KR102183356B1

KR102183356B1 - Fgfr 억제제를 제조하기 위한 방법

Info

Publication number: KR102183356B1
Application number: KR1020187003722A
Authority: KR
Inventors: 지앙 주; 모하마드 마스제디자데
Original assignee: 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드
Priority date: 2015-08-11
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2020-11-27
Also published as: AU2016304852A1; HK1257197A1; AU2016304852B2; CN107922410A; US20180215756A1; CA2993356C; US20210147417A1; CA2993356A1; AU2021201177B2; MX2018001350A; KR20180033514A; US20200148680A1; JP6940480B2; US10538518B2; WO2017027567A1; JP2018522928A; AU2021201177A1; EP3334735A1; US10899760B2

Abstract

8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및 FGFR 억제제뿐만 아니라, 이들의 다형체 및/또는 염 형태를 제조하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
[화학식 I]

Description

FGFR 억제제를 제조하기 위한 방법

8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(이하, 하기 구조를 가지는 화합물 I이라 함):

[화학식 I]

또는 화합물 I의 염을 제조하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 화합물 I은 FGFR 억제제이며, 따라서 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 비근침윤성 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 폐암, 편평비소세포폐암, 담관암, 요로상피세포암, 신세포암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장암, 간암, 간세포암, 두경부 편평세포암, 담관암, 신경교종, 담관암, 8,11 골수증식증후군, FGFR 전좌/융합을 수반하는 골수증식성 장애, 포상 횡문근육종, 악성횡문근양종양, 교모세포종, 근침윤성 방광암 또는 신장암 및 전립선암을 포함하지만 이로 제한되지 않는 암과 같은 FGFR의 비정상적인 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 유용하다.

화합물 I은 2015년 2월 4일에 출원된 PCT 출원 PCT/US15/14460의 실시예 6에 개시되어 있다. 화합물 I의 대규모 합성의 제조에 도움이 되는 방법이 제공되어 있다.

일 양태에 따르면, 화합물 I을 제조하기 위한 방법이 제공되며,

[화학식 I]

이는

(A) 화학식 a의 화합물(여기서, X는 제거 반응 조건 하 이탈기임)을 염기로 처리하여

화합물 I을 제공하는 단계; 또는

(B) 화합물 b에서 아세틸렌 결합을 환원시켜

화합물 I을 제공하는 단계; 또는

(C) 화학식 c의 화합물을 환원제로 처리하여

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는

(D) 화합물 d를 염소화시켜

화합물 I을 제공하는 단계; 및

(E) 선택적으로 상기 반응 (A), (B), (C), 또는 (D)로부터 얻은 화합물 I을 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는

(F) 선택적으로 상기 반응 (A), (B), (C), 또는 (D)로부터 얻은 화합물 I을 유리 염기로 전환시키는 단계

를 포함한다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 1을 제조하기 위한 방법이 제공되며,

[화학식 1]

(여기서, PG는 아미노 보호기(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐, 더 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐)임);

이는

(G) 화학식 e의 화합물

[화학식 e]

(여기서, R은 알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)임)

을 화학식 f의 화합물

[화학식 f]

과 반응시키는 단계; 및

(H) 화합물 e 및 f의 반응으로부터 동일계 내에서 형성된 화학식 g의 화합물

[화학식 g]

을 화학식 h의 화합물

[화학식 h]

(여기서, PG는 아미노 보호기(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐, 더 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐)이고, LG는 알킬화 반응 조건 하에서 이탈기(예컨대, 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등, 바람직하게는 메실레이트)임)

또는 이의 염으로 처리하여 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계

를 포함한다.

또 다른 양태에 따르면, 화학식 5의 화합물을 화학식 iii의 화합물(여기서, LG는 아실화 반응 조건 하의 기임)과 반응시켜

화학식 d의 화합물을 제공하거나;

화학식 5의 화합물을 아미드 결합 형성 반응 조건 하에서 프로페논산과 반응시켜

화학식 d의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 d의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.

또 다른 양태에 따르면, 화학식 6의 중간체, 또는 이의 염이 제공되며,

여기서:

R은 둘 다 수소 또는 클로로이고;

X는 할로, 포스페이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이다.

또 다른 양태에 따르면, 결정질 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I)이 제공된다. 특히, 일 양태에 따르면, 하기 화학식의 화합물의 결정질 유리 염기가 제공되며,

이는 약 22°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction; XRPD) 패턴을 특징으로 한다(형태 1).

또 다른 양태에 따르면, 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I)의 결정질 유리 염기가 수화물 형태(형태 3)로 제공된다. 수화물 형태(형태 3)는 약 6°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I)의 결정질 유리 염기가 용매화물 형태(형태 7, 10 및/또는 14)로 제공된다. 용매화물 형태(형태 7, 10 및/또는 14)는 약 14°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I)의 비정질 형태가 제공된다. 비정질 형태는 약 23°의 2Θ에서 특징적인 무질서 헤일로를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.

또 다른 양태에 따르면, 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I)의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 하이드로클로라이드 염은 약 11°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.

다른 양태에 따르면, 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I)의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 말레에이트 염은 약 22.5°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.

다음의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 양태를 추가로 나타내기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에서 제시된 구체적인 구현예의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a 내지 1c는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 1의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 1의 샘플 1 내지 3의 XRPD 스펙트럼의 비교를 나타낸다.
도 3a는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 1의 양성자 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3b는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 1의 양성자 NMR 피크를 나타낸다.
도 4a는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 1에 대한 열 중량 분석에 의해 얻은 서모그램을 나타낸다.
도 4b는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 1에 대한 DSC 서모그램을 나타낸다.
도 5는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 1에 대한 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption; DVS) 등온선을 나타낸다.
도 6은 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 3(수화물)의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 3(수화물)에 대해 얻은 순환 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry; DSC) 서모그램을 나타낸다.
도 8은 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 형태 4에 대해 얻은 순환 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 나타낸다.
도 9는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 등구조(isostructural) 용매화물(형태 7, 10 및 14)의 패밀리의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유리 염기의 무질서(비정질) 형태의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 하이드로클로라이드 염의 양성자 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 결정질 하이드로클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 말레에이트 염의 양성자 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 결정질 말레에이트 염의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.

제1 양태에서, 화합물 I을 제조하기 위한 방법이 개시되며,

[화학식 I]

이는

화합물 I을 제공하는 단계; 또는

(B) 화합물 b에서 아세틸렌 결합을 환원시켜

화합물 I을 제공하는 단계; 또는

(C) 화학식 c의 화합물을 환원제로 처리하여

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는

(D) 화합물 d를 염소화시켜

화합물 I을 제공하는 단계; 및

를 포함한다.

제1 양태에 있어서, 상기 방법은 단계 (A)를 통해 화합물 I을 제조하는 것을 포함한다.

제1 양태에 있어서, 상기 방법은 단계 (B)를 통해 화합물 I을 제조하는 것을 포함한다.

제1 양태에 있어서, 상기 방법은 단계 (C)를 통해 화합물 I을 제조하는 것을 포함한다.

제1 양태에 있어서, 상기 방법은 단계 (D)를 통해 화합물 I을 제조하는 것을 포함한다.

단계 A:

제1 양태의 제1 구현예에서, 방법은, X가 할로, 포스페이트, 메실레이트(메틸설포네이트), 토실레이트(p-메틸페닐설포네이트), 또는 1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸)설포네이트인 단계 A의 공정을 포함한다. 제1 구현예의 제1 하위구현예에서, X는 할로, 예컨대 클로로, 브로모, 또는 요오도 또는 포스페이트이다. 제1 구현예의 제2 하위구현예에서, X는 클로로, 브로모, 또는 요오도이다.

제1 양태의 제2 구현예, 및 여기에 포함된 제1 및 제2 하위구현예에서, 방법은 반응이 비양자성의 극성 유기 용매, 바람직하게는 에테르, 할로겐화 유기 용매, 또는 디메틸포름아미드 중에서 수행되고; 더 바람직하게는 반응이 디클로로메탄, DMF, 아세토니트릴, 또는 THF 등 중에서 수행되는 단계 A의 공정을 포함한다.

제3 구현예에서, 제1 및 제2 구현예 및 여기에 포함된 하위구현예에서, 방법은 염기가 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 유기 아민, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 하이드라이드, 하이드록사이드, 예를 들어 트리에틸아미노, DBU, Na(K)HCO₃, Na(K, Cs)₂CO₃, 리튬 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, tert-부톡사이드 등인 단계 A의 공정을 포함한다.

제1 양태의 제4 구현예에서, 방법은 단계 A의 공정이 하기 조건 하에서 수행되는 것을 포함한다:

(a) X가 할로겐 또는 포스페이트인 경우; 염기는 바람직하게 DBU, Et₃N, -tert-부톡사이드, Na(K)HCO₃, Na(K, Cs)₂CO₃ 등이고, 용매는 바람직하게 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, DMF 등임

(b) X가 메틸설포닐인 경우; 염기는 바람직하게 유기 아민, 예컨대 Et₃N, 이소프로필에틸아민, 피리딘 등이고, 유기 용매는 바람직하게 CHCl₃, 디클로로메탄, 또는 THF; 또는 테트라하이드로푸란(THF) 중 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)임;

(c) X가 메탄설포네이트 또는 1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸)설포네이트인 경우; 반응은 바람직하게 리튬 염(1:1)/THF, NaOMe/MeOH, NaH/디클로로메탄, DBU/디클로로메탄, 포타슘 아밀레이트, Na(K)부톡사이드, 또는 NaHCO₃/MeOH의 존재 하에서 수행됨;

(d) X가 p-톨루엔설포네이트인 경우, 반응은 바람직하게 포타슘 프탈이미드/THF, Et₃N/EtOAc, NaH/THF, NaOMe/MeOH, DABCO/ACN(아세토니트릴), 또는 DBU/ACN의 존재 하에서 수행됨.

제1 양태의 제5 구현예에서, 방법은 환원제가 린들라 촉매(Lindlar catalyst)인 단계 B의 공정을 포함한다.

제1 양태의 제6 구현예에서, 방법은 환원제가 소듐 보로하이드라이드 또는 i-PrMgCl/THF 및 유기 및/또는 무기산과 같은 양성자의 근원인 단계 C의 공정을 포함한다.

단계 D:

제1 양태의 제7 구현예에서, 방법은 염소화제가 N-클로로석신이미드, 설포닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드인 단계 (D)의 공정을 포함한다. 적합한 유기 용매는, 염소화제가 설포닐 또는 설푸릴 클로라이드인 경우 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 및 염소화제가 N-클로로석신이미드인 경우 유기산, 예컨대 아세트산 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄을 포함한다. 반응은 디에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있거나, 바람직하게 반응은 디에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.

제2 양태에서, 화합물 1을 제조하는 방법이 개시되며,

[화학식 1]

이는

(G) 화학식 e의 화합물

[화학식 e]

(여기서, R은 알킬(바람직하게는 메틸 또는 에틸)임)

을 화학식 f의 화합물

[화학식 f]

과 반응시키는 단계; 및

[화학식 g]

을 화학식 h의 화합물

[화학식 h]

를 포함한다.

제2 양태의 제1 구현예에서, 단계 G의 공정은 반응이 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예컨대 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, NaH, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 또는 포타슘 아밀레이트의 존재 하에서 수행되는 경우이다. 제2 양태의 제2 구현예 및 여기에 포함된 제1 구현예에서, 반응은 극성 유기 용매, 예컨대 디메틸설폭사이드, 디메트포름아미드, 디옥산, N-N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 또는 디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디논(DMPU) 등, 바람직하게는 디메틸설폭사이드 중에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 약 50℃에서 디메틸설폭사이드 중 포타슘 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트의 존재 하에서 수행된다.

제2 양태의 제3 구현예 및 여기에 포함된 제1 구현예 및 제2 구현예에서, 단계 H의 공정은 반응이 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예컨대 Na(K)HCO₃, Na(K, Cs)₂CO₃, 리튬 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, tert-부톡사이드 등의 존재 하에서 수행되는 경우이다. 바람직하게 반응은 약 40℃에서 극성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 DMSO 중에서 수행된다.

(J) 제2 양태의 방법으로서, 화학식 1의 화합물

[화학식 1]

(여기서, PG는 아미노 보호기(바람직하게는 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐, 더 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐)임)

을 염소화제와 반응시켜 화학식 2 및/또는 3의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함함.

[화학식 2]

및/또는

[화학식 3]

단계 (J)의 제1 구현예에서, 단계 (J)의 공정은 상기 단계 (D)에 기재된 바와 같이 실행된다.

(K) 단계 (J)의 공정으로서, 화학식 2 및/또는 3의 화합물

[화학식 2]

및/또는

[화학식 3]

을 메틸아민으로 처리하여 하기 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함함.

[화학식 4]

(L) 단계 (K)의 공정으로서, 화학식 4의 화합물 중 아미노 보호기(PG)를 제거하여

[화학식 4]

화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 추가로 포함함.

[화학식 5]

PG가 tert-부톡시카르보닐인 단계 (L)의 제1 구현예에서, PG는 산성 가수분해 반응 조건 하에서 제거되고, 바람직하게는 강산, 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산 등을 이용하여, 그리고 극성 유기 용매, 예컨대 케톤, 에테르 등 중에서 제거된다. PG가 벤질옥시카르보닐 또는 치환된 벤질옥시카르보닐인 경우, 아민의 탈보호는 산의 존재 및 부재 하 수소화 반응 조건 하에서 수행된다.

(M) 단계 (L)의 공정으로서, 화학식 5의 화합물을

화학식 i의 화합물(여기서, X는 제거 반응 조건 하에서 이탈기이고 LG는 아실화 반응 조건 하에서 이탈기임) 또는 하이드록실과 반응시켜 화학식 a의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함함.

단계 (M)의 제1 구현예에서, 단계 M의 공정은 반응이 하기 조건 하에서 수행된다:

(a) LG가 할로겐인 경우; 반응은 염기, 예컨대 Et₃N, 피리딘, Na(K)HCO₃, Na(K, Cs)₂CO₃ 등의 존재 하에서, 그리고 극성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, DMF, 아세톤, 디옥산, N-메틸피리딘(NMP), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 등 중에서, 그리고 촉매, 예컨대 HOBT, DAMP 등의 존재 하에서 수행됨.

(b) LG = OH인 경우; 반응은, 활성화제, 예컨대 바람직하게 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 등; 및, 유기 염기, 예컨대 Et₃N, 이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 존재 하, 및 극성 유기 용매, 예컨대 바람직하게 CHCl₃, 디클로로메탄, 또는 THF 등 중에서 수행됨.

(N) 단계 (L)의 공정으로서, 화학식 4의 화합물을 화학식 ii의 알킨(여기서, LG₁은 아실화 조건 하 이탈기임) 또는 하이드록시와 반응시켜

화학식 b의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함함.

단계 N의 제1 구현예에서, LG₁은 할로겐 또는 하이드록실이다. 단계 (N)의 제2 구현예에서: (a) LG₁이 할로겐인 경우; 반응은 염기, 예컨대 Et₃N, Na(K)HCO₃, Na(K, Cs)₂CO₃ 등의 존재 하에서 그리고 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, DMF, 및 아세톤, 디옥산, NMP, DMPU 등 중에서 수행되고

(b) LG₁이 OH인 경우; 반응은 활성화제, 예컨대 EDCI, HATU, DCC 등, 유기 염기, 예컨대 Et₃N, 이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 존재 하에서, 유기 용매, 예컨대 CHCl₃, 디클로로메탄, 또는 THF 등, 그리고 촉매, 예컨대 HOBt, DAMP 등 중에서 수행된다.

제3 양태에서, 화학식 d의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 이는

화학식 5의 화합물을 화학식 iii의 화합물(여기서, LG는 아실화 반응 조건 하에서 이탈기임)과 반응시켜

화학식 d의 화합물을 제공하거나;

화학식 5의 화합물을 아미드 형성 반응 조건 하에서 프로페논산과 반응시켜

화학식 d의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.

반응 조건은 상기 단계 N에 대해 기재된 것이다.

제4 양태에서, 화학식 6의 중간체 또는 이의 염이 개시되어 있으며,

[화학식 6]

여기서, R은 둘 다 수소 또는 클로로이고;

X는 할로, 포스페이트, 토실레이트, 또는 메실레이트이다.

개시 내용의 양태는 추가로 화합물 I의 다양한 고체 형태, 예컨대 상이한 다형체 및/또는 염 형태에 관한 것이다. 일 양태에 따르면, 결정질 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온이 제공된다.

일 양태에서, 하기 화학식을 가지는 화합물 I의 결정질 유리 염기가 제공된다.

또 다른 양태에서, 약 22°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는(형태 1), 화합물 I의 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에서, 약 15° 및 22°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에서, 약 12°, 15° 및 22°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에서, 약 7°, 11°, 12°, 15° 및 22°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다.

또 다른 양태에서, 7°, 11°, 12°, 15°, 17°, 20° 및 22°의 2Θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 약 7°, 11°, 12°, 15°, 17°, 20° 및 22°의 2Θ 중 하나 이상에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 약 7°, 11°, 12°, 15°, 17°, 20° 및 22°의 2Θ에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에서, 도 1a 내지 1c 중 임의의 것에 나타낸 것 중 임의의 것에 상응하는 하나 이상의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에서, 실질적으로 도 1a 내지 1c 중 임의의 것에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기는 실질적으로 무수 형태이다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기는 흡열반응의 개시 온도가 대략 201℃이고, 융해 피크가 대략 200℃ 내지 203℃의 범위인 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 가진다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기는 실질적으로 도 4b에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 가진다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기는 도 3b의 임의의 것에 상응하는 피크를 가지는 NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기는 열 중량 분석에 의해 결정된 바와 같이 200℃의 온도까지 가열될 경우 중량 손실이 0.20 중량% 이하인 것을 특징으로 한다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기는 상대 습도 백분율이 95% 이하인 환경에서 중량 변화 백분율이 0.31 중량% 이하인 것을 특징으로 한다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기는 적어도 4 일 동안 상대 습도 백분율이 93% 이하의 습도인 환경에서 실질적으로 안정적인 것을 특징으로 한다.

또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 6°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 형태 1 결정질 유리 염기가 제공된다(형태 3). 일 양태에 따르면, 형태 3 결정질 유리 염기는 수화물 형태이다. 또 다른 양태에서, 약 6° 및 24°의 2Θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 약 6°, 14° 및 24°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 약 6°, 9°, 14°, 17°, 21° 및 24°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 약 5°, 6°, 9°, 14°, 17°, 21°, 24° 및 27°의 2Θ로 이루어진 군으로분터 선택되는 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 약 5°, 6°, 9°, 14°, 17°, 21°, 24° 및 27° 중 하나 이상에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 약 5°, 6°, 9°, 14°, 17°, 21°, 24° 및 27°에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 도 6 중 임의의 것에 나타낸 것 중 임의의 것에 상응하는 하나 이상의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기가 제공된다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기는 흡열반응의 개시 온도가 대략 150℃이고 융해 피크가 대략 178℃인 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 가지는 것을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 결정질 유리 염기의 형태 3 수화물은 순환 DSC의 적용 시 형태 1로 탈수되어, 흡열반응의 개시 온도가 대략 196℃이고, 융해 피크가 대략 200℃ 내지 203℃의 범위인 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 가지는 물질을 제공한다. 또 다른 양태에서, 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 순환 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 가지는 것을 특징으로 한다.

또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 14°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는(형태 7, 10 및 14의 등구조 용매화물 패밀리), 화합물 I의 결정질 유리 염기가 제공된다. 일 양태에 따르면, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 형태 7, 10 및/또는 14는 용매화물 형태이다. 또 다른 양태에서, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물은 아세토니트릴, 아세톤 및 디클로로메탄 용매화물 중 적어도 하나이다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8° 및 14°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 14° 및 23°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 14°, 19°, 23°, 25° 및 28°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 8°, 12°, 14°, 19°, 21°, 23°, 25°, 26° 및 28°의 2Θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 12°, 14°, 19°, 21°, 23°, 25°, 26° 및 28°의 2Θ 중 하나 이상에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 12°, 14°, 19°, 21°, 23°, 25°, 26° 및 28°의 2Θ에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 도 9의 패턴 중 임의의 것에 나타낸 것 중 임의의 것에 상응하는 하나 이상의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 실질적으로 도 9의 패턴 중 임의의 것에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태가 제공된다.

또 다른 양태에서, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태(예를 들어, 형태 7, 10 및/또는 14)는, 결정질 유리 염기 용매화물의 탈용매화가 흡열반응이 개시 온도가 대략 128℃이고 융해 피크가 대략 130℃인 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 갖는 물질을 생성하는 것을 특징으로 한다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태(예를 들어, 형태 7, 10 및/또는 14)는 결정질 유리 염기의 탈용매화 및 순환 DSC의 적용이 형태 1을 생성할 수 있으며, 이 때 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램은 흡열반응의 개시 온도가 대략 199℃이고 융해 피크가 대략 200℃ 내지 203℃의 범위이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 결정질 유리 염기의 용매화물 형태(예를 들어, 형태 7, 10 및/또는 14)는 결정질 유리 염기 용매화물의 탈용매화가 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 순환 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 가지는 물질을 생성하는 것을 특징으로 한다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 유리 염기의 무질서 비정질 형태가 제공된다. 일 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 23°의 2Θ에서 특징적인 무질서 헤일로를 포함하는, 화합물 I의 유리 염기의 비정질 형태가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 23° 및 29°의 2Θ 중 하나 이상에서 특징적인 무질서 헤일로를 포함하는, 화합물 I의 유리 염기의 무질서 비정질 형태가 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 23° 및 29°의 2Θ에서 특징적인 무질서 헤일로를 포함하는, 화합물 I의 유리 염기의 무질서 비정질 형태가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 도 10의 패턴 중 임의의 것에 나타낸 것 중 임의의 것에 상응하는 하나 이상의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 유리 염기의 비정질 형태가 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 실질적으로 도 10의 패턴 중 임의의 것에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 유리 염기의 비정질 형태가 제공된다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 일 양태에서, X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 할 때, 약 11°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 11° 및 25°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 11°, 13° 및 25°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 11°, 13°, 17° 및 25°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 11°, 13°, 15°, 17°, 20°, 22°, 24°, 25° 및 27°의 2Θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 11°, 13°, 15°, 17°, 20°, 22°, 24°, 25° 및 27°의 2Θ 중 하나 이상에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또한 추가 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 11°, 13°, 15°, 17°, 20°, 22°, 24°, 25° 및 27°의 2Θ에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 도 12에 나타낸 것 중 임의의 것에 상응하는 하나 이상의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, 도 11 중 임의의 것에 상응하는 피크를 가지는 NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염이 제공된다.

또 다른 양태에 따르면, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 일 양태에서, X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 할 때, 약 22.5°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8° 및 22.5°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 13° 및 22.5°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 13°, 13.5°, 22° 및 22.5°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 10.5°, 13°, 13.5°, 15°, 16.5°, 22.5° 및 23°의 2Θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징적인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또한 추가 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 약 8°, 10.5°, 13°, 13.5°, 15°, 16.5°, 22.5° 및 23°의 2Θ 중 하나 이상에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 때, 8°, 10.5°, 13°, 13.5°, 15°, 16.5°, 22.5° 및 23°의 2Θ에서 XRPD 2Θ 반사(°)를 포함하는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 도 14에 나타낸 것 중 임의의 것에 상응하는 하나 이상의 피크를 가지는 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에 따르면, 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다. 또 다른 양태에서, 도 13 중 임의의 것에 상응하는 피크를 가지는 NMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 I의 결정질 말레에이트 염이 제공된다.

개시 내용의 양태는 결정질 및/또는 염 형태로 화합물 I을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.

개시 내용의 양태는 FGFR의 비정상적인 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 I의 유효량을 결정질 및/또는 염 형태로 투여하는 것을 포함하는, FGFR의 비정상적인 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FGFR의 비정상적인 활성에 의해 매개되는 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법을 추가로 제공할 수 있다.

일부 양태에 따르면, 대상체는 포유동물이다. 일부 양태에 따르면, 포유동물은 인간, 영장류, 농장동물, 및 가축으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에 따르면, 포유동물은 인간이다.

일부 양태에 따르면, 방법은 대상체에게 적어도 하나의 추가적인 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 양태에 따르면, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 I을 결정질 및/또는 염 형태로 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

용어 "고체 형태"는 종종 고체 상태 물질의 부류 또는 유형을 말하는 데 사용된다. 고체 형태의 한 종류는 동일한 화학식을 가지지만 고체 상태 구조가 상이한 2 가지 이상의 화합물을 말하는 "다형체"이다. 염은 다형체일 수 있다. 다형체가 원소일 때, 이는 동소체로 불린다. 탄소는 흑연, 다이아몬드, 및 풀러린(buckminsterfullerene)의 잘 알려진 동소체를 가진다. 분자 화합물의 다형체, 예컨대 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient; "API")은, 개선된 용해도, 용해 속도, 흡습성, 및 안정성을 포함하지만 이로 제한되지 않는 과학적 또는 상업적 요구를 충족시키는 화합물을 확인하기 위해 종종 제조되고 연구된다.

기타 다른 고체 형태는 염을 포함하는 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 용매화물은 용매 분자가 또 다른 화합물, 예컨대 API와 함께 결정 구조에 존재하는 화합물이다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물로 불린다. 용매화물 및 수화물은 화학량론적 또는 비화학량론적일 수 있다. 일수화물은, 예를 들어 단위 격자 중 API에 대하여 화학량론적으로 하나의 물 분자가 존재하는 경우에 사용되는 용어이다.

특정 고체 형태의 존재를 확인하기 위하여, 당업자는 통상적으로 적합한 분석 기법을 사용하여 분석을 위해 상기 형태에 대한 데이터를 수집한다. 예를 들어, 고체 형태의 화학적 동일성은 종종 용액 상태 기법, 예컨대 ¹³C-NMR 또는 ¹H-NMR 분광법을 이용하여 결정될 수 있으며, 이와 같은 기법은 또한 각각 수화물 또는 용매화물 중 물 또는 용매와 같은 "게스트"의 화학량론 및 존재를 결정하는 데 있어서 가치있는 것일 수 있다. 이러한 분광법 기법은 또한, 예를 들어 단위 격자 중 물 또는 용매가 없는 고체 형태(종종 "무수물"로 지칭됨)를 수화물 또는 용매화물과 구별하는 데 사용될 수 있다.

용액 상태 분석 기법은 물질로서 고체 상태에 대한 정보를 제공하지 않으므로, 따라서 예를 들어 고체 상태 기법은 고체 형태, 예컨대 무수물 중에서 구별하는 데 사용될 수 있다. 무수화물 및 수화물을 포함하여 고체 형태를 분석하고 특성화하는 데 사용될 수 있는 고체 상태 기법의 예는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절("XRPD"), 고체 상태 ¹³C-NMR, 적외선("IR") 분광법(푸리에 변환 적외선(Fourier Transform Infrared; FT-IR) 분광법을 포함함), 라만 분광법, 및 열적 기법(예컨대, 시차 주사 열량측정법(DSC), 용융점, 및 고온 현미경검사법)을 포함한다.

다형체는 동일한 화학 구조를 공유하지만 분자가 고체 중에 채워져 있는 방법이 상이한 결정질 형태의 하위세트이다. 분석 데이터를 기반으로 다형체를 구별하려고 시도하는 경우, 형태를 특성화하는 데이터를 찾는다. 예를 들어, 화합물의 2 가지 다형체(예를 들어, 형태 I 및 형태 II)가 존재하는 경우, 피크가 형태 II 패턴에서 존재하지 않는 각도에서 형태 I 패턴의 피크를 발견하는 경우 X-선 분말 회절 피크를 사용하여 형태를 특성화할 수 있다. 이와 같은 경우에, 형태 I에 대한 해당 단일 피크는 이를 형태 II와 구별하며, 형태 I을 특성화하기 위해 추가로 작용할 수 있다. 더 많은 형태가 존재한다면, 동일한 분석이 또한 기타 다른 다형체에 대하여 수행된다. 따라서, 기타 다른 다형체에 대하여 형태 I을 특성화하기 위하여, 피크가 기타 다른 다형체의 X-선 분말 회절 패턴에 존재하지 않는 각도에서 형태 I의 피크를 찾을 것이다. 형태 I을 기타 다른 공지된 다형체와 구별하는 피크의 집합, 또는 사실상 단일 피크는 형태 I을 특성화하는 데 사용될 수 있는 피크의 집합이다. 예를 들어, 2 개의 피크가 다형체를 특성화한다면, 이들 2 개의 피크는 해당 다형체의 존재를 확인하고 따라서 다형체를 특성화하는 데 사용될 수 있다. 당업자는 다형성 다형체를 특성화하기 위하여, 동일한 분석 기법을 사용하는 다수의 방법을 포함하여, 종종 다수의 방법이 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 3 개의 X-선 분말 회절 피크가 다형체를 특성화한다는 것을 발견할 수 있다. 전체 회절 패턴을 포함하여 전체 회절 패턴까지 다형체를 특성화하기 위하여, 반드시 필요한 것은 아니지만, 추가적인 피크가 또한 사용될 수 있다. 전체 회절도 내의 모든 피크가 결정질 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있지만, 대신 그리고 통상적으로 본 명세서에 개시된 바와 같이, 상황에 따라 결정질 형태를 특성화하기 위해 해당 데이터의 하위세트를 사용할 수 있다.

예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "특징적인 피크"는 관찰된 피크의 하위세트이며, 하나의 결정질 다형체를 또 다른 결정질 다형체와 구별하는 데 사용된다. 특징적인 피크는, 존재하는 경우 어떠한 관찰된 피크가 ±0.2°의 2Θ 이내에서 해당 화합물의 기타 다른 모든 공지된 결정질 다형체에 대한 화합물의 하나의 결정질 다형체에 존재하는지를 평가함으로써 결정된다.

예를 들어, 무수화물을 수화물과 구별하기 위해 데이터를 분석할 경우, 2 개의 고체 형태가 상이한 화학 구조(하나는 단위 격자 내에 물을 포함하고, 다른 하나는 그렇지 않음)를 가지고 있다는 사실에 의존할 수 있다. 따라서, 이러한 특성만이 화합물의 형태를 구별하는 데 사용될 수 있으며, 예를 들어 수화물에 존재하지 않는 무수물에서의 피크를 확인하거나 또는 그 반대의 행위가 필요하지 않을 수 있다.

X-선 분말 회절 패턴은 고체 형태를 특성화하는 데 가장 일반적으로 사용되는 고체 상태 분석 기법 중 일부이다. X-선 분말 회절 패턴은 x-축 상에 회절 각도, 즉 2Θ(°)가 있고 y-축 상에 강도가 있는 x-y 그래프이다. 이러한 플롯 내의 피크는 결정질 고체 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있다. 데이터는 종종 y-축 상 피크의 강도보다는 x-축 상 피크의 위치에 의해 나타내어지는데, 이는 피크 강도가 샘플 배향에 특히 민감할 수 있기 때문이다(문헌[Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-257 (2003)] 참조). 따라서, 강도는 통상적으로 고체 형태를 특성화하는 데 당업자에 의해 사용되지 않는다.

임의의 데이터 측정에서와 같이, X-선 분말 회절 데이터에는 가변성이 존재한다. 피크 강도에서의 가변성에 추가적으로, 또한 x-축 상 피크의 위치에도 가변성이 존재한다. 그러나, 이러한 가변성은 통상적으로 특성화의 목적을 위해 피크의 위치를 기록할 경우에 고려될 수 있다. x-축에 따른 피크 위치에서의 이와 같은 가변성은 여러 근원으로부터 유래한다. 하나는 샘플 준비에서 비롯된다. 상이한 조건 하에서 제조된 동일한 결정질 물질의 샘플은 약간 상이한 회절도를 산출할 수 있다. 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량, 및 배향과 같은 인자는 모두 샘플이 X-선을 회절시키는 방법에 영향을 줄 수 있다. 가변성의 또 다른 근원은 기구 파라미터에서 비롯된다. 상이한 X-선 기구는 상이한 파라미터를 사용하여 작동하고, 이는 동일한 결정질 고체 형태와 약간 상이한 회절 패턴을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 소프트웨어 패키지는 X-선 데이터를 상이하게 처리하며 이는 또한 가변성을 초래한다. 이들 및 기타 다른 가변성의 근원은 약학 분야의 당업자에게 공지되어 있다.

이와 같은 가변성의 근원으로 인하여, 단위가 도인 피크 값(2Θ)(때때로, 본 명세서에서 "2Θ-반사(°)"로 표현됨) 앞에 단어 "약"을 사용하여 X-선 회절 피크를 열거하는 것이 일반적이며, 이는 상황에 따라 진술된 피크 값의 0.1° 또는 0.2°(2Θ) 이내로 데이터를 제시한다. 본 발명의 고체 형태에 상응하는 X-선 분말 회절 데이터는 숙련된 과학자에 의해 일상적으로 보정되고 작동되는 기구 상에서 수집되었다. 본 발명에서, XRPD 값은 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 Cu Ka X-선 방사선을 사용하여 얻어질 수 있다. 따라서, 이들 데이터와 연관된 가변성은 ±0.2^°의 2Θ보다 ±0.1^°의 2Θ에 더 가가울 것으로 예상될 것이며, 실제로 본 명세서에서 사용된 기구에 의해 0.1 미만일 것이다. 그러나, 당업자에 의해 다른 곳에서 사용된 기구가 그렇게 유지되지 않을 수 있음을 고려하면, 예를 들어 본 명세서에서 인용된 모든 X-선 분말 회절 피크는 약 ±0.2°의 2Θ의 가변성을 가지는 것으로 기록되며, 본 명세서에 개시될 때마다 이와 같은 가변성으로 기록되는 것으로 의도되고, 분석 출력값이 표면 상 더 높은 정밀도를 제시할 수 있을 지라도 본 명세서에서 소수점 이하 하나의 유효 숫자로 기록된다.

단결정 X-선 회절은 결정에서 원자 및 결합의 위치에 관한 3차원적인 구조 정보를 제공한다. 그러나, 예를 들어 단결정 X-선 회절에 충분한 품질의 결정을 제조하기가 어렵거나 불충분한 결정 크기로 인하여, 결정으로부터 이와 같은 구조를 얻는 것이 항상 가능하거나 실현 가능하지는 않다.

X-선 분말 회절 데이터는 또한, 일부 상황에서, 결정질 구조의 결정학적인 단위 격자를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이런 것이 수행되는 방법을 "인덱싱"이라 한다. 인덱싱은 적합한 X-선 분말 회절 패턴에서 피크 위치와 일치하는 결정학적 단위 격자의 크기 및 형상을 결정하는 공정이다. 인덱싱은 각각의 피크에 대하여 3 개의 단위 격자 길이(a, b, c), 3 개의 단위 격자 각도(a, 13, y), 및 3 개의 밀러 지수 표지(h, k, I)에 대한 용액을 제공한다. 길이는 통상적으로 옹스트롬 단위로 기록되고, 각도는 도 단위로 기록된다. 밀러 지수 표지는 단위가 없는 정수이다. 성공적인 인덱싱은 샘플이 하나의 결정질 상으로 구성되고 따라서 결정질 상의 혼합물이 아니라는 것을 나타낸다.

IR 분광법, 특히 FT-IR은 X-선 분말 회절과 함께 또는 별도로 고체 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있는 또 다른 기법이다. IR 스펙트럼에서, 흡수된 빛은 "파상수"(cm^-1)의 단위로 그래프의 x-축 상에 플롯팅되고, y-축 상에는 강도가 표시된다. IR 피크의 위치 변화가 또한 존재하며, 샘플 조건뿐만 아니라 데이터 수집 및 처리로 인한 것일 수 있다. 본 명세서에 기록된 IR 스펙트럼의 통상적인 가변성은 약 + 또는 -2.0 cm^-1이다. 따라서, IR 피크를 언급할 경우 단어 "약"의 사용은 이러한 가변성을 포함하는 것을 의미하고, 본 명세서에 개시된 모든 IR 피크는 이와 같은 가변성과 함께 기록되는 것으로 의도된다.

열적 방법은 고체 형태를 특성화하는 또 다른 통상적인 기법이다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 종종 상이한 온도에서 용융한다. 따라서, 모세관 용융점, DSC, 및 고온 현미경검사법과 같은 방법 단독으로 또는 X-선 분말 회절, IR 분광법(FT-IR을 포함함), 또는 이들 둘 다와 같은 기법과 조합한 방법에 의해 측정된 바와 같이, 다형체의 용융점이 다형체 또는 기타 다른 고체 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있다. 임의의 특정 형태가 새로운 또는 기존 형태로 전환하는지 여부를 결정하기 위해 순환 DSC가 수행될 수도 있다. 일 양태에서, 순환 DSC는 가장 열적으로 안정적인 형태로의 전환을 나타낼 수 있다.

임의의 분석 기법에서와 같이, 융용점 결정에도 또한 가변성이 있다. 가변성의 일반적인 근원은, 기구 가변성에 추가적으로, 용융점이 측정되는 샘플 내의 기타 다른 불순물 또는 기타 다른 고체 형태의 존재와 같은 총괄성으로 인한 것이다.

정의:

달리 진술되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 본 출원의 목적을 위하여 정의되며 하기의 의미를 가진다. 본 출원에서 사용되는 모든 정의되지 않은 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 가진다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "약"은 열거된 값으로부터 + 또는 - 20%, 바람직하게는 10% 편차를 의미한다. 예를 들어, 중량으로 약 50 mg의 성분을 함유하는 조성물은 40 mg 내지 60 mg을 함유할 수 있다.

하기 실시예는 본 개시 내용의 화합물, 조성물 및 방법을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실험

실시예 1

화합물 I의 합성

단계 1

2-(3,5-디메톡시페닐)아세트산(1000 g)을 응축기가 구비된 적절한 크기의 3목 RBF에 장입하고 메탄올(10 L)로 용해시켰다. 진한 황산(20 g)을 첨가하고, 용액을 조심스럽게 끓였다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 적절한 크기의 RBF로 옮기고, 약 3 L로 농축시킨 다음, DMSO(3 L)와 함께 약 4 L로 동시증발시키고, 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트(1071 g)를 함유하는 잔류물을 단계 2로 넘겼다.

단계 2

기계적 교반기가 구비된 적절한 반응기에, DMSO(3.2 L) 중 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트(1071 g), 4-아미노-2-(메틸티오)-피리미딘-5-카르브알데하이드(819 g, 0.95 당량), 포타슘 카르보네이트(1057 g, 1.5 당량) 및 세슘 카르보네이트(249 g, 0.15 당량)를 장입하고 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 15 시간 후, 6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 함유하는 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 포타슘 카르보네이트(854g, 1.2 당량) 및 tert-부틸 4-(3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 HCl(2112 g, 1.1 당량)을 장입하였다. 반응의 완료시, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다.

유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 25% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 에틸 아세트산으로 세척하였다. 여과액을 약 9.6 L로 농축시키고 0℃ 내지 5℃까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(4.28 L) 중 p-톨루엔설폰산(970 g, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 RT까지 서서히 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시켜 tert-부틸-4-(3-(6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 4-메틸벤젠설포네이트를 제공하였다.

단계 3

기계적 교반기가 구비된 적절한 반응기에 아세트산(12 L), 6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(2000 g) 및 트리에틸아민(639 g, 2.3 당량)을 장입하였다. 내부 온도를 대략 20℃로 조정하고 N-클로로석신이미드(1651 g, 4.5 당량)를 20℃ 내지 30℃에서 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 L)를 첨가하였다. 5% NaCl 수용액(20 L)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 30% 포타슘 카르보네이트 수용액(14 L)으로 세척하였다. 유기층을 약 12 L로 농축시키고 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 4

단계 3으로부터의 에틸 아세테이트 추출물(12 L) 중 tert-부틸-4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(1804 g)에 THF(3435 mL) 중 2 M 메틸아민 용액을 첨가하고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 현탁액을 3.3 L로 농축시키고 에틸 아세테이트(6 L)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, RT까지 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트, 물로 세척한 다음 건조시켜 tert-부틸-4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(1845 g)를 제공하였다.

단계 5

tert-부틸-4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(125 g)를 응축기가 구비된 적절한 크기의 3목 RBF에 장입하고 아세톤(1000 mL) 중에 현탁시켰다. 진한(36%) 수성 염산(100 mL)을 서서히 첨가하고 혼합물을 45℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 4 시간에 걸쳐 서서히 냉각시키고, 여과한 다음, 아세톤으로 세척하고 건조시켜 tert-부틸-4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트·3HCl(125 g)을 98%의 수율로 제공하였다.

단계 6

RT에서 교반하면서 적절한 반응기에 tert-부틸-4-(3-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트(50 g) 및 DMF(500 mL)를 장입하였다. 현탁액을 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고, CO₂를 배출시켜 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 포화 중탄산나트륨 수용액(375 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 다시 0℃ 내지 5℃까지 냉각시키고 아크릴로일 클로라이드(8.6 mL, 1.3 당량)를 10℃ 미만의 온도에서 서서히 첨가하였다. 일단 아크릴로일 클로라이드 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 1 시간에 걸쳐 서서히 가온시켰다. 포화 중탄산나트륨 수용액(75 mL)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃ 내지 55℃에서 0.5 시간 내지 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 RT까지 서서히 냉각시키고 추가 0.5 시간 내지 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켰다.

조 생성물을 환류 하에 디클로로메탄(750 mL) 중에 용해시키고, 용액을 상온까지 냉각시켰다. 교반하면서 실리카 겔(7.5 g)을 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 에틸 아세테이트(250 mL)를 첨가하고 용액을 40℃ 내지 50℃에서 감압 하에 약 250 mL로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(450 mL)를 50℃에서 서서히 첨가하였다. 30 분 후, 현탁액을 40℃까지 서서히 냉각시키고, 고체를 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 36 g의 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 82% 수율로 제공하였다. 생성물의 XRPD 분석은, 고도로 결정질인 화합물에 대한 XRPD 패턴을 나타내었으며, 이를 형태 1로 지정하였다(하기에서 더 상세히 논의됨).

실시예 2 - 유리 염기 형태

분석 방법

X-선 분말 회절

Optix의 길고 미세한 초점 공급원을 사용하여 생성된 Cu 방사선(1.54059 옹스트롬)의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계를 이용하여 XRPD 패턴을 얻었다. 회절계는 대칭 Bragg-Brentano 형상을 사용하여 구성되었다. 분석 전에, 규소 샘플(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인하였다. 규소 제로-배경 기판 상에 중심을 둔 얇은 원형 층으로 샘플 시편을 제조하였다. 산란방지 슬릿(antiscatter slit; SS)을 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하였다. 입사 빔 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 발산에 대하여 폭이 넓어지는 것을 최소화하였다. 샘플로부터 240 mm에 위치된 스캐닝 위치-감지형 검출기를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.

양성자 NMR 분광법

Agilent DD2-400 분광기를 이용하여 용액 NMR 스펙트럼을 획득함으로써 양성자 NMR 분광법을 실행하였다. 테트라메틸실란(TMS)을 함유하는 DMSO-d ₆ 중에 주어진 양의 샘플을 용해시킴으로써 샘플을 제조하였다.

시차주사 열량측정법

TA Instruments 2920 또는 Q200 시차주사 열량계를 이용하여 시차주사 열량측정법(DSC)을 실행하였다. NIST-추적가능 인듐 금속을 사용하여 온도 보정을 실행하였다. 샘플을 알루미늄 Tzero 주름진 팬에 넣고 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 격자의 기준 면에 놓았다.

열 중량 분석

TA Instruments Discovery 온도 기록 분석기를 사용하여 열 중량 분석(Thermal Gravimetric Analysis; TGA)을 실행하였으며, 이 때 온도 보정은 니켈 및 Alumel^TM을 사용하여 실행하였다. 각각의 샘플을 팬에 넣고, 밀봉하였으며, 뚜껑에 구멍을 뚫은 다음, 질소 하에서 가열한 열 중량 노(furnace)에 넣었다.

동적 증기 수착 /탈착( DVS )

보정 표준물질로서 NaCl 및 PVP를 사용하는, VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer 상에서 동적 증기 수착/탈착(DVS) 데이터를 수집하였다. 분석 전에 샘플을 건조시키지 않았다. 질소 퍼지 하에 10% RH 증분으로 5% 내지 95%의 상대 습도(RH)의 범위에 걸쳐 수착 및 탈착 데이터를 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 3 시간의 최대 평형 시간으로 5 분 내 중량 변화가 0.01000% 미만이었다. 샘플의 초기 수분 함량에 대한 데이터는 보정하지 않았다.

화합물 I 유리 염기의 다형체

형태 1

화합물 I 유리 염기의 형태 1에 상응하는 결정질 다형체를 3 가지 샘플(샘플 1 내지 3)로부터 제조하였다. 상기 실시예 1에 기재된 합성 방법에 의해 형태 1을 함유하는 샘플 1을 얻었으며, 이 샘플 1에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 1a에 나타내어져 있다. 샘플 1의 헵탄 슬러리로부터 형태 1을 함유하는 샘플 2를 얻었으며, 이 샘플 2에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 1b에 나타내어져 있다. 샘플 1의 THF 서냉 공정으로부터 형태 1을 함유하는 샘플 3을 얻었으며, 이 샘플 3에 대한 XRPD 스펙트럼은 도 1c에 나타내어져 있다.

도 2는 형태 1의 샘플 1 내지 3에 대하여 얻은 3 가지 XRPD 스펙트럼(도 1a 내지 1c)의 비교를 나타내며, 피크 위치의 약간의 변화가 있음에도 불구하고 XRPD 스펙트럼은 동일한 결정질 형태를 보이는 것을 나타낸다. 특히, 형태 1에 대한 XRPD 스펙트럼에서 특징적인 피크의 2Θ 값이 개별적인 스펙트럼 사이에서 약간 변할 수 있도록, 결정질 형태는, 예를 들어 온도 및 압력의 변화와 함께 약간 팽창하거나 수축할 수 있는 유연한 결정 구조를 가지는 것으로 이해될 수 있다. 도 1a 내지 1c에 나타낸 피크는 표 1에 열거되어 있으며, 두드러진 피크는 표 2에 열거되어 있다.

형태 1의 XRPD 피크

2Θ 값	강도(cts)
7	16,000
11	15,000
12	19,000
15	21,000
17	10,000
20	12,000
22	45,000

두드러진 XRPD 피크 - 형태 1

2Θ 값	강도(cts)
7	16,000
11	15,000
12	19,000
15	21,000
22	45,000

도 1a 내지 1c는 회절 패턴의 피크 위치에 따라 결정되었을 때, 결정학적 단위 격자의 크기 및 형상을 포함하여, XRPD 스펙트럼 각각으로부터 얻은 바와 같은 형태 1에 대한 인덱싱 정보를 추가로 열거한다. 도 1a 내지 1c의 XRPD 스펙트럼으로부터 형태 1의 인덱싱은 도 1a에 나타낸 바와 같이, 샘플 1에 대한 화학식 단위 당 대략 45 Å³의 추가적인 자유 부피에 대한 가능성을 나타내었으며, 이는 이론적으로 화합물 1 몰 당 2 몰의 물을 수용할 수 있다. 샘플 3은 대략 59 Å³의 유리 결정 부피를 산출하는 반면, 샘플 2는 샘플 1(즉, 수축된 상태)과 샘플 3(즉, 확장된 상태) 사이의 어딘가에 자유 결정 부피를 가졌다. 따라서, 형태 1은, 결정 형태가 온도, 압력, 및 조성에 따라서 작은 단위 격자 변화를 나타내지만, 그럼에도 불구하고 동일한 결정 형태에 상응하는 약간 확장되고 수축된 상태로 존재하는 결정 구조를 가지는 것으로 여겨진다.

형태 1에 대한 ¹H NMR 스펙트럼이 도 3a에 나타내어져 있으며, 화학적 이동이 도 3b에 열거되어 있다. 이러한 ¹H NMR 스펙트럼은 화학식 I의 화학 구조와 일치하며, 2.5 ppm 및 3.3 ppm의 화학적 이동은 각각 잔류 NMR 용매 양성자, DMSO 및 물로 지정하였다.

형태 1에 대한 시차주사 열량측정법(DSC) 곡선이 도 4b에 나타내어져 있다. 시차주사 곡선은 약 201℃(즉, 흡열반응 개시 온도)에서 시작하는 단일 흡열반응, 및 대략 202.7℃(즉, 대략 200℃ 내지 203℃의 범위)에서 용융 피크를 나타내었다. 형태 1의 열 중량 분석(TGA)에 대해 얻어진 서모그램이 도 4a에 나타내어져 있다. 최대 200℃에서 약 0.20% 이하의 무시할 수 있는 중량 손실이 관찰되었다.

도 5는 형태 1의 동적 증기 수착(DVS) 등온선을 예시하며, 이는 각각의 수착 사이클에서 무시할 수 있는 중량 증가를 나타내고 탈착시 히스테리시스를 나타내지 않으므로, 형태 1은 흡습성이 아님을 입증한다. 특히, 형태 1에 대한 등온선은 최대 약 95%(94.79%)의 상대 습도 백분율에서 약 0.31 중량% 이하(0.309 중량%)의 중량 변화 백분율을 나타내었다. 또한, XRPD 분석을 통한 DVS 시험 후 샘플의 평가는, 샘플이 형태 1의 특징적인 것으로 확인된 것에 상당하는 결정 피크를 유지하는 것으로 나타났으며, 이는 DVS 시험에서 습기에 노출될 때 상 변화가 일어나지 않았음을 나타낸다. 또한, 상온에서 4 일 동안 93% 상대 습도에 노출된 형태 1의 샘플의 XRPD 스펙트럼은 XRPD에 의해 관찰가능한 형태의 어떠한 변화도 초래하지 않았다. 이러한 데이터는 형태 1이 상승된 습도에서 물리적으로 안정적임을 나타내었다. 또한, 열적 및 DVS 데이터는, XRPD 데이터의 인덱싱에 의해 결정된 바와 같이, 형태 1의 결정 구조가 이론적으로 복수의 몰 당량의 물을 수용할 수 있지만, 형태 1이 실질적으로 무수 형태임을 나타내었다.

또한, 하기에서 더 상세히 논의된 바와 같이, 화합물 I의 용매화 형태 및/또는 수화 형태를 제조할 수 있는 한편, 예컨대 180℃ 이상의 온도까지 상기 형태를 가열할 때, 이들 형태는 형태 1로의 전환을 나타내는 경향이 있을 수 있다.

수화물 형태

50:50 아세톤/물 슬러리를 사용하여 화합물 I에 상응하는 결정질 다형체 수화물 형태를 제조하였으며, 본 명세서에서 형태 3으로 지칭된다. 형태 3에 대한 XRPD 스펙트럼이 도 6에 나타내어져 있다. 형태 3은 180℃ 초과의 고온에 노출되었을 때 형태 1로 탈수된 것으로 나타났다. XRPD 데이터는 인덱싱되기에 충분한 품질을 가졌으며, 이는 도 6에 나타낸 바와 같이 물질이 주로 단일 결정질 상임을 나타낸다. 형태 3은 무수 형태에 대해 예상되는 것보다 화학식 단위 당 더 많은 추정 부피를 가지며, 추가적인 자유 부피는 이론적으로 화합물 I의 1 몰 당 대략 0.8 몰 내지 1.3 몰의 물을 수용할 수 있다. 또한, 형태 1과 유사하게, XRPD 피크 위치는 작은 단위-격자 변화와 함께 약간 변화한 것으로 보일 수 있다. 도 6에 나타낸 피크는 표 3에 열거되어 있으며, 두드러진 피크는 도 4에 열거되어 있다.

형태 3의 XRPD 피크 - 수화물

2Θ 값	강도(cts)
5	4,500
6	15,500
9	7,000
14	10,000
17	6,000
21	8,000
24	14,000
27	5,000

형태 3의 두드러진 XRPD 피크 - 수화물

2Θ 값	강도(cts)
6	15,500
9	7,000
14	10,000
17	6,000
21	8,000
24	14,000

도 6은 회절 패턴의 피크 위치에 따라 결정되었을 때, 결정학적 단위 격자의 크기 및 형상을 포함하여, XRPD 스펙트럼으로부터 얻은 바와 같은 형태 3에 대한 인덱싱 정보를 추가로 열거한다.

도 7은 순환 DSC 실험의 결과를 나타내며, 여기서 형태 3은 180℃까지 가열되고, 탈용매 흡열반응을 지나서, 등온을 1 분 동안 유지시킨 다음 냉각시키고 DSC 분석을 반복하였다. 화합물 I의 형태 3 결정질 유리 염기에 대한 초기 용융 흡열반응은 대략 150℃의 온도에서 개시되며, 이 때 대략 178℃에 용융 피크가 있다. 순환 DSC는 약 196℃에서 개시하는 용융 흡열반응을 추가로 나타내며, 이 때 대략 200.2℃(즉, 대략 200℃ 내지 203℃의 범위)에 용융 피크가 있고, 순환 DSC는 탈용매로부터의 상변화가 가역적이지 않다는 것을 나타내는 것으로 보인다. 추가적인 물리적 안정성 정보는, 다중 중첩 사건으로 구성되어 있지만, 최종 용융 흡열반응은 고온에 노출되었을 때 형태 1로 탈수하는 형태 3과 일치하는 형태 1의 것임을 시사한다.

용매화물 형태

DCM/ACN으로부터의 용매/반용매를 사용하고(형태 7), 아세톤으로부터 냉각시키며(형태 10), DCM 중 슬러리를 사용함으로써(형태 14) 화합물 I의 결정질 다형체 용매화물 형태를 제조하였다. 아세토니트릴로부터 형태 7의 탈용매화(예를 들어, 진공 하에서 1 일 동안 65℃에 노출)를 통해 추가 다형체 형태(형태 4)를 생성하였다. 형태 7, 10 및 14는 등구조 용매화물의 패밀리에 상응하고, 형태 4는 비용매화/무수물인 것으로 여겨진다. 또한 THF, 메탄올, 에탄올 및 1,4-디옥산으로부터 용매화물을 생성하였다.

도 8을 참조하면, 상기 논의된 형태 4(등구조 용매화물의 탈용매로부터 생성됨) 및 형태 1 사이의 관계를 예시하는 순환 DSC 실험이 나타내어져 있다. 실험에서, 물질을 150℃까지 가열하고, 1 분 동안 등온으로 유지한 후, 냉각시키고 DSC 분석을 반복하였다. 등구조 용매화물(형태 7, 10 및 14)의 탈용매화된 형태인 형태 4는 개시 온도가 대략 128℃이고, 용융 피크가 대략 130℃에 있는 흡열반응을 갖는 시차주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 가진다. 후속하는 용융 흡열반응은 대략 199℃에서 개시하고 용융 피크가 대략 201.0℃(즉, 대략 200℃ 내지 203℃의 범위)에 있는 순환 DSC에서 나타난다. 추가적인 물리적 안정성 정보는, 초기 흡열/발열 사건은 또 다른 물질로의 전환이고, 작은 발열 및 최종 용융 흡열반응으로 상기 기재된 형태 1로 전환 및 용융됨을 시사한다. 이러한 데이터는 등구조 용매화물의 패밀리(형태 7, 10 및 14) 중 임의의 것, 또는 180℃ 초과의 고온에 노출된 이러한 등구조 용매화물(예를 들어, 형태 4)의 탈용매화에 의해 생성된 물질으로부터 형태 1로의 완전한 전환과 일치한다.

도 9는 형태 7(상부), 형태 10(중간부) 및 형태 14(하부)에 상응하는 등구조 용매화물의 패밀리에 대한 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 형태 7, 10 및 14에 대한 XRPD 패턴을 성공적으로 인덱싱하였고, 이는 물질이 주로 단일 결정질 상임을 나타낸다. 인덱싱 결과는 화합물 I의 무수물 형태에 대해 예상된 것보다 화학식 단위 당 더 큰 추정 부피를 가졌다. 형태 7은 아세토니트릴 용매화물인 것으로 여겨지며, 인덱싱 결과는 자유 부피가 이론적으로 화합물 I의 1 몰 당 대략 1.75 몰의 아세토니트릴을 수용할 수 있음을 나타낸다. 형태 10은 아세톤 용매화물인 것으로 여겨지며, 인덱싱 결과는 자유 부피가 이론적으로 화합물 I의 1 몰 당 대략 1.5 몰의 아세톤을 수용할 수 있음을 나타낸다. 형태 14는 DCM(디클로로메탄) 용매화물인 것으로 여겨지며, 인덱싱 결과는 자유 부피가 이론적으로 화합물 I의 1 몰 당 대략 1.5 몰의 DCM을 수용할 수 있음을 나타낸다. 등구조 용매화물의 패밀리에 대하여 도 9에 나타낸 중첩 피크가 표 5에 열거되어 있으며, 두드러진 피크는 표 6에 열거되어 있다.

형태 7, 10 및 14( 등구조 패밀리 )의 XRPD 피크의 중첩 - 용매화물

공통적인 2Θ 값
8
12
14
19
21
23
25
26
28

형태 7, 10 및 14( 등구조 패밀리 )의 두드러진 XRPD 피크의 중첩 - 용매화물

공통적인 2Θ 값

8

14

19

23

25

28

화합물 I 유리 염기의 무질서 비정질 형태

도 10은 화합물 I 유리 염기의 비정질 형태(무질서 형태)에 대한 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 10의 상부 XRPD 스펙트럼은 HCl 및 NaOH를 순차적으로 첨가하여 물로부터 침전시킴으로써 제조된 무질서(비정질) 물질에 상응한다. 도 10의 하부 XRPD 스펙트럼은 65℃에 노출시키고 밤새 진공 상태에 둔 동일한 무질서 물질에 상응한다. 하기 표 7은 무질서 물질에 대하여 나타낸 피크를 열거한다.

무질서 비정질 형태의 XRPD 피크

2Θ 값

23

29

실시예 3 - 결정질 염 형태

분석 방법

X-선 분말 회절

3° 내지 35°의 2Θ에서 샘플을 주사하는 PANalytical X'Pert PRO를 이용하여 XRPD 분석을 수행하였다. 플레이트를 전송 모드로 작동하는 PANalytical X'Pert PRO에 로딩하고 0.0130°의 2Θ의 단계 크기, 연속 주사, 1.0000°의 발산 슬릿 크기, 25.00℃의 측정 온도, 및 Cu 애노드 물질을 사용하여 분석하였다.

양성자 NMR 분광법

Bruker AV500(주파수: 500 MHz) 상에서 양성자 NMR 분광법 실험을 실행하였다. 중수소화 DMSO 중에서 실험을 실행하고, 각각의 샘플을 약 10 mM 농도로 제조하였다.

하이드로클로라이드 염 형태

실시예 1의 합성 방법에 의해 제조된 바와 같은 300 mg의 화합물 I의 유리 염기를 20 mL 바이알에 넣고, 4.5 mL의 디클로로메탄(DCM) 중에서 용해시킴으로써, 화합물 I의 결정질 하이드로클로라이드 염 형태를 제조하였다. 1.5 mL DCM 중에 염산을 희석하고 용액으로서 첨가하여, 화합물 I을 함유하는 용액에 1 당량의 반대 이온을 제공하였다. 그 다음, 상온(약 22℃) 내지 40℃에서 4 시간의 주기로 약 72 시간 동안 혼합물을 온도 순환시켰다. 샘플 부피의 약 ¼을 증발시키고, 약 24 시간 동안 5℃에서 저장한 후, 염 형성에 의해 얻은 고체 물질을 Millipore 0.45 μm 여과막을 사용하여 여과시킴으로써 분리하고, 약 45 분 동안 진공 하에서 건조시킨 다음, XRPD 및 NMR에 의해 분석하였다.

도 11은 생성된 하이드로클로라이드 염에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 5.65 ppm, 4.38 ppm, 3.14 ppm, 2.32 ppm 및 1.86 ppm에서 신호 위치의 이동을 나타내었으며, 이는 염 형성을 나타낸다. 편광현미경검사법(Polarized Light Microscopy; PLM)에 의해 분명하고, 잘 한정되며 복굴절하는 컬럼 및 프리즘을 관찰하고, 고성능액체크로마토그래피에 의해 하이드로클로라이드 염이 97.2% 순도인 것을 밝혔다.

도 12는 얻은 결정질 하이드로클로라이드 염에 대한 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 12에 나타낸 피크는 표 8에 열거되어 있으며, 두드러진 피크는 표 9에 열거되어 있다.

하이드로클로라이드 염 형태의 XRPD 피크

2Θ 값	강도(cts)
11	2,000
13	1,000
15	800
17	900
20	700
22	800
24	800
25	12,000
27	600

하이드로클로라이드 염 형태의 두드러진 XRPD 피크

2Θ 값	강도(cts)
11	2,000
13	1,000
17	900
25	12,000

말레에이트 염 형태

실시예 1의 합성 방법에 의해 제조된 바와 같은 300 mg의 화합물 I의 유리 염기를 20 mL 바이알에 넣고, 4.5 mL의 디클로로메탄(DCM) 중에서 용해시킴으로써, 화합물 I의 결정질 말레에이트 염 형태를 제조하였다. 1.5 mL DCM 중에 말레산을 슬러리로서 첨가하여, 화합물 I을 함유하는 용액에 1 당량의 반대 이온을 제공하였다. 그 다음, 상온(약 22℃) 내지 40℃에서 4 시간의 주기로 약 72 시간 동안 혼합물을 온도 순환시켰다. 염 형성에 의해 얻은 고체 물질을 Millipore 0.45 μm 여과막을 사용하여 여과시킴으로써 분리하고, 약 45 분 동안 진공 하에서 건조시킨 다음, XRPD 및 NMR에 의해 분석하였다.

도 13은 생성된 말레에이트 염에 대한 NMR 스펙트럼을 나타낸다. NMR 스펙트럼은 3.48 ppm, 2.40 ppm, 2.31 ppm, 및 1.85 ppm에서 신호 위치의 이동을 나타내었으며, 이는 염 형성을 나타낸다. 복굴절 침상형과 라스형을 얻었으며, 고성능액체크로마토그래피에 의해 말레에이트 염이 97.7% 순도인 것을 밝혔다.

도 14는 얻은 결정질 말레에이트 염에 대한 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 도 14에 나타낸 피크는 표 10에 열거되어 있으며, 두드러진 피크는 표 11에 열거되어 있다.

말레에이트 염 형태의 XRPD 피크

2Θ 값	강도(cts)
8	1,200
10.5	800
13	1,100
13.5	1,100
15	1,000
16.5	700
22	1,000
22.5	1,500
23	800

말레에이트 염 형태의 두드러진 XRPD 피크

2Θ 값	강도(cts)
8	1,200
13	1,100
13.5	1,100
22	1,000
22.5	1,500

인용 문헌

1. The United States Pharmacopeia―National Formulary, The United States Pharmacopeia) Convention, Rockville, MD.

본 출원에 인용된 모든 문헌은 본 명세서에 전체가 인용된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.

Claims

(A) 화학식 a의 화합물(여기서, X는 제거 반응 조건 하 이탈기임)을 염기로 처리하여

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(B) 화학식 b의 화합물에서 아세틸렌 결합을 환원시켜

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(C) 화학식 c의 화합물을 환원제로 처리하여

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(D) 화학식 d의 화합물을 염소화시켜

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 I]
제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 a의 화합물을 염기로 처리하여

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 b의 화합물에서 아세틸렌 결합을 환원시켜

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 c의 화합물을 환원제로 처리하여

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 d의 화합물을 염소화시켜

화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X는 할로, 포스페이트, 메실레이트, 토실레이트, 또는 1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸)설포네이트인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응은 비양자성의 극성 유기 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 염기는 유기 또는 무기 염기인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 환원제는 린들라 촉매인 방법.
제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드 또는 i-PrMgCl/THF 및 유기 또는 무기산인 방법.
제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 염소화제는 N-클로로석신이미드, 설포닐 클로라이드, 또는 설푸릴 클로라이드인 방법.
제11항에 있어서, 상기 염소화제는 NCS이고, 상기 반응은 할로겐화 탄화수소 중에서, 그리고 유기산 또는 유기 염기의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
(G) 화학식 e의 화합물
[화학식 e]

(여기서, R은 알킬임)
을 화학식 f의 화합물
[화학식 f]

과 반응시키는 단계; 및
(H) 화학식 e 및 f의 화합물의 반응으로부터 동일계 내에서 형성된 화학식 g의 화합물
[화학식 g]

을 화학식 h의 화합물
[화학식 h]

(여기서, PG는 아미노 보호기이고, LG는 알킬화 반응 조건 하 이탈기임)
또는 이의 염으로 알킬화 반응 조건 하에서 처리하여 화학식 1의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 1]

(여기서, PG는 아미노 보호기임)
제13항에 있어서, 단계 G는 염기의 존재 하에서, 그리고 극성 유기 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 단계 H의 공정은 염기의 존재 하에서, 그리고 극성 유기 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화학식 1의 화합물
[화학식 1]

을 염소화제와 반응시켜 화학식 2 및/또는 3의 화합물
[화학식 2]

(여기서, PG는 아미노 보호기임)
[화학식 3]

(여기서, PG는 아미노 보호기임)
을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제16항에 있어서, 화학식 2 및/또는 3의 화합물을 추가로 메틸아민으로 처리하여 화학식 4의 화합물
[화학식 4]

(여기서, PG는 아미노 보호기임)
을 제공하는 방법.
제17항에 있어서, 화학식 4의 화합물의 아미노 보호기 "PG"를 제거하여
[화학식 4]

화학식 5의 화합물
[화학식 5]

또는 이의 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 화학식 5의 화합물을 화학식 i의 화합물(여기서, X는 제거 반응 조건 하 이탈기이고, LG는 아실화 반응 조건 하 이탈기임) 또는 하이드록시기와 반응시켜

화학식 a의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 화학식 5의 화합물을 화학식 ii의 알킨(여기서, LG₁은 아실화 조건 하 이탈기임) 또는 하이드록실기와 반응시켜 화학식 b의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
화학식 6의 화합물을 화학식 iii의 화합물(여기서, LG는 아실화 반응 조건 하 이탈기임)과 반응시켜

화학식 d의 화합물을 제공하는 단계; 또는
화학식 6의 화합물을 아미드 결합 형성 반응 조건 하에서 프로페논산과 반응시켜

화학식 d의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 화학식 d의 화합물을 제조하는 방법.
하기 화학식의 중간체 또는 이의 염.

(여기서:
R은 둘 다 수소 또는 클로로이고;
X는 할로, 포스페이트, 토실레이트, 또는 메실레이트임)
하기 화학식의 화합물의 결정질 하이드로클로라이드 염.
제23항에 있어서, 11°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 하이드로클로라이드 염.
하기 화학식의 화합물의 결정질 말레에이트 염.
제25항에 있어서, 22.5°의 2Θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 말레에이트 염.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 결정질 하이드로클로라이드 염 또는 결정질 말레에이트 염을 포함하는, FGFR의 비정상적인 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이며, 여기서 상기 질환은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 비근침윤성 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 폐암, 편평비소세포폐암, 담관암, 요로상피세포암, 신세포암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장암, 간암, 간세포암, 두경부 편평세포암, 담관암, 신경교종, 담관암, 8,11 골수증식증후군, FGFR 전좌/융합을 수반하는 골수증식성 장애, 포상 횡문근육종, 악성횡문근양종양, 교모세포종, 근침윤성 방광암, 신장암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제