KR102195348B1 - 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염은 단백질 키나제 억제 활성을 나타냄으로써, 암, 자가면역질환, 신경질환, 대사질환 또는 감염 등의 단백질 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Novel compound as a protein kinase inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising thereof}
본 발명은 인산화 효소인 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 이와 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다른 단백질을 인산화시켜 단백질의 활성, 위치 및 기능을 조절하여 다양한 세포 내 과정을 제어하는 효소이다. 이러한 단백질 키나제의 제어 기능 이상은 암, 자가면역질환, 신경질환, 대사질환 또는 감염 등의 질병 기작과 밀접하게 연관되어 있다.
야누스키나제 (Janus Kinase, JAK)는 사이토카인의 신호전달체계에서 핵심적인 역할을 하는 키나제로 조혈작용(hematopoiesis), 선천면역, 획득면역에서 중요한 역할을 하기 때문에, 암, 자가면역 질환, 신경질환, 대사질환 또는 감염 등을 치료하는 질병치료제로서 중요한 타깃(Target)이다.
JAK (Janus Kinase, 야누스키나제)는 아미노산 약 1150개로 이루어진 분자량 120~130 KDa 정도의 단백질로 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2의 4종류로 구분된다. 야누스키나제는 염증성 사이토카인의 세포 내 수용체에 위치하며, 염증성 싸이토카인 (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL15, IL-21, GM-CSF, G-CSF, EPO, TPO, IFN-a, IFN-b, IFN-g 등)이 수용체와 결합하고, 인산화 후 STAT 분자와 작용을 통해 염증성 사이토카인의 신호를 세포 내로 전달한다. 이러한 다양한 염증성 사이토카인을 통한 신호 전달의 과도한 활성화는 우리 몸의 면역체계가 인체를 공격하는 결과를 나타내며, 이러한 결과로 자가면역질환이 발생한다.
따라서, 자가면역질환에서 이러한 염증성 싸이토카인의 수용체 키나제를 억제하는 약물의 개발을 통해 기존 치료제보다 개선된 치료 효과를 확인할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 단백질 키나제 억제 활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나제 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
단백질 키나제 억제제 화합물 및 그의 제조방법
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018113642695-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6할로알킬, 히드록시, 시아노, 할로겐, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6알킬, S(=O)2-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X는 C-A1 또는 -N-이고,
Y은 C-A2 또는 N-A4 이고,
Z는 C-A3 또는 N-A5 이고 {여기서, X, Y, Z 중 적어도 하나는 N을 포함},
X 및 Y의 결합 또는 Y 및 Z의 결합 중 적어도 하나는 이중결합이고 {여기서, X 및 Y의 결합이 이중결합인 경우 A1 또는 A4는 아무 것도 아님(null)},
A1 내지 A5는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6알킬, S(=O)2-C1-6알킬, -C(=O)-N-C1-6할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 H, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6히드록시알킬, C1- 6시아노알킬, C1- 6할로알킬, 히드록시, 시아노, 할로겐, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1- 6알킬, S(=O)2-C1- 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 중 어느 하나이고,
B1은 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- 또는 단일결합이고,
B2는 C3-7시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
B3는 H 또는 C1- 6알킬이고,
D1은 -NR3-이고,
D2는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- 또는 단일결합이고,
D3는 -NR3-,
Figure 112019118817853-pat00002
,
Figure 112019118817853-pat00003
또는 단일결합이고,
D4는 H, C1- 6알킬, C1- 6알케닐, C1- 6할로알킬, C1- 6시아노알킬, C3- 7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
{여기서, C1- 6알킬, C1- 6알케닐, C1- 6할로알킬 또는 C1- 6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3- 7시클로알킬, 아릴 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
C3- 7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1- 6알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, 시아노 또는 할로겐로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6티오알킬, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있음},
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1, 1-2 및 1-3으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 것인, 상기 화학식 1-1, 1-2 및 1-3으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112018113642695-pat00004
[화학식 1-2]
Figure 112018113642695-pat00005
[화학식 1-3]
Figure 112018113642695-pat00006
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6할로알킬, 히드록시, 시아노, 할로겐, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6알킬, S(=O)2-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
A2 내지 A5는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6알킬, S(=O)2-C1-6알킬, -C(=O)-N-C1-6할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 H, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6히드록시알킬, C1- 6시아노알킬, C1- 6할로알킬, 히드록시, 시아노, 할로겐, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1- 6알킬, S(=O)2-C1- 6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
n 및 m 은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3 중 어느 하나이고,
B1 은 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR3- 또는 단일결합이고,
B2는 C3-7시클로알킬, 5-6원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
B3 는 H 또는 C1- 6알킬이고,
D1 은 -NR3-이고,
D2 는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- 또는 단일결합이고,
D3 는 -NR3-,
Figure 112019118817853-pat00007
,
Figure 112019118817853-pat00008
또는 단일결합이고,
D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
{여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6할로알킬 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3-7시클로알킬, 아릴 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
C3-7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, 시아노 또는 할로겐로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6티오알킬, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있음},
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018113642695-pat00009
상기 화학식 2에서,
R1은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6할로알킬, 히드록시, 시아노, 할로겐, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6알킬, S(=O)2-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X는 C-A1 또는 -N-이고,
Y은 C-A2 또는 N-A4 이고,
Z는 C-A3 또는 N-A5 이고 {여기서, X, Y, Z 중 적어도 하나는 N을 포함},
X 및 Y의 결합 또는 Y 및 Z의 결합 중 적어도 하나는 이중결합이고 {여기서, X 및 Y의 결합이 이중결합인 경우 A1 또는 A4는 아무 것도 아님(null)},
A1 내지 A5는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6알킬, S(=O)2- C1-6알킬, -C(=O)-N-C1-6할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6할로알킬, 히드록시, 시아노, 할로겐, C(=O)-OH, C(=O)-O-C1-6알킬, S(=O)2-C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 중 어느 하나이고,
D2 는 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- 또는 단일결합이고,
D3 는 -NR3-,
Figure 112019118817853-pat00010
,
Figure 112019118817853-pat00011
또는 단일결합이고,
D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
{여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3-7시클로알킬, 아릴 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
C3- 7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1- 6알킬, C1-6할로알킬, C1- 6시아노알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6티오알킬, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있음},
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 C1- 6할로알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 1에서,
R1 은 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고,
X는 C-A1 또는 -N-이고,
Y은 C-A2 또는 N-A4 이고,
Z는 C-A3 또는 N-A5 이고 {여기서, X, Y, Z 중 적어도 하나는 N을 포함},
X 및 Y의 결합 또는 Y 및 Z의 결합 중 적어도 하나는 이중결합이고 {여기서, X 및 Y가 이중결합인 경우 A1 또는 A4는 아무 것도 아님(null)},
A1 내지 A5는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 -C(=O)-N-C1-6할로알킬이고,
R2는 H, C1-6알킬 또는 헤테로아릴이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 중 어느 하나이고,
D2 는 -C(=O)-이고,
D3 는 -NR3-,
Figure 112019118817853-pat00012
,
Figure 112019118817853-pat00013
또는 단일결합이고,
D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
{여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3-7시클로알킬, 아릴 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
C3-7시클로알킬 또는 4-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6시아노알킬 또는 시아노로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬 또는, 시아노로 치환될 수 있음},
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 1에서,
R1은 H이고,
X는 -N-이고
Y은 C-A2 이고,
Z는 C-A3 이고,
Y 및 Z의 결합은 이중결합이고,
A2 및 A3는 각각 독립적으로 H이고,
R2는 H이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0이고,
D2 는 -C(=O)-이고,
D3 는 -NR3-,
Figure 112019118817853-pat00014
,
Figure 112019118817853-pat00015
또는 단일결합이고,
D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
{여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 아릴 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
C3-7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-6시아노알킬 또는 시아노로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있음},
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 1에서,
R1은 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고,
X는 C-A1 이고,
Y은 C-A2이고,
Z는 N-A5 이고 {여기서, X, Y, Z 중 적어도 하나는 N을 포함},
X 및 Y의 결합이 이중결합이고 {여기서, X 및 Y의 결합이 이중결합인 경우 A1는 아무 것도 아님(null)},
A2 및 A5는 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 -C(=O)-N-C1- 6할로알킬이고,
R2는 H 또는 C1-6알킬이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1 중 어느 하나이고,
D2 는 -C(=O)-이고,
D3 는 -NR3-,
Figure 112019118817853-pat00016
또는 단일결합이고,
D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
{여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3-7시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
C3- 7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1 C1 - 6알킬 또는 시아노로 치환될 수 있고,
아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는, 시아노로 치환될 수 있음},
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면,
상기 화학식 1에서,
R1은 H이고,
X는 C-A1 이고,
Y은 N-A4 이고,
Z는 N-A5 이고,
X 및 Y의 결합은 이중결합이고,
A1, A4및 A5는 각각 독립적으로 H 이고,
R2는 H이고,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 이고,
D2 는 -C(=O)-이고,
D3 는 단일결합이고,
D4 는 C1- 6알케닐이고 {여기서, C1- 6알케닐의 하나 이상의 H는 시아노로 치환될 수 있음},
R3 는 H일 수 있다.
본 명세서를 통하여 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다.
용어 “알킬”은 단독으로 또는 “헤테로알킬”과 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄, 측쇄 또는 고리 모양의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 각 탄소 원자는 하나 이상의 시아노, 히드록시, 알콕시, 옥소, 할로겐, 카보닐, 설포닐, 시아닐 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 “알콕시” 는 -O-알킬을 말하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
용어 “헤테로알킬은” N, O, S 중에서 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 알킬을 의미한다.
용어 “아릴”은 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 의미하며, 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 카보닐, 설포닐, 시아닐 등으로 임의 치환될 수 있다.
용어 “헤테로아릴”은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의, 예를 들어 1 내지 4, 또는 일부 구현예에서는 1 내지 3의 헤테로 원자를 포함하는, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 일환식 고리; N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의, 예를 들어 1 내지 4, 또는 일부 구현예에서는 1 내지 3의 헤테로원자를 포함하는, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 8- 내지 12-원 이환식 고리; 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의, 예를 들어 1 내지 4, 또는 일부 구현예에서는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 11- 내지 14-원 삼환식 고리를 가리킨다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 피롤릴, 티오페닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O, S 중에서 선택된 1내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 임의로 벤조 또는 사이클로알킬과 융합될 수 있는, 포화 또는 부분적으로 포화 또는 방향족인 형태를 지칭한다. 적절한 헤테로시클로알킬은 예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피라닐 등을 포함할 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
용어 “할로(겐)”은 플로오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 선택되는 치환체를 의미한다.
또한, 상기 화학식 1, 화학식 1-1 내지 1-3, 및 화학식2에서 n은 치환될 수 있는 치환기 수를 의미하며, n이 0인 경우 모두 수소원자가 치환된 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서, 1개의 수소가 제외된 1가 치환체가 아무 것도 아닐 수 있다는 것은 “존재하지 않음”을 의미하는 것이고, 2개의 수소가 제외된 2가 치환체가 아무 것도 아닐 수 있다는 것은 “단일결합(또는 단결합, single bond))”를 의미한다.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
Figure 112019118817853-pat00122
Figure 112019118817853-pat00123
Figure 112019118817853-pat00124
Figure 112019118817853-pat00125
삭제
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소를 가질 수 있으며, R 또는 S 이성질체, 라세믹체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 즉, 화학식 1의 구조에 비대칭 탄소(들)가 포함되는 경우에는 방향이 별도로 기재되어 있지 않는 한, 입체 이성질체들(stereoisomer) 모두가 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
이하에서 본 발명의 이해를 돕기 위해 화학식 1의 일 실시예인 화학식 2로 나타내는 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명하지만, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1 또는 2의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1또는 2의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명에 따른 화합물의 제조가 가능하며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해하여야 한다. 하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물들에서 사용되는 산, 염기, 및 반응 용매는 이 분야에서 일반적으로 사용되는 것을 제한없이 사용할 수 있다. 예컨대, 산으로는 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산등과 같은 무기산과 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 아디핀산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산을 사용 할 수 있고, 염기로는 NaH, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K3PO4, KOH, NaOH, LiOH, n-BuLi, sec-BuLi, LiHMDS 등이 사용될 수 있으며, 반응용매는 DCM, THF, Dioxane, MeOH, EtOH, Hexane, EtOAC, Ether, DMF, DMSO, toluene, xylene 등 또는 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 상기 화학식 2 화합물의 합성방법은 하기 반응식 1로 예시될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018113642695-pat00022
상기 반응식 1에서
R1, R2, X, Y, Z는 화학식 2에서 정의한 바와 같으며{여기서, R1은 m개 치환될 수 있고, R2는 n개 치환될 수 있으며, m 및 n은 화학식 2에서 정의한 바와 같음}
A는 F, Cl, Br 및 I등을 포함하는 할로겐 원자를 의미하고,
D은 화학식 2에서 정의한 D2-D3-D4를 도입하기 위한 유사체 또는 D2-D3-D4 그 자체이다.
상기 반응식 1에서 Step 1은 화합물 (IV)와 NBS(N-브로모숙신이미드)를 반응시켜 상기 화합물 (V)을 제조하는 단계이다.
상기 반응식 1에서 Step 2는 화합물 (V)에 비스(피나콜라토)디보론을 통해 화합물 (VI)을 제조하는 단계이다.
상기 반응식 1에서 Step 3은 화합물 (VI)의 NO2기를 NH2기로 환원시켜, 화합물 (VII)을 제조하는 단계이다.
상기 반응식 1에서 Step 4는 화합물 (VII)와 화합물 (III)을 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통해 화합물 (VIII)을 제조하는 단계이다.
상기 반응식 1에서 Step 5는 화합물 (VIII)로부터 유도체를 도입한 화합물 (IX)을 제조하는 단계이다.
상기 반응식 1 에서 화합물(III)은 하기 반응식 1-1의 방법을 통하여 합성될 수 있다.
[반응식 1-1]
Figure 112018113642695-pat00023
상기 반응식1-1은 상기 화합물 (I)과 화합물 (II)를 반응시켜, 화합물 (III)을 제조하는 것이다.
상기 반응식 1의 방법 이외에 반응식 2를 통하여 합성될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 상기 화학식 2 화합물의 합성방법은 하기 반응식 2로 예시될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018113642695-pat00024
상기 반응식 2에서
R1, R2, X, Y, Z는 화학식 2에서 정의한 바와 같으며{여기서, R1은 m개 치환될 수 있고, R2는 n개 치환될 수 있으며, m 및 n은 화학식 2에서 정의한 바와 같음}
A는 F, Cl, Br 및 I 등을 포함하는 할로겐 원자를 의미하고,
D은 화학식 2에서 정의한 D2-D3-D4를 도입하기 위한 유사체 또는 D2-D3-D4 그 자체이다.
상기 반응식 2에서 Setp 1은 화합물 (IV')과 화합물(III)의 SNAr 반응을 통해 화합물 (V')을 제조하는 단계이다.
상기 반응식 2에서 Step 2는 화합물 (V')의 NO2기를 NH2기로 환원시켜, 화합물 (VI')을 제조하는 단계이다.
상기 반응식 2에서 Step 3은 화합물 (VII')로부터 유도체를 도입한 화합물 (VIII')를 제조하는 단계이다.
상기 반응식 1~2에서 화합물 (IV)(X=CH인 경우)를 출발물질로 사용하는 경우 반응식 1 로 진행하는 것이 바람직하고, 화합물 (IV')(X=NH인 경우)을 출발물질로 사용하는 경우, 반응식 2로 진행하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 1 반응식 1-1 또는 반응식 2에서 화합물 (I), (II), (IV), (IV')는 통상적으로 구매 가능하거나 합성될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물은 상기 반응식 1~2의 생성물로부터 결정화, 실리카겔 관 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물, 그것의 제조를 위한 개시물, 중간체 등은 다양한 방법들에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
화학식 I 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 키나제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018113642695-pat00025
상기 화학식 1 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1 화합물은 단백질 키나제 억제 활성을 나타냄으로써 단백질 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질 키나제 관련 질환은 암, 건선, 류마티스성 관절염, 루푸스, 염증성 장질환, 만성폐쇄성 폐질환등의 자가면역질환, 신경질환, 대사질환 또는 감염을 포함한다.
본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나제 억제 활성이 있어 단백질 키나제 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시 예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시 예에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉 임의의 반응 단계를 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화를 삽입할 수 있고, 필요에 따라서 예시한 시약 이외의 임의의 시약을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-Blocks, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
먼저, 이하 실시 예에서 합성에 사용되는 화합물을 하기 제조 예와 같이 제조하였다. 하기의 실시 예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1: N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide) 의 합성
Figure 112018113642695-pat00026
[단계 1] N-(4-브로모피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-bromopyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00027
4-브로모피리딘-2-아민(2.0 g, 11.56 mmol)을 다이클로로메탄에 녹이고, 피리딘(1.8 ml)과 사이클로프로판카보닐클로라이드(1.2 ml, 13.87 mmol)을 0℃에서 적가한 후, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 가하고 생성된 고체를 여과하고 감압 건조하여 표제 화합물(2.1 g, 8.7 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.99 - 11.14 (m, 1 H), 8.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 1 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 0.83 (d, J=6.04 Hz, 4 H)
MS(ESI+) m/z 241, 243 (M+H)+
[단계 2] 7-니트로-1-토실-1H-인돌(7-nitro-1-tosyl-1H-indole)의 합성
Figure 112018113642695-pat00028
7-니트로-1H-인돌(20 g, 123.3 mmol)을 디메틸포름아미드(1.2 L)에 녹이고 소듐하이드라이드(3.2 g, 135.6 mmol)를 0℃에서 천천히 적가한 후, 토실클로라이드(26 g, 135.6 mmol)를 천천히 적가하여 2시간 교반하였다. 다이클로로메탄(300 ml)을 가하고 물(300 ml, 2회)로 세척한 후, 무수마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 감압 증류한 여액에 에틸에테르를 가하여 생성된 고체를 여과하고 감압건조하여 표제 화합물(21 g, 66.4 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.05 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.87 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 7.08 (d, J=3.66 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)
MS(ESI+) m/z 317 (M+H)+
[단계 3] 3-브로모-7-니트로-1-토실-1H-인돌(3-bromo-7-nitro-1-tosyl-1H-indole)의 합성
Figure 112018113642695-pat00029
7-니트로-1-토실-1H-인돌 (21 g, 66.4 mmol)을 아세토나이트릴(664 ml)에 녹이고 N-브로모숙신이미드(24 g, 132.78 mmol)을 가하고 50℃에서 18시간 동안 가온 하였다. 실온으로 냉각하고 생성된 고체를 여과하고 감압 건조하여 표제 화합물(24.9 g, 63 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.44 - 8.51 (m, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 3H), 7.57 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)
MS(ESI+) m/z 395, 397 (M+H)+
[단계 4] 7-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌(7-nitro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-indole)의 합성
Figure 112018113642695-pat00030
3-브로모-7-니트로-1-토실-1H-인돌(24.9 g, 63 mmol)에 디피나콜보란(32 g, 126 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(5.2 g, 6.4 mmol), 칼륨아세테이트(12 g, 122.2 mmol)을 다이옥산(630 ml)에 가하고 100℃에서 2시간 동안 가온 하였다. 실온으로 냉각하고 감압증류 후, 디클로로메탄(300 ml)을 가하고 증류수 (300 ml, 2회)로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류 하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(16.9 g, 38.2 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.33 (s, 1H), 8.16 - 8.21 (m, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 2.42 (s, 3 H), 1.34 (s, 12 H)
MS(ESI+) m/z 443 (M+H)+
[단계 5] 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌-7-아민(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-indol-7-amine)의 합성
Figure 112018113642695-pat00031
7-니트로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌(16.9 g, 38.2 mmol)을 에탄올/증류수(2/1, 330 ml)에 녹이고 철(6.4 g, 114.6 mmol), 암모늄클로라이드(20 g, 382 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 3시간 동안 가온 하였다. 실온으로 냉각하고 메탄올을 가한 뒤 철을 여과하여 제거한다. 여액을 감압 증류한 뒤 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(7.4 g, 17.9 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.80 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.59 - 7.62 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1H) , 2.31 - 2.34 (m, 3H), 2.28 - 2.30 (m, 1H) 1.30 (s, 12H) 1.14 - 1.19 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+
[단계 6] N-(4-(7-아미노-1-토실-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-amino-1-tosyl-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00032
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-인돌-7-아민(7.4 g, 17.9 mmol)을 디메틸포름아미드/증류수 = 2:1 용액에 용해시키고, 제조예1에서 얻은 N-(4-브로모피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(5.1 g, 21.48 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(2.2 g, 2.68 mmol), 칼륨포스페이트(4.7 g, 21.48 mmol)을 넣고 100℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물을 첨가, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출한 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(5 g, 11.2 mmol)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 447 (M+H)+
[단계 7] N-(4-(7-아미노-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-amino-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00033
N-(4-(7-아미노-1-토실-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(5 g, 11.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올(1/1, 100 ml)에 넣고, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 30~40에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 하면서 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 유기층은 디클로로메탄으로 추출하였고 감압 농축하여 잔여물은 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.7 g, 9.2 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.24 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=1.3, 5.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.88 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.42 (d, 1H, J=7.5 Hz), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 293 (M+H)+
[단계 8] N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00034
2-시아노-3-메틸뷰트-2-엔산1.5 당량, HATU 1.5당량, DIPEA 2당량 그리고 합성된 N-(4-(7-아미노-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드 (100 mg)를 디클로로메탄 용액에 넣고 실온에서 교반 하였다. 반응이 완료된 후 상기 혼합물에 H2O을 첨가하였고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 분리하였다. 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토그래피로 분리하고, 생성물인 N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.79 (br s, 1H), 10.34 (br d, 1H, J=0.9 Hz), 8.55 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.42 (br d, 1H, J=4.8 Hz), 7.37 (br s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.24 (br s, 3H), 2.18 (br s, 3H), 2.0-2.0 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+
실시예 2 내지 41
이하 실시예 2내지 41에서는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 반응식 1 및 제조하고자 하는 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예 2: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3,5-difluorobenzamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00035
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H),
MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+
실시예 3: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)시클로헥산카르복사미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)cyclohexanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00036
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.04 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 8H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 403 (M+H)+
실시예 4: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-2-플루오로이소니코틴아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-2-fluoroisonicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00037
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.5-10.6 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.44 (br d, 1H, J=1.5 Hz), 7.36 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 416 (M+H)+
실시예 5: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-3,5-디메틸벤즈아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3,5-dimethylbenzamid)의 합성
Figure 112018113642695-pat00038
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.0-11.1 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=4.0 Hz), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.06 (s, 10H), 0.85 (br s, 4H), 0.7-0.7 (m, 1H)
MS(ESI+) m/z 425 (M+H)+
실시예 6: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-티아졸-5-카르복스아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)thiazole-5-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00039
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.48 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.96 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.67 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=7.9 Hz), 2.33(m, 1H), 0.6-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 404 (M+H)+
실시예 7: N-(4-(7-부티르아미도-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-butyramido-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00040
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.2-11.3 (m, 1H), 10.6-10.8 (m, 1H), 9.6-9.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.4-2.4 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 363 (M+H)+
실시예 8: N-(4-(7-(2-시아노아세트아미도)-1H-인돌-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyanoacetamido)-1H-indol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00041
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ11.29 - 11.40 (m, 1H), 10.71 - 10.80 (m, 1H), 10.08 - 10.24 (m, 1H), 8.33 - 8.43 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 3.92 - 4.03 (m, 2H), 2.42 - 2.47 (m, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 0.77 - 0.88 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 374 (M+H)+
실시예 9: N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-3-일)-6-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1H-indol-3-yl)-6-methylpyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00042
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ11.14 - 11.30 (m, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.63 - 7.76 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.03 - 7.15 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.28 - 2.34 (m, 3H), 2.14 - 2.27 (m, 6H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 0.75 - 0.87 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+
실시예 10: N-(4-(7-(2-시아노아세트아미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyanoacetamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00043
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br s, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 360 (M+H)+
실시예 11: 4-시아노-N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드(4-cyano-N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00044
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.3-11.4 (m, 1H), 11.3-11.3 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.17 (br d, 2H, J=3.1 Hz), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 430 (M+H)+
실시예 12: N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1H-indol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00045
MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+
실시예 13: N-(4-(7-(2-(1-시아노시클로프로필)아세트아미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-(1-cyanocyclopropyl)acetamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00046
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.41 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.41 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.14 (t, 1H, J=7.8 Hz), 2.72 (s, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.2 (m, 4H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+
실시예 14: N-(4-(7-(2-시아노프로판아미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyanopropanamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00047
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.80 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J=2.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 1.99 (br d, 1H, J=7.3 Hz), 1.62 (d, 3H, J=7.3 Hz), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 374 (M+H)+
실시예 15: N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-5-메틸-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-5-methyl-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112019118817853-pat00126
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.20 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.27 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 7.89 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 2.42 (br s, 3H), 2.23 (br s, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+
실시예 16: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-5-메틸-1H-인돌-7-일)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-5-methyl-1H-indol-7-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00049
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.50 (br s, 1H), 10.76 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.27 (br d, 1H, J=5.3 Hz), 7.88 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 (br d, 1H, J=4.8 Hz), 7.32 (br s, 1H), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 6H), 2.05 (br s, 1H), 0.7-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 427 (M+H)+
실시예 17: N-(4-(7-(2,3-디메틸부트-2-에나미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2,3-dimethylbut-2-enamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00050
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.3-11.3 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.7-9.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 389 (M+H)+
실시예 18: N-(4-(7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00051
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.4-11.4 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.7-9.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.7-2.7 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 3H), 2.3-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 8H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 447 (M+H)+
실시예 19: N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-3-일)-6-메톡시피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1H-indol-3-yl)-6-methoxypyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00052
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.12 - 11.27 (m, 1H), 10.52 - 10.71 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.47 - 8.61 (m, 1H), 8.09 - 8.19 (m, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 3.86 - 3.90 (m, 3H), 2.23 - 2.26 (m, 3H), 2.17 - 2.20 (m, 3H), 2.10 - 2.15 (m, 1H), 0.83 - 0.87 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 430 (M+H)+
실시예 20: N-(4-(7-(2-시아노아세트아미도)-1H-인돌-3-일)-6-메톡시피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyanoacetamido)-1H-indol-3-yl)-6-methoxypyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00053
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.11 - 11.26 (m, 1 H), 10.50 - 10.63 (m, 1 H), 10.05 - 10.12 (m, 1 H), 8.51 - 8.59 (m, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 0.79 - 0.90 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 390 (M+H)+
실시예 21: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복사미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-4-(trifluoromethyl)thiazole-2-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00054
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.8-10.9 (m, 1H), 8.8-8.9 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+
실시예 22: (E)-N-(4-(7-(2-시아노-3-페닐아크릴아미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드((E)-N-(4-(7-(2-cyano-3-phenylacrylamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00055
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.4-10.5 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 4H), 8.0-8.1 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.86 (br dd, 1H, J=3.7, 8.2 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 448 (M+H)+
실시예 23: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-1H-피롤-2-카르복사미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00056
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.7-11.8 (m, 1H), 11.48 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.14 (br d, 2H, J=19.4 Hz), 6.99 (br d, 1H, J=2.0 Hz), 6.2-6.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+
실시예 24: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-4-메틸니코틴아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-4-methylnicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00057
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.8-8.9 (m, 1H), 8.58 (br s, 2H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 412 (M+H)+
실시예 25: (E)-N-(4-(7-(2-시아노-3-(티오펜-2-일)아크릴아미도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드((E)-N-(4-(7-(2-cyano-3-(thiophen-2-yl)acrylamido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00058
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J=19.2 Hz), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.20 (br d, 2H, J=19.0 Hz), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 454 (M+H)+
실시예 26: N-(4-(7-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1-methyl-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00059
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.80 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.49 - 8.54 (m, 1H), 8.25 - 8.31 (m, 1H), 8.17 - 8.23 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 - 2.08 (m, 1H), 1.16 - 1.26 (m, 6 H), 0.78 - 0.87 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+
실시예 27: 4-시아노-N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)벤즈아미드(4-cyano-N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)benzamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00060
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.7-10.9 (m, 1H), 10.4-10.5 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.22 (br d, 2H, J=8.1 Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.20 (s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 422 (M+H)+
실시예 28: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-6-메틸니코틴아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-6-methylnicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00061
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.53 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (br d, 2H, J=5.3 Hz), 7.99 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 412 (M+H)+
실시예 29: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00062
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.6-8.6 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 466 (M+H)+
실시예 30: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-5,6-디플루오로니코틴아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-5,6-difluoronicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00063
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.44 (br d, 2H, J=6.8 Hz), 7.21 (s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.7-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+
실시예 31: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-5-플루오로니코틴아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-5-fluoronicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00064
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 8.8-8.8 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 416 (M+H)+
실시예 32: 6-클로로-N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)니코틴아미드(6-chloro-N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)nicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00065
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.61-8.69 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 1H), 8.26 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.62 (br d, 1H, J=1.1 Hz), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.87 (br d, 4H, J=1.1 Hz)
MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+
실시예 33: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00066
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.0-10.1 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.93 (br d, 1H, J=1.8 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 2.05 (br d, 1H, J=2.4 Hz), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+
실시예 34: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00067
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.08 (s, 1H), 11.3-11.5 (m, 1H), 10.8-11.0 (m, 1H), 8.50 (br dd, 2H, J=2.1, 7.2 Hz), 8.26 (br d, 2H, J=5.5 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 428 (M+H)+
실시예 35: 2-시아노-N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)이소니코틴아미드(2-cyano-N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)isonicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00068
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.7-10.7 (m, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 423 (M+H)+
실시예 36: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-7-일)-4-에틸-1H-피롤-2-카르복사미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-4-ethyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00069
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5-11.5 (m, 1H), 11.4-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 9.5-9.7 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.0 (m, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.23 (br s, 2H), 1.18 (t, 4H, J=7.6 Hz), 0.85 (br d, 4H, J=14.3 Hz)
MS(ESI+) m/z 414 (M+H)+
실시예 37: 3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)-1H-인돌-1-카르복사미드(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-7-(3-(2,2,2-trifluoroethyl)ureido)-1H-indole-1-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00070
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.98 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.44 (br d, 1H, J=5.3 Hz), 7.25 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.7 Hz), 3.8-4.0 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 543 (M+H)+
실시예 38: N-(3-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)1H-인돌-7-일)-3- 플루오로벤즈아미드(N-(3-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-7-yl)-3-fluorobenzamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00071
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.24 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=1.3, 5.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.88 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.42 (d, 1H, J=7.5 Hz), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 415 (M+H)+
실시예 39: N-(4-(7-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)-1H-인돌-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(7-(3-(2,2,2-trifluoroethyl)ureido)-1H-indol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00072
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.21 - 11.33 (m, 1H), 10.71 - 10.80 (m, 1H), 8.67 - 8.76 (m, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 1H), 8.21 - 8.29 (m, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 6.89 - 6.96 (m, 1H), 3.92 - 4.03 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 0.79 - 0.88 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+
실시예 40: N-(4-(4-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00073
[단계 1] N-(4-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-fluoropyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00074
2-아미노-4-플루오로피리딘 (5g, 44.6 mmol)을 디클로로메탄에 녹이고, 피리딘 (10. 5mL)과 시클로로프로판 카보닐클로라이드 (4.9 mL, 53.5 mmol)을 0 oC에서 천천히 적가한 후, 동일 온도에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물에 가하고 생성된 고체를 여과하여, 감압 건조하여 표제화합물(5.67 g, 90.1 mmol)을 수득하였다(70%).
MS(ESI+) m/z 181 (M+H)+
[단계 2] N-(4-(4-니트로-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판 카르복사미드(N-(4-(4-nitro-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00075
4-니트로-1H-인돌(4.3 g, 26.6 mmol)을 디메틸포름아미드(50 mL)에 녹인 후, NaH 60% in oil (1.1 g, 26.6 mmol)을 0oC에서 천천히 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반 후, N-(4-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드 (4.0 g, 22.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 반응이 완료되면 상기 혼합물을 실온에서 교반하면서, 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 유기층은 디클로메탄으로 추출하였고, 감압 농축하여 잔여물은 관크로마토그래피로 분리하여 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09 - 11.27 (m, 1H), 8.46 - 8.56 (m, 1H), 8.34 - 8.42 (m, 1H), 8.13 - 8.24 (m, 3H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H) , 7.30 - 7.37 (m, 1H), 1.99 - 2.12 (m, 1H) , 0.79 - 0.93 (m, 4H)
MS(ESI+) m/z 323 (M+H)+
[단계 3] N-(4-(4-아미노-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판 카르복사미드(N-(4-(4-amino-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00076
N-[4-(4-니트로 인돌-1-일)-2-피리딜]시클로프로판카르복사미드 (5 g, 15.5 mmol)을 메탄올 (100 mL)에 넣고, Pd/C (500 mg)을 첨가하여, 40 - 50℃, 수소 기체 하에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에서 여과하였다. 여액을 감압 증류하고 관크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (3.9 g, 87%)을 수득하였다.
MS(ESI+) m/z 293 (M+H)+
[단계 4] N-(4-(4-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2- 일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2-cyano-3-methylbut-2-enamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
실시예 1의 단계 8과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 생성물로서 N-(4-(4-(2-시아노-3-메틸뷰트-2-에나미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.04 - 11.12 (m, 1H), 10.41 - 10.54 (m, 1H), 8.42 -8.48 (m, 1H), 8.38 - 8.42 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H) 6.91 - 6.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 - 2.07 (m, 1H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 0.83 - 0.87 (m, 4H),
MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+
실시예 41 내지 62
이하 실시예 41 내지 실시예 62에서는 실시예 40과 동일한 방법으로 제조하되, 반응식 2 및 제조하고자 하는 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예 41: N-(4-(4-(2-시아노아세트아미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2-cyanoacetamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00077
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.99 - 11.17 (m, 1 H), 10.03 - 10.22 (m, 1 H) , 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 8.37 - 8.42 (m, 1 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H) , 7.67 - 7.73 (m, 1 H) , 7.54 - 7.60 (m, 1 H) , 7.34 - 7.41 (m, 1 H) , 7.21 - 7.30 (m, 1 H) , 6.97 - 7.05 (m, 1 H) , 3.99 - 4.10 (m, 2 H) , 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 0.77 - 0.89 (m, 4 H),
MS(ESI+) m/z 360 (M+H)+
실시예 42: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-1H-피롤-2-카르복사미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamid)의 합성
Figure 112018113642695-pat00078
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.67 - 11.80 (m, 1 H), 10.98 - 11.13(m, 1 H), 9.66 - 9.81 (m, 1 H), 8.43 (s, 2 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 6.85 - 6.95 (m, 1 H), 6.11 - 6.25 (m, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 0.77 - 0.94 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+
실시예 43: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-2-메틸티아졸-5-카르복스아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-2-methylthiazole-5-carboxamid)의 합성
Figure 112018113642695-pat00079
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.02 - 11.14 (m, 1 H), 10.03 - 10.15 (m, 1 H), 8.40-8.49 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.36 - 7.45 (m,1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 1.99 - 2.11(m, 1 H), 0.86 (br d, J=4.76 Hz, 4 H)
MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+
실시예 44: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-3,5-difluorobenzamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00080
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 8.44 (s, 2 H), 7.78 (s, 3 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 0.80 - 0.91 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 433 (M+H)+
실시예 45: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00081
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.71 - 12.87 (m, 1 H), 10.96 - 11.22 (m, 1 H), 8.38 - 8.62 (m, 3 H), 8.16 - 8.26 (m, 2 H), 7.78 - 7.94 (m, 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m,1 H), 6.83 - 6.97 (m, 1 H), 6.55 - 6.72 (m, 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 3 H), 1.97 - 2.17 (m, 1 H), 0.77 - 0.96 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 428 (M+H)+
실시예 46: N-(4-(4-(2-시아노-3-(티오펜-2-일)아크릴아미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2-cyano-3-(thiophen-2-yl)acrylamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00082
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.02- 11.12 (m, 1 H), 10.25 - 10.40 (m, 1 H), 8.57 - 8.64 (m, 1 H), 8.40 - 8.49 (m, 2 H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 0.73 - 0.92 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 454 (M+H)+
실시예 47: 4-시아노-N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)벤즈아미드(4-cyano-N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)benzamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00083
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.04 - 11.14 (m, 1 H), 10.48 - 10.62 (m, 1 H), 8.40 - 8.49 (m, 2 H), 8.14 - 8.23 (m, 2 H), 7.99 - 8.09 (m, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m,1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 422 (M+H)+
실시예 48: (N-(4-(4-(2-시아노-3-페닐아크릴아미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2-cyano-3-phenylacrylamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00084
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.05 - 11.14 (m, 1 H), 10.37 - 10.49 (m, 1 H), 8.41 - 8.49 (m, 2 H), 8.35 - 8.40 (m, 1 H), 8.00 - 8.09 (m, 2 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 4 H), 7.47 - 7.54 (m,1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 0.79 - 0.90 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 448 (M+H)+
실시예 49: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-1-methyl-1H-indole-2-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.04- 11.12 (m, 1 H), 10.31 - 10.40 (m, 1 H), 8.40 - 8.48 (m, 2 H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m,2 H), 7.09 - 7.19 (m, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 1 H), 3.99 - 4.10 (m, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 0.78 - 0.89 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 450 (M+H)+
실시예 50: 4-시아노-N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드(4-cyano-N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1 H), 10.22 - 10.38 (m, 1 H), 8.37 - 8.49 (m, 2 H), 7.79 (d, J=3.48 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 6.76 (d, J=3.48 Hz, 1 H), 3.99 (br d, J=11.89 Hz, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 2.12 - 2.29 (m, 4 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 0.86 (br d, J=4.03 Hz, 4 H)
MS(ESI+) m/z 430 (M+H)+
실시예 51: 2-시아노-N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)이소니코틴아미드(2-cyano-N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)isonicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00087
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.03 - 11.15 (m, 1 H), 10.65 - 10.80 (m, 1 H), 8.92 - 9.04 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.39 - 8.48 (m, 2 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 7.75 - 7.84 (m, 1 H), 7.55 - 7.72 (m,2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 0.74 - 0.92 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 423 (M+H)+
실시예 52: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-2-플루오로이소니코틴아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-2-fluoroisonicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.01 - 11.16 (m, 1 H), 10.54 - 10.68 (m, 1 H), 8.41 - 8.51 (m, 3 H), 7.86 - 7.98 (m, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 0.86 (br s, 4 H)
MS(ESI+) m/z 416 (M+H)+
실시예 53: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-2,3-디플루오로이소니코틴아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-2,3-difluoroisonicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1 H), 10.52 - 10.81 (m, 1 H), 8.35 - 8.53 (m, 2 H), 8.14 - 8.29 (m, 1 H), 7.79 (br d, J=3.48 Hz, 2 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.64 (d,J=8.42 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 1 H), 6.91 - 7.06 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 0.86 (br d, J=4.21 Hz, 4 H)
MS(ESI+) m/z 434 (M+H)+
실시예 54: N-(4-(4-(2-시아노프로판아미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2-cyanopropanamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (br s, 1 H), 10.12 - 10.37 (m, 1 H), 8.36 - 8.49 (m, 2 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m,1 H), 6.93 - 7.05 (m, 1 H) , 4.11 - 4.24 (m, 1 H , 1.97 - 2.13 (m, 1 H) , 1.57 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 0.85 (br s, 4 H)
MS(ESI+) m/z 374 (M+H)+
실시예 55: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.99 - 11.18 (m, 1 H), 9.68 - 10.13 (m, 1 H), 8.35 - 8.52 (m, 2 H), 7.83 - 7.95 (m, 1 H), 7.71 - 7.82 (m, 1 H), 7.55 - 7.71 (m,2 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 1 H), 6.71 - 6.93 (m, 2 H), 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 0.73 - 0.92 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+
실시예 56: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-3-fluoro-4-methoxybenzamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00092
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.01 - 11.17 (m, 1 H), 10.10 - 10.30 (m, 1 H), 8.39 - 8.51 (m, 2 H), 7.87 - 8.02 (m, 2 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m,1 H), 7.24 - 7.42 (m, 3 H), 6.85 - 6.98 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 0.86 (br d, J=3.84 Hz, 4 H)
MS(ESI+) m/z 445 (M+H)+
실시예 57: (1R, 2S)-2-시아노-N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)시클로프로판-1-카르복사미드((1R,2S)-2-cyano-N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)cyclopropane-1-carboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.97 - 11.19 (m,1 H), 10.25 - 10.47 (m, 1 H), 8.34 - 8.54 (m, 2 H), 7.70 - 7.85 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.03 -7.12 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.40 - 1.56 (m, 2 H), 0.86 (br d, J=3.84 Hz, 4 H)
MS(ESI+) m/z 386 (M+H)+
실시예 58: N-(4-(4-(2-(1-시아노시클로프로필)아세트아미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2-(1-cyanocyclopropyl)acetamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.00 - 11.10 (m, 1 H), 9.80 - 9.91 (m, 1 H), 8.38 - 8.48 (m, 2 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H), 7.50 -7.58 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 2.75 (s, 2 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 0.85 (br s, 4 H)
MS(ESI+) m/z 400 (M+H)+
실시예 59: N-(1-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)-6-메틸니코틴아미드(N-(1-(2-(cyclopropanecarboxamido)pyridin-4-yl)-1H-indol-4-yl)-6-methylnicotinamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00095
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.99 - 11.14 (m, 1 H), 10.31 - 10.47 (m, 1 H), 8.98 - 9.11 (m, 1 H), 8.38 - 8.48 (m, 2 H), 8.20 - 8.33 (m, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.22 - 1.31 (m, 5 H), 0.80 - 0.92 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 412 (M+H)+
실시예 60: N-(4-(4-(2,3-디메틸부트-2-에나미도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(2,3-dimethylbut-2-enamido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.97 - 11.15 (m, 1H), 9.69 - 9.87 (m, 1 H), 8.35 - 8.51 (m, 2 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 7.50 - 7.61 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.15 - 7.28 (m, 1 H), 6.96 -7.07 (m, 1 H), 2.68 (s, 6 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 1.85 - 1.92 (m, 3 H), 1.78 - 1.85 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 0.77 - 0.91 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 389 (M+H)+
실시예 61: N-(4-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(3-(2,4-difluorophenyl)ureido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00097
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.98 - 9.08 (m, 1 H), 8.80 - 8.91 (m, 1 H), 8.38 - 8.49 (m, 2 H), 8.10 - 8.30 (m, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.28 -7.42 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 0.86 (br d, J=4.39 Hz, 4 H)
MS(ESI+) m/z 448 (M+H)+
실시예 62: N-(4-(4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)-1H-인돌-1-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복사미드(N-(4-(4-(3-(2,2,2-trifluoroethyl)ureido)-1H-indol-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.06 (s, 1 H), 8.64 - 8.77 (m, 1 H), 8.35 - 8.52 (m, 2 H), 7.71 - 7.86 (m, 2 H), 7.32 - 7.49 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 1 H), 6.93 - 7.05 (m, 1 H), 6.73 - 6.90 (m, 3 H), 3.93 - 4.08 (m, 2 H), 3.84 (m, 4 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 0.78 - 0.93 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 418 (M+H)+
이하 실시예 63에서는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하거나, 반응식 1 및 제조하고자 하는 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여 제조하였다.
실시예 63: N-(4-(7-(2- 시아노 -3- 메틸뷰트 -2- 에나미도 )-1H- 인다졸 -3-일)피리딘-2- 일) 시클로프로판카르복사미드 (N-(4-(7-(2- cyano -3- methylbut -2- enamido )-1H-indazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide)의 합성
Figure 112018113642695-pat00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.25 - 11.42 (m, 1 H), 10.95 - 11.03 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.39 - 8.47 (m, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 1 H), 4.96 - 5.48 (m, 1 H), 2.68 (s, 6 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 1.96 - 2.23 (m, 3 H), 0.81 - 0.91 (m, 4 H)
MS(ESI+) m/z 401 (M+H)+
시험예 1: JAK1 활성 억제능 분석 (ADP-Glo TM Kinase assay)
본 발명에 따른 화합물의 JAK 억제 효능을 아래와 같이 확인하였다.
DMSO를 이용하여 대조물질과 시험물질을 농도별로 희석하여 준비하였다. 동시에 ATP (250 uM)와 JAK의 substrate (JAK1, IRS-1tide 40 ng/mL)를 kinase buffer (40 mM Tris-HCl pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.5mg/mL BSA, 50 uM DTT)에 희석하여 준비하였다.
Eppendorf tube에서 각 농도 별 시험약물, Substrate, ATP와 JAK enzyme을 혼합 후 40분간 30℃, incubator에서 반응시켰다.
ADP-GloTM Kinase Enzyme System (Promega, USA, V9571)에 포함된 ADP-Glo™ reagent를 각 eppendorf tube에 가한 후 30 oC incubator에서 40분간 반응시켰다.
ADP-GloTM Kinase Enzyme System에 포함된 kinase detection reagent를 eppendorf tube에 넣은 후, Wallac Victor 2TM을 이용하여 integration time은 1초로 하고, luminescence를 측정하여 시험물질의 JAKs 인산화 저해능을 분석하였다. 대조군 대비 50%의 JAK 효소 활성 억제가 일어나는 화합물의 농도를 억제제의 IC50(nM)으로 결정하였다. 그 결과를 아래 표1에 나타낸다.
Figure 112018113642695-pat00100

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020068065483-pat00131

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고,
    X-Y-Z는 C=CH-NA5, N-CH=CH 또는 CH=N-NH이고,
    A5는 H, C1-6알킬또는 -C(=O)-N-C1-6할로알킬이고,
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고,
    n 및 m은 1이고,
    B1 은 -C(=O)-이고,
    B2는 C3-7시클로알킬이고,
    B3 는 H 이고,
    D1 은 -NH-이고,
    D2 는 -C(=O)-이고,
    D3 는 -NR3-,
    Figure 112020068065483-pat00132
    ,
    Figure 112020068065483-pat00133
    또는 단일결합이고,
    D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    {여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6할로알킬 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
    C3-7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, 시아노 또는 할로겐로 치환될 수 있고,
    아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6티오알킬, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있음},
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112020068065483-pat00134

    상기 화학식 2에서,
    R1은 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고,
    X-Y-Z는 C=CH-NA5, N-CH=CH 또는 CH=N-NH이고, A5는 H, C1-6알킬, 또는 -C(=O)-N-C1-6할로알킬이고,
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고,
    n 및 m은 1 이고,
    D2 는 -C(=O)- 이고,
    D3 는 -NR3-,
    Figure 112020068065483-pat00135
    ,
    Figure 112020068065483-pat00136
    또는 단일결합이고,
    D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    {여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
    C3-7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
    아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6시아노알킬, C1-6티오알킬, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있음},
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 H이고,
    R2는 H이고,
    X-Y-Z는 N-CH=CH이고,
    D2 는 -C(=O)-이고,
    D3 는 -NR3-,
    Figure 112020068065483-pat00137
    ,
    Figure 112020068065483-pat00138
    또는 단일결합이고,
    D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    {여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 아릴, 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
    C3-7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-6시아노알킬 또는 시아노로 치환될 수 있고,
    아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 니트로 또는 할로겐으로 치환될 수 있음},
    R3 및 R4 는 H 또는 C1-6알킬인 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고,
    X-Y-Z는 C=CH-NA5이고,
    A5는 H, C1-6알킬 또는 -C(=O)-N-C1-6할로알킬이고,
    R2는 H 또는 C1-6알킬이고,
    n 및 m은 1이고,
    D2 는 -C(=O)-이고,
    D3 는 -NR3-,
    Figure 112020068065483-pat00139
    또는 단일결합이고,
    D4 는 H, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6시아노알킬, C3-7시클로알킬, 5-6원의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    {여기서, C1-6알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6시아노알킬의 하나 이상의 H는 C3-7시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시아노로 치환될 수 있고,
    C3-7시클로알킬 또는 5-6원의 헤테로시클로알킬의 하나 이상의 H는 C1-6알킬 또는 시아노로 치환될 수 있고,
    아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는, 시아노로 치환될 수 있음},
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬인 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 H이고,
    X-Y-Z는 CH=N-NH이고,
    R2는 H이고,
    D2 는 -C(=O)-이고,
    D3 는 단일결합이고,
    D4 는 C1-6알케닐 {여기서, C1-6알케닐의 하나 이상의 H는 시아노로 치환될 수 있음}인 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020068065483-pat00127

    Figure 112020068065483-pat00128

    Figure 112020068065483-pat00129

    Figure 112020068065483-pat00130

  9. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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