JP6940480B2 - Fgfr阻害剤の合成方法 - Google Patents
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Description
(A)式(a)の化合物(式中、Xは脱離反応条件下での脱離基である)を塩基で処理して化合物(I)を得ること
(B)化合物(b)中のアセチレン結合を還元して化合物(I)を得ること
(C)式(c)の化合物を還元剤で処理して式(I)の化合物を得ること
(D)化合物(d)をクロロ化して化合物(I)の化合物を得ること
(E)上の反応(A)、(B)、(C)、又は(D)で得た化合物(I)を任意選択的に酸付加塩に変換すること;又は、
(F)上の反応(A)、(B)、(C)、又は(D)で得た化合物(I)を任意選択的に遊離塩基に変換すること;
を含む、化合物(I)の合成方法が提供される。
(G)式(e)の化合物:
(H)化合物(e)と(f)との反応から系中で形成された式(g)の化合物:
を含む、化合物(1)の合成方法が提供される。
;又は、
アミド結合生成反応条件下で式(6)の化合物をプロペン酸と反応させて式(d)の化合物を得ること
を含む、式(d)の化合物の合成方法が提供される。
θの特徴的なピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けることができる。
(A)式(a)の化合物(式中、Xは脱離反応条件下での脱離基である)を塩基で処理して化合物(I)を得ること
(B)化合物(b)中のアセチレン結合を還元して化合物(I)を得ること
(C)式(c)の化合物を還元剤で処理して式(I)の化合物を得ること
(D)化合物(d)をクロロ化して化合物(I)の化合物を得ること
(E)上の反応(A)、(B)、(C)、又は(D)で得た化合物(I)を任意選択的に酸付加塩に変換すること;又は、
(F)上の反応(A)、(B)、(C)、又は(D)で得た化合物(I)を任意選択的に遊離塩基に変換すること;
を含む、化合物(I)の合成方法が開示される。
(a)Xがハロゲン又はホスフェートの場合、塩基は好ましくはDBU、Et3N、−tert−ブトキシド、Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3等であり、溶媒は好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、DMF等である。
(b)Xがメチルスルホニルの場合、塩基は好ましくはEt3N、イソプロピルエチルアミン、ピリジン等などの有機アミンであり、有機溶媒の中では好ましくはCHCl3、ジクロロメタン、若しくはTHF;又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)が入っているテトラヒドロフラン(THF)である。
(c)Xがメタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートである場合、反応は、好ましくはリチウム塩(1:1)/THF、NaOMe/MeOH、NaH/ジクロロメタン、DBU/ジクロロメタン、カリウムアミレート、Na(K)ブトキシド、又はNaHCO3/MeOHの存在下で行われる。
(d)Xがp−トルエンスルホネートである場合、反応は、好ましくはカリウムフタルイミド/THF、Et3N/EtOAc、NaH/THF、NaOMe/MeOH、DABCO/ACN(アセトニトリル)、又はDBU/ACNの存在下で行われる。
第1の態様の第7の実施形態においては、方法は、クロロ化剤がN−クロロコハク酸イミド、塩化スルホニル、塩化スルフリルである工程(D)のプロセスを含む。好適な有機溶媒としては、クロロ化剤が塩化スルホニル又は塩化スルフリルである場合にはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられ、クロロ化剤がN−クロロコハク酸イミドである場合には酢酸などの有機酸又はジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。反応は、ジエチルアミン、ピリジン等などの塩基の存在下で行ってもよく、好ましくは反応はこれらの存在下で行われる。
(G)式(e)の化合物:
(H)化合物(e)と(f)との反応から系中で形成された式(g)の化合物
を含む、化合物(1)の合成方法が開示される。
式(a)の化合物を得ることを更に含む、工程(L)のプロセス。
(a)LGがハロゲンの場合、反応は、Et3N、ピリジン、Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3等などの塩基の存在下、及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、DMF、アセトン、ジオキサン、N−メチルピリジン(NMP)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)等などの極性有機溶媒中で、及びHOBTやDAMP等などの触媒の存在下で行われる。
(b)LG=OHの場合、反応は、好ましくは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)等である活性化剤、Et3N、イソプロピルエチルアミン、ピリジン等などの有機塩基の存在下で、及び好ましくはCHCl3、ジクロロメタン、又はTHF等である極性有機溶媒中で、行われる。
(a)LG1がハロゲンの場合、反応はEt3N、Na(K)HCO3、Na(K,Cs)2CO3等などの塩基の存在下で、及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、DMF
、及びアセトン、ジオキサン、NMP、DMPU等などの有機溶媒中で行われ;
(b)LG1がOHの場合、反応はEDCI、HATU、DCC等などの活性化剤、Et3N、イソプロピルエチルアミン、ピリジン等などの有機塩基の存在下で、CHCl3、ジクロロメタン、又はTHF等などの有機溶媒中、及びHOBt、DAMP等などの触媒中で、行われる。
;又は、
式(6)の化合物をアミド生成反応条件下でプロペン酸と反応させて式(d)の化合物を得ること
を含む、式(d)の化合物の製造方法が開示される。
XRPD)パターンによって特徴付けられる、化合物Iの形態1の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様においては、図1A〜1Cのいずれかに示されているもののいずれかに対応する1つ以上のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Iの形態1の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様においては、図1A〜1Cのいずれかに実質的に示されているXRPDパターンを有する、化合物Iの形態1の結晶性遊離塩基が提供される。
かに対応する1つ以上のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Iの形態3の結晶性遊離塩基が提供される。また別の態様によれば、図6中に実質的に示されているXRPDパターンを有する、化合物Iの形態3の結晶性遊離塩基が提供される。
的に示されているサイクリング示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する材料となることを特徴とする。
マレイン酸塩が提供される。また別の態様においては、約8、10.5、13、13.5、15、16.5、22.5、及び23°2θからなる群から選択される特徴的なピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、化合物Iの結晶性マレイン酸塩が提供される。また更に別の態様においては、約8、10.5、13、13.5、15、16.5、22.5、及び23°2θのうちの1つ以上でのXRPD2θ反射(°)を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、化合物Iの結晶性マレイン酸塩が提供される。また更に別の態様によれば、約8、10.5、13、13.5、15、16.5、22.5、及び23°2θでのXRPD2θ反射(°)を含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、化合物Iの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれば、図14中に示されているもののいずれかに対応する1つ以上のピークを有するXRPDパターンを有する、化合物Iの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれば、図14中に実質的に示されているXRPDパターンを有する、化合物Iの結晶性マレイン酸塩が提供される。また別の態様によれば、図13中のいずれかのものに対応するピークを有するNMRスペクトルを有することによって特徴付けられる、化合物Iの結晶性塩酸塩が提供される。
使用することで分析のための形態上のデータを集める。例えば、固体形態の化学的な同定は、多くの場合13C−NMR又は1H−NMR分光法などの溶液状態の手法を用いて決定することができ、そのような手法は、化学量論量、並びに水和物又は溶媒和物中のそれぞれ水又は溶媒などの「ゲスト」の存在を決定する上でも役立つ場合がある。これらの分光学的手法は、例えば単位胞中に水又は溶媒がない固体形態(多くの場合「無水物」と呼ばれる)を、水和物又は溶媒和物から区別するためにも使用される場合がある。
折角2θ(°)、y軸上に強度を有するx−yグラフである。このプロット中のピークは、結晶性の固体形態を特徴付けるため使用することができる。ピーク強度は試料の配向に対して特に敏感な場合があることから、データは多くの場合y軸上のピーク強度よりもx軸上のピークの位置によって表される(Pharmaceutical Analysis,Lee&Web,pp.255−257(2003)を参照)。そのため、当業者は、典型的には、固体形態を特徴付けるためには強度を使用しない。
X線照射を使用して得ることができる。したがって、これらのデータに関連するばらつきは、±0.2°2θよりも、±0.1°2θに近いと見込まれ、実際に本明細書で使用した装置では0.1未満のようである。しかし、当業者が別の場所で使用する装置がそのように維持されない場合を考慮するために、例えば本明細書中で挙げられている全てのX線粉末回折ピークは±0.2°2θのオーダーの変動で報告されており、本明細書における開示のいずれにおいてもそのような変動で報告することが意図されており、分析出力がその値に対してより高い精度を示す場合があるものの、本明細書では小数点以下一桁の有効数字まで報告されている。
徴付けるために使用され得るもう1つの手法である。IRスペクトルでは、吸収された光が、「波数」(cm−1)単位でグラフのX軸上にプロットされ、強度がy軸上にプロットされる。IRピークの位置のばらつきも存在し、これは試料条件だけでなくデータ収集及び処理にも起因し得る。本明細書で報告されているIRスペクトル中の典型的なばらつきはプラス又はマイナス2.0cm−1のオーダーである。そのため、IRピークについて言及する際の「約」という言葉の使用はこのばらつきを含むことが意図されており、本明細書に開示の全てのIRピークは、そのようなばらつきを有した状態での報告が意図されている。
特段の明記がない限り、本明細書及び請求項中で使用される次の用語は、本出願の目的のために定義され、次の意味を有する。本出願中で使用される全ての定義されていない技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者に普通に理解される意味を有する。
化合物(I)の合成
コンデンサーを備えた適切な大きさの三口RBFの中に、2−(3,5−ジメトキシフ
ェニル)酢酸(1000g)を入れ、メタノール(10L)に溶解させた。濃硫酸(20g)を添加し、溶液を穏やかに沸騰させた。反応の進行はHPLCによってモニタリングした。反応混合物を適切な大きさのRBFに移して約3Lまで濃縮し、次いでDMSO(3L)を用いて約4Lまで共蒸発させ、メチル2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(1071g)を含む残留物を工程2にはめ込んだ。
メカニカルスターラーを備えた適切な反応器に、メチル2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(1071g)のDMSO(3.2L)溶液、4−アミノ−2−(メチルチオ)−ピリミジン−5−カルバルデヒド(819g,0.95当量)、炭酸カリウム(1057g,1.5当量)、炭酸セシウム(249g,0.15当量)を入れ、混合物を50℃で撹拌した。15時間後、6−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを含む混合物を室温まで冷却した。炭酸カリウム(854g,1.2当量)及びtert−ブチル4−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート塩酸塩(2112g,1.1当量)を入れた。反応が完結した後、酢酸エチルと水を添加した。
メカニカルスターラーを備えた適切な反応器に、酢酸(12L)、tert−ブチル−4−(3−(6−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2000g)、及びトリエチルアミン(639g,2.3当量)を入れた。内部の温度を約20℃に調整し、20〜30℃でN−クロロコハク酸イミド(1651g,4.5当量)を添加した。反応を2時間撹拌した。酢酸エチル(30L)を添加した。5%のNaCl水溶液(20L)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。併せた有機層を30%の炭酸カリウム水溶液(14L)で洗浄した。有機層を約12Lまで濃縮し、次の工程のために直接使用した。
工程3からのtert−ブチル−4−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1804g)が入っている酢酸抽出物(12L)中に、温度を30℃未満に維持しながら2MのメチルアミンのTFF溶液(3435mL)をゆっくり添加した。反応が完結した後、懸濁液を3.3Lまで濃縮し、酢酸エチル(6L)を添加した。混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾別し、酢酸エチル及び水で洗浄し、乾燥させることでtert−ブチル−4−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1845g)を得た。
コンデンサーを備えた適切な大きさの三口RBFの中に、tert−ブチル−4−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(125g)を入れ、アセトン(1000mL)中に懸濁させた。濃塩酸(36%)水溶液(100mL)をゆっくり添加し、混合物を45℃まで1時間加熱した。反応混合物を4時間かけて徐々に室温まで冷却し、濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させることでtert−ブチル−4−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート・3HCl(125g)を98%の収率で得た。
適切な反応器の中に、室温で撹拌しながらtert−ブチル−4−(3−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(50g)とDMF(500mL)を入れた。懸濁液を0〜5℃まで冷却し、CO2を放出させつつ温度を15℃未満に維持しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(375mL)をゆっくり添加した。混合物を再び0〜5℃まで冷却し、10℃未満の温度で塩化アクリル(8.6mL,1.3当量)をゆっくり添加した。塩化アクリルの添加が終了した後、反応混合物を1時間かけて室温まで徐々に温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)をゆっくり添加し、得られた混合物を45〜55℃で0.5〜1.5時間加熱した。その後、これを徐々に室温まで冷却し、更に0.5〜1.5時間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
分析方法
X線粉末回折
XRPDパターンは、Optixの長い微小焦点光源を用いて生成されるCu線の入射光線(1.54059オングストローム)を使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計により得た。回折計は、対称なBragg−Brentanoの配置を使用して構成した。分析の前に、Si 111ピークの観察された位置がNIST認証の位置と一致することを確認するために、シリコン試料(NIST SRM 640e)を分析した。試料の標本は、シリコンのゼロバックグラウンドの基板の中央に位置する薄い丸い層として作製した。空気によって生じるバックグラウンドを最小限にするために散乱防止スリット(SS)を使用した。軸方向の発散由来の広がりを最小限にするために、入射光及び回折光のためのソーラースリットを使用した。試料から240mmの位置にある走査型位置検出器を使用して回折パターンを収集した。
プロトンNMR分光法は、Agilent DD2−400スペクトロメーターを用いて溶液のNMRスペクトルを取得することにより行った。試料は、テトラメチルシラン(TMS)が入っているDMSO−d6中に所定量の試料を溶解させることによって調製した。
示差走査熱量分析(DSC)は、TA Instruments 2920又はQ200示差走査熱量計を用いて行った。温度校正は、NIST−トレーサブルインジウム金属を使用して行った。試料は、アルミニウムのTzeroクリンプパンの中に入れ、重量を正確に記録した。試料パンとして構成された秤量されたアルミニウムパンは、セルの参照側に置いた。
熱重量分析(TGA)は、TA Instruments Discovery熱重量分析計を使用して行い、温度校正はニッケル及びAlumelTMを使用して行った。各試料をパンの中に置き、密封し、蓋に穴を開け、その後窒素下で加熱されている熱重量分析計の加熱炉の中に挿入した。
動的水蒸気吸着/脱離(DVS)データは、校正標準としてNaCl及びPVPを使用してVTI SGA−100 Vapor Sorption Analyzer上で収集した。試料は分析前に乾燥させなかった。吸着と脱離のデータは、窒素パージ下、10%RHの増加で5%〜95%までの相対湿度(RH)の範囲で収集した。分析のために使用した平衡基準は、5分で0.01000%未満の重量変化であり、最大平衡化時間は3時間であった。試料の初期含水量についてのデータは収集しなかった。
形態1
化合物(I)の遊離塩基の形態1に対応する結晶多形は、3つの試料(試料1〜3)から作製された。形態1を含む試料1は、上の実施例1で記載した合成方法によって得た。この試料1のXRPDスペクトルは図1Aに示されている。形態1を含む試料2は、試料1のヘプタンスラリーから得た。この試料2のXRPDスペクトルは図1Bに示されている。形態1を含む試料3は、試料1のTHF徐冷プロセスから得た。この試料3のXRPDスペクトルは図1Cに示されている。
査曲線は約201℃で開始する単一の吸熱(すなわち吸熱オンセット温度)と、約202.7℃での融点ピーク(すなわち約200℃〜203℃の範囲)を示した。形態1の熱重量分析(TGA)について得られたサーモグラムは図4A中に示されている。200℃に至るまでに約0.20%以下のごくわずかな重量損失が観察された。
化合物(I)に対応する結晶多形の水和物形態を、50:50アセトン/水スラリーを使用して作製し、本明細書ではこれを形態3とした。形態3についてのXRPDスペクトルは図6中に示されている。形態3は、180℃を超える高温に曝された場合に形態1へ脱水することが示された。XRPDデータは指数付けのために十分な質のものであった。これは、材料が主に図6中に示されているような単結晶相であることを示唆している。形態3は、無水形態について見込まれるよりも大きい化学式単位当たりの推定体積を有しており、追加的な自由体積は、理論上は化学式(I)の1モル当たり約0.8〜1.3モルの水を収容することができる。また、形態1と同様に、XRPDのピーク位置はわずかな単位胞の変化と共にわずかにシフトするようである。図6中に示されているピークは表3に列挙されており、顕著なピークは表4に列挙されている。
化合物(I)の結晶多形の溶媒和物形態を、DCM/ACNからの溶媒/貧溶媒の使用(形態7)、アセトンからの冷却(形態10)、及びDCM中でのスラリーの使用(形態14)により作製した。追加的な多形(形態4)は、アセトニトリルからの形態7の脱溶媒和(例えば真空下で65℃に1日曝露)によって生じさせた。形態7、10、及び14は同形溶媒和物群に相当し、形態4は無溶媒和物/無水物であると考えられる。溶媒和物はTHF、メタノール、エタノール、及び1,4−ジオキサンからも生じた。
図10は、化合物(I)の遊離塩基の非晶質形態(ディスオーダー形態)についてのXRPDスペクトルを示している。図10中の上のXRPDスペクトルは、順次HCl及びNaOHを添加することで水から析出させることにより作製したディスオーダー(非晶質)物質に対応する。図10中の下のXRPDスペクトルは、終夜65℃及び真空に曝露した後の同じディスオーダーの物質に対応する。下の表7には、ディスオーダーの物質について示されているピークが列挙されている。
分析方法
X線粉末回折
XRPD分析は、試料を3〜35°2θで走査するPANalytical X’Pert PROを用いて行った。プレートを透過モードで稼働するPANalytical
X’Pert PROの中に入れ、0.0130°2θのステップサイズ、連続走査、1.0000°の発散スリットサイズ、25.00℃の測定温度、及びCuアノード材料を使用して分析した。
プロトンNMR分光実験は、Bruker AV500(周波数:500MHz)上で行った。実験は、重水素化DMSO中で行い、各試料は約10mMの濃度に調製した。
化合物Iの結晶性塩酸塩形態は、実施例1の合成方法によって合成した化合物Iの遊離塩基300mgを20mLのバイアルの中に入れ、4.5mLのジクロロメタン(DCM)に溶解させることによって作製した。塩酸を1.5mLのDCMで希釈し、溶液として添加することで化合物Iを含む溶液に1当量の対イオンを付与した。その後、混合物を、4時間のサイクルで周囲温度(約22℃)と40℃との間を約72時間循環させた。試料を放置してその体積の1/4まで蒸発させ、5℃で約24時間貯蔵し、その後塩形成によって得られた固体物質をMilliporeの0.45μmの濾過膜を使用して濾過することによって単離し、真空で約45分間乾燥させ、XPRD及びNMRで分析した。
化合物Iの結晶性マレイン酸塩形態は、実施例1の合成方法によって合成した化合物Iの遊離塩基300mgを20mLのバイアルの中に入れ、4.5mLのジクロロメタン(DCM)に溶解させることによって作製した。マレイン酸を1.5mLのDCM中のスラリーとしてこれの中に添加することで化合物Iを含む溶液に1当量の対イオンを付与した。その後、混合物を、4時間のサイクルで周囲温度(約22℃)と40℃との間を約72時間循環させた。塩形成により得られた固体物質をMilliporeの0.45μmの濾過膜を使用して濾過することによって単離し、真空で約45分間乾燥させ、XPRD及びNMRで分析した。
1.The United States Pharmacopeia−National Formulary,The United States Pharmacopeia)Convention,Rockville,MD
本出願で引用されている全ての文献は、本明細書中で完全に列挙されているものとして参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (27)
- Xがハロ、ホスフェート、メシレート、トシレート、又はトリフレートである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記反応が非プロトン性の極性有機溶媒の中で行われる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記塩基が有機塩基と無機塩基のいずれかである、請求項7に記載の方法。
- 前記還元剤がリンドラー触媒である、請求項1又は3に記載の方法。
- 前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム又はi−PrMgCl/THF及び有機若しくは無機酸である、請求項1又は4に記載の方法。
- 前記クロロ化剤がN−クロロコハク酸イミド、塩化スルホニル、又は塩化スルフリルである、請求項1又は5に記載の方法。
- 前記クロロ化剤がNCSであり、前記反応がハロゲン化炭化水素の中で、及び有機酸又は有機塩基の存在下で行われる、請求項11に記載の方法。
- 工程Gが塩基の存在下で、及び極性有機溶媒中で行われる、請求項13に記載の方法。
- 工程Hのプロセスが塩基の存在下で、及び極性有機溶媒中で行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記結晶性塩酸塩が、11°2θの特徴的なピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項23に記載の結晶性塩酸塩。
- 前記結晶性マレイン酸塩が、22.5°2θの特徴的なピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンによって特徴付けられる、請求項25に記載の結晶性マレイン酸塩。
- 請求項23若しくは24に記載の結晶性塩酸塩、又は請求項25若しくは26に記載の結晶性マレイン酸塩を含む、FGFRの異常活動が介在する疾患の治療用医薬組成物であ
って、前記疾患が、乳がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、筋層非浸潤性膀胱がん、子宮体がん、胃がん、子宮頚がん、横紋筋肉腫、肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん、胆管細胞がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、卵巣がん、食道がん、メラノーマ、結腸がん、肝臓がん、肝細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、胆管がん、神経膠腫、胆管がん、8,11骨髄増殖症候群、FGFRの転座/融合を含む骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性横紋筋様腫瘍、神経膠芽腫、筋層浸潤性膀胱がん、腎がん、及び前立腺がんからなる群から選択される、治療用医薬組成物。
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