온도 100℃)시키고, 이 동안에서 용액은 오렌지색으로 변하였다. 이 용액을 물(900㎖)로 희석시켜, 황색 석출물물의 형성을 초래하였다. 석출물을 부흐너 깔때기 상에 수집하고 물(750㎖)로 세척하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 2.27g의 표제의 화합물 황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드 IV-3(2.27g, 7.21 m㏖, 83% 수율과 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.20 (s, 1 H), 10.16 - 10.19 (m, 1 H), 8.60 - 8.64 (m, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.90 (ddd, J = 7.60, 7.60, 1.80 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.36-7.43 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H). LCMS (방법 1): m/z 315 [M+H]+.
단계-5 : ( E )- N -((6- 클로로 -2-옥소-7-(피리딘-2- 일메톡시 )-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00064
6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.27g, 7.21 m㏖) 및 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.05g, 8.66 m㏖)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. THF(9㎖) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(Ti(O i Pr)4)(4.3㎖, 14.68 m㏖)를 주사기로 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 이 물질을 EtOAc(400㎖)로 배산시키고, 이어서 셀라이트(등록상표) 545를 통해서 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(100㎖)로 세척하였다. 필터 케이크를 EtOAc(400㎖) 중에서 15분 동안 초음파 처리하고, 이어서 부흐너 깔때기 상에서 여과시켰다. 두 여과액을 합하여 염수(250㎖)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(200㎖ + 100㎖)로 역-추출하였다. 3가지 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 1.44g의 표제의 화합물 황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 (E)-N-((6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.44g, 3.45 m㏖, 47.8% 수율)과 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.20 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 4.10 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.90 (ddd, J = 7.80, 7.80, 1.80 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.18, 4.54 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 1.19 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 418 [M+H]+.
단계-6 : N-(1-(6- 클로로 -2-옥소-7-(피리딘-2- 일메톡시 )-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00065
(E)-N-((6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(1.44g, 3.45 m㏖)를 250㎖의 둥근-바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하였다. DCM(27㎖)을 첨가하고, 이 현탁액을 드라이아이스/클로로폼 욕 상에서 (대략 -60℃로) 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(MeMgBr)(에터 중 3M, 3.50㎖, 10.50 m㏖)를 적가하였다. 냉각 욕을 실온까지 하룻밤 가온시켜서 오렌지색 현탁액을 얻었다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 현탁액을 빙욕 상에서 냉각시키고, 물(10㎖)로 적하 처리한 바, 에멀전화되었다. 이 에멀전을 EtOAc(400㎖)로 희석시키고, 물(400㎖)로 세척하였다. 실리카겔을 유기 층에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(DCM 중 0 내지 6% MeOH로 용리, 피크가 용리된 경우 등용매 용리를 이용함) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.17g의 표제의 화합물을 황색의 취성 발포물로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 N-(1-(6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.17g, 2.70 m㏖, 78% 수율)와 일치한다. NMR은 부분입체이성질체들의 혼합물을 나타내었다. LCMS (방법 1): m/z 434 [M+H]+.
단계-7 : 3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 )퀴놀린-2(1 H )-온 하이드로클로라이드(II-9).
Figure 112017038138487-pct00066
MeOH(3.5㎖) 중 N-(1-(6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(167.3㎎, 0.386 m㏖)의 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고 1,4-다이옥산 중 4M HCl(2㎖)로 적하 처리하였다. 이 반응물을 20분 동안 교반하자 5분 내에 석출물이 형성되기 시작하였다. 용매를 감압 하에 실온에서 증발시켰다. 잔사를 10㎖의 에틸 에터로 배산시키고, 히르슈 깔때기 상에 수집하고 더욱 에틸 에터로 세척하여 145.8㎎의 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(145.8㎎, 0.398 m㏖, 103% 수율)과 일치한다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 8.91-8.95 (m, 1 H), 8.68 (ddd, J = 7.90, 7.90, 1.50 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 8.04-8.11 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.66 (s, 2 H), 4.53 (q, J = 6.84 Hz, 1 H), 1.69 (d, J = 6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 352 [M+Na]+.
실시예 12 -- 중간체 II-10: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 ) 퀴놀린-2(1 H )-온.
Figure 112017038138487-pct00067
단계- 1 : 1 -(2,6- 다이클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 )퀴놀린-3-일) 에탄온 .
Figure 112017038138487-pct00068
CH2Cl2(40㎖) 중 2,6-다이클로로-7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-카브알데하이드(1.0g, 3.0 m㏖)(반응식-4에 나타낸 단계-1-3에 대해서 기재된 동일한 절차로 제조됨) 의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)(다이에틸 에터 중 3M 용액, 1.5㎖, 4.50 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 이 혼합물을 물(3㎖)로 서서히 반응 중지시키고, CH2Cl2(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분액시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2(25㎖)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난데스-마틴 페리오디난리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 20% NaHCO3 및 20% Na2S2O3의 수성 공동-용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 CH2Cl2(40㎖)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 얻어진 잔사를 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템(SiO2 칼럼: CH2Cl2/MeOH 0 내지 10%로 용리) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(800㎎, 79%)을 제공하였다.
단계-2 : ( R,E )- N -(1-(2,6- 다이클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 )퀴놀린-3-일) 에틸리덴 )-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00069
THF:톨루엔(40㎖:180㎖) 중 1-(2,6-다이클로로-7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-일)에탄온(2.18g, 6.56 m㏖)과 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.19g, 9.84 m㏖)의 혼합물에 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(Ti(O i Pr)4)(3.96㎖, 13.30 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 7시간 동안 딘-스타크 장치에서 환류시켰다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고, 물로 반응 중지시키고, EtOAc(300㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 물(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템(SiO2 칼럼: Hex/EtOAc 0 내지 100%로 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(1.4g, 50% 수율). 출발 물질 케톤이 또한 회수되었다(250㎎, 11% 수율).
단계-3 : ( R )- N -(( S )-1-(2,6- 다이클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 )퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸 프로판-2- 설핀아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00070
-40 내지 -50℃에서 THF(25㎖) 중 (R,E)-N-(1-(2,6-다이클로로-7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-일)에틸리덴)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(900㎎, 1.99 m㏖)의 용액에 L-셀렉트라이드(THF 중 1M, 1.98㎖, 2.59 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -40 내지 -50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 이 혼합물을 얼음으로 -50℃에서 반응 중지시키고, EtOAc(100㎖)로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 잔사를 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템(SiO2 칼럼: Hex/EtOAc 0 내지 100%) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 나서 헥산-염화메틸렌으로 배산하여 표제의 화합물(266㎎, 30% 수율)을 제공하였다.
단계-4 : ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-(피리딘-2- 일메톡시 )퀴놀린-2(1 H )-온 TFA염 (II-10).
Figure 112017038138487-pct00071
1,4-다이옥산(6.6㎖) 중 (R)-N-((S)-1-(2,6-다이클로로-7-(피리딘-2-일메톡시)퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.1g, 2.43 m㏖)의 혼합물에 수성 1N HCl(6.6㎖)에서 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃까지 하룻밤 가열하였다. TLC 및 MS가 반응의 완료를 나타낸 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 동결 건조시켜 황색 고체를 제공한다. 조질의 고체를 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템(C18 칼럼: H2O/MeCN/0.1% CF3CO2H 0 내지 100%로 용리) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 분획들을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 순수한 분획들을 합해서 동결 건조시켜 표제의 화합물 II-10(920㎎, 86% 수율)을 TFA염으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.17 (br s, 1 H), 8.62 (d, J = 4.95 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 2 H), 7.96-7.85 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 4.39-4.38 (m, 1 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): Rt 3.3분, m/z 329.1 [M+H]+.
실시예 13 -- 중간체 II-11: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -1,8- 나프티리딘 -2(1 H )-온.
Figure 112017038138487-pct00072
단계- 1 : 3 -아세틸-6- 클로로 -1,8- 나프티리딘 -2(1 H )-온.
Figure 112017038138487-pct00073
자일렌류(10㎖) 중 2-아미노-5-클로로니코틴알데하이드(1g, 6.39 m㏖)와 2,2,6-트라이메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온(1.362g, 9.58 m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 여과 후, 자일렌으로 2회 세척하여 914㎎의 3-아세틸-6-클로로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(64.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.68 (br, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 2.48 (s, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 1.60분, m/z 223.03[M+H]+.
단계-2 : ( S )- N -(( S )-1-(2,6- 다이클로로퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00074
THF(15㎖) 중 테트라에톡시티타늄(512㎎, 2.25 m㏖), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(163㎎, 1.35 m㏖) 및 3-아세틸-6-클로로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(200㎎, 0.898 m㏖)의 혼합물을 80℃로 하룻밤 가열시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaBH4(170㎎, 4.49 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 하룻밤 서서히 가온시켰다. 이어서 MeOH를 첨가하고 임의의 과잉의 NaBH4로 반응 중지시키고 나서, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하여 고형물을 제거하고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 구배(먼저 20% 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 0 내지 5% MeOH/DCM) 상에서 용리되는 25g SiO2 칼럼을 이용하는 바이오타지(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜 (S)-N-((S)-1-(2,6-다이클로로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(123㎎, 42% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.24(d, J = 9.45 Hz, 1 H), 4.42 (m, 3 H), 1.54 (d, J = 6.93Hz, 3 H), 1.20 (s, 9H). LCMS (방법 1): Rt 2.07분, m/z 328.98 [M+H]+.
단계-3 : ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -1,8- 나프티리딘 -2(1 H )-온(II-11).
Figure 112017038138487-pct00075
MeOH(5㎖) 중 ( (S)-N-((S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(123㎎, 0.375 m㏖)의 용액에 HCl(2㎖, 8.00 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물에 6㎖의 에틸 에터를 첨가하고 얻어진 석출물을여과시키고, 에틸 에터(2 x)로 세척하고, 건조 후 농축시켜 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온, HCl(96㎎, 98% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.75 (br s, 1 H), 8.60-8.35 (s, 1 H), 8.26 (br, 1 H) 8.07 (s, 1 H), 4.40-4.50 (m, 1 H), 1.51 (d, J = 6.78 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 0.87분, m/z 224.99 [M+H]+.
실시예 14 -- 중간체 II-12: ( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴녹살린 -2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00076
단계-1 : 에틸 3-((4- 클로로 -2- 나이트로페닐 )아미노)-3- 옥소프로파노에이트 .
Figure 112017038138487-pct00077
CH2Cl2(1ℓ) 중 4-클로로-2-나이트로아닐린(42.3g, 245 m㏖)의 용액에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(48g, 319 m㏖)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔사를 서서히 첨가된 소량의 MTBE(200㎖) 및 헥산(800㎖)에 용해시켰다. 용액으로부터 석출된 임의의 생성물을 여과시키고 그 여과액을 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 구배 용리를 이용하는 칼럼 크로마토그래피 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템에 의해 정제시켜, 추가의 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. 표제의 화합물은 98% 수율(69.85g)로 얻어졌다.
단계-2 : 7- 클로로 -2-( 에톡시카보닐 )-3-옥소-3,4- 다이하이드로퀴녹살린 1- 옥사이드 (A) 및 7- 클로로 -2-( 메톡시카보닐 )-3-옥소-3,4- 다이하이드로퀴녹살린 1- 옥사이드 (B).
Figure 112017038138487-pct00078
0℃에서 무수 DMF(500㎖) 중 에틸 3-((4-클로로-2-나이트로페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(68g, 238 m㏖) 및 메틸 벤조에이트(150㎖)의 용액에 KO t Bu(THF 중 1M 용액, 500㎖, 500 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl 수용액으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2(300㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시키고 CH2Cl2/MeOH로 용리시켜 A/B의 혼합물(42.54g, 67% 수율, A/B 비 1:2)을 고체로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3 : 에틸 7- 클로로 -3-옥소-3,4- 다이하이드로퀴녹살린 -2- 카복실레이트 (D) 및 메틸 7- 클로로 -3-옥소-3,4- 다이하이드로퀴녹살린 -2- 카복실레이트 (C).
Figure 112017038138487-pct00079
DMF(200㎖) 중 화합물 A와 B의 혼합물(42.54g, 159 m㏖)에 PBr3(85.9g, 318 m㏖)를 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 빙수로 반응 중지시키고 CH2Cl2(200㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, CH2Cl2/MeOH(9:1)를 용리액으로서 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 C/D(36.6g, 91% 수율)를 고체로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계-4 : 에틸 3,7- 다이클로로퀴녹살린 -2- 카복실레이트 (E) 및 메틸 3,7- 다이클로로 퀴녹살린-2- 카복실레이트 (F).
Figure 112017038138487-pct00080
1ℓ 플라스크 내 화합물 C/D(36.6g, 145 m㏖)의 혼합물에 POCl3(150㎖)를 나누어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 주의해서 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2(200㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 용리액으로서 이용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 E/F(23.7g, 61% 수율)를 고체로서 제공하였다. 이 혼합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계-5 : 메틸 7- 클로로 -3- 메톡시퀴녹살린 -2- 카복실레이트 .
Figure 112017038138487-pct00081
THF/MeOH(9:1, 300㎖) 중 화합물 E/F의 혼합물(22.11g, 81.9 m㏖)에 NaOMe(0.5M, 360㎖)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 고체 NH4Cl(20g)로 반응 중지시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(200㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(150㎖ x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 용리액으로서 이용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(19.1g, 88% 수율)을 고체로서 제공하였다.
단계-6 : 7- 클로로 -3- 메톡시퀴녹살린 -2- 카브알데하이드 (G) 및 옥시비스((7- 클로로 -3- 메톡시퀴녹살린 -2-일)메탄올)(H).
Figure 112017038138487-pct00082
CH2Cl2(250㎖) 중 메틸 7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-카복실레이트(5.3g, 20 m㏖)에 다이아이소뷰틸알루미늄 수소화물(1M, 30㎖)을 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반하고, MeOH(-78℃에서, 20㎖)로 반응 중지시켰다. 0.5시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 칼륨 나트륨 L-타르트레이트 수용액(100㎖)을 첨가하였다. 유기 층을 이어서 분액시키고, 수성 층을 CH2Cl2(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 용리액으로서 이용하는 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 G(1.02g, 23% 수율) 및 H(2.24g, 50% 수율)를 제공하였다. H의 구조는 MS 및 1H NMR에 기초하여 배정되었다.
단계-7 : ( R , E )- N -((7- 클로로 -3- 메톡시퀴녹살린 -2-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00083
실온에서 DCE(300㎖) 중 화합물 H(2.24g, 5.1 m㏖)에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.44g, 20.1 m㏖) 및 CuSO4(4.85g, 30.3 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고 50㎖의 포화 수성 NaHCO3 용액으로 반응 중지시켰다. 10분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 CH2Cl2(50㎖ x 3)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.21g, 67% 수율)을 제공하였다.
단계-8 : ( R )- N -(( R )-1-(7- 클로로 -3- 메톡시퀴녹살린 -2-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00084
CH2Cl2(150㎖) 중 (R,E)-N-((7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.21g, 6.8 m㏖)에 메틸 마그네슘 클로라이드(MeMgCl)(THF 중 3M, 3.4㎖)를 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 수성 NH4Cl 용액(20㎖)으로 반응 중지시켰다. 10분 동안 교반 후, 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 CH2Cl2(25㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.18g, 51% 수율)을 제공하였다.
단계-9 : ( R )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴녹살린 -2(1 H )-온(II-12).
Figure 112017038138487-pct00085
CH3CN(100㎖) 중 화합물 (R)-N-((R)-1-(7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.29g, 3.46 m㏖)에 아이오도트라이메틸실란(3.46g, 17.3 m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 이어서 2시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, MeOH(10㎖)로 반응 중지시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 물(0.1% TFA)/CH3CN(0.1% TFA)을 용리액으로서 이용하는 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서의 역 C-18 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 II-12(1.22g, 95% 수율)를 TFA염으로서 제공하였다.
실시예 15 -- 중간체 II-13: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴녹살린 -2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00086
단계-1 : ( S , E )- N -((7- 클로로 -3- 메톡시퀴녹살린 -2-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2-설 핀아마이 드.
Figure 112017038138487-pct00087
실온에서 DCE(300㎖) 중 화합물 H(2.31g, 5.2 m㏖)에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.52g, 20.8 m㏖) 및 CuSO4(5.0g, 31.2 m㏖). 얻어진 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고 50㎖의 포화 수성 NaHCO3 용액으로 반응 중지시켰다. 10분 동안 교반 후, 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 CH2Cl2(50㎖ X 3)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.62g, 78% 수율)을 제공하였다.
단계-2 : ( S )- N -(( S )-1-(7- 클로로 -3- 메톡시퀴녹살린 -2-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00088
CH2Cl2(150㎖) 중 화합물 (S,E)-N-((7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.62g, 8.0 m㏖)에 메틸 마그네슘 클로라이드(MeMgCl)(THF 중 3M, 4.0㎖)를 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NH4Cl 용액(20㎖)으로 반응 중지시켰다. 10분 동안 교반 후, 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 CH2Cl2(25㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.69g, 62%)을 제공하였다.
단계-14 : ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로퀴녹살린 -2(1 H )-온(II-13).
Figure 112017038138487-pct00089
CH3CN(40㎖) 중 화합물 (S)-N-((S)-1-(7-클로로-3-메톡시퀴녹살린-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(350㎎, 1.03 m㏖)에 아이오도트라이메틸실란(1.03g, 5.15 m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 이어서 2시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 반응물을 MeOH(2㎖)로 반응 중지시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 물(0.1% TFA)/CH3CN(0.1% TFA)을 용리액으로서 이용하는 ISCO(등록상표) 크로마토그래피 시스템 상에서의 역 C-18 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(267㎎, 79% 수율)을 TFA염으로서 제공하였다.
실시예 16 -- 중간체 II-14: (3-(( S )-1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-(( R )-1-(피리딘-2-일)에톡시)퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00090
단계-1 : tert - 뷰틸 (3-(( tert - 뷰틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-4- 클로로페닐 ) 카바메이트 .
Figure 112017038138487-pct00091
THF(350㎖) 중 5-아미노-2-클로로페놀(10.00g, 69.7 m㏖)의 용액을 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(20㎖, 86 m㏖)로 처리하고, 하룻밤 환류 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 제공하였다. 이 오일을 이어서 EtOAc(300㎖)에 용해시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수(각각 300㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 21.01g의 불순한 tert-뷰틸 (4-클로로-3-하이드록시페닐)카바메이트를 갈색 오일로서 제공하였다(LCMS: m/z 244 [M+H]+). 이 물질을 DMF(130㎖)에 용해시키고, 빙욕 상에서 냉각시켰다. 이미다졸(11.74g, 172 m㏖)을 이어서 서서히(대략 10분에 걸쳐서) 첨가하였다. DMF(45㎖) 중 TBDMS-Cl(14.98g, 99 m㏖)의 용액을 (대략 2분에 걸쳐서) 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 이 용액을 EtOAc(1ℓ)로 희석시키고 물(2 x 600㎖), 절반-포화 수성 NaHCO3(600㎖), 절반-포화 수성 NH4Cl(600㎖), 포화 NaHCO3(600㎖), 및 염수(600㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 28.00g의 갈색 고체를 제공하였다. 이 샘플을 EtOAc에 용해시키고, 실리카겔(33g)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 2가지 배취로 나누고, 이들 배취의 각각을 헥산 중 0 내지 5% EtOAc로 용리시키고 생성물이 용리된 경우 4.5% 또는 5% EtOAc로 등용매 용리시키는 330g의 실리카겔 칼럼을 이용하는 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물 분획을 수집하여 21.76g의 tert-뷰틸 (3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-클로로페닐)카바메이트(21.76g, 60.8 m㏖, 88% 수율)를 복숭아색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 9.43 (s, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.99 (s, 9 H), 0.21 (s, 6 H). LCMS (방법 1): m/z 358 [M+H]+.
단계-2 : tert - 뷰틸 (4-클로로-2-폼일-5-하이드록시페닐)카바메이트 (J).
Figure 112017038138487-pct00092
오븐-건조된 3-구 500㎖의 둥근 바닥 플라스크에 tert-뷰틸 (3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-클로로페닐)카바메이트(10g, 27.9 m㏖)를 주입하였다. 오븐 건조된 적가 깔때기를 부착하고, 이 시스템을 질소로 플러싱하였다. 에틸 에터(113㎖)를 주사기로 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 아세토나이트릴/드라이아이스 욕 상에서 (대략 -40℃로) 냉각시켰다. t-BuLi(펜탄 중 1.7M, 40㎖, 68.0 m㏖)를 이어서 캐뉼러에 의해서 적가 깔때기에 첨가하였다. t-BuLi 용액을 에터 용액(대략 10분에 걸쳐서)에 적가하였으며, 이 동안에 에터 용액은 점차로 혼탁해져서 석출물로 되었다. 이 혼합물을 약 -40℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 DMF(11㎖)를 주사기로 (대략 10분에 걸쳐서) 적가하고, 이 동안에 고체가 용액으로 도로 변하였다. 아세토나이트릴/드라이아이스 욕을 빙욕으로 교체하고, 황색 용액을 0℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 물(25㎖)의 적가에 의해 반응 중지시키고, 오렌지색 석출의 형성을 초래하였다. 빙욕을 제거하고, 이 샘플을 물(125㎖)로 희석시켜, 석출물의 용해를 초래하였다. 이 혼합물을 진탕시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 AcOH를 이용해서 pH를 대략 4 내지 5로 산성화시켰다. 얻어진 석출물을 EtOAc(200㎖)로 추출하고, 물(2 x 100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 tert-뷰틸 (4-클로로-2-폼일-5-하이드록시페닐)카바메이트를 황색 고체로서 제공하였다(4.79g, 17.63 m㏖, 63% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.72 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 9.68 (br s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 - 7.91 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 216 (M-56, t-Bu의 손실).
단계-3 : ( R )- tert - 뷰틸 (4- 클로로 -2-폼일-5-(1-(피리딘-2-일) 에톡시 ) 페닐 ) 카바메이트 .
Figure 112017038138487-pct00093
(S)-1-(피리딘-2-일)에탄올(454.3㎎, 3.69 m㏖), tert-뷰틸 (4-클로로-2-폼일-5-하이드록시페닐)카바메이트(1g, 3.68 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(1.158g, 4.42 m㏖)의 혼합물을 100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하였다. THF(40㎖)를 주사기로 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고, 이어서 DIAD(0.86㎖, 4.42 m㏖)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 실리카겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이 샘플을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(헥산 중 0 내지 13% EtOAc로 용리시키는 50g의 실리카겔 칼럼을 이용함) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 473.7㎎의 백색 고체를 제공하였다. LCMS 및 NMR은 페놀성 출발 물질로 오염된 (R)-tert-뷰틸 (4-클로로-2-폼일-5-(1-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)카바메이트와 일치한다(NMR에 의해 대략 5:1의 생성물 대 출발 물질). 이 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 10.42 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.54-8.60 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 (ddd, J = 7.80, 7.80, 1.80 Hz, 1 H), 7.44 (br d, J = 7.90 Hz, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 5.64 (q, J = 6.35 Hz, 1 H), 1.67 (d, J = 6.45 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 377 [M+H]+.
단계-4 : ( S )-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰타노에이트(K).
Figure 112017038138487-pct00094
EtOH(27.5㎖) 중 (S)-3-아미노부탄산(6.25g, 60.6 m㏖)의 현탁액을 빙욕 상에서 냉각시켰다. 염화티오닐(7.5㎖, 103 m㏖)을 이어서 40분에 걸쳐서 적가하였으며, 이때 아미노산이 용액으로 되었다. 빙욕을 용융시키고, 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 더욱 EtOH(60㎖)와 혼합하고, 재차 감압 하에 증발시켜 오일을 제공하였다. 이 오일을 DCM(55㎖)에 용해시키고, 빙욕 상에서 냉각시켰다. TEA(25㎖, 179 m㏖)를 15분에 걸쳐서 교반하면서 적가하여, 우윳빛 혼합물을 얻었다. 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(17㎖, 73.2 m㏖)를 이어서 첨가하였다. 빙욕을 용융시키고, 이 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 부흐너 깔때기 상의 셀라이트(등록상표) 545를 통해 여과시키고, 이 필터 케이크를 DCM(50㎖)으로 세척하였다. 여과액을 포화 수성 시트르산(20㎖) 및 물(2 x 100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다. 1H NMR은 (S)-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰타노에이트(13.47g, 58.2 m㏖, 96% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.95 (br s, 1 H), 4.15 (q, J = 7.13, 2 H), 3.98-4.10 (m, 1 H), 2.40-2.57 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.27 (t, J = 7.18, 3 H), 1.22 (d, J = 6.74, Hz, 3 H).
단계-5 및 6 : 3 -(( S )-1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-((R)-1-(피리딘-2-일) 에톡시 )퀴놀린-2(1 H )-온 하이드로클로라이드( II-14).
Figure 112017038138487-pct00095
오븐-건조된 25㎖의 둥근 바닥 플라스크 및 교반바(stir bar)를 질소 분위기 하에 배치하였다. THF(2.25㎖) 및 다이아이소프로필아민(0.27㎖, 1.894 m㏖)을 이어서 주사기로 첨가하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕(-78℃)을 이용해서 냉각시키고 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 1.15㎖, 1.84 m㏖)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 10분 동안 교반 후, THF(0.5㎖) 중 (S)-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰타노에이트 K(115.3㎎, 0.499 m㏖))의 용액을 (5분에 걸쳐서) 적가하였다. 이 용액을 75분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 THF(1.0㎖) 중 (R)-tert-뷰틸 (4-클로로-2-폼일-5-(1-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)카바메이트(188.7㎎, 0.501 m㏖)의 용액을 주사기로 적가하였다. 이 반응 용액은 알데하이드를 첨가한 경우 황색으로 되었다. 이 반응물을 -78℃에서 13분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl 용액(2.5㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 물(각각 10㎖) 간에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 (3S)-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-((2-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-클로로-4-((R)-1-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)(하이드록시)메틸) 뷰타노에이트의 이성질체들의 불순한 혼합물을 황색 오일로서 제공하였다(344.8 mg; LCMS: m/z +608 [M+H]+). 이 조질의 물질을(334㎎)을 1,4-다이옥산(5㎖)에 용해시키고, 12M 수성 HCl(0.125㎖)로 처리하고 110℃에서 90분 동안 교반하였으며, 이때 적색 물질이 석출되었다. 이 혼합물을 냉각시키고, 상청액을 따라내어 폐기하였다. 헵탄(대략 4㎖)을 둥근 바닥에 남아 있는 적색 석출물에 첨가하고 이어서 감압 하에 증발시켜 161.8㎎의 적색 고체를 제공하였다. 물질을 i PrOH(5㎖)로 배산시키고, 얻어진 석출물을 히르슈 깔때기 상에 수집하고, i PrOH(1㎖) 및 에틸 에터(대략 20㎖)로 세척하여 3-((S)-1-아미노에틸)-6-클로로-7-((R)-1-(피리딘-2-일)에톡시)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(104.2㎎, 0.274 m㏖, 55% 수율)를 불순하지만 그대로 사용하기에 적합한 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 8.81-8.87 (m, 1 H), 8.55-8.64 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 7.92 Hz, 1 H), 7.96-8.04 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.98 (q, J = 6.84 Hz, 1 H), 4.48 (q, J = 6.84 Hz, 1 H), 1.86 (d, J = 6.45 Hz, 3 H), 1.64 (d, J = 6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 344 [M+H]+.
실시예 17 -- 중간체 II-15: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-( 사이클로프로필메톡시 ) 퀴놀린-2(1 H )온
Figure 112017038138487-pct00096
단계-1 : tert - 뷰틸 (4- 클로로 -5-( 사이클로프로필메톡시 )-2- 폼일페닐 ) 카바메이트 .
Figure 112017038138487-pct00097
사이클로프로필메탄올(0.145㎖, 1.838 m㏖), tert-뷰틸 (4-클로로-2-폼일-5-하이드록시페닐)카바메이트 J(499.4㎎, 1.838 m㏖) 및 트라이페닐포스핀(579.4㎎, 2.209 m㏖)의 혼합물을 100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하고 THF(20㎖)를 이어서 주사기로 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고, DIAD(0.43㎖, 2.184 m㏖)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고 이 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 완결된 것을 나타내면, 실리카겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 샘플을 헥산 중 0 내지 3% EtOAc로 용리시키는 25g의 실리카겔 칼럼을 이용하는 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 (4-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-2-폼일페닐)카바메이트(410.6㎎, 1.260 m㏖, 68.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 10.57 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 7.95-8.00 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 7.04 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.23-1.31 (m, 1 H), 0.57-0.66 (m, 2 H), 0.38-0.46 (m, 2 H). LCMS (방법 1): m/z 270 (t-Bu의 손실).
단계-2 및 3 : ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-( 사이클로프로필메톡시 )퀴놀린-2(1 H )-온 하이드로클로라이드( II-15).
Figure 112017038138487-pct00098
오븐-건조된 25㎖의 둥근 바닥 플라스크 및 교반바를 질소 분위기 하에 배치하고, THF(5.6㎖) 및 다이아이소프로필아민(0.53㎖, 3.72 m㏖)을 주사기로 첨가하였다. 이 용액을 드라이아이스/아세톤 욕 상에서 (-78℃로) 냉각시키고 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 2.35㎖, 3.76 m㏖)를 5분 기간에 걸쳐서 적가하였다. 15분 동안 교반 후, THF(1.25㎖) 중 (S)-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰타노에이트 K(286㎎, 1.238 m㏖)의 용액을 (5분에 걸쳐서) 적가하였다. 이 용액을 80분 동안 -78℃에서 교반하고, THF(2.5㎖) 중 tert-뷰틸 (4-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)-2-폼일페닐)카바메이트(403.2㎎, 1.238 m㏖)의 용액을 주사기로 적가하였다. 이 반응 용액은 알데하이드를 첨가한 경우 황색으로 되었다. 이 반응물을 -78℃에서 12분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl 용액(6㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 물(각각 25㎖) 간에 분배하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 724.5g의 황색 오일을 제공하였다. 물질을 1,4-다이옥산(12.5㎖)에 용해시키고, 12M HCl(수성; 0.32㎖)로 처리하고, 이어서 110℃에서 70분 동안 교반하였으며, 이 동안에 용액은 분홍색 석출물로 농후해졌다. 이 샘플을 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켜 1.13g의 섬유질 적색 고체를 제공하였다. 물질을 i-PrOH(15㎖)와 배산시키고, 얻어진 석출물을 부흐너 깔때기 상에 수집하고 i-PrOH(20㎖) 및 에틸 에터(대략 60㎖)로 세척하여 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(146.1㎎, 0.444 m㏖, 36% 수율)를 종이 같은 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.13 (br s, 1 H), 8.21 (br s, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.32-4.46 (m, 1 H), 3.96 (d, J = 6.40 Hz, 2 H), 1.51 (d, J = 6.70 Hz, 3 H), 1.21-1.35 (m, 1 H), 0.55-0.68 (m, 2 H), 0.35-0.46 (m, 2 H). LCMS (방법 1): m/z 293 [M+H]+.
실시예 18 -- 중간체 II- 16: 3 -(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00099
단계-1 : N -(4- 클로로 -3-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )페닐) 아세트아마이드 .
Figure 112017038138487-pct00100
THF(375㎖) 중 5-아미노-2-클로로페놀(3g, 20.90 m㏖), (3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메탄올(2.66g, 21.78 m㏖)의 용액을 질소 분위기 하에 배치하고 DEAD(3.90㎖, 24.63 m㏖)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 일단 LCMS가 적절한 반응의 진행을 나타내면, 실리카겔을 이 용액에 첨가하고 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(헥산 중 0 내지 100% EtOAc로 용리시키는 340g의 실리카겔 칼럼을 이용함, 피크가 용리된 경우 등용매 용리를 이용함) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3.89g의 표제의 화합물을 갈색 액체로서 제공하였다. LCMS는 불순한 4-클로로-3-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)아닐린(m/z 248 [M+H]+)과 일치하였다. 이 샘플을 EtOAc(80㎖)에 용해시키고, DIEA(3.00㎖, 17.18 m㏖) 및 Ac2O(1.60㎖, 16.96 m㏖)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 이어서 물 및 염수(각각 50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(50g의 실리카겔 칼럼을 이용, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리, 피크가 용리된 경우 등용매 용리를 이용함) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3.16g의 표제의 화합물을 밝은 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 서서히 결정화되었다. LCMS 및 1H NMR은 N-(4-클로로-3-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)페닐)아세트아마이드(3.16g, 10.91 m㏖, 52% 수율)와 일치한다. NMR에서 하나의 양성자가 용매 신호에 의해 불명료하다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.91 (s, 1 H), 8.54-8.67 (m, 1 H), 7.80-7.95 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.30 Hz, 1 H), 7.34-7.44 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 9.10 Hz, 1 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 6.22 (d, J = 7.90 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 4.10-4.26 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 290 [M+H]+.
단계- 2 : 2 ,6- 다이클로로 -7-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )퀴놀린-3-카브알데하이드.
Figure 112017038138487-pct00101
관을 격막으로 캐핑하고 질소 분위기 하에 배치하였다. DMF(2.15㎖, 27.8 m㏖)를 이어서 주사기로 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시켰다. POCl3(8.40㎖, 90 m㏖)를 주사기로(10분) 적가하였으며, 이 동안에 백색 물질이 석출되었다. 이 용액을 이어서 실온까지 10분에 걸쳐서 가온시키고, 이 혼합물을 N-(4-클로로-3-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)페닐)아세트아마이드(2.44g, 8.42 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 얻어진 걸쭉한 적색 용액을 얼음 위에 피펫팅하여, 석출물을 얻었다. 석출물을 부흐너 깔때기 상에 수집하고 물(대략 500㎖)로 세척하고, 건조시켜 2.38g의 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 2,6-다이클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)퀴놀린-3-카브알데하이드(2.38g, 6.88 m㏖, 82% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 10.31-10.36 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.37 (d, J = 4.69 Hz, 2 H), 2.53-2.84 (m, 5 H). LCMS (방법 1): m/z 346 [M+H]+.
단계- 3 : 6 - 클로로 -7-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )-2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-카브알데하이드.
Figure 112017038138487-pct00102
농 HCl(75㎖) 중 2,6-다이클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)퀴놀린-3-카브알데하이드(2.66g, 7.68 m㏖)의 용액을 1일 동안 100℃에서 교반하였으며, 이때 적색 가피(crust)가 플라스크의 표면에 형성되었다. 이 혼합물을 물(800㎖)로 희석시켜, 적색 석출물의 형성을 초래하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 정치시켰다. 석출물을 이어서 부흐너 깔때기 상에 수집하고 물(1ℓ)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 2.16g의 표제의 화합물을 적색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.16g, 6.59 m㏖, 86% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.21 (s, 1 H), 10.16-10.18 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.20 (d, J = 4.10 Hz, 2 H), 2.54-2.80 (m, 5 H). LCMS (방법 1): m/z +328 [M+H]+.
단계-4 : ( E )- N -((6- 클로로 -7-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00103
6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(499.6㎎, 1.525 m㏖)와 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222.1㎎, 1.832 m㏖)의 혼합물을 25㎖의 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 배치하였다. THF(3.0㎖) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(Ti(O i Pr)4)(0.90㎖, 3.07 m㏖)를 주사기로 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 일단 LCMS가 반응이 거의 완료된 것을 나타내면, 이 반응물은 포화 수성 NH4Cl 용액(2㎖)의 적가에 의해 반응 중지시켰다. 물질을 이어서 EtOAc(100㎖)와 배산시키고, 얻어진 석출물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(50㎖)로 세척하고, 15분 동안 EtOAc 중에서 초음파 처리하고, 부흐너 깔때기를 이용해서 여과시켰다. 여과액을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 413㎎의 표제의 화합물 황색 고체로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 (E)-N-((6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린 -3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(413㎎, 0.958 m㏖, 62.9% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.21 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.19 (d, J = 4.40 Hz, 2 H), 2.55-2.79 (m, 5 H), 1.19 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 431 [M+H]+.
단계-5 : N -(1-(6- 클로로 -7-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드.
Figure 112017038138487-pct00104
(E)-N-((6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일) 메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(411.3㎎, 0.955 m㏖)를 100㎖의 둥근-바닥 플라스크 질소 분위기 하에 배치하였다. DCM(7.6㎖)을 첨가하고, 이 현탁액을 드라이아이스/클로로폼 욕 상에서 (대략 -60℃로) 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(MeMgBr, 에터 중 3M)(0.95㎖, 2.85 m㏖)를 적가하였다. 빙욕을 이어서 하룻밤 실온까지 가온시켜, 오렌지색 용액이 얻어졌다. 일단 LCMS가 반응 완료를 나타내면, 이 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고 물(5㎖)로 적하 처리한 바, 석출되었다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 실리카겔을 유기 층에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지(등록상표) MPLC 크로마토그래피 시스템(DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리, 3.2% MeOH에서 등용매 용리) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 345.5㎎의 표제의 화합물을 갈색의 취성 발포물로서 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 N-(1-(6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(345.5㎎, 0.773 m㏖, 81% 수율)와 일치한다. NMR은 부분입체이성질체들의 대략 1:1 혼합물을 나타낸다. LCMS (방법 1): m/z 447 [M+H]+.
단계- 6 : 3 -(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )퀴놀린-2(1 H )-온 하이드로클로라이드( II-16).
Figure 112017038138487-pct00105
MeOH(7.0㎖) 중 N-(1-(6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(342.7㎎, 0.767 m㏖)의 용액을 빙욕 상에서 냉각시키고, 1,4-다이옥산 중 4M HCl(4㎖)로 적하 처리하였다. 이 용액을 이어서 25분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 실온에서 증발시켰다. 잔사를 20㎖의 에틸 에터에 배산시키고, 얻어진 석출물을히르슈 깔때기 상에 수집하고, 더욱 에틸 에터로 세척하여 271.4㎎의 분홍색 고체를 제공하였다. LCMS 및 1H NMR은 3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(271.4㎎, 0.716 m㏖, 93% 수율)와 일치한다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4): δ ppm 7.95 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 4.10 Hz, 2 H), 2.56 - 2.79 (m, 5 H), 1.68 (d, J = 7.04 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 343 [M+H]+.
실시예 19 -- 중간체 II-17: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -8- 플루오로퀴놀린 -2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00106
단계-1 : tert - 뷰틸 (4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 카바메이트 .
Figure 112017038138487-pct00107
1,4-다이옥산(50㎖) 중 4-클로로-2-플루오로아닐린(2g, 13.74 m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(6.4㎖, 27.6 m㏖)의 용액을 2일 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 얻어진 오일을 MeOH, 물, 및 수산화암모늄 수용액(각각 10㎖)로 희석시키고, 45분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 하부층을 분리하였다. 유기 물질을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 물(50㎖), 3.6% 수성 HCl 용액 (2 x 50㎖), 포화 수성 NaHCO3 용액 (50㎖)으로 세척하고, 이어서 재차 물(2 x 50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 tert-뷰틸 (4-클로로-2-플루오로페닐)카바메이트(3.0011g, 12.22 m㏖, 89% 수율)를 적색 액체로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 고형화되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 9.12 (s, 1 H), 7.63 (t, J = 8.65 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 10.85, 2.35 Hz, 1 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 246 [M+H]+.
단계-2 : tert - 뷰틸 (4- 클로로 -2- 플루오로 -6- 폼일페닐 ) 카바메이트 .
Figure 112017038138487-pct00108
오븐-건조된 3-구 500㎖의 둥근 바닥 플라스크에 오븐 건조된 적가 깔때기를 부착하고, 질소 분위기 하에 배치하였다. tert-뷰틸 (4-클로로-2-플루오로페닐)카바메이트(5.44g, 22.14 m㏖) 및 에틸 에터(91㎖)를 주사기로 첨가하였다. 맑은 용액을 아세토나이트릴/드라이아이스 욕 상에서 (대략 -40℃로) 냉각시켰다. tert-뷰틸리튬(펜탄 중 1.7M, 33㎖, 22.14 m㏖)을 캐뉼러에 의해서 적가 깔때기에 첨가하였다. t-BuLi 용액을 에터 용액에 (대략 10분에 걸쳐서) 적가하였으며, 이 동안에 에터 용액이 오렌지색으로 변하였다. 이 용액을 약 -40℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때 점차적으로 더욱 오렌지색으로 되었다. DMF(8.7㎖, 112 m㏖)를 (대략 10분에 걸쳐서) 적가하여, 황색 고체의 석출을 초래하였다. MeCN/드라이아이스 욕을 빙욕으로 교체하고, 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 물(20㎖)의 적가에 의해 반응 중지시켜, 갈색 혼합물을 얻었고, 빙욕을 제거하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 물(2 x 100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 5.45g의 유성 흑색 고체를 제공하였다. 물질을 헥산(50㎖)과 배산시키고, 부흐너 깔때기 상에 수집하고 더 많은 헥산으로 세척하여 2.73g의 tert-뷰틸 (4-클로로-2-플루오로-6-폼일페닐)카바메이트를 황색 분말로서 제공하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 헥산(대략 15㎖)에 배산시키고, 얻어진 황색 고체를 히르슈 깔때기 상에 수집하여 표제의 화합물의 제2 부분을 제공하였다(0.66g). 총 3.39g(12.4 m㏖, 56% 수율)의 tert-뷰틸 (4-클로로-2-플루오로-6-폼일페닐)카바메이트를 회수하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 9.93 (d, J = 0.88 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 7.81-7.90 (m, 1 H), 7.55-7.61 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H). LCMS (방법 1): m/z 296 [M+Na].
단계 -3 및 4 : ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -8- 플루오로퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드(II-17).
Figure 112017038138487-pct00109
오븐-건조된 200㎖의 둥근 바닥 플라스크 및 교반바를 질소 분위기 하에 배치하였다. THF(17㎖) 및 다이아이소프로필아민(1.59㎖, 11.16 m㏖)을 주사기로 첨가하였다. 얻어진 용액을 드라이아이스/아세톤 욕 상에서 (대략 -78℃로) 냉각시키고, 이어서 n-뷰틸리튬(헥산 중 1.6M, 7.1㎖, 11.36 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 15분 동안 교반 후, THF (3.75㎖) 중 (S)-에틸 3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)뷰타노에이트 K(860.7㎎, 3.72 m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이 용액을 80분 동안 -78℃에서 교반하고, THF(7.5㎖) 중 tert-뷰틸 (4-클로로-2-플루오로-6-폼일페닐)카바메이트(1016.4㎎, 3.71 m㏖)의 용액을 이어서 주사기로 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 더욱 22분 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 NH4Cl 용액(17㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc와 물(각각 100㎖) 간에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 1.88g의 표제의 화합물을 오렌지색 검으로서 제공하였다. 물질을 1,4-다이옥산(38㎖) 중에 용해시키고, 12M 수성 HCl(0.96㎖)로 처리하고, 110℃에서 50분 동안 교반하였다. 이 샘플을 이어서 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 1.24g의 적색 고체를 제공하였다. 물질을 IPA(25㎖)에 배산시키고, 히르슈 깔때기 상에 수집하고 IPA(5㎖) 및 에틸 에터(대략 20㎖)로 순차 세척하여 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(370.4㎎, 1.337 m㏖, 36% 수율)를 적색 고체서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.41 (s, 1 H), 8.33 (br s, 3 H), 8.10 (s, 1 H), 7.67-7.76 (m, 2 H), 4.38-4.53 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 7.04 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): m/z 241 [M+H]+.
실시예 20 -- 중간체 II-18: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 아이소프로폭 시 퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112017038138487-pct00110
단계-1: 4- 클로로 -3- 아이소프로폭시아닐린
Figure 112017038138487-pct00111
CH3CN(300㎖) 중 5-아미노-2-클로로페놀(20g, 139 m㏖) 및 2-브로모프로판(26㎖, 278 m㏖) 및 K2CO3(38.4g, 278 m㏖)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 고체를 에틸 아세테이트(150㎖)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, ISCO(SiO2: Hex/EtOAc 0 내지 40%)에 의해 정제시켜 표제의 화합물, 4-클로로-3-아이소프로폭시아닐린(22.6g, 87%)울 제공하였다.
단계 2: N -(4- 클로로 -3- 아이소프로폭시페닐 ) 아세트아마이드
Figure 112017038138487-pct00112
CH2Cl2(200㎖) 중 4-클로로-3-아이소프로폭시아닐린(22.5g, 121 m㏖)의 혼합물에 DIPEA(42㎖, 242 m㏖)에 이어서 아세트산 무수물(17㎖, 181 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 물(100㎖)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분액시키고, 1N HCl(수성, 200㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고 농축시켰다. 조질의 잔사를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 목적으로 하는 화합물 N-(4-클로로-3-아이소프로폭시페닐)아세트아마이드(19.6g, 71%)를 제공하였다.
단계-3: 2,6- 다이클로로 -7- 아이소프로폭시퀴놀린 -3- 카브알데하이드
Figure 112017038138487-pct00113
DMF(15㎖, 193.6 m㏖)를 350㎖의 밀봉관에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 옥시염화인(60.1㎖, 645.6 m㏖)을 40 내지 50분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 만들고, 이어서 N-(4-클로로-3-아이소프로폭시페닐)아세트아마이드(14.7g, 64.5 m㏖)를 나누어서 첨가하고 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분쇄된 얼음 상에 조심해서 부었다. 황색 석출물을 여과시키고, 물로 세척하고, P2O5 상에서 하룻밤 건조시켜 2,6-다이클로로-7-아이소프로폭시퀴놀린-3-카브알데하이드를 황색 고체로서 제공하였다(17.5g, 95%).
단계-4 : 6- 클로로 -7- 아이소프로폭시 -2- 메톡시퀴놀린 -3- 카브알데하이드
Figure 112017038138487-pct00114
MeOH:THF(1:1, 100㎖)의 공-용매 중 2,6-다이클로로-7-아이소프로폭시퀴놀린-3-카브알데하이드(5.8g, 20.4 m㏖)에 NaOMe(2.2g, 40.8 m㏖)를 실온에서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 수성 NH4`Cl 용액(20㎖)으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(25㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EA(3:1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-카브알데하이드(5.07g, 89%)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계- 5: 1 -(6- 클로로 -7- 아이소프로폭시 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)에탄올
Figure 112017038138487-pct00115
-78℃에서 THF(100㎖) 중 6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-카브알데하이드(5.07g, 18.17 m㏖)에 THF 중 MeMgCl의 용액(3M, 9.1㎖, 27.2 m㏖)을 적가하였다. 이 반응물을 실온(rt)에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NH4Cl 용액(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분리시키고 수성 층을 EtOAc(25㎖ X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EA(3:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1-(6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-일)에탄올(4.06g, 76%)을 제공하였다.
단계-6: 1-(6- 클로로 -7- 아이소프로폭시 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 에탄온
Figure 112017038138487-pct00116
CH2Cl2(50㎖) 중 1-(6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-일)에탄올 (4.06g, 13.8 m㏖)에 DMP(7.0g, 16.5 m㏖)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 NaHCO3 및 Na2S2O3의 수용액으로 반응 중지시켰다. 15분 동안 교반 후, 두 층은 맑게 되었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(30㎖ X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EA(4:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-일)에탄온(3.67g, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계-7: ( R , E )- N -(1-(6- 클로로 -7- 아이소프로폭시 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일) 에틸리덴 )-2-메틸 프로판-2- 설핀아마이드
Figure 112017038138487-pct00117
실온에서 THF/톨루엔(20㎖:400㎖) 중 1-(6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-일)에탄온(3.67g, 12.5 m㏖)에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(3.03g, 25 m㏖,) 및 Ti(O i Pr)4(11㎖, 37.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 딘-스타크 장치로 환류시켰다. 반응물을 4시간 동안 환류시키고 150㎖의 용매를 제공한 후, 이 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 50㎖의 EtOAc를 이 잔사에 첨가하고 나서 20㎖의 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 고체를 셀라이트의 패드를 통해서 제거하였다. 여과액을 EtOAc(200㎖ X 2)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EA(1:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.32g, 87%)을 제공하였다.
단계-8: ( R )- N -(( S )-1-(6- 클로로 -7- 아이소프로폭시 -2- 메톡시퀴놀린 -3-일)에틸)-2- 메틸 프로판-2- 설핀아마이드
Figure 112017038138487-pct00118
-78℃에서 THF(100㎖) 중 (R,E)-N-(1-(6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-일)에틸리덴)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(4.32g, 10.9 m㏖)에, THF 중 1M L-셀렉트라이드(14.2㎖, 14.2 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 포화 NH4Cl(30㎖) 용액으로 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(20㎖ X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산/EA(1:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물(3.58g, 82%)을 제공하였다.
단계-9: ( S )-3-(1- 아미노에틸 )-6- 클로로 -7- 아이소프로폭시퀴놀린 -2(1 H )-온 하이드로클로라이드염(II-18).
Figure 112017038138487-pct00119
다이옥산(50㎖) 중 (R)-N-((S)-1-(6-클로로-7-아이소프로폭시-2-메톡시퀴놀린-3-일)에틸)-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(3.58g, 8.99 m㏖)에 2N HCl(50㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 진공 하에 건조시켜 조질물 II-18을 제공하였으며 이것을 배산(CH2Cl2/MeOH/헥산)에 의해 더욱 정제시켜 순수한 화합물 II-18(2.44g, 86%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.29 (br, s, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.08 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.87 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.03 Hz, 6H).
LCMS (방법 3, APCI): RT = 8.06분, m/z = 281.1 [M+H]+.
실시예 21 -- 중간체 III- 1: 5 - 플루오로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2-카보나이트릴
Figure 112017038138487-pct00120
단계- 1 : 2 - 사이아노 -5- 플루오로피리딘 1- 옥사이드 .
Figure 112017038138487-pct00121
CHCl3(60㎖) 중 5-플루오로피콜리노나이트릴(7.27g, 59.5 m㏖)의 용액을 CHCl3(160㎖) 중 m-CPBA(<77%, 22.00g, 98 m㏖)의 용액에 적가깔때기에 의해 적가하였다. 이 용액을 환류 하에 4일간 교반하고, 이때 LCMS는 대략 85% 전환을 나타내었다. 이 샘풀을 냉각시키고, 아황산나트륨(12.4g, 98 m㏖)을 첨가하고, 이 샘플을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 동안에 용액은 백색 침전물로 농후해졌다. 이 샘플을 DCM(300㎖)로 희석시키고 부흐너 깔때기 상에 여과시키고, 필터 케이크를 DCM(대략 400㎖)으로 세척하였다. 백색 물질이 여과액 중에 석출되었다. 여과액 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(400㎖)로 세척하였으며, 이 동안에 고체가 용액으로 되었다. 유기 층을 물(300㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4) 여과시켰다. 실리카겔을 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물질을 헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 피크가 제거된 경우 등용매 용리를 이용하는 바이오타지 MPLC(340g의 실리카겔 칼럼)에 의해 크로마토그래피 처리하여 2-사이아노-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(4.28g, 31.0 m㏖, 52% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 8.85 - 8.93 (m, 1 H), 8.23 (dd, J=9.09, 6.74 Hz, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 1 H). LCMS (방법 1): Rt 0.57 분, m/z 138.9 [M+H]+.
단계 2: 6 - 사이아노 -3- 플루오로피리딘 -2-일 아세테이트
Figure 112017038138487-pct00122
아세트산 무수물(40㎖, 424 m㏖) 중 2-사이아노-5-플루오로피리딘 1-옥사이드(4.28g, 31.0 m㏖)의 용액을 3일간 환류 하에(150℃ 욕) 가열시킨 바, 이 동안에 맑은 용이 어둡게 변하였다. 샘플을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH(30㎖) 중에 용해시키고 1시간 교반하였다. 실리카겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이 물질을 헥산 중 0 내지 23% EtOAc를 이용하는 바이오타지 MPLC(100g의 실리카겔 칼럼)에 의해 크로마토그래피 처리하여 6-사이아노-3-플루오로피리딘-2-일 아세테이트(3.32g, 18.43 m㏖, 60% 수율)를 맑은 액체로서 제공하였으며, 이것은 냉각 시 고형화되었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d): δ ppm 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 1.54 분, m/z 138.8 (아세테이트의 손실).
단계 3: 5 - 플루오로 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2- 카보나이트릴 .
Figure 112017038138487-pct00123
MeOH(40㎖) 중 6-사이아노-3-플루오로피리딘-2-일 아세테이트(3.32g, 18.43 m㏖)의 용액을 탄산칼륨(5.10g, 36.9 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 4시간 교반하였다. LCMS는 2시간째에 반응이 완결된 것을 나타내었다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물(100㎖)에 용해시키고, 1M HCl을 이용해서 pH ≤ 1로 산성화시켰다. 이 용액을 EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 5-플루오로-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(2.34g, 16.94 m㏖, 92% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.92 (br s, 1 H), 7.73 (br s, 1 H), 7.43 (br s, 1 H). LCMS (방법 1): Rt 0.70 분, m/z 138.9 [M+H]+.
단계 4: 5 - 플루오로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2- 카보나이트릴( III-1)
Figure 112017038138487-pct00124
200㎖의 둥근 바닥 플라스크 내 5-플루오로-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(2.31g, 16.73 m㏖) 및 탄산칼륨(4.86g, 35.2 m㏖)의 혼합물을 DMF(46㎖)로 처리하고 15분 교반하였다. MeI(1.2㎖, 19.19 m㏖)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 45분 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물(150㎖)과 혼합하고 DCM(2x150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 실리카겔로 처리하고, 감압 하에 증발시키고, 이어서 고진공 하에 60℃에서 더욱 증발시켰다. 물질은 헥산 중 0 내지 35% EtOAc, 피크가 제거된 경우 16% EtOAc 및 35% EtOAc에서 등용매 용리를 이용하는 바이오타지 MPLC에 의한 크로마토그래피를 실시하였다. 16% EtOAc로 소거된 피크는 O-메틸화된 물질이었고, 폐기되었다. 35% EtOAc로 소거된 피크는 표제의 화합물 III-1(1.70g, 11.17 m㏖, 67% 수율)을 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 7.53 (dd, J=9.38, 7.62 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=7.77, 4.84 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 0.94 분, m/z 152.9 [M+H]+.
실시예 22 -- 중간체 V- 2: 5 -아미노-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2-카보나이트릴
Figure 112017038138487-pct00125
단계-1: N -(6- 사이아노피리딘 -3-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드 .
300㎖의 DCM 중 5-아미노피콜리노나이트릴(5.50g, 46 m㏖, 1 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 TEA(20㎖, 144 m㏖, 3.1 당량)로 처리하고 나서, 트라이플루오로아세트산 무수물(20㎖, 144 m㏖, 3.1 당량)을 적가하였다. 하룻밤 실온에서 교반 후, 이 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고 DCM으로 추출하였다. 실리카겔 마개(헥산/EtOAc, 75/25) 위를 통과하는 것에 의한 정제는 N-(6-사이아노피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(7.24g, 73%)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC: 헥산/EtOAc, 8/2.
단계-2: N-(6- 사이아노피리딘 -3-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드 -N-옥사이드.
270㎖의 CHCl3 중 N-(6-사이아노피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(7.24g, 33.7 m㏖, 1 당량)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 65㎖의 CHCl3 중 mCPBA(7.68g, 39 m㏖, 1.15 당량)의 용액으로 적하 처리하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 이어서 H2O에 부었다. 10% 수성 NaHSO3 및 NaHCO3와 함께 교반 후, 고체를 수집하고, H2O에 이어서 CHCl3로 세정하였다. 이것은 1.86g(24%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 미반응된 N-(6-사이아노피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(4.70g, 65%)가 여과액의 추출에 의해 회수되었고, 실리카겔(헥산/EtOAc, 75/25) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
단계- 3: 5 -아미노-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2- 카보나이트릴 .
10.5㎖의 THF 중 N-(6-사이아노피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드-N-옥사이드(0.81g, 3.5 m㏖, 1 당량)의 현탁액을 TEA(0.75㎖, 5.3 m㏖, 1.5 당량)로 처리하고 나서 트라이플루오로아세트산 무수물(1.74㎖, 12.5 m㏖, 3.5 당량)을 적가하였다. 하룻밤 실온에서 교반 후, 얼음 조각 및 12㎖의 10% NaOH를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 HOAc에 의해 pH 대략 4로 산성화시키고, 석출된 고체를 수집하여 0.31g의 5-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(64%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. TLC: DCM/MeOH, 97/3.
단계- 4: 5 -아미노-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2- 카보나이트릴( V-2).
18㎖의 DMF 중 5-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(500mg, 3.7 m㏖, 1 당량)의 용액을 무수 K2CO3(1.0g, 7.26 m㏖, 2 당량) 및 CH3I(0.175㎖, 4.0 m㏖, 1.1 당량)로 처리하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고 나서 EtOAc(2x)로 추출하고, 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 황갈색 고체를 제공하였다. NMR에 의한 조질 생성물의 분석은 대략 8/2 비의 목적으로 하는 생성물 대 O-메틸화된 이성질체를 나타내었다. 얻어진 고체를 Et2O로 배산하여 목적으로 하는 생성물 160㎎(29%)을 제공하였다. C18 ISCO 분취용 크로마토그래피에 의한 Et2O 세척액의 정제에 의해 추가의 82㎎의 표제의 화합물 V-1을 TFA염으로서 제공하였다(15%).
TLC: 헥산/EtOAc, 1/1. 1H-NMR (300 MHz, d6DMSO) δ: 6.94 (d, J = 7.68), 6.42 (브로드 s, 2H), 6.33 (d, J = 7.68), 3.55 (s, 3H). LC/MS (방법 3): Rt 3.0 분, m/z 150 [M+H]+.
Figure 112017038138487-pct00126
Figure 112017038138487-pct00127
Figure 112017038138487-pct00128
Figure 112017038138487-pct00129
실시예 23 -- 5-(((6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일) 메틸 )아미노)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2- 카보나이트릴 (I-1)
Figure 112017038138487-pct00130
100㎖의 둥근 바닥 플라스크에 DCM(10㎖) 중 6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드 IV-1(69.6㎎, 0.335 m㏖), 5-아미노-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 V-2(50㎎, 0.335 m㏖) 및 아세트산(0.096㎖, 1.676 m㏖)을 첨가하였다. 최종적으로 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(107㎎, 0.503 m㏖)를 주입하고 실온에서 N2 흐름 하에 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(60㎖)로 희석시키고, 이어서 포화 NaHCO3, 물(x2) 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 조질물을 수득하였으며, 이것은 길슨(Gilson) 상의 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 생성물과 미지의 부산물의 혼합물(대략 32㎎, 28% 수율, 81% HPLC 순도)을 수득하였다. 이 혼합물에 2차 HPLC 정제를 실시하여 순수한 목적으로 하는 생성물(4㎎, 3.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.56 (br s, 1 H), 7.45 (br d, J=11.43 Hz, 2 H), 7.36 (br d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 6.66 - 6.78 (m, 1 H), 6.00 (br d, J=7.92 Hz, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.31 (br s, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 2.37분, m/z 340.97 [M+H]+.
실시예 24 - 6- 클로로 -3-((1-에틸-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3- 일아미노 ) 메틸 )퀴놀린-2(1H)-온(I-2)
Figure 112017038138487-pct00131
단계 1: 1-에틸-3- 나이트로피리딘 -2(1H)-온.
Figure 112017038138487-pct00132
DMF(30㎖) 중 3-나이트로피리딘-2(1H)-온(1.00g, 7.14 m㏖)과 K2CO3(3.00g, 21.71 m㏖)의 혼합물을 요오드화에틸(0.60㎖, 7.42 m㏖)로 처리하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 생성물과 출발 물질의 4:1 혼합물을 나타내었다. 더 많은 요오드화에틸(0.25㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 1.08g의 황색 고체를 제공하였다. 물질을 수 ㎖의 DCM에 용해시키고, 바이오타지 MPLC(25g의 실리카겔 칼럼, DCM 중 0 내지 10% MeOH, 3% MeOH에서의 등용매 용리)에 의해 크로마토그래피 처리하여 1-에틸-3-나이트로피리딘-2(1H)-온(898.9㎎, 5.35 m㏖, 74.9% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 8.38 (dd, J=7.92, 2.05 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=6.60, 2.20 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=7.62, 6.45 Hz, 1 H), 4.05 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.18 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 0.96 분, m/z 169.0 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-1-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112017038138487-pct00133
200㎖의 둥근 바닥 플라스크 내 EtOAc(30㎖) 중 1-에틸-3-나이트로피리딘-2(1H)-온(891.2㎎, 5.30 m㏖) 및 염화주석(II) 2수화물(5.03g, 22.29 m㏖)의 용액을 80℃에서 2시간 교반하였으며; LCMS은 1.5시간에 반응물이 완전히 맑게 된 것을 나타내었다. 이 용액을 냉각시키고 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 이어서 NaHCO3(8g)를 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 20분 교반하였으며, 이때 약간의 발포가 발생되었고, 이 혼합물은 더욱 강하게 산성이었다(pH 대략 1). 물(50㎖)을, 석출물이 형성됨에 따라서 우선 자기적으로, 이어서 손으로 철저히 교반하면서 나누어서 첨가하여, pH 대략 8의 암청색 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 부흐너 깔때기 상에 여과시키고, 필터 케이크를 몇 부분의 EtOAc(전체 대략 100㎖)로 세척하였다. 여과액층을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc(3x50㎖)로 추출하고, 유기물 전체를 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 청색 고체(0.64g)를 수 ㎖의 DCM에 용해시키고, 바이오타지 MPLC(25g의 실리카겔 스냅 칼럼, DCM 중 0 내지 9% MeOH, 3.8% MeOH에서 등용매 용리)에 의해 크로마토그래피 처리하였다. 이와 같이 해서 얻어진 청색 고체를 DCM에 용해시키고, 실리카겔로 처리하고, 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지 MPLC(25g의 실리카겔 칼럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 67% EtOAc에서 용매 용리)에 의해 재크로마토그래피 처리하여 3-아미노-1-에틸피리딘-2(1H)-온(517.7㎎, 3.75 m㏖, 70.7% 수율)을 약간 청색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 6.88 (dd, J=6.89, 1.91 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=7.04, 1.76 Hz, 1 H), 6.03 (dd, J=6.90, 6.90 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.89 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 1.19 (t, J=7.18 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 0.76 분, m/z 139.0 [M+H]+.
단계 3: 6 - 클로로 -3-((1-에틸-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3- 일아미노 ) 메 틸)퀴놀린-2(1H)-온(I-2).
Figure 112017038138487-pct00134
MeOH(1.5㎖) 및 톨루엔(1.5㎖) 중 6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(100.1㎎, 0.482 m㏖) 및 3-아미노-1-에틸피리딘-2(1H)-온(67.1㎎, 0.486 m㏖)의 현탁액을 AcOH(27.6㎕)로 처리하고, 50℃에서 5.5시간 동안 진탕시켰으며, 이 동안에 피리디논 출발 물질의 청색은 변하지 않았다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 적색 잔사를 두 분취액의 톨루엔(각 3㎖)으로 연속해서 처리하고 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM(3㎖)에 현탁시키고, AcOH(135.4㎕) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(164.3㎎, 0.775 m㏖)로 처리하고, 이어서 질소 하에 배치하고 실온에서 하룻밤 교반하였으며; 수 분 내에 이 물질은 용액으로 되었고, 1시간 내에 물질이 석출되었다. 이 샘플을 DCM/MeOH/EtOAc로 희석시키고, 실리카겔로 처리하고, 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지 MPLC(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 크로마토그래피 처리하여 표제의 화합물(I-2)(25.7㎎, 0.078 m㏖, 16.16% 수율, HPLC 순도 100%(220㎚에서))을 녹색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.02 (s, 1 H), 7.79 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.49 (dd, J=8.65, 2.20 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=4.30, 4.30 Hz, 1 H), 5.95 - 6.11 (m, 3 H), 4.16 (d, J=5.90 Hz, 2 H), 3.93 (q, J=6.84 Hz, 2 H), 1.22 (t, J=7.04 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): Rt 1.15 분, m/z 330.0 [M+H]+.
Figure 112017038138487-pct00135
Figure 112017038138487-pct00136
Figure 112017038138487-pct00137
실시예 25 -- ( S )-5-((1-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-13)
Figure 112017038138487-pct00138
N2 하에 무수 다이메틸 설폭사이드(57㎖) 중 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(1.23g, 8.09 m㏖), (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-1(1.91g, 7.37 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.8㎖, 21.8 m㏖)의 혼합물을 110℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 EtOAc/H2O(750㎖/750㎖) 간에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 ISCO(40g의 실리카겔 칼럼, EtOAc/헥산 0 내지 100%; 80g의 실리카겔 칼럼, MeOH/다이클로로메탄 0 내지 5%) 상에서 2회 정제시켰다. 무색 분획을 합하여 다량의 백색 고체가 석출될 때까지 다이클로로메탄을 감압 하에 회전증발기 상에서 제거하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉 MeOH로 세척하였다. 이것은 이어서 MeCN/H2O(10㎖/25㎖)와 혼합하고, 동결 건조시켜 표제의 화합물 I-13을 백색 고체로서 제공하였다(790㎎). m.p. 262-264℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (방법 3): 254㎚에서 100% 순수함, Rt 10.78분, m/z 355, 357 [M+H]+. 여과액과 2차 ISCO로부터의 착색된 분획(TLC 순수)를 합하여 활성탄으로 처리하고 (여과액이 무색이 될 때까지) 여과시켰다. 여과액을 이어서 다량의 백색 고체가 석출될 때까지 다이클로로메탄을 제거하기 위하여 회전증발기 상에서 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고 냉 MeOH로 세척하였다. 이것은 이어서 MeCN/H2O(10㎖/25㎖)와 혼합하고 동결 건조시켜 표제의 화합물 I-13을 백색 고체로서 제공하였다(970㎎). m.p. 262-264℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (방법 3): 254㎚에서 100% 순수함, m/z 355, 357 [M+H]+. 합한 두 배취에 대한 총 수율은 67%이다.
실시예 26 -- (S)-5-((1-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-14)
Figure 112017038138487-pct00139
DMSO(1㎖) 중 DIEA(0.165㎖, 0.943 m㏖), (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 II-1(70㎎, 0.314 m㏖), 및 5-플루오로-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(52.1㎎, 0.377 m㏖)의 혼합물을 110℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 EtOAc로 처리하고, 물로 2회 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 10g 칼럼 상에서의 0 내지 10% MeOH/DCM에 의한 바이오타지 정제에 의해서 (S)-5-((1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)-6-옥소-1,6-다이하이드로 피리딘-2-카보나이트릴(12.1㎎, 11.3%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.03 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.28(m, 1H), 6.84 (m, 1 H), 6.68(m, 1H), 5.93(m, 1H), 4.66(m, 1H), 1.45(d, J=6.74Hz, 3H). LCMS (방법 3): Rt 2.35분, m/z 361.05 [M+Na]+.
실시예 27 -- ( S )-5-((1-(6- 클로로 -7- 플루오로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-16)
Figure 112017038138487-pct00140
DMSO(15㎖) 중 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-4(1.00g, 3.61 m㏖), 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(604㎎, 3.97 m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.9㎖, 10.8 m㏖)의 혼합물을 밀봉관 속에서 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. MS 및 TLC는 깨끗한 전환을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 물(300㎖) 속에 부었다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 이어서 EtOAc에 용해시키고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 이 용액을 실리카겔로 농축시키고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2: 다이클로로메탄/EtOAc 0 내지 50%)에 의해 정제시켜 목표 화합물 I-16을 담황색 고체로서 제공하였다(1.20g, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (방법 3): Rt 5.00분, m/z 373.1, 375.1 [M + H]+.
실시예 28 -- (S)-5-((1-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피라진-2-카보나이트릴(I-17)
Figure 112017038138487-pct00141
단계 1: 6 - 브로모 -3- 클로로 -1- 메틸피라진 -2(1H)-온.
Figure 112017038138487-pct00142
200㎖의 둥근 바닥 플라스크 내 6-브로모-3-클로로피라진-2(1H)-온(2g, 9.55 m㏖)과 탄산칼륨(2.77g, 20.04 m㏖)의 혼합물을 DMF(25㎖)로 처리하고 15분 교반하였다. MeI(0.69㎖, 11.04 m㏖)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물(75㎖)과 혼합하고, DCM(2x75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 실리카겔로 처리하고, 감압 하에 증발시키고, 이어서 고진공 하에 60℃에서 더욱 증발시켰다. 물질을 바이오타지 MPLC(실리카겔, 헥산 중 0 내지 35% EtOAc), 목적으로 하는 질량의 피크가 제거되는 동안 16% EtOAc 및 30% EtOAc에서 등용매 용리를 이용하는 크로마토그래피 처리하였다. 30% EtOAc로 제거되는 피크는 6-브로모-3-클로로-1-메틸피라진-2(1H)-온(1.30g, 5.82 m㏖, 61% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 7.50 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 1.44 분, m/z 222.9, 224.9 [M+H]+ .
단계 2 : (S)-3-(1-((5- 브로모 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 다이하이드로피라진 -2-일)아미노)에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112017038138487-pct00143
DMSO(5㎖) 중 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-1(200㎎, 0.772 m㏖)과 6-브로모-3-클로로-1-메틸피라진-2(1H)-온(189.2㎎, 0.847 m㏖)의 혼합물을 DIEA(400㎕, 2.290 m㏖)로 처리하고, 110℃에서 5시간 교반하였다. 이 샘플을 물(75㎖)과 혼합하고 DCM(2x50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 실리카겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이 샘플을 바이오타지 MPLC(25g의 실리카겔 칼럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 피크가 제거된 후에 등용매 용리)에 의해 크로마토그래피 처리하여 (S)-3-(1-((5-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로피라진-2-일)아미노)에틸)-6-클로로 퀴놀린-2(1H)-온(32.9㎎, 0.080 m㏖, 10% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.99 (s, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.56 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 1 H), 5.02 - 5.17 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 3 H), 1.44 (d, J=6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 2.55 분, m/z 410.8 [M+H]+.
단계 3: (S)-5-((1-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피라진-2-카보나이트릴(I-17).
Figure 112017038138487-pct00144
(S)-3-(1-((5-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로피라진-2-일)아미노)에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(31.0㎎, 0.076 m㏖), Pd2(dba)3(7.4㎎, 8.08 μ㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(8.7㎎, 0.016 m㏖) 및 다이아시아노아연(18.1㎎, 0.154 m㏖)의 혼합물을 2-드램 바이알 내에서 질소 하에 배치하였다. DMF(1.4㎖)를 주사기로 첨가하였다. 분위기를 배기시키고, 질소로 3회 교체하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 반응이 깨끗하게 완결된 것을 나타내었다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 물(15㎖)과 DCM(2x15㎖) 간에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 실리카겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지 MPLC(헥산 중 0 내지 65% EtOAc, 피크가 제거된 경우 등용매 용리)에 의해 크로마토그래피를 실시하여 표제의 화합물 I-17(20.1㎎, 0.055 m㏖, 72.0% 수율, HPLC 순도 96.5%(220㎚에서))을 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.03 (s, 1 H), 8.59 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.72 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 5.18 - 5.31 (m, 1 H), 3.48 (s, 3 H), 1.48 (d, J=6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): Rt 1.25 분, m/z 356.1 [M+H]+.
실시예 29 -- ( S )-5-((1-(6- 클로로 -7- 메톡시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2- 카보나이트릴( I-20)
Figure 112017038138487-pct00145
n-BuOH(3㎖) 중 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(58㎎, 0.38 m㏖), (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-7(100㎎, 0.35 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(180㎖, 1.04 m㏖)의 혼합물을 N2 하에 밀봉관 내에서 110℃로 가열하고 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시키고, 잔사를 ISCO(20g의 실리카겔 칼럼, EtOAc/헥산 0 내지 100%) 상에서 정제시켰다. 얻어진 회백색 고체를 EtOAc/헥산으로 배산시키고, 여과 후, 뜨거운 MeCN/H2O(10㎖/10㎖)에 용해시키고, 이어서 동결건조시켜 표제의 화합물 I-20을 백색 고체로서 제공하였다(78㎎, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (방법 3): Rt 4.98분, m/z 385 [M+H]+.
실시예 30 -- 5-(((S)-1-(6-클로로-2-옥소-7-((R)-1-(피리딘-2-일)에톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-26)
Figure 112017038138487-pct00146
5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(35.2㎎, 0.231 m㏖) 및 3-((S)-1-아미노에틸)-6-클로로-7-((R)-1-(피리딘-2-일)에톡시)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-14(80㎎, 0.210 m㏖) II-8의 혼합물을 DMSO(1.5㎖) 및 DIEA(111㎕, 0.636 m㏖)로 처리하였다. 이들 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 샘플을 물(20㎖)과 혼합하고 DCM(2x15㎖)으로 추출하였다. 추출물을 물(2x20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 실리카겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 헥산 중 0 내지 3.4% MeOH를 이용하는 바이오타지 MPLC(10g의 실리카겔 칼럼)에 의해 크로마토그래피 처리하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 MeCN(2㎖)에 용해시키고, 물(1㎖)로 처리하고, 드라이아이스/아세톤 욕 상에서 냉동시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(I-26)(32.7㎎, 0.069 m㏖, 33% 수율, HPLC 순도 100%(220㎚에서))을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.75 (s, 1 H), 8.55 - 8.62 (m, 1 H), 7.80 (dd, J=7.50, 7.50 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=7.48, 4.84 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 6.82 - 6.89 (m, 2 H), 5.93 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 5.50 (q, J=6.16 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 1.66 (d, J=6.16 Hz, 3 H), 1.44 (d, J=6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 2.61 분, m/z 475.9 [M+H]+.
실시예 31 -- (S)-5-((1-(6-클로로-7-(사이클로프로필메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-27)
Figure 112017038138487-pct00147
5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(18.3㎎, 0.120 m㏖) 및 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-15(35㎎, 0.106 m㏖)의 용액을 DMSO(0.8㎖) 및 DIEA(57㎕, 0.326 m㏖)로 처리하였다. 이 용액을 110℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 샘플을 물(20㎖)과 혼합하고 DCM(2x10㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2x20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 실리카겔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 헥산 중 0 내지 70% EtOAc를 이용하는 바이오타지 MPLC(10g의 실리카겔 칼럼)에 의해 크로마토그래피 처리하였다. 이와 같이 해서 얻어진 물질을 MeCN(0.8㎖)에 용해시키고, 물(0.4㎖)로 처리하고, 드라이아이스/아세톤 욕 상에서 냉동시키고 동결건조시켜 표제의 화합물(I-27)(23.9㎎, 0.056 m㏖, 52.9% 수율, HPLC 순도 > 99%(220㎚에서))을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.83 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 6.97 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.89 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 3.92 (d, J=6.74 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 1.48 (d, J=6.74 Hz, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 1 H), 0.56 - 0.65 (m, 2 H), 0.34 - 0.44 (m, 2 H). LCMS (방법 1): Rt 2.61 분, m/z 424.9 [M+H]+.
실시예 32 -- 5-((1-(6- 클로로 -7-((3,3- 다이플루오로사이클로뷰틸 ) 메톡시 )-2-옥소-1,2-다이하이드로 퀴놀린-3-일)에틸)아미노)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2-카보나이트릴(I-28)
Figure 112017038138487-pct00148
5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(26.7㎎, 0.176 m㏖)과 3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-16(59.7㎎, 0.157 m㏖)의 혼합물을 DMSO(1㎖) 및 DIEA(84㎕, 0.481 m㏖)로 처리하였다. 이 용액을 110℃에서 8시간 교반하였다. LCMS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 샘플을 물(15㎖)과 혼합하고 DCM(3x10㎖)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 실리카겔로 처리하고, 감압 하에 증발시켰다. 물질을 바이오타지 MPLC(10g의 실리카겔 칼럼, 헥산 중 0 내지 75% EtOAc)에 의해 크로마토그래피 처리하여 표제의 화합물 I-28(40.5㎎, 0.085 m㏖, 54.2% 수율, 220㎚에서 HPLC 순도 100%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.90 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.97 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.91 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 5.95 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 4.65 (quin, J=6.82 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=4.10 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 2.52 - 2.80 (m, 5 H), 1.48 (d, J=6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): Rt 1.51 분, m/z 475.1 [M+H]+.
실시예 33 - (S)-5-((1-(6- 클로로 -7- 아이소프로폭시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸) 아미노)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -2- 카보나이트 릴(I-29)
Figure 112017038138487-pct00149
4㎖의 DMSO 중 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-7-아이소프로폭시퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-18(128㎎, 0.4 m㏖, 1 당량), 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(67㎎, 0.44 m㏖, 1.1 당량) 및 DIPEA(148㎎, 1.2 m㏖, 3 당량)의 혼합물을 130 내지 135℃에서 80분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 물에 붓고 얻어진 고체를 수집하고 물로 세정하였다. DCM 내지 DCM/EtOH(98/2) 구배를 이용하는 3.5g의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 이어서 H2O/MeOH로 배산하여 I-29(93㎎, 56%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.80 (브로드 s, 0.7H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.41, 1H), 5.93 (d, J = 7.68, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.41, 3H), 1.33 (d, J = 6.03, 6H). LC/MS (방법 3), Rt 5.5분, m/z 413 [M+H]+.
실시예 34 -- (S)-5-((1-(6- 클로로 -8- 플루오로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-30)
Figure 112017038138487-pct00150
DMSO(2.0㎖) 중 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드 II-17(91.7㎎, 0.331 m㏖) 및 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(56.8㎎, 0.373 m㏖)의 용액을 DIEA(172 ㎕, 0.985 m㏖)로 처리하고, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 샘플을 물(30㎖)에 첨가ㅏㅎ고, 얻어진 석출물을 DCM(2x20㎖) 및 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 실리카겔로 처리하고, 감압 하에 증발시켰다. 물질을 헥산 중 0 내지 45% EtOAc를, 피크가 제거된 경우 등용매 용리를 이용하는 바이오타지 MPLC(10g의 실리카겔 칼럼)에 의해 크로마토그래피 처리하였다. 생성물 분획들을 합하여, 물(2x30㎖)로 세척하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 MeCN(4㎖) 및 물(2㎖)에 용해시키고, 냉동시키고(드라이아이스 및 아세톤 욕), 그리고 동결건조시켜 표제의 화합물 I-30(62.0㎎, 0.166 m㏖, 50.3% 수율, 220㎚에서 HPLC 순도 100%)을 회색-황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.15 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 6.97 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 5.94 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 4.61 - 4.75 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 1.50 (d, J=6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 2.39 분, m/z 373.0 [M+H]+.
실시예 35 -- (S)-5-((1-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 다이하이드로 -1,8- 나프티리딘 -3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-31)
Figure 112017038138487-pct00151
DMSO(1㎖) 중 (S)-3-(1-아미노에틸)-6-클로로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 II-11 (100㎎, 0.447 m㏖), 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(82㎎, 0.537 m㏖) 및 DIEA(0.234㎖, 1.341 m㏖)의 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. LC-MS는 생성물의 형성을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고 나서, 물을 첨가하고 여과시켰다. 25g 칼럼 상에서 0-10% MeOH/DCM을 이용한 조질물의 바이오타지 정제에 의해서 (S)-5-((1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 I-31(53.8mg, 33.8%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (s, 1 H), 8.49 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 6.71 - 7.07 (m, 2 H), 5.91 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 4.52 - 4.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.74 (s, 3 H), 1.48 (d, J=6.74 Hz, 3 H). LCMS (방법 1): Rt 2.22분, m/z 356.01 [M+H]+.
실시예 36 -- (S)-5-((1-(7- 클로로 -3-옥소-3,4- 다이하이드로퀴녹살린 -2-일)에틸)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴(I-33)
Figure 112017038138487-pct00152
밀봉관 내 DMSO(5㎖) 중 화합물 II-13(59㎎, 0.175 m㏖)에 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴 III-1(35㎎, 0.23 m㏖) 및 DIEA(0.5㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃까지 가열시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖ X 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 물(0.1% TFA) 내지 CH3CN(0.1% TFA)에 의한 역 C-18 ISCO에 의해 정제시켜 표제의 화합물(I-33)(22㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.06 Hz, 2.19 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.79 Hz,1H), 7.05 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.60 Hz, 3H). LCMS (방법 3): Rt 5.30분, m/z 357.1 [M+H]+.
Figure 112017038138487-pct00153
Figure 112017038138487-pct00154
Figure 112017038138487-pct00155
Figure 112017038138487-pct00156
Figure 112017038138487-pct00157
Figure 112017038138487-pct00158
Figure 112017038138487-pct00159
실시예 37 -- IDH1 - R132H 및 IDH1 - R132C 효소 검정
검정은 384-웰 블랙 플레이트에서 수행하였다. 250 nℓ의 화합물의 분취액을 25℃에서 15분 동안 각 웰에 검정 완충액(50mM Tris pH = 7.5, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.1% (w/v) 소혈청 알부민, 및 0.01% 트리톤(Triton) X-100) 중에서 10㎕의 30nM IDH1-R132H 또는 10nM IDH1-R132C 재조합 단백질과 함께 인큐베이팅하였다. 플레이트를 잠시 원심분리시킨 후, 검정 용액 중에 준비된 10㎕의 2mM 케토글루타레이트 및 20μM NADPH 용액의 분취액을 각 웰에 첨가하고 이 반응물을 25℃에서 45분 동안 유지시켰다. 10㎕의 디아포라제 용액(검정 완충액 중 0.15U/㎖ 디아포라제 및 30μM 레사주린(Resazurin))을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 25℃에서 15분 동안 유지시키고, 이어서 각각 535㎚ 및 590㎚의 여기 파장 및 방출 파장에서 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 주어진 화합물의 IC50은 4 파라미터 로지스틱 방정식으로 주어진 농도에서의 NADPH 소비의 저해의 용량 반응 곡선을 적합화시킴으로써 계산하였다.
실시예 38 -- HCT116 돌연변이 IDH1 세포를 이용한 세포 2-HG 검정
HCT116 동질유전자 IDH1-R132H 및 IDH1-R132C 돌연변이 세포를 인큐베이터에서 5% CO2 중 37℃에서 성장 배지(맥코이의(McCoy's) 5A, 10% 우태아 혈청, 1X 항생-항진균 용액 및 0.3 ㎎/㎖ G418)에서 배양하였다. 검정을 준비하기 위하여, 세포를 트립신화하고 검정 배지(L-글루타민 없는 맥코이의 5A, 10% 우태아 혈청, 1X 항생-항진균 용액 및 0.3 ㎎/㎖ G418)에 재현탁시켰다. 10,000개 세포/100㎕의 분취액을 깨끗한 96-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 옮겼다. 적절한 세포 부착을 허용하기 위하여 세포를 인큐베이터에서 5% CO2 중 37℃에서 하룻밤 인큐베이팅하였다. 50㎕의 화합물 함유 검정 배지의 분취액을 이어서 각 웰에 첨가하고, 검정 플레이트를 인큐베이터에서 5% CO2 중 37℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 이어서 배지를 각 웰로부터 제거하고, 각 웰에 150㎕의 메탄올/물 혼합물(80/20 v/v)을 첨가하였다. 완전한 세포 용해를 허용하기 위하여 플레이터를 -80℃ 냉동고에서 하룻밤 유지시켰다. 세포 2-HG 수준을 결정하기 위하여 125㎕의 추출된 상청액의 분취액을 래피드파이어 고처리량-질량 분광기(RapidFire high-throughout-mass spectrometry)(애질런트사)에 의해 분석하였다. 주어진 화합물의 IC50은 4 파라미터 로지스틱 방정식으로 주어진 농도에서의 세포 2-HG 저해의 용량 반응 곡선을 적합화시킴으로써 계산하였다.
이하의 표 6은 하기 범례에 따라서 각 화합물의 활성을 제공하며, 효소 IDH1 R132H, HCT116 IDH1 R132H, 및 HCT116 IDH1 R132C에 대해서, "++++"는, 0.01μM 미만의 농도에서의 저해를 나타내고; "+++"는 개시된 화합물의 0.01μM 내지 0.1μM 농도에서의 저해를 나타내며; "++"는 개시된 화합물의 0.1μM 내지 1μM의 농도에서의 저해를 나타내고; 그리고 "+"는 1μM 초과의 농도에서의 저해를 나타낸다.
효소 IDH1 R132C에 대해서, "++++"는 0.1μM 미만의 농도에서의 저해를 나타내고; "+++"는 개시된 화합물의 0.1μM 내지 1μM의 농도에서의 저해를 나타내며; "++"는 개시된 화합물의 1μM 내지 10μM의 농도에서의 저해를 나타내고; 그리고 "+"는 10μM 초과의 농도에서의 저해를 나타낸다.
Figure 112017038138487-pct00160
등가물
당업자라면, 단지 통상적인 실험에 지나지 않는 것을 이용해서, 본 명세서에 구체적으로 기재된 특정 실시형태에 대한 다수의 등가물을 인식할 것이거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 이하의 청구범위의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염:
    Figure 112020062772358-pct00161

    식 중,
    각각 W1 및 W2는 독립적으로 CH, 또는 N이고;
    W3은 CR2 또는 N이며;
    U는 N 또는 CR6이며;
    A는 H, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 할로겐이며;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알콕시, -O(CH2)nR' 또는 OCHR'R7이며;
    R'는 각 경우에 독립적으로 C3-C8 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 H이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    각각의 R6은 H이며;
    R7은 C1-C6 알킬이며;
    R9는 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이며;
    n은 1 이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 CN, H 또는 F인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A는 CN이고 U는 N인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A는 CN이고 R9는 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R9는 메틸인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    a) R4 및 R5는 H이거나; 또는
    b) R4는 H이고 R5는 메틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 H이고 R5는 (S)-메틸인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, W1, W2 및 W3은 CH인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, W1 또는 W3은 N인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1은 클로로인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알콕시인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    5-{[(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    6-클로로-3-{[(1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    5-{[(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    6-클로로-3-{[(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    3-{[(6-브로모-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-6-클로로-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    6-클로로-7-메톡시-3-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-{[(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1R)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피라진-2-카보나이트릴;
    5-{[(1R)-1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[1-(6-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1R)-1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[1-(6-클로로-7-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-[6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1R)-1-[6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-({1-[6-클로로-2-옥소-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-{6-클로로-2-옥소-7-[(1R)-1-(피리딘-2-일)에톡시]-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일}에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-[6-클로로-7-(사이클로프로필메톡시)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-[6-클로로-2-옥소-7-(프로판-2-일옥시)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴; 및
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-8-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴.
  13. 제1항에 있어서, 5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    a) 하기 화학식 Ia-2:
    Figure 112020062772358-pct00171
    ; 또는
    b) 하기 화학식 Ib:
    Figure 112020062772358-pct00172

    을 갖는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    a) 하기 화학식 Ia-1:
    Figure 112020062772358-pct00173
    ; 또는
    b) 하기 화학식 Ib-1:
    Figure 112020062772358-pct00174

    을 갖는, 화합물.
  16. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    5-[(1-{6-클로로-7-[(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시]-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일}에틸)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1R)-1-(7-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(7-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로퀴녹살린-2-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-6-옥소-1-(트라이플루오로메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-[7-(아제티딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-[7-(아제티딘-1-일)-6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    6-클로로-3-[(1S)-1-{[1-메틸-2-옥소-6-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}에틸]-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온; 및
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카복스아마이드.
  17. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    6-클로로-3-{[(1,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노]메틸}-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-({[2-옥소-6-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-({[1-메틸-2-옥소-6-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일]아미노}메틸)-1,2-다이하이드로퀴놀린-2-온;
    메틸 5-{[(6-클로로-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트;
    5-{[(1S)-1-[6-클로로-7-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-(6-클로로-7-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴;
    5-{[(1S)-1-{6-클로로-7-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일}에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴; 및
    5-{[(1S)-1-[6-클로로-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-일]에틸]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-2-카보나이트릴.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 돌연변이 아이소시트레이트 탈수소효소 1과 연관된 암을 치료하는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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