KR102127939B1 - 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 인돌카르보니트릴 - Google Patents

선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 인돌카르보니트릴 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안드로겐 수용체의 조절제인 비스테로이드 화합물, 및 또한 그러한 화합물의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.

Description

선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 인돌카르보니트릴{INDOLECARBONITRILES AS SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 안드로겐 수용체의 조절제인 비스테로이드 화합물 및 치료에서 이들의 이용 방법에 관한 것이다.
스테로이드 핵 수용체 (NR) 리간드는 남성과 여성 둘 모두의 건강에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 테스토스테론 (T) 및 디하이드로테스토스테론 (DHT)은 포유동물의 몸에서 발견된 모든 조직 유형에서 역할을 담당하는 것으로 보이는 안드로겐 수용체 (AR)에 대한 내인성 스테로이드 리간드이다. 태아의 발생 동안, 안드로겐은 성의 분화 및 남성 생식 기관의 발생에서 역할을 담당한다. 추가로 성적 발달은 사춘기 동안 안드로겐에 의해 매개된다. 안드로겐은 남성 생식 부속 기관의 자극 및 유지 및 근골격계의 유지를 포함하여, 성인에서 다양한 역할을 수행한다. 인지기능, 성욕, 공격성, 및 기분은 안드로겐에 의해 매개되는 행동 양태들 중의 일부이다. 안드로겐은 피부, 골, 및 골격근, 뿐만 아니라 혈액, 지질, 및 혈액 세포에 대해 생리적 효과를 지닌다 (Chang, C. and Whipple, G. Androgens and Androgen Receptors. Kluwer Academic Publishers: Boston, MA, 2002).
테스토스테론을 이용한 많은 임상 연구들은 내장 지방의 감소와 함께 근육량과 기능에 있어서의 상당한 이득을 증명하였다. 예를 들어, 문헌[Bhasin (2003) S. J. Gerontol . A Biol . Sci . Med . Sci. 58:1002-8, and Ferrando, A. A. et al. (2002) Am . J. Phys . Endo . Met. 282: E601-E607]을 참조하라. 남성에서의 안드로겐 대체 요법 (ART)은 근육량, 힘, 및 골 광물질 밀도와 같은 체성분 파라미터를 향상시킨다 (예를 들어, 문헌[Asthana, S. et al. (2004) J. Ger ., Series A: Biol. Sci . Med . Sci. 59: 461-465]을 참조하라). 또한 성욕 및 기분과 같이 덜 실감할 수 있는 파라미터에서의 개선의 증거도 있다. 남성병학자 및 다른 전문가들은 안드로겐 결핍 증상의 치료를 위해 안드로겐의 사용을 점점 증가시키는 추세이다. T 및 그 동류물을 이용한 기술은 경피, 주사, 및 경구 투여 형태로 이용가능하다. 모든 현행 치료 옵션은 배합금기 (예컨대, 전립선암) 및 부작용, 예컨대 증가된 적혈구용적률, 간 독성, 및 수면성 무호흡(sleep apnoea)을 지닌다. 여성에서 안드로겐 요법으로부터의 부작용은 남성에서도 역시 나타나는 현저한 부작용인 여드름, 다모증, 및 고밀도 지질단백질 (HDL) 콜레스테롤 수준의 저하를 포함한다.
안드로겐의 이익을 선택적으로 제공하고 부작용 프로파일을 크게 줄일 수 있는 작용제는 큰 치료적 가치를 지닐 것이다. 흥미롭게도, 특정 NR 리간드는 조직 선택적 방식으로 이들의 작용을 발휘하는 것이 공지되었다 (예를 들어, 문헌[Smith et al. (2004) Endoc . Rev. 2545-71]을 참조하라). 이러한 선택성은 일부 조직에서 효능제로서 기능하는 반면 다른 조직에서는 효과가 없거나 심지어 길항 효과를 지니는 이러한 리간드의 특정 능력에 기인한다. "선택적 수용체 조절제" (SRM)라는 용어는 이러한 분자에 주어진다. 세포내 수용체에 결합하여 자연 호르몬의 효과를 모방하는 합성 화합물을 효능제로서 지칭한다. 자연 호르몬의 효과를 억제하는 화합물을 길항제라 부른다. 용어 "조절제"는 충분한 효능성 내지 부분적인 효능성으로부터 충분한 길항성에 이르는 다양한 활성을 지니는 화합물을 지칭한다.
SARM (선택적 안드로겐 수용체 조절제)는 요망되지 않는 부작용 없이 안드로겐 요법의 중요한 이익을 제공할 가능성을 지닌 소분자 약물치료학의 새로운 부류를 나타낸다. 입증된 조직-선택적 효과를 지닌 많은 SARM이 현재 초기 개발 단계에 있다. 예를 들어, 문헌[Mohler, M. L. et al. (2009) J. Med . Chem. 52(12): 3597-617]을 참조하라. 두드러진 한 SARM 분자인 Ostarine™은 최근에 I상 및 II상 임상 연구를 완료하였다. 예를 들어, 문헌[Zilbermint, M. F. and Dobs, A. S. (2009) Future Oncology 5(8):1211-20]을 참조하라. Ostarine™은 총 마른 체중을 증가시키고 기능적 성능을 향상시키기는 것으로 보인다. 이들의 매우-선택적 동화 특성 및 입증된 안드로겐-보존 활성으로 인해, SARM은 남성과 여성 둘 모두에서, 근육감소증, 악액질 (암, 심부전, 만성폐쇄폐병 (COPD), 및 말기 신질환 (ESRD)과 관련된 악액질 포함), 요실금, 골다공증, 허약함, 건성안 및 노화 또는 안드로겐 결핍과 관련된 그 밖의 질환을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 많은 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 것이다. 예를 들어, 문헌[Ho et al. (2004) Curr Opin Obstet Gynecol. 16:405-9; Albaaj et al. (2006) Postgrad Med J 82:693-6; Caminti et al. (2009) J Am Coll Cardiol. 54(10):919-27; Iellamo et al. (2010) J Am Coll Cardiol. 56(16):1310-6; Svartberg (2010) Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 17(3):257-61, and Mammadov et al. (2011) Int Urol Nephrol 43:1003-8]을 참조하라. SARM은 또한 근육 재생 및 회복의 촉진 (예를 들어, 문헌[Serra et al. (Epub 2012 Apr 12) doi:10.1093/Gerona/gls083]을 참조하라), 호르몬에 의한 남성 피임 및 양성 전립선비대증 (BPH)의 영역, 및 상처 치유에서 (예를 들어, 문헌[Demling (2009) ePlasty 9:e9]을 참조하라) 사용될 가능성을 나타낸다.
전임상 연구와 새로운 임상 데이터는 많은 환자의 충족되지 않은 의학적 요구를 해결하는데 있어서 SARM의 치료 가능성을 입증한다. 스테로이드 안드로겐에 비해 이러한 부류의 화합물의 입증된 장점 (예컨대, 조직-선택적 활성, 경구 투여, AR 선택성, 및 안드로겐성 효과의 결여)은 치료적 용도의 밝은 미래를 위해 SARM을 자리매김한다. 따라서, 당 분야에는 새로운 SARM의 치료적 이용에 대한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 안드로겐 수용체의 조절제인 비스테로이드 화합물, 및 또한 치료에서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
간단히 말해, 한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112015015490728-pct00001
상기 식에서,
Figure 112015015490728-pct00002
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이고;
R2는 H, C1 -3 알킬, 또는 -CHF2이고;
R3는 H 또는 C1 -3 알킬이고;
R4는 -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, 또는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 H 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
Figure 112015015490728-pct00003
, R1, R2, R3, 및 R5는 상기 정의된 바와 같고 R4는 -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 특정 구체예에서,
Figure 112015015490728-pct00004
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이고; R2는 H, C1 -3 알킬, 또는 -CHF2이고; R3는 H이고; R4는 -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않고, R5는 메틸이다.
본 발명의 대안적인 구체예에서,
Figure 112015015490728-pct00005
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이고; R2는 H, C1 -3 알킬, 또는 -CHF2이고; R3는 C1 -3 알킬이고; R4는 -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않고, R5는 H 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상처 치유 및 화상 치유의 촉진 및 생식샘기능저하증(hypogonadism), 근육감소증(sarcopenia), 골다공증(osteoporosis), 근육 소모(muscle wasting), 소모병(wasting diseases), 악액질(cachexia) (암, 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD), 말기 신질환(end stage renal disease)(ESRD), 심부전(heart failure), HIV 질병, HIV 치료, 및 당뇨병(diabetes mellitus) 타입 1 및 타입 2와 관련된 악액질 포함), 허약함(frailty), 건성안(dry eye), 전립선비대증(prostatic hyperplasia), 전립선암, 유방암, 폐경 및 남성갱년기 혈관운동 질환, 성기능장애(sexual dysfunction), 발기기능장애(erectile dysfunction), 우울증(depression), 자궁 섬유종 질병(uterine fibroid disease), 자궁내막증(endometriosis), 요실금(urinary incontinence)(골반저의 근육 및/또는 조직 소모와 관련된 요실금 포함), 여드름(acne), 다모증(hirsutism), 남성 피임(male contraception), 발기부전(impotence) 치료, 및 남성 및 여성 호르몬 대체 요법, 조혈의 자극제, 및 동화 작용제로서의 용도로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 상처 치유의 촉진 및 생식샘기능저하증, 근육감소증, 골다공증, 근육 소모, 소모병, 근육 소모 및 악액질 (암, 만성폐쇄폐병 (COPD), 말기 신질환 (ESRD), 심부전, HIV 질병, HIV 치료, 및 당뇨병 타입 1 및 타입 2와 관련된 근육 소모 및 악액질 포함), 허약함, 건성안, 전립선비대증, 전립선암, 유방암, 폐경 및 남성갱년기 혈관운동 질환, 요실금 (골반저의 근육 및/또는 조직 소모와 관련된 요실금 포함), 성기능장애, 발기기능장애, 우울증, 자궁 섬유종 질병, 자궁내막증, 여드름, 다모증, 남성 피임, 발기부전의 치료, 및 남성 및 여성 호르몬 대체 요법, 조혈의 자극제, 및 동화 작용제로서의 용도로 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는, 생식샘기능저하증, 근육감소증, 골다공증, 근육 소모, 소모병, 악액질 및 근육 소모 (암, 만성폐쇄폐병(COPD), 말기 신질환(ESRD), 심부전, HIV 질병, HIV 치료, 및 당뇨병 타입 1 및 타입 2와 관련된 근육 소모 및 악액질 포함), 허약함, 전립선비대증, 전립선암, 유방암, 폐경 및 남성갱년기 혈관운동 질환, 만성폐쇄폐병 (COPD), 요실금 (골반저의 근육 및/또는 조직 소모와 관련된 요실금 포함), 성기능장애, 발기기능장애, 우울증, 자궁 섬유종 질병, 자궁내막증, 여드름, 다모증, 남성 피임, 발기부전의 치료 방법, 및 남성 및 여성 호르몬 대체 요법, 조혈의 자극, 및 동화작용의 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 근육 손상의 치료, 및 근육 회복을 촉진시키는 방법을 제공한다. 또한 근육 손상의 치료, 또는 근육 회복의 촉진에서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 추가로 근육 손상의 치료 또는 근육 회복의 촉진을 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도가 포함된다.
발명의 상세한 설명
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure 112015015490728-pct00006
상기 식에서,
Figure 112015015490728-pct00007
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이고;
R2는 H, C1 -3 알킬, 또는 -CHF2이고;
R3는 H 또는 C1 -3 알킬이고;
R4는 -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, 또는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 H 또는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서,
Figure 112015015490728-pct00008
, R1, R2, R3, 및 R5는 상기 정의된 바와 같고 R4는 -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CF3)OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서,
Figure 112015015490728-pct00009
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이고; R2는 H, C1 -3 알킬, 또는 -CHF2이고; R3는 H 또는 C1 -3 알킬이고; R4는 -CH2S(O)2CH3이고; R5는 H 또는 메틸이다.
본 발명의 특정 구체예에서,
Figure 112015015490728-pct00010
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이고; R2는 H, C1 -3 알킬, 또는 -CHF2이고; R3는 H이고; R4는 -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않고, R5는 메틸이다.
본 발명의 대안적인 구체예에서,
Figure 112015015490728-pct00011
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이고; R2는 H, C1 -3 알킬, 또는 -CHF2이고; R3는 C1 -3 알킬이고; R4는 -C(CH3)(CF3)OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않고, R5는 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, R1은 -CF3, -C≡N, 또는 할로이다. 특정 구체예에서, R1은 -CF3 또는 -C≡N이다. 특정 구체예에서, R1은 할로이다. 특정 구체예에서, R1은 Cl이다. 일부 바람직한 구체예에서, R1은 -CF3이다.
일부 구체예에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 -CHF2이다. 특정 구체예에서, R2는 H, 메틸, 또는 -CHF2이다. 바람직한 특정 구체예에서, R2는 H이다. 다른 바람직한 구체예에서, R2는 메틸이다.
특정 구체예에서, R3는 H이다. 그 밖의 구체예에서, R3는 C1 -3 알킬이다. 특정 구체예에서, R3는 메틸 또는 에틸이다. 특정 바람직한 구체예에서, R3는 메틸이다.
일부 구체예에서, R4는 -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, 또는 -C(O)CH3이다. 그 밖의 구체예에서, R4는 -C(CH3)(CF3)OH이다. 바람직한 구체예에서 R4는 -C(CH3)2OH 또는 -CH2S(O)2CH3이다. 특히 바람직한 구체예에서, R4는 -CH2S(O)2CH3이다.
그 밖의 구체예에서, R4는 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 구체예에서, R4는
Figure 112015015490728-pct00012
이다.
한 구체예에서, R5는 H이다. 또 다른 구체예에서, R5는 메틸이다.
일부 구체예에서, R3는 H이고; R4는 -C(CH3)2OH, -CH2SCH3, 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않고, R5는 H이다.
대안적인 구체예에서, R3는 메틸, 에틸, 또는 프로필이고, R4는 -C(O)OCH3, -C(CH3)2OH, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)2CH3, -C(O)CH3, 또는 페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐 또는 피리디닐은 -C≡N 및 할로로부터 선택된 하나 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않고, R5는 H이다.
추가의 구체예에서, R3는 메틸, 에틸, 또는 프로필이고; R4는 -C(CH3)2OH이고; R5는 H이다.
또 다른 구체예에서, R3는 메틸, 에틸, 또는 프로필이고; R4는 -C(CH3) (CF53)OH이고; R5는 H이다.
한 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (I')의 화합물이다:
Figure 112015015490728-pct00013
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
대안적인 구체예에서,합물은 하기 화학식 (I")의 화합물이다:
Figure 112015015490728-pct00014
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 바람직하게는 명시된 수의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서를 통틀어 사용되는 바와 같이, 탄소 원자와 같은 원자의 바람직한 수는, 예를 들어, 구 "Cx-Cy 알킬"로 표시되는데, 이는 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
각 변수에 대한 구체예 및 바람직한 기가 일반적으로 각 변수에 대해 상기 별도로 나열되었으나. 본 발명의 화합물은 화학식 (I), (I'), 또는 (I")에서의 여러 각 변수가 양태 또는 구체예, 및 각 변수에 대해 바람직하거나, 더욱 바람직하거나, 가장 바람직한 기로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 모든 양태, 구체예, 및 바람직한, 더욱 바람직한, 및 가장 바람직한 기의 모든 조합을 포함하고자 한다.
본 발명은 또한 하기 화합물로 구성된 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
메틸 2-[5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트;
메틸 2-[5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]부타노에이트;
2-메틸-1-(1-메틸-2-옥소프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(2-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-에틸-2-옥소프로필)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-에틸-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
2-메틸-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
2-메틸-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
2-메틸-1-(1-(메틸티오)부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
2-메틸-1-(1-(메틸설포닐)부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(2-(메틸티오)에틸)-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
2-(디플루오로메틸)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
2-(디플루오로메틸)-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
2-(디플루오로메틸)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
1-(3-옥소부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)인돌린-5-카르보니트릴;
1-(2-하이드록시-2-메틸펜탄-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)인돌린-5-카르보니트릴;
1-(1-(메틸티오)부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-(메틸설포닐)부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
4-클로로-1-(3-옥소부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-4-클로로-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-4-클로로-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
4-클로로-1-(2-하이드록시-2-메틸펜탄-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
4-클로로-1-(3-하이드록시-2,3-디메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-4-클로로-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-4-클로로-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-4-클로로-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-4-클로로-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
(R)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
1-(2-하이드록시-2-메틸펜탄-3-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
1-(3-하이드록시-2,3-디메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
(R)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
(R)-1-(1-(3-시아노페닐)에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
1-(1-(3-시아노페닐)프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-1-(1-(5-시아노피리딘-3-일)프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-4-클로로-1-(1-(5-시아노피리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(R)-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
(R)-1-(1-(3-시아노페닐)에틸)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
(R)-1-(1-(5-시아노피리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴;
및 이의 염.
본 발명은 또한 화합물 4-클로로-1-((2R,3S)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 이의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화합물로 구성된 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
1-((2R,3S)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(S)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
및 이의 염.
바람직한 구체예에서, 화합물은 (R)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 핵 호르몬 수용체(들)의 기능을 조절하는 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 ("AR")를 조절한다. 본 발명은 AR의 선택적 효능제, 부분적 효능제, 길항제, 또는 부분적 길항제인 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 AR-관련 질환 및 병태, 예를 들어 AR의 기능 또는 활성의 매개를 통해 예방, 경감, 또는 치유되는 질환 또는 병태의 치료에 유용하다. 이러한 조절은 특정 조직 내에 국한될 수 있거나 치료하려는 피검체의 몸 전체에 확산될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 명시된 질환의 경감, 병태의 증상의 제거 또는 감소, 병태의 진행의 늦춤 또는 제거를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 피검체에서 병태의 최초 발생, 또는 이전에 고통받았던 피검체에서의 병태의 재발의 예방 또는 지연에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 의학적 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 안드로겐 활성에 의해 매개되는 질병의 치료를 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 조직-선택적 동화작용 및 또는 안드로겐 활성에 반응하는 질병의 치료를 제공한다. 본 발명의 추가의 구체예는 안드로겐 활성에 의해 매개되는 질병으로 고통받는 포유동물의 치료 방법을 제공하고, 이는 상기 피검체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 구체예는 골다공증 및/또는 감소된 골량, 밀도, 또는 성장의 예방, 골관절염(osteoarthritis), 뼈 골절 회복 및 치유의 촉진, 관절 치환술(joint replacement)에서 치유의 촉진, 치주병(periodontal disease), 치아 복구 또는 성장의 촉진, 파제트병(Paget's disease), 골연골형성이상(osteochondrodysplasias), 근육 소모, 근력 및 기능의 유지 및 향상, 허약함 또는 연령-관련 기능 저하(age-related functional decline)(ARFD), 건성안, 근육감소증, 말기 신질환 (ESRD), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 만성 근육통(chronic myalgia), 급성 피로 증후군(acute fatigue syndrome), 패혈증(sepsis), 상처 치유의 촉진, 감각 기능의 유지, 만성 간질환, AIDS, 무중력상태(weightlessness), 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증(thrombocytopenia), 짧은 창자 증후군(short bowel syndrome), 과민대장증후군(irritable bowel syndrome), 염증성 창자병(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohn's disease) 및 궤양대장염(ulcerative colitis), 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 식욕부진을 포함하는 식사장애, 고코르시톨혈증(hypercortisolism) 및 쿠싱증후군(Cushing's syndrome), 심혈관질환 또는 심기능장애, 울혈성 심부전, 고혈압, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 림프, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립선비대증, 다모증, 여드름, 지루(seborrhea), 안드로겐성 탈모(alopecia), 빈혈(anemia), 과체모증(hyperpilosity), 전립선의 샘종 및 신생물, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 이상지질혈증(dyslipidemia), 폐경 혈관운동 질환, 요실금, 죽상경화증(atherosclerosis), 성욕 향상, 성기능장애, 우울증, 신경질(nervousness), 과민성(irritability), 스트레스, 감소된 정신 에너지 및 낮은 자존감, 인지기능의 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 대응 자간전증(counteracting preeclampsia), 월경전 증후군(premenstrual syndrome), 피임(contraception), 자궁 섬유종 질병, 대동맥 평활근 세포 증식, 남성 호르몬 대체(male hormone replacement), 또는 ADAM을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 다양한 질병의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 구체예는 골다공증 및/또는 감소된 골량, 밀도, 또는 성장의 예방, 골관절염, 뼈 골절 회복 및 치유의 촉진, 관절 치환술에서 치유의 촉진, 치주병, 치아 복구 또는 성장의 촉진, 파제트병, 골연골형성이상, 근육 소모, 근력 및 기능의 유지 및 향상, 허약함 또는 연령-관련 기능 저하 (ARFD), 건성안, 근육감소증, 말기 신질환 (ESRD), 만성 피로 증후군, 만성 근육통, 급성 피로 증후군, 상처 치유의 촉진, 감각 기능의 유지, 만성 간질환, AIDS, 무중력상태, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 짧은 창자 증후군, 과민대장증후군, 염증성 창자병, 크론병 및 궤양대장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 식욕부진을 포함하는 식사장애, 고코르시톨혈증 및 쿠싱증후군, 심혈관질환 또는 심기능장애, 울혈성 심부전, 고혈압, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 림프, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립선비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모, 빈혈, 과체모증, 전립선의 샘종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 이상지질혈증, 폐경 혈관운동 질환, 요실금 (골반저의 근육 및/또는 조직 소모와 관련된 요실금 포함), 죽상경화증, 성욕 향상, 성기능장애, 우울증, 신경질, 과민성, 스트레스, 감소된 정신 에너지 및 낮은 자존감, 인지기능의 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 대응 자간전증, 월경전 증후군, 피임, 자궁 섬유종 질병, 대동맥 평활근 세포 증식, 남성 호르몬 대체, 또는 ADAM을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 다양한 질병의 치료가 요구되는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은, 유효량의 본 발명의 화합물을 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 남성 및 여성 호르몬 대체 요법으로서 또는 생식샘기능저하증, 골다공증, 근육 소모, 소모병, 암 악액질, 허약함, 전립선비대증, 전립선암, 유방암, 폐경 및 남성갱년기 혈관운동 질환, 요실금, 성기능장애, 발기기능장애, 우울증, 자궁 섬유종 질병, 및/또는 자궁내막증, 여드름의 치료, 다모증, 조혈의 자극, 남성 피임, 발기부전의 치료 또는 예방을 위해, 그리고 동화 작용제로서 이용된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 근육 손상의 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 특정 구체예에서, 근육 손상은 수술-관련 근육 손상, 외상성 근육 손상, 작업-관련 골격근 손상, 또는 과훈련-관련 근육 손상이다.
수술-관련 근육 손상의 비제한적인 예는 슬관절 치환술, 전방 십자 인대 (ACL) 재건술, 성형 수술, 고관절 치환술, 관절 치환 수술, 힘줄 복구 수술, 회전근개 질환 및 부상의 근치 수술, 및 절단술로 인한 근육 손상을 포함한다.
외상성 근육 손상의 비제한적인 예는 전장 근육 손상, 자동차 사고-관련 근육 손상, 및 스포츠-관련 근육 부상을 포함한다. 근육에 대한 외상성 부상은 열상, 둔기 타박상, 파편 상처, 근육이 당긴다거나 찢어짐, 화상, 급성 염좌, 만성 염좌, 무게 또는 강제 스트레스 부상, 반복적인 스트레스 부상, 적출 근육 손상 및 구획 증후군을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 근육 손상은 외상성 근육 손상이고, 치료 방법은 외상성 부상 직후에 (예를 들어, 상해 1일 내에) 적어도 1회의 고 용량의 본 발명의 화합물의 투여를 제공하고, 이어서 회복 기간 동안 저 용량의 본 발명의 화합물의 주기적인 투여를 제공한다.
작업-관련 근육 손상의 비제한적인 예는 매우 반복적인 동작, 강력한 동작, 어색한 자세, 신체와 물체 사이의 연장된 강력한 기계적 커플링, 및 진동에 의해 야기된 손상을 포함한다.
과훈련-관련 근육 손상은 회복되지 않거나 물리적 작업 능력의 증가의 부족과 동시에 일어난 복구되지 않거나 복구중인 근육 손상을 포함한다.
추가의 구체예에서, 근육 손상은 운동-유발된 지연성 근통증 (DOMS)을 포함하는 운동 또는 스포츠-유발된 근육 손상이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 근육 퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 근육 퇴행성 장애는 근육퇴행위축(muscular dystrophy), 근긴장퇴행위축(myotonic dystrophy), 다발근육염(polymyositis), 또는 피부근육염(dermatomyositis)이다.
예를 들어, 상기 방법을 이용하여 뒤시엔느(Duchenne) MD, 베커 (Becker) MD, 선천성 MD (후쿠야마), 에머리 드레이푸스(Emery Dreifuss) MD, 사지대 MD, 및 안면견갑상완 MD로부터 선택되는 근육퇴행위축을 치료할 수 있다.
또한 본 발명의 방법을 이용하여 근긴장퇴행위축 타입 I (DM1 또는 슈타이너트(Steinert's)), 근긴장퇴행위축 타입II (DM2 또는 근위성 근긴장 근육병증), 또는 선천성 근긴장증을 치료할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 근육 재생을 촉진하는 생물학적 골격 (예컨대, 세포외 매트릭스를 포함하는 골격)의 이식과 함께 피검체에게 투여하는 치료적 조합법을 포함한다. 그러한 골격은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Turner and Badylack (2012) Cell Tissue Res. 347(3):759-74 and US Patent No. 6.576,265]을 참조하라. 비가교된 세포외 매트릭스 물질을 포함하는 골격이 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 힘줄 손상을 치료하는 방법을 제공하고, 이 때 상기 방법은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 안정한 힘줄-골 계면의 형성을 향상시키는 방법을 포함한다. 관련 구체예에서, 본 발명은 힘줄, 예를 들어 수술에 의해-복구된 힘줄의 파손에 대한 응력을 증가시키는 방법을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 수술에 의해-복구된 힘줄에 대해 복구 부위에서 섬유증을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 회전근개 부상과 관련된 힘줄 손상, 또는 회전근개 부상의 수술적 복구와 관련된 힘줄 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물로의 치료가 필요한 포유동물은 통상적으로 인간이다.
한 바람직한 구체예에서, 치료되는 질병은 만성폐쇄폐병 (COPD)과 관련된 근육 소모이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 치료되는 질병은 만성 신장병 (CKD) 또는 말기 신질환 (ESRD)과 관련된 근육 소모이다.
대안적인 바람직한 구체예에서, 치료되는 질병은 만성 심부전 (CHF)과 관련된 근육 소모이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 화합물을 이용하여 뼈 골절 복구 및 치유를 촉진시키고, 예를 들어 고관절 골절의 복구 및 치유를 촉진시킨다.
또한 또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물을 이용하여 요실금 (골반저의 근육 및/또는 조직 소모와 관련된 요실금 포함)을 치료한다.
본 발명의 화합물은 다형성으로 알려진 특징인, 하나를 초과하는 형태로 결정화될 수 있고, 이러한 다형태 ("다형체")는 화학식 (I), (I'), 또는 (I")의 범위내에 있다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 둘 모두의 변화에 반응하여 발생할 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정의 변동에서 초래될 수 있다. 다형체는 x-선 회절 패턴, 용해성, 및 용융점과 같은 당 분야에 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 달리 다수의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한 본 발명의 범위에는 화학식 (I), (I'), 또는 (I")로 표시된 화합물의 개별적인 이성질체, 뿐만 아니라 이의 전부 또는 일부 평형화 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 상기 화학식으로 표시된 화합물의 개별적인 이성질체를 하나 이상의 키랄 중심이 반전된 이의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다.
전형적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용되는 염이나 절대적인 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 소듐, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄, 및 발레레이트 염을 포함한다. 약학적으로 허용되지 않는 그 밖의 염이 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가의 양태를 형성하는 것으로 고려되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서, 화학식 (I), (I'), 또는 (I")의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해 그러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 물, 메탄올, 에탄올, 및 아세트산을 포함하나 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 이용되는 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매의 비제한적인 예는 물, 에탄올, 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 이용되는 용매가 물이다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 생물학적 또는 의학적 반응은 예방적 반응 또는 치료 반응으로 고려될 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 그러한 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체에 비해, 질환, 질병, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유 또는 개선, 또는 질환 또는 질병의 진행 속도에서의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 그 범위 내에 포함한다. 치료에서의 사용을 위해, 화학식 (I) (I'), 또는 (I")의 화합물의 치료적 유효량은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제형의 다른 성분들과 상용성이고 약학적 조성물의 수용체에게 유해하지 않다는 의미에서, 허용가능하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하는 약학적 제형의 제조 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 다수의 인자에 의존적일 것이다. 예를 들어, 수용체의 종, 연령, 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로가 모두 고려해야 할 인자이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 주치의 또는 수의학자의 판단에 따라야 한다. 허약함과 같은 장애로 고통받는 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은, 일반적으로, 수용체(포유동물)의 체중 1 kg에 대하여 일당 0.01 내지 100 mg의 범위여야 한다. 보다 일반적으로 유효량은 체중 1 kg에 대하여 일당 0.001 내지 1 mg의 범위여야 한다. 따라서, 70 kg의 성체 포유동물의 경우, 일당 실제량은 일반적으로 0.07 내지 70 mg, 예컨대 0.1-20 mg, 예를 들어 1-10 mg일 것이다. 이러한 양은 매일의 총 용량이 동일하도록 일당 단일 용량 또는 일당 다수회 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 그 초과)의 서브-용량으로 제공될 수 있다. 염, 용매화물의 유효량은 화학식 (I), (I'), 또는 (I")의 화합물 자체의 유효량에 비례하여 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 본원에 지칭된 다른 질환의 치료에 적절할 것이다.
약학적 제형은 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중, 및 상태에 따라서, 비제한적인 예로, 0.1 mg 내지 100 mg의 본 발명의 화합물, 예컨대 0.1-50 mg, 예를 들어 0.5-15 mg을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의, 상기 본원에 개시된 바와 같은 매일 용량 또는 서브-용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 그러한 약학적 제형은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내, 또는 비경구 (피하, 근내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 그러한 제형은, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 결합시킴에 의해, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 개별 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 각각 수성 또는 비수성 액체와의 용액 또는 현탁액; 식용 포움 또는 휩(whips); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 구성요소는 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체와 조합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 적절한 약학적 담체와 혼합시킴에 의해 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제, 및 착색제도 제공될 수 있다.
캡슐은 분말, 액체, 또는 현탁 혼합물을 제조하고 젤라틴 또는 몇몇 다른 적절한 쉘 물질로 캡슐화함에 의해 제조될 수 있다. 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제를 캡슐화 전에 혼합물에 첨가할 수 있다. 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제 또는 용해제도 첨가하여 캡슐이 섭취될 때 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다. 더욱이, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제를 또한 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거칸트, 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 유용한 윤활제는, 예를 들어, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.
정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착시킴에 의해 제형화될 수 있다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 대로 희석제 또는 기재와 혼합시킴에 의해 제조될 수 있다. 임의의 성분은 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 가속화제, 예컨대 사차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린, 또는 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로스성 또는 폴리머성 물질의 용액으로 습윤-과립화되고, 스크린(screen)을 통과하도록 강제된다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 처리될 수 있고, 결과물은 과립 내에 파쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유의 첨가에 의해 윤활되어 정제 형성 다이(die)에 고착하는 것을 예방할 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 함께 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 곧바로 정제로 압착될 수 있다. 쉘락(shellac)의 실링 코팅제(sealing coat), 당 또는 폴리머성 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료는 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 유체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)는 제시되는 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 풍미가 가해진 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있지만, 엘릭시르제는 무독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현택액은 무독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 일반적으로 제형화될 수 있다. 용해제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르가 첨가될 수 있다. 본 발명에 따라 이용될 수 있는 용해제는 크레모포르(Cremophor) EL, 비타민 E, PEG 및 솔루톨을 포함한다. 보존제 및/또는 풍미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료, 사카린 또는 그 밖의 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
적합한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제형은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제형은 예를 들어, 폴리머, 또는 왁스 등에 미립 물질을 코팅 또는 임베딩 (embedding)시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 소형 단일박막 소포체(unilamellar vesicle), 대형 단일박막 소포체 및 다중박막 소포체(multilamellar vesicle)의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서의 모노클로날 항체의 이용에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 용해성 중합체와 커플링될 수 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류; 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교되거나 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
국소 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 연장된 기간 동안 수용체의 표피와 밀착을 유지하도록 하는 분리된 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 전달 시스템과 관련하여 본원에 참조로서 포함된 문헌[Nature Biotechnology, 26(11), 1261-1268 (2008)]에 일반적으로 개시된 대로 화학 강화제, 이온도입법, 비공명효과 초음파, 미세 바늘, 열 절제, 미세박피술, 및 전기천공에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸(aerosol) 또는 오일로 제형화될 수 있다.
안구 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료의 경우, 제형은 국소용 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 크림으로 제형화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다.
입에서의 국소 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 로젠지, 파스틸, 및 마우스워시를 포함한다.
비내 투여용으로 적합화된 약학적 제형은, 담체가 고체인 경우, 예를 들어 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조분말을 포함한다. 분말은 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코에 가깝게 유지된 분말의 컨테이너로부터 비강 통로를 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 담체가 액체인 경우 비내 스프레이 또는 점비액으로서 투여하기에 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 다양한 유형의 정량식 가압 에어로졸(metered dose pressurized aerosols), 네뷸라이저, 또는 인서플레이트에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 더스트 또는 미스트를 포함한다.
직장 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
질내 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움, 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합화된 약학적 제형은 제형이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현택액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다수회-용량 컨테이너, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주입을 위한 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 외에, 제형은 대상이 되는 제형의 유형에 관해 당 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염, 및 이들의 용매화물은 상기 언급된 질환의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 허약함의 치료에서, 조합은 다른 동화작용 또는 골다공증 치료제와 함께 이루어질 수 있다. 한 예로서, 본 발명에 따른 골다공증 조합 요법은 따라서 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 투여 및 적어도 하나의 다른 골다공증 치료제, 예컨대, 예를 들어, Boniva® (이반드로네이트 소듐), Fosamax® (알렌드로네이트), Actonel® (리세드로네이트 소듐), 또는 Prolia™ (데노수맙)의 이용을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 약학적으로 활성인 작용제(들)를 함께 또는 별도로 투여할 수 있고, 별도로 투여하는 경우, 투여는 동시에 또는 어떠한 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 약학적으로 활성인 작용제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍(timing)은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 병용 투여는 (1) 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약학적 조성물; 또는 (2) 각각 한 화합물을 포함하는 별개의 약학적 조성물의 동시 투여에 의해 조합될 수 있다. 다르게는, 상기 조합은 한 치료제를 먼저 투여하고 다른 두 번째를 투여하거나 그 반대로 하는 순차적인 방식으로 별도로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간적으로 가깝거나 시간적으로 멀 수 있다.
다른 잠재적인 치료 조합은 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물, 성장 촉진제, 성장 호르몬 분비촉진제 (예컨대, 그렐린), 성장 호르몬 방출 인자 및 이의 유사체, 인간 성장 호르몬 및 이의 유사체 (예컨대, Genotropin®, Humatrope®, Norditropin®, Nutropin®, Saizen®, Serostim®), 소마토메딘, 알파-안드로겐성 효능제, 세로토닌 5-HTD 효능제, 소마토스타틴 또는 이의 방출을 억제하는 작용제, 5-α-환원효소 억제제, 아로마타제 억제제, GnRH 효능제 또는 길항제, 부갑상샘 호르몬, 에스트로겐, 테스토스테론, SERM, 프로게스테론 수용체 효능제 또는 길항제, 및/또는 핵 호르몬 수용체의 다른 조절제와 조합시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 질병 및 질환의 치료에 이용될 수 있고, 이와 같이, 본 발명의 화합물은 그러한 질병 또는 질환의 치료에 유용한 다양한 다른 적합한 치료제와 함께 이용될 수 있다. 비제한적인 예는 항-당뇨병제, 항-골다공증제, 항-비만제, 항-염증제, 항-불안제, 항-우울제, 항-고혈압제, 항-혈소판제, 항-혈전제 및 혈전 용해제, 심장 글리코시드, 콜레스테롤 또는 지질 저하제, 무기질 코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 키나제 억제제, 갑상선 모방체, 동화 작용제, 바이러스 요법, 인지장애 치료제, 수면장애 치료제, 성기능 장애 치료제, 피임약, 세포독성제, 방사선 요법, 항-증식제, 및 항-종양제를 지닌 본 발명의 조합물을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 아미노산, 트리글리세리드, 비타민 (비타민 D 포함; 예를 들어, 문헌[Hedstrom et al. (2002) J Bone Joint Surg Br. 84(4):497-503]을 참조하라), 광물질, 크레아틴, 필로산, 카르니틴, 또는 코엔자임 Q10과 같은 영양 보충제와 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 작용제와 함께 상처 치유의 촉진 및 생식샘기능저하증, 근육감소증, 골다공증, 근육 소모, 소모병, 악액질 (암, 만성폐쇄폐병 (COPD), 말기 신질환 (ESRD), 심부전, HIV 질병, HIV 치료, 및 당뇨병 타입 1 및 타입 2와 관련된 악액질 포함), 허약함, 건성안, 전립선비대증, 전립선암, 유방암, 폐경 및 남성갱년기 혈관운동 질환, 요실금, 성기능장애, 발기기능장애, 우울증, 자궁 섬유종 질병, 자궁내막증, 여드름, 다모증, 남성 피임, 발기부전의 치료, 그리고 남성 및 여성 호르몬 대체 요법으로서, 조혈의 자극제로서, 및 동화 작용제로서 사용하기에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 방법은 널리 공지된 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적인 합성 방법이 하기에 개시되며 이어서 본 발명의 특수한 화합물이 활용 실시예에서 제조된다.
하기 기재된 모든 반응식에서, 합성 화학의 일반적인 원리에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 이용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 보호기에 관해 참조로서 포함됨). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 자명한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에 제거된다. 공정의 선택 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 화학식 (I), (I'), 또는 (I")의 화합물의 제조에서 일관될 것이다.
당업자는 화학식 (I), (I'), 또는 (I")의 화합물에서 입체중심의 존재 여부를 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하며 라세미 화합물은 물론 개별적인 거울상이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요망되는 경우, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 입체화학에 관해 참조로서 포함된 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]을 참조하라
반응식 1
Figure 112015015490728-pct00015
화학식 (I)의 화합물은 고도로 치환된 인돌을 알파 할로에스테르로 알킬화시켜 합성될 수 있다 (반응식 1). 출발 인돌은 공개된 절차에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어, US2008139631A1을 참조하라). 그 후 개개의 에스테르에 메틸마그네슘 아이오다이드와 같은 그리냐르(Grignard) 시약을 첨가시켜 메틸케톤과 삼차 알콜의 혼합물을 수득한다.
반응식 2
Figure 112015015490728-pct00016
화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위한 추가의 구조적 유도체화는 반응식 1의 인돌을 지니는 동일한 에스테르의 환원에서 비롯된다 (반응식 2). 그 후 생성된 일차 알콜을 메실 클로라이드에 이어 소듐 티오메톡사이드로 처리하여 티오에테르를 제공한다. 옥손을 이용한 산화에 의해 상응하는 메틸 설폰을 제공한다.
반응식 3
Figure 112015015490728-pct00017
또 다른 방법이 화학식 (I)의 화합물을 제공하는데, 이는 시판되는 4-플루오로벤조니트릴의 단순한 아릴 리튬치환반응에 이어 요오드를 켄칭시킴에 의해 제조된 고도로 치환된 아릴 플루오라이드로부터 비롯된다 (반응식 3). 그 후 상응하는 아이오도아렌을 표준 팔라듐 매개 합성 방법을 통해 TMS-아세틸렌에 커플링시킨다. 그 후 생성된 알키닐아렌을 아민으로 처리하여 이차 아닐린 중간체를 수득하고, 이는 염기로 처리시 상응하는 인돌로 고리화된다. 친핵성 치환 단계를 위해 시판되지 않는 아민 파트너는 표준 방법에 의해 합성된다.
약어
본원에서 사용된 바와 같은 이러한 공정, 반응식 및 실시예에 이용되는 기호 및 규약은 현대 과학 문헌, 예를 들어 미국화학학회의 저널 또는 생물화학의 저널에서 이용되는 것과 일치한다. 특히, 하기 약어가 실시예 및 명세서를 통틀어 이용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); N (표준);
M (몰농도); mM (밀리몰 농도);
Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠);
mol (몰); mmol (밀리몰);
rt (실온); min (분);
h (시간); d (일);
MS (질량분광법);
LCMS (액체 크로마토그래피 질량분광법):
GCMS (가스 크로마토그래피 질량분광법;
ESI (전기분무 이온화);
HPLC (고성능 액체 크로마토그래피);
psi (제곱 인치당 파운드); H2 (수소 가스)
Pd(C) 탄소상 팔라듐; ee (거울상이성질체 과량);
NH4Cl (암모늄 클로라이드); THF (테트라하이드로푸란);
MeCN (아세토니트릴); CH2Cl2 (메틸렌 클로라이드);
Pd(PPh3)4 (팔라듐 테트라키스트리페닐 포스핀);
NaOH (소듐 하이드록사이드); TFA (트리플루오로아세트산);
CDCl3 (중수소화 클로로포름); CD3OD (중수소화 메탄올);
SiO2 (실리카); DMSO (디메틸설폭사이드);
EtOAc (에틸 아세테이트); Na2SO4 (소듐 설페이트);
HCl (염산); CHCl3 (클로로포름);
DMF (N,N-디메틸포름아미드); PhMe (톨루엔);
Cs2CO3 (세슘 카르보네이트); Me (메틸);
Et (에틸); EtOH (에탄올);
MeOH (메탄올); t-Bu (3차-부틸);
Et2O (디에틸 에테르); N2 (질소);
sat'd (포화된); NaHCO3 (소듐 바이카르보네이트);
K2CO3 (포타슘 카르보네이트); Zn(CN)2 (아연 시아나이드);
NMP (N-메틸-2-피롤리돈); DIEA (디이소프로필에틸 아민);
LiBH4 (리튬 보로하이드라이드); Et3N (트리에틸아민);
Oxone (포타슘 퍼옥소모노설페이트); LDA (리튬 디이소프로필아미드);
Na2S2O3 (소듐 티오설페이트); DIPA (디이소프로필아민);
PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌); KOtBu (포타슘 t-부톡사이드);
hex (헥산); semiprep (반분취용);
NaCNBH3 (소듐 시아노보로하이드라이드);
CuI (구리 아이오다이드);
Pd(PPh3)2Cl2 (비스트리페닐포스핀)팔라듐클로라이드);
무수 (무수); DMAC (디메티아세트아미드);
dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센);
Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
PMHS (폴리메틸하이드로실록산); MsCl (메실 클로라이드);
Aq (수성);
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)
n-BuLi (n-부틸리튬); TsOH (토식산);
MTBE (메틸 t-부틸 에테르); Boc2O (디-t-부틸 디카르보네이트).
달시 지시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 표시된다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 비활성 대기하에 실온에서 수행되었다. 합성에 대한 설명 없이 이용된 시약은 시판되거나 문헌 절차에 따라 제조된다.
UPLC-MS 분석은 Waters Acquity UPLC 시스템 상에서 치수가 2.1 X 50 mm인 Waters BEH C18 컬럼을 이용하여 40℃에서 수행되었다. 바늘 과충전 주입된 0.5 uL의 부분 루프를 제조하고, UV 검출을 Waters Acquity PDA 검출기 상에서 40 Hz로 210 내지 350 nm 스캐닝으로 수행하였다. 물 +0.2% 포름산 v/v (용매 A)/아세토니트릴 +0.15% 포름산 v/v (용매 B) 구배를 초기 조건 95/5 % (A/B) 내지 1/99 %로 1.10분에 걸쳐 실행시키고, 1.5분까지 유지시켰다. 1 mL/min의 유량을 이용하였다. 질량 분광 분석을 125-1000 amu으로부터 양성/음성 전기분무 이온화 스캐닝을 교대시키며 Waters Acquity SQD 상에서 수행하였고, 스캔 시간은 105 msec이고 스캔간 간격은 20 msec였다.
1H NMR 스펙트럼은 Varian Inova 400 MHz NMR 분광기 상에서 획득하였다. 샘플을 각 샘플에 대해 지시된 대로 99.9% 중수소화 클로로포름-D, DMSO-d6, 또는 d4-메탄올에 용해시켰다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm, δ 단위)로 표시된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)의 단위이다. 분할 패턴은 명백한 중복성(multiplicity)을 묘사하며 s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼테트), m (멀티플렛), 또는 b (확장됨)로서 지정된다.
실시예
하기 실시예의 목적을 위해, 화합물이 또 다른 실시예에서 "기재된 대로 합성되었다"라고 언급된 경우, 이는 그 기술의 범위 내에 있는 그러한 변형을 가진 다른 실시예에 본질적으로 기재된 바와 같이 화합물이 합성되었음을 나타낸다.
실시예 1
Figure 112015015490728-pct00018
메틸 2-[5- 시아노 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일] 프로파노에이트
DMF (3 mL) 중 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (예를 들어, US2008139631A1을 참조하라) (0.300 g, 1.338 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.654 g, 2.007 mmol) 및 메틸 2-브로모프로파노에이트 (0.223 mL, 2.007 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 h 동안 가열시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 Et2O (30 mL)와 물 (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 (20 mL)과 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합친 수성상을 Et2O (2x 25 ml)로 세척하였다. 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 5-40% EtOAc-헥산 구배로 용리시키며 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 메틸 2-[5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (0.419 g, 94% 수율)를 수득하였다: MS (ESI): m/z 311 (MH+).
실시예 2
Figure 112015015490728-pct00019
메틸 2-[5- 시아노 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일] 부타노에이트
실시예 1과 유사한 방식으로 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 메틸 2-브로모부타노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 325 (MH+).
실시예 3 및 4
Figure 112015015490728-pct00020
2- 메틸 -1-(1- 메틸 -2- 옥소프로필 )-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴 ( 실시예 3) 및 1-(2- 하이드록시 -1,2-디메틸프로필)-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴 ( 실시예 4)
Et2O (1 mL) 중 메틸 마그네슘 아이오다이드 (Et2O 중 3M) (0.322 ml, 0.967 mmol)의 얼음-냉각 용액에 Et2O (1 mL) 중 메틸 2-[5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]프로파노에이트 (실시예 1)(0.100 g, 0.322 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이질적인 혼합물을 얼음조에서 5분, rt에서 10분, 그 후 38℃에서 약 1 h 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NH4Cl (5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)와 물 (15 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 50%, 75% 및 100% CH2Cl2-헥산으로 연속하여 용리시키며 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 2-메틸-1-(1-메틸-2-옥소프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.008 g, 8% 수율, 덜 극성인 생성물) (MS (ESI): m/z 295 (MH+)) 및 1-(2-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.069 g, 60% 수율, 더 극성인 생성물)을 수득하였다 (MS (ESI): m/z 311 (MH+).
실시예 5 및 6
Figure 112015015490728-pct00021
1-(1-에틸-2- 옥소프로필 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니 트릴 ( 실시예 5) 및 1-(1-에틸-2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-2- 메틸 -4-( 트리플루오 로메틸)-1H-인돌-5- 카르보니트릴 ( 실시예 6)
실시예 3 및 4와 유사한 방식으로 메틸 2-[5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]부타노에이트를 이용하여 합성하였다.
실시예 5 (8% 수율): 1-(1-에틸-2-옥소프로필)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴: MS (ESI): m/z 309 (MH+).
실시예 6 (53% 수율): 1-(1-에틸-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴: MS (ESI): m/z 325 (MH+).
실시예 7
Figure 112015015490728-pct00022
1-(1- 하이드록시프로판 -2-일)-2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
THF (5 mL) 중 메틸 2-(5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (실시예 1) (0.263 g, 0.848 mmol)의 얼음-냉각 용액에 LiBH4 (THF 중 2M) (1.695 mL, 3.39 mmol)를 적가하였다. 환원제의 첨가를 완료한 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 rt에서 교반시켰다. 2 h 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 포화된 NH4Cl 수용액 (15 mL)을 서서히 첨가하였다. 그 후 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 천천히 1N HCl (10 mL)로 처리하였다. 상들을 분리시키고, 수성상을 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 20-60% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 1-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.212 g, 83% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다: MS (ESI): m/z 283 (MH+).
실시예 8
Figure 112015015490728-pct00023
2- 메틸 -1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00024
A. 2-(5- 시아노 -2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일)프로필 메탄설포네이트
CH2Cl2 (4 mL) 중 1-(1-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 7) (0.110 g, 0.390 mmol) 및 Et3N (0.068 mL, 0.487 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.038 mL, 0.487 mmol)를 적가하였다. rt에서 2 h 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 0.2N HCl (15 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 25-60% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 2-(5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로필 메탄설포네이트 (0.145 g, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다: MS (ESI): m/z 361 (MH+).
Figure 112015015490728-pct00025
B. 2- 메틸 -1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
DMF (3 mL) 중 2-(5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로필 메탄설포네이트 (0.145 g, 0.402 mmol)의 용액에 소듐 티오메톡사이드 (0.056 g, 0.805 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 90분 후에, 추가의 소듐 티오메톡사이드 (2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 h 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석시키고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기상을 0.1N HCl (1x20 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-30% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 2-메틸-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.094 g, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: MS (ESI): m/z 313 (MH+).
실시예 9
Figure 112015015490728-pct00026
2- 메틸 -1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
MeOH (4 mL) 중 2-메틸-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8) (0.045 g, 0.144 mmol)의 얼음-냉각 용액에 물 (2 mL) 중 옥손 (0.133 g, 0.216 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1 h 후에, 추가의 옥손 (0.100 g, 0.163 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 교반시켰다. 30분 후에, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다 (Phenomenex Luna 컬럼; 구배: 10-100% MeCN-0.1% TFA와 함께 물). 생성물을 지니는 분획들을 포화된 K2CO3 수용액으로 염기성화하고, 이어서 수성상으로 농축시키고, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-메틸-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다: MS (ESI): m/z 345 (MH+).
실시예 10
Figure 112015015490728-pct00027
2- 메틸 -1-(1-( 메틸티오 )부탄-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
메틸 2-[5-시아노-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일]부타노에이트 (실시예 2)에서 출발하여, 실시예 7 및 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 3단계로 합성하였다: MS (ESI): m/z 327 (MH+).
실시예 11
Figure 112015015490728-pct00028
2- 메틸 -1-(1-( 메틸설포닐 )부탄-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 9와 유사한 방식으로 2-메틸-1-(1-(메틸티오)부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 10)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 359 (MH+).
실시예 12
Figure 112015015490728-pct00029
1-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 )-2-프로필-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5-카르보니트릴
DMF (2 mL) 중 2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.025 g, 0.099 mmol) (예를 들어, US2008139631A1을 참조하라), Cs2CO3 (0.129 g, 0.396 mmol), 포타슘 아이오다이드 (0.0165 g, 0.099 mmol) 및 시판되는 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (0.041 mL, 0.396 mmol)의 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열시킨 후 120℃에서 1 h 동안 가열시켰다. 추가의 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (0.041 mL, 0.396 mmol), Cs2CO3 (0.129 g, 0.396 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.0165 g, 0.099 mmol)를 첨가하고, 120℃에서 추가 6 h 동안 계속 가열시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc (25 mL)와 물 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다 (Phenomenex Luna 컬럼; 구배: 10-90% MeCN-0.1% TFA와 함께 물). 생성물을 지닌 분획들을 수성상으로 농축시키고, 이어서 EtOAc (25 mL) 및 포화된 NaHCO3 수용액 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 크로마토그래피는 반응하지 않은 출발 인돌로부터 생성물을 분리하지 못하므로, 물질을 50%-100% CH2Cl2-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 1-(2-(메틸티오)에틸)-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.014 g, 42% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다: MS (ESI): m/z 325 (M+H).
실시예 13
Figure 112015015490728-pct00030
1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-2-프로필-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5-카 르보니트 릴
Figure 112015015490728-pct00031
A. 메틸 2-(5- 시아노 -2-프로필-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일) 프로파노에이트
실시예 1과 유사한 방식으로 2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 메틸 2-브로모프로파노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 339 (MH+).
Figure 112015015490728-pct00032
B. 1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-2-프로필-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 4와 유사한 방식으로 메틸 2-(5-시아노-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 339 (MH+).
실시예 14
Figure 112015015490728-pct00033
1-(2-( 메틸티오 )에틸)-2-프로필-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
DMF (2 mL) 중 2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.025 g, 0.099 mmol), Cs2CO3 (0.129 g, 0.396 mmol), (2-클로로에틸)(메틸)설판 (0.039 mL, 0.396 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.0165 g, 0.099 mmol)의 혼합물을 80℃에서 가열시켰다. 약 1 h 후에, 추가의 Cs2CO3 (0.129 g, 0.396 mmol), (2-클로로에틸)(메틸)설판 (0.039 mL, 0.396 mmol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.0165 g, 0.099 mmol)를 첨가하고, 1 h 동안 계속 가열시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc (25 mL)와 물 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다 (Phenomenex Luna 컬럼; 구배: 10-90% MeCN-0.1% TFA와 함께 물). 생성물을 지닌 분획들을 수성상으로 농축시킨 후 EtOAc (25 mL)와 포화된 NaHCO3 수용액 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(2-(메틸티오)에틸)-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다: MS (ESI): m/z 327 (M+H).
실시예 15
Figure 112015015490728-pct00034
1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-2-프로필-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
메틸 2-(5-시아노-2-프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (실시예 13A)에서 출발하여, 실시예 7 및 8에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 3단계로 합성하였다: MS (ESI): m/z 341 (M+H).
실시예 16
Figure 112015015490728-pct00035
2-( 디플루오로메틸 )-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00036
A. 메틸 2-(4,5- 디시아노 -2-( 디플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일) 프로파노에이트
실시예 1과 유사한 방식으로 2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (예를 들어, US2008139631A1을 참조하라) 및 메틸 2-브로모프로파노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 304 (M+H).
Figure 112015015490728-pct00037
B. 2-( 디플루오로메틸 )-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
실시예 4와 유사한 방식으로 메틸 2-(4,5-디시아노-2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 304 (M+H).
실시예 17
Figure 112015015490728-pct00038
2-( 디플루오로메틸 )-1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
메틸 2-(4,5-디시아노-2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (실시예 16A)에서 출발하여, 실시예 7 및 8에 개시된 것과 유사한 절차를 이용하여 3단계로 합성하였다: MS (ESI): m/z 306 (M+H).
실시예 18
Figure 112015015490728-pct00039
2-( 디플루오로메틸 )-1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
실시예 9와 유사한 방식으로 2-(디플루오로메틸)-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (실시예 17)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 338 (M+H).
실시예 19 및 20
Figure 112015015490728-pct00040
1-(3- 옥소부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴 ( 실시예 19) 및 1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보 니트릴 ( 실시예 20)
Figure 112015015490728-pct00041
A. 메틸 2-(5- 시아노 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일) 프로파노에이트
실시예 1과 유사한 방식으로 4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (예를 들어, US2008139631A1을 참조하라) 및 메틸 2-브로모프로파노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
Figure 112015015490728-pct00042
B. 1-(3- 옥소부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴 ( 실시예 19) 및 1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5-카르보니트릴 ( 실시예 20)
실시예 3 및 4와 유사한 방식으로 메틸 2-(5-시아노-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트를 이용하여 합성하였다.
실시예 19 (8% 수율): 1-(3-옥소부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴: MS (ESI): m/z 281 (MH+).
실시예 20 (53% 수율): 1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
실시예 21
Figure 112015015490728-pct00043
(S)-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00044
A. 2-(4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3- 디옥솔란
톨루엔 (90 mL) 중 시판되는 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (15 g, 78 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (21.77 mL, 390 mmol) 및 TsOH (0.743 g, 3.90 mmol)를 첨가하였다. 그 후 혼합물을 오일조에서 140℃로 4 h 동안 가열시키고 (환류 응축기에 부착된 Dean-Stark 트랩 하에), 예상 부피에 근접한 약 1.4-1.5 mL의 물을 수집하였다. TLC (20% EtOAc-헥산)는 신규한 더 극성의 주요 스폿을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 물 (1 x 50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-10% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 용리시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (330 g ISCO 컬럼)에 의해 정제시켰다. 생성물을 지닌 가장 깨끗한 분획 9.83 g (51% 수율)을 수득하였다: MS (ESI): m/z 237 (M+H).
Figure 112015015490728-pct00045
B. 2-(4- 플루오로 -3- 아이오도 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,3- 디옥솔란
무수 THF (30 mL) 중 2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디옥솔란 (2.52 g, 10.65 mmol) 및 DIPA (0.150 mL, 1.067 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi (4.26 mL, 10.65 mmol)의 용액을 내부 온도가 <-70℃로 유지되는 그러한 속도로 적가하였다. 생성된 담황색 용액을 -78℃에서 3 h 동안 교반시켰고, 그 시간 동안 청색이 나타났다. 요오드 (2.97 g, 11.71 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다 (내부 온도 -78℃ → -66℃). 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 냉각조에서 제거하고, 10% Na2S2O3을 첨가시켜 켄칭시켰다. 가온되면, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 2.49 g의 요망되는 생성물과 미반응된 출발 물질 (1H NMR에 의해 약 9:1)의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 역상 저압 액체 크로마토그래피 (C18 컬럼, MeOH/물 구배)에 의해 분해시켜 2-(4-플루오로-3-아이오도-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디옥솔란 (2.13 g, 5.88 mmol, 55.2 % 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1 H) 7.23 (m, J = 8.2, 7.5, 0.6, 0.6 Hz, 1 H), 6.23 (q, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.10 - 4.03 (m, 4 H).
Figure 112015015490728-pct00046
C. 4- 플루오로 -3- 아이오도 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴
단계 1
아세톤 (60 mL) 중 2-(4-플루오로-3-아이오도-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-디옥솔란 (9.43 g, 26.0 mmol)의 용액에 수성 염산 (52.1 mL, 52.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 15 h 동안 가열시켰다 (1H NMR에 의해 완전한 전환). 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 천천히 붓고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 스탠딩 하에 결정화된 8.09 g의 담황색 시럽을 수득하였다 (추정 25.4 mmol 벤즈알데히드).
단계 2
클로로포름 (75 mL) 중 단계 1로부터의 벤즈알데히드 및 Et3N (7.08 mL, 50.8 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.864 g, 26.8 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 rt에서 교반시켰다. 추가 부분의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.441 g; 6.35 mmol)를 3 h 후에 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 18 h 후의 1H NMR은 옥심으로의 완전한 전환을 나타내었다.
단계 3
단계 2로부터의 용액에 Et3N (7.08 mL, 50.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 클로로포름 (20 mL) 중 트리포스젠 (8.27 g, 27.9 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 1 h 후의 1H NMR은 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 세척하고 (물 x 2, NaHCO3, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수득된 미정제 고형물을 헵탄으로부터 재결정화시켜 4-플루오로-3-아이오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (5.88 g, 18.67 mmol, 71.7 % 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 8.6, 5.1, 0.5 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.6, 6.6, 0.5 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 315 ([M]+, 100%).
실시예 21C에 대안적인 경로:
Figure 112015015490728-pct00047
4- 플루오로 -3- 아이오도 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴
무수 THF (250 mL) 중 LDA (119 mmol)의 새롭게 제조된 용액에 -45℃에서 THF (30 mL) 중 시판되는 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (21.5 g, 114 mmol)의 용액을 내부 온도가 <-40℃로 유지되는 속도로 적가하였다 (첨가 동안 어두운 갈색이 됨). 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반시키고, -70℃로 냉각시키고 요오드 (31.7 g, 125 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다 (-70℃ → -52℃). 혼합물을 1 h 동안 교반시키고, 냉각조로부터 제거하고, 10%의 Na2S2O3 (약 250 mL) 및 1N HCl (약 125 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 헵탄 (30 mL)으로부터 2회 재결정화시켜, 4-플루오로-3-아이오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (15.79 g, 50.1 mmol, 44.1 % 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 8.6, 5.1, 0.5 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J = 8.6, 6.6, 0.5 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 315 ([M]+, 100%).
Figure 112015015490728-pct00048
D. 4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )-3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 벤조니트릴
20 mL의 바이알에 4-플루오로-3-아이오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (0.315 g, 1.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.014 g, 0.020 mmol) 및 CuI (0.0076 g, 0.040 mmol)를 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉하였다. 무수 PhMe (5 mL) 및 DIPA (0.210 mL, 1.500 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 초음파 조에 침지시키면서 N2를 살포함에 의해 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. 에티닐트리메틸실란 (0.155 mL, 1.100 mmol)을 주사기를 통해 적가하고, 격막을 PTFE-표면의 크림프 상단으로 교환하였다. 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 교반시켰다. 냉각 후에 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 세척하고 (포화 NH4Cl, 물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (0.231 g, 81 % 수율)을 밝은 오렌지색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (ddd, J = 8.7, 5.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 7.8, 0.5 Hz, 1 H), 0.28 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 285 ([M]+, 15%), 270 ([M-CH3]+, 100%).
Figure 112015015490728-pct00049
E. (S)- 메틸 2-( 디벤질아미노 ) 프로파노에이트
시판되는 (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트, 하이드로클로라이드 (10.0 g, 71.6 mmol)를 DMF (35 mL)에 현탁시킨 다음 K2CO3 (31.7 g. 229 mmol)에 이어 벤질 브로마이드 (18.21 mL, 158 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 38 h 동안 rt에서 교반되게 두었다. LCMS는 이 시점에 요망되는 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 반응물을 여과시키고, 고형 구성요소를 EtOAc로 세정하였다. 그 후 여과액을 물과 EtOAc로 희석시키고 층들을 분배시켰다. 수성 부분을 소 부분의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기물 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 담황색 점성 오일로 농축시켰다. 그 후 이 오일을 크로마토그래피시켜 (ISCO,실리카 120 g 컬럼, 254 콜렉션, 일반적인 구배; 헥산/EtOAc) 요망되는 생성물 (15.76 g, 75%)을 수득하였다: MS (ESI) m/z 284 (M+H).
Figure 112015015490728-pct00050
F. (S)-3-( 디벤질아미노 )-2- 메틸부탄 -2-올
(S)-메틸 2-(디벤질아미노)프로파노에이트 (15.76 g, 55.6 mmol)를 Et2O (400 mL)에 용해시킨 다음 약 0℃로 냉각시켰다. 이어서 메틸마그네슘 아이오다이드 (27.7 mL, 3 M)를 첨가하였다. 혼합물은 후자의 첨가에 의해 이질적인 백색으로 바뀌었다. 혼합물이 주위 온도까지 가온되게 하였다. 다음날 (17 h) LCMS는 요망되는 생성물로의 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 천천히 켄칭시킨 다음 물과 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 부분을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합친 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 담황색 오일로서 농축시켰다. 철저한 건조 후에 LCMS는 요망되는 생성물을 나타내었다. 이러한 물질을 다음 단계에 직접 이용하였다: MS (ESI) m/z 284 (M+1).
Figure 112015015490728-pct00051
G. (S)-3-아미노-2- 메틸부탄 -2-올
S)-3-(디벤질아미노)-2-메틸부탄-2-올 (15.76 g, 55.6 mmol)을 MeOH (250 mL)에 용해시킨 다음 Pd(C) (2.0 g, 10% 건조 중량, 50% 물)로 처리하였다. 이어서 반응 용기를 N2 및 진공 사이클 (7x)로 퍼징시킨 다음 Fischer Porter 장치 상에서 H2 (2회 진공 및 충전 사이클)를 65 psi까지 충전시켰다. 필요에 따라 충전하면서 용기 압력을 처음 2 h 동안 65 psi로 유지시켰다. 압력을 2h 후까지 유지하였다. 반응물이 주위 온도에서 밤새 교반되게 두었다. 반응 용기를 교대 사이클의 진공 및 N2로 퍼징시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과해 내고 케익을 MeOH로 세정하였다. 물을 소비된 케익에 첨가하여 화재 가능성을 최소화하였다. rotavap (40 torr 45℃)에 이어 고 진공을 통해 여과액을 조심스럽게 담황색의 진한 액체 (5.60 g, 98%)로 농축시켰다. 1H NMR로 메탄올의 부재를 확인하였다. 고 진공으로의 과도한 노출은 생성물의 손실을 야기할 것이다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (bs, 1 H), 2.57 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 1.40 (bs, 2 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
Figure 112015015490728-pct00052
H. (S)-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5-카르보니트릴
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (0.063 g, 0.221 mmmol), (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 (0.060 g, 0.582 mmol) 및 DIEA (0.077 mL, 0.442 mmol)를 NMP (0.5 mL)에서 조합시키고 90℃로 가열시켰다. 9 h 동안의 가열 후 LCMS는 아닐린 중간체로의 우수한 전환 및 일부 요망되는 인돌 형성을 나타내었다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 다음 KOtBu (1.98 mL, THF 중 1 M)로 처리하였다. 염기는 가열에도 불구하고 요망되는 인돌로의 전환을 제공하지 않았다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 분획들을 황색 오일로 농축시킨 다음 NMP (1 mL)로 희석시켰다. 더 많은 KOtBu (1.98 mL, THF 중 1 M)를 첨가시켜 어두운 갈색 용액을 수득하고 50℃로 가열시켰다. 0.5 h 후의 LCMS는 요망되는 인돌로의 전환을 나타내었다. 반응물을 다시 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 부분을 황색 오일로 농축시킨 다음 크로마토그래피시켜 (ISCO, std grad, hex/EtOAc, 24 g 실리카) 요망되는 생성물을 수득하였다. 이어서 혼합물을 역상 semiprep (Agilent, 230 nm 검출)으로 처리하여 요망되는 생성물을 무색 검으로서 수득하였다: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
실시예 22
Figure 112015015490728-pct00053
(R)-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 21과 유사한 방식으로 시판되는 (R)-메틸 2-아미노프로파노에이트, 하이드로클로라이드로부터 출발하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
실시예 23
Figure 112015015490728-pct00054
(R)-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -5- 카르보니트릴
TFA (1.5 mL) 중 (R)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 22) (0.017 g, 0.057 mmol)의 용액에, 얼음조에서, NaCNBH3 (0.0721 g, 1.148 mmol)을 부분들로 첨가하였다. 냉각조에서 약 1 h 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고 0.5 N NaOH (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 0.5 N NaOH (1x10 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 10-40% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 (R)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)인돌린-5-카르보니트릴을 수득하였다: MS (ESI): m/z 299 (M+H).
실시예 24
Figure 112015015490728-pct00055
1-(2- 하이드록시 -2- 메틸펜탄 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00056
A. 메틸 2-(5- 시아노 -4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-1-일) 부타노에이트
실시예 1과 유사한 방식으로 4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 메틸 2-브로모부타노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 311 (MH+).
Figure 112015015490728-pct00057
B. 1-(2- 하이드록시 -2- 메틸펜탄 -3-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 4와 유사한 방식으로 메틸 2-(5-시아노-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)부타노에이트를 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 311 (MH+).
실시예 25
Figure 112015015490728-pct00058
1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
메틸 2-(5-시아노-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (실시예 19A)로부터 출발하여 실시예 7 및 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 3단계로 합성하였다: MS (ESI): m/z 299 (MH+).
실시예 26
Figure 112015015490728-pct00059
1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 9와 유사한 방식으로 1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 25)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 331 (MH+).
실시예 27
Figure 112015015490728-pct00060
(R)-1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00061
A. (R)-1-( 메틸티오 )프로판-2-아민
단계 1
MeCN (20 mL) 중 시판되는 (R)-2-아미노프로판-1-올 (5 g, 66.6 mmol)의 용액에, 얼음조에서, 클로로설폰산 (4.46 mL, 66.6 mmol)을 매우 천천히 적가하였다 (매우 발열성). 점착성 베이지색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 약 10분 동안 냉각조에서 유지시킨 다음 rt에서 약 30분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주걱으로 긁어내어 점착성 침전물을 굳혀 보았다. 수 분 후에, 베이지색 고형물이 형성되었다. 추가로 약 10분 동안 교반시킨 후에, 고형물을 여과에 의해 수집하고, MeCN (40 mL) 및 헥산 (100 mL)으로 차례로 세척하고, 공기 흡입에 의해 약 40분 동안 건조시켰다. 중간체((R)-2-아미노프로필 하이드로겐 설페이트, 0.46 g으로 칭량됨 (약 96% 수율).
단계 2
물 (20 mL) 중 소듐 티오메톡사이드 (5.60 g, 80 mmol)의 용액에 고형 NaOH (2.66 g, 66.6 mmol)를 약 10분에 걸쳐 부분들로 첨가하였다. 그 후 단계 1로부터의 중간체를 약 5분 동안 고형물로서 첨가하였다. 그 후 혼합물을 약 10 h 동안 90℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물은 2상이었다. 냉각 후에, MTBE (20 mL)를 첨가하고, 유기상 (갈색을 띤 컬러)을 분리시켰다. 수성상을 MTBE로 추출하였다 (2 x 20 mL). 원래 유기상을 1N NaOH (15 mL)로 세척하였다 (이에 의해 대부분의 컬러가 제거된다). 염기성 수성상을 MTBE로 재추출하였다 (2 x 20 mL). 모든 에테르 상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (생성물이 휘발성이므로, 조심스럽게) 미정제 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-2.87 (m, 1 H), 2.43-2.31 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.50 (bs, 2 H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
실시예 27A의 대안적인 합성:
Figure 112015015490728-pct00062
(R)-1-( 메틸티오 )프로판-2-아민 하이드로클로라이드
Figure 112015015490728-pct00063
A. (R)-2-((3차- 부톡시카르보닐 )아미노)프로필 메탄설포네이트
단계 1
시판되는 (R)-2-아미노프로판-1-올 (135 g, 1797 mmol)을 MeOH (1350 mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음조에서 5℃로 냉각시킨 다음, Boc2O (392 g, 1797 mmol)를 MeOH (1000 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 온도를 10℃ 아래로 유지시켰다. 첨가 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 3 h 동안 교반시켰다. MeOH를 진공하에 제거하였다 (rotavap 조: 50℃). 생성된 잔류물은 무색 오일이었고 이를 밤새 백색 고형물로 굳혔다. 이러한 물질은 그대로 다음 단계에 이용되었다.
단계 2
잔류물을 CH2Cl2 (1200 mL)에 용해시키고 NEt3 (378 mL, 2717 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 이어서, MsCl (166.5 mL, 2152 mmol)을 반응 온도를 15℃ 아래로 유지하면서 약 2 h에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 1 h 동안 교반시킨 다음 조를 제거하였다. 혼합물을 3 d 동안 교반시킨 다음 10% NaOH 용액 (500 mL 3 x), 이후에 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 벗겨 내었다 (rota, 50℃ 수조). 불순한 잔류물을 500mL EtOAc (500 mL)와 MTBE (500 mL)의 혼합물에 용해시킨 다음 물로 추출하여 모든 수용성 염을 제거하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 벗겨 내어 백색 잔류물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94-6.92 (m, 1 H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.78-3.71 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
Figure 112015015490728-pct00064
B. (R)-3차-부틸 (1-( 메틸티오 )프로판-2-일) 카르바메이트
NaSMe (30 g, 428 mmol)를 DMF (200 mL)와 함께 교반시켜 현탁액을 수득하였다. 이어서 온도를 45℃ 아래로 유지하면서 (발열성) (R)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트 (97 g, 383 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 2 h 동안 교반시킨 다음 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음 (500 mL, 4 x), MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 벗겨 내어 (rotavap) 담황색 오일을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77-6.75 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 1 H), 2.54-2.50 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.08 (d, J = 7.8 Hz, 3 H).
Figure 112015015490728-pct00065
C. (R)-1-( 메틸티오 )프로판-2-아민 하이드로클로라이드
아세틸 클로라이드 (150 mL)를 얼음조로 냉각된 MeOH (600 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 30분 동안 교반시킨 다음 (R)-3차-부틸 (1-(메틸티오)프로판-2-일)카르바메이트 (78 g, 380 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반시킨 다음 (CO2, (CH3)2C=CH2 전개) 백색 고형물로 벗겨 내었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (bs, 3 H), 3.36-3.29 (m, 1 H), 2.80-2.75 (m, 1 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
Figure 112015015490728-pct00066
D. (R)-1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
DMSO (7 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 21D, 1.16 g, 4.07 mmol), (R)-1-(메틸티오)프로판-2-아민 (0.599 g, 5.69 mmol) 및 DIEA (1.42 mL, 8.13 mmol)의 혼합물을 100℃에서 50분 동안 가열시켰다 (밀봉된 튜브). 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 아닐린을 수득하였다. 이러한 중간체를 NMP (7 mL)에 용해시키고, KOtBu (THF 중 1 M) (5.69 mL, 5.60 mmol)로 처리하고, 50℃에서 가열시켰다. 반응을 LCMS에 의해 모니터하고, 40분 후에 완료된 것으로 판단하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 더 많은 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 5-40% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 티오에테르 중간체를 수득하였다: MS (ESI): m/z 299 (MH+).
Figure 112015015490728-pct00067
E. (R)-1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
MeOH (10 mL) 중 (R)-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.560 g, 1.88 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 물 (10 mL) 중 옥손 (4.04 g, 6.57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 50분 후에, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 100% CH2Cl2를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 (R)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 백색 포움으로서 수득하였고 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화시켜 백색 고형물 (0.508 g, 79% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.87-6.84 (m, 1 H), 5.43-5.35 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 14.8, 8.6 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 14.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H).
실시예 28
Figure 112015015490728-pct00068
(R)-1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 인돌린 -5- 카르보니트릴
실시예 23과 유사한 방식으로 (R)-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 27)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 333 (M+H).
실시예 29
Figure 112015015490728-pct00069
1-(1-( 메틸티오 )부탄-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
메틸 2-(5-시아노-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)부타노에이트 (실시예 24A)로부터 출발하여 실시예 7 및 8에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 3 단계로 합성하였다: MS (ESI): m/z 313 (MH+).
실시예 30
Figure 112015015490728-pct00070
1-(1-( 메틸설포닐 )부탄-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 9와 유사한 방식으로 1-(1-(메틸티오)부탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 29)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 345 (MH+).
실시예 31
Figure 112015015490728-pct00071
4- 클로로 -1-(3- 옥소부탄 -2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 1과 유사한 방식으로 4-클로로-1H-인돌-5-카르보니트릴 (예를 들어, US2008139631A1을 참조하라) 및 3-브로모부탄-2-온을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 247 (MH+).
실시예 32
Figure 112015015490728-pct00072
(S)-4- 클로로 -1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00073
A. 2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 아이오도벤조니트릴
무수 THF (30 mL) 중 새롭게-제조된 LDA (33.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF (10 mL) 중 시판되는 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 32.1 mmol)의 용액을 내부 온도가 < -70℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반시키고, THF (20 mL) 중 요오드의 용액 (8.97 g, 35.4 mmol)을 적가하였다 (온도 < -70℃). 혼합물을 30분 동안 교반하고, 냉각조로부터 제거하고, 10% Na2S2O3의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 소량의 CH2Cl2에 용해시키고 실리카의 패드를 통해 여과시켰다 (25% EtOAc/헥산 용리제). 주요 생성물을 함유하는 분획들을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄에서 재결정화시켜 3.24 g의 황갈색 고형물을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (EtOAc/헥산, 구배 용리) 2.85 g의 담황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 합쳐서 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도벤조니트릴 (6.09 g, 67 % 수율)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 281 ([M]+,100%).
Figure 112015015490728-pct00074
B. 2- 클로로 -4- 플루오로 -3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 벤조니트릴
두꺼운-벽의 유리 압력 용기에 2-클로로-4-플루오로-3-아이오도벤조니트릴 (2.815 g, 10.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.351 g, 0.500 mmol), 및 CuI (0.095 g, 0.500 mmol)를 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 THF (25 mL) 및 DIPA (4.22 mL, 30.0 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 초음파 세정조에 침지시키면서 N2를 살포시켜 10분 동안 ?y기시켰다. 탈기된 혼합물에 에티닐트리메틸실란 (4.24 mL, 30.0 mmol)을 첨가하고, 용기를 PTFE 부싱으로 재밀봉시키고, 혼합물을 가열 블록에서 50℃에서 교반시켰다. 41 h 후에, 혼합물을 냉각시키고, 반-포화 NH4Cl에 부었다. 전체를 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (2.29 g, 91 % 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1 H), 0.30 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 251 ([M]+, 14%), 236 ([M-CH3]+, 100%).
Figure 112015015490728-pct00075
C. (S)-4- 클로로 -1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
무수 NMP (3 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴, (0.229 g, 0.91 mmol), (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 (실시예 21E) (0.113 g, 1.092 mmol), 및 K2CO3 (0.252 g, 1.820 mmol)의 혼합물을 가열 블록에서 60℃로 N2 하에 2 h 동안 교반시켰다. CuI (0.017 g; 0.091 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 반응 혼합물을 EtOAc/물에 붓고, 전체를 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액의 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (x2). 합친 유기물을 여과시키고 (Whatman #2), 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (S)-4-클로로-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.148 g, 62 % 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1 H), 7.42 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.34 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.41 (s, 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 263 ([M+H]+, 88%), 304 ({[M+H]+MeCN}+, 100%).
실시예 33
Figure 112015015490728-pct00076
(R)-4- 클로로 -1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
무수 NMP (4 mL) 중 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 (시판되는 (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트, 하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 21G와 유사한 방식으로 제조됨) (0.1084 g, 1.051 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 32B) (0.212 g, 0.841 mmol)의 용액에 rt에서 DBU (0.475 mL, 3.15 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 반응 바이알을 크림프 상단으로 밀봉시키고 40분 동안 마이크로파 가열 (140℃)시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 (C18 정지상, MeCN/0.1% TFA 첨가제를 지닌 물 구배) (R)-4-클로로-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.0188 g, 7 % 수율)을 황갈색 필름으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 263 ([M+H]+, 52%), 304 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 34
Figure 112015015490728-pct00077
4- 클로로 -1-(2- 하이드록시 -2- 메틸펜탄 -3-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00078
A. 3-아미노-2- 메틸펜탄 -2-올
실시예 21G와 유사한 방식으로 시판되는 메틸 2-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드에서 출발하여 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37-2.35 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 1.19 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01-0.98 (m, 3 H).
Figure 112015015490728-pct00079
B. 4- 클로로 -1-(2- 하이드록시 -2- 메틸펜탄 -3-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
무수 NMP (3 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 32B) (0.163 g, 0.647 mmol), 3-아미노-2-메틸펜탄-2-올 (0.091 g, 0.776 mmol), 및 K2CO3 (0.179 g, 1.294 mmol)의 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 교반하였다. 18 h 후에, 혼합물을 15분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 냉각 후에 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 4-클로로-1-(2-하이드록시-2-메틸펜탄-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.0761 g, 43 % 수율)을 황색 검으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1 H), 2.09 (m, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.44 (s, 1 H), 1.35 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 277 ([M+H]+, 70%), 318 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 35
Figure 112015015490728-pct00080
4- 클로로 -1-(3- 하이드록시 -2,3-디메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00081
A. 3-아미노-2,3-디메틸부탄-2-올
실시예 21G와 유사한 방식으로 시판되는 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트로부터 출발하여 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (s, 6 H), 1.16 (s, 6 H).
Figure 112015015490728-pct00082
B. 4- 클로로 -1-(3- 하이드록시 -2,3-디메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 3-아미노-2,3-디메틸부탄-2-올 (0.063 g, 0.539 mmol), 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 32B) (0.113 g, 0.449 mmol), 및 K2CO3 (0.137 g, 0.988 mmol)를 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 NMP (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 교반시켰다. 1 h 후에, 바이알을 PTFE-표면의 크림프 상단으로 밀봉시키고, 140℃에서 1 h 동안, 그 후에 160℃에서 45분 동안 (공기 냉각시키며) 마이크로파 가열시켰다. 혼합물을 물/EtOAc에 붓고, 전체를 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액의 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (x2). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 (C18 정지상, MeCN/0.1% TFA 첨가제를 지닌 물 구배) 4-클로로-1-(3-하이드록시-2,3-디메틸부탄-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.0066 g, 5 % 수율)을 황갈색 고형물 (약 85% 순도)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 1.87 (s, 6 H), 1.20 (s, 6 H); MS (LCMS ES+) m/z 277 ([M+H]+, 65%), 318 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 36
Figure 112015015490728-pct00083
(S)-4- 클로로 -1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
DMSO (2 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 32B) (0.120 g, 0.477 mmol), (S)-1-(메틸티오)프로판-2-아민 (0.075 g, 0.715 mmol) (US2005182275A1에 본질적으로 개시된 대로 제조됨) 및 DIEA (0.166 mL, 0.953 mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열시켰다 (밀봉된 튜브). 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 (25 mL) 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 (S)-2-클로로-3-에티닐-4-((1-(메틸티오)프로판-2-일)아미노)벤조니트릴을 수득하였다. 이러한 중간체를 NMP (2 mL)에 용해시키고, KOtBu (THF 중 1 M) (1.430 mL, 1.430 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 가열시켰다. 반응을 LCMS에 의해 모니터하고, 45분 후에, 추가의 KOtBu (THF 중 1 M) (1.430 mL, 1.430 mmol)를 첨가하고, 추가 1 h 동안 계속 가열시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 5-30% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 (S)-4-클로로-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.056 g, 42% 수율)을 수득하였다: MS (ESI): m/z 265 (M+H).
실시예 37
Figure 112015015490728-pct00084
(S)-4- 클로로 -1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 9와 유사한 방식으로 (S)-4-클로로-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 36)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
실시예 38
Figure 112015015490728-pct00085
(R)-4- 클로로 -1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 36과 유사한 방식으로 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 32B) 및 (R)-1-(메틸티오)프로판-2-아민 (실시예 27C)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 265 (M+H).
실시예 39
Figure 112015015490728-pct00086
(R)-4- 클로로 -1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 9와 유사한 방식으로 (R)-4-클로로-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 38)을 이용하여 합성하였다: MS (ESI): m/z 297 (MH+).
실시예 40
Figure 112015015490728-pct00087
(S)-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00088
A. 1,2- 디브로모 -4- 플루오로 -3- 아이오도벤젠
무수 THF (100 mL) 중 새롭게-제조된 LDA (33.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF (8 mL) 중 1,2-디브로모-4-플루오로벤젠 (4 mL, 32.3 mmol)의 용액을 내부 온도가 < -70℃로 유지되는 속도로 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 요오드 (9.02 g, 35.5 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 10% Na2S2O3의 첨가에 의해 켄칭시키고, 냉각조로부터 제거하였다. 가온 후에, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 패드로부터 용리시키고 (헥산 → 2% EtOAc/헥산) MeOH-물로부터 재결정화시켜 1,2-디브로모-4-플루오로-3-아이오도벤젠 (8.59 g, 70 % 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 378 ([M]+, Br 동위원소, 56%), 380 ([M]+, Br 동위원소, 100%), 382 ([M]+, Br 동위원소, 51%).
Figure 112015015490728-pct00089
B. ((2,3- 디브로모 -6- 플루오로페닐 ) 에티닐 ) 트리메틸실란
두꺼운-벽의 유리 용기에 1,2-디브로모-4-플루오로-3-아이오도벤젠 (8.31 g, 21.88 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.768 g, 1.094 mmol), 및 CuI (0.292 g, 1.532 mmol)를 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 THF (30 mL) 및 DIPA (30.8 mL, 219 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 초음파 조에 침지시키면서 N2를 살포함에 의해 10분 동안 탈기시켰다. 에티닐트리메틸실란 (3.40 mL, 24.07 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 격막을 PTFE 부싱으로 교체하였다. 혼합물을 오일조에서 40℃에서 교반시켰다. 40 h 후에, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 세척하고 (포화 NH4Cl x2, 물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) ((2,3-디브로모-6-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란 (6.08 g, 17.37 mmol, 79 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.9, 8.1 Hz, 1 H), 0.29 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 348 ([M]+, Br 동위원소, 18%), 350 ([M]+, Br 동위원소, 34%), 352 ([M]+, Br 동위원소, 18%), 333 ([M-CH3]+, Br 동위원소, 56%), 335 ([M-CH3]+, Br 동위원소, 100%), 337 ([M-CH3]+, Br 동위원소, 54%).
Figure 112015015490728-pct00090
C. 4- 플루오로 -3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 프탈로니트릴
오븐-건조된 플라스크에 ((2,3-디브로모-6-플루오로페닐)에티닐)트리메틸실란, (6.08 g, 17.37 mmol), Zn(CN)2 (2.039 g, 17.37 mmol), Pd2(dba)3 (0.477 g, 0.521 mmol), 및 dppf (0.481 g, 0.868 mmol)를 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 DMAC (25 mL) 및 PMHS (0.344 mL, 17.37 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 초음파 세정조에 침지시키면서 N2를 살포함에 의해 10분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 오일조에서 100℃에서 질소하에 교반시켰다. 26 h 후에 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (2.98 g, 71 % 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 1 H), 0.32 (s, 9 H); MS (GCMS EI) m/z 242 ([M]+, 7%), 227 ([M-CH3]+, 100%).
Figure 112015015490728-pct00091
D. (S)-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 (S)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 (실시예 21G) (0.064 g, 0.622 mmol), 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (0.126 g, 0.518 mmol), 및 K2CO3 (0.143 g, 1.036 mmol)를 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 NMP (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 교반시켰다. 30분 후에, 바이알을 PTFE-표면의 크림프 상단으로 밀봉시키고, 혼합물을 15분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (S)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (0.0659 g, 50 % 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.7,Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.53 (s, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H).
실시예 41
Figure 112015015490728-pct00092
(R)-1-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 (R)-3-아미노-2-메틸부탄-2-올 (실시예 21G와 유사한 방식으로 시판되는 (S)-메틸 2-아미노프로파노에이트, 하이드로클로라이드를 이용하여 제조됨) (0.072 g, 0.696 mmol), 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (실시예 40C) (0.141 g, 0.58 mmol), 무수 NMP (3.5 mL) 및 DIEA (0.304 mL, 1.740 mmol)를 충전시키고, 바이알을 크림프 상단으로 밀봉시켰다. 혼합물을 20분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 냉각 후에 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 0.0572 g (0.226 mmol)의 아닐린 중간체를 수득하였다. 아닐린을 무수 NMP (2 mL)에 용해시키고 THF 중 KOtBu의 용액 (0.250 mL, 0.25 mmol)을 주사기를 통해 첨가시켰다. 혼합물을 밤새 rt에서 N2 하에 교반시켰다. 약 24 h 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (R)-1-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (0.0285 g, 19 % 수율)을 무색 필름으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.7,Hz , 1 H), 7.69 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.48 (s, 1 H), 1.34 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H).
실시예 42
Figure 112015015490728-pct00093
1-(2- 하이드록시 -2- 메틸펜탄 -3-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
오븐-건조된 20 mL의 마이크로파 바이알에 3-아미노-2-메틸펜탄-2-올 (실시예 34A) (0.0705 g, 0.602 mmol), 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (실시예 40C) (0.146 g, 0.602 mmol), 및 K2CO3 (0.100 g, 0.722 mmol)를 충전시켰다. 무수 NMP (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 바이알을 PTFE-표면의 크림프 상단으로 밀봉시켰다. 혼합물을 35분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc와 층을 이루게 하고, 전체를 여과시켰다 (Whatman #2). 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (x2). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리). 요망되는 생성물을 함유한 분획들을 활성탄으로 탈색시켜 1-(2-하이드록시-2-메틸펜탄-3-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (0.0285 g, 18 % 수율)을 호박색 필름으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.61 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.16 - 4.07 (m, 1 H), 2.20 - 2.01 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.65 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 268 ([M+H]+, 26%), 285 (100%), 309 ({[M+H] + MeCN}+, 78%).
실시예 43
Figure 112015015490728-pct00094
1-(3- 하이드록시 -2,3-디메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 3-아미노-2,3-디메틸부탄-2-올 (실시예 35A) (0.063 g, 0.540 mmol), 및 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (실시예 40C) (0.109 g, 0.45 mmol)을 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. DIEA (0.157 mL, 0.900 mmol) 및 무수 DMSO (2 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 rt에서 N2 하에 교반시켰다. 18 h 후에, 온도를 60℃로 상승시키고 추가 30 h 동안 계속 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 어두운 색의 유성 잔류물로 농축시켰다. 오븐-건조된 바이알에 잔류물, 그 다음 CuI (0.043 g, 0.225 mmol)를 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 DMF (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 격막을 PTFE-표면의 크림프 상단으로 교체하였다. 혼합물을 20분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리)에 이서 분취용 HPLC (C18 정지상, MeCN/0.1% TFA 첨가제를 지닌 물 구배)에 의해 정제시켜 1-(3-하이드록시-2,3-디메틸부탄-2-일)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (0.0093 g, 8% 수율)을 무색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1 H), 1.88 (s, 6 H), 1.21 (s, 6 H); MS (LCMS ES+) m/z 268 ([M+H]+, 29%), 309 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 44
Figure 112015015490728-pct00095
(R)-1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
DMF (3 mL) 중 (R)-4-클로로-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 39) (0.043 g, 0.145 mmol), Zn(CN)2 (0.034 g, 0.290 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.0335 g, 0.029 mmol)의 혼합물에 5분 동안 N2를 살포시킨 다음, 120℃에서 밀봉된 튜브에서 4 h 동안 가열시켰다. 반응을 LCMS에 의해 모니터하고, 추가의 아연 시아나이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 그에 맞춰 첨가하였다. 약 50% 전환 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 물 (15 mL)로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하였다. 합친 유기상을 EtOAc로 추출하였다 (1x20 mL). 유기상을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다 (Phenomenex Luna 컬럼; 구배: 10-100% MeCN-0.1% TFA와 함께 물). 생성물을 지닌 분획들을 합치고, 수성상으로 농축시키고, 이를 EtOAc (20 ml)와 포화된 Na2CO3 수용액 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 후속하여 생성물을 CH2Cl2-헥산으로부터 결정화시켜 (R)-4-클로로-1-(1-(메틸설포닐)프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 백색 고형물로서 (0.015 g, 33% 수율) 수득하였다: MS (ESI): m/z 288 (M+H).
실시예 45
Figure 112015015490728-pct00096
(R)-1-(1-(3- 시아노페닐 )에틸)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 21D) (0.173 g, 0.606 mmol), 시판되는 (R)-3-(1-아미노에틸)벤조니트릴 (0.098 g, 0.667 mmol) 및 K2CO3 (0.092 g, 0.667 mmol)을 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 NMP (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 17 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (R)-1-(1-(3-시아노페닐)에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.0845 g, 41 % 수율)을 담황색 검으로서 수득하였고, 이를 Et2O/헥산으로 분쇄한 후에 굳게 하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1 H, 용매와 중첩), 6.96 (m, 1 H), 5.76 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 340 ([M+H]+, 86%), 381 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 46
Figure 112015015490728-pct00097
1-(1-(3- 시아노페닐 )프로필)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00098
A. 1-(3- 시아노페닐 )프로필 메탄설포네이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 3-(1-하이드록시프로필)벤조니트릴 (0.273 g, 1.694 mmol; ref. Synlett (2002), (11), 1922-1924), Et3N (0.354 mL, 2.54 mmol) 및 MsCl (0.198 mL, 2.54 mmol)의 혼합물을 rt에서 교반시켰다. 90분 후에, 각각 추가 0.75 당량의 Et3N 및 MsCl을 첨가하였다. 1 h 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 0.1N HCl (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 5-30% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 1-(3-시아노페닐)프로필 메탄설포네이트 (0.289 g, 68% 수율)를 수득하였다 (생성물은 다소 불안정하여 바로 후에 이용되거나 저온에 저장될 필요가 있다).
Figure 112015015490728-pct00099
B. 1-(1-(3- 시아노페닐 )프로필)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
THF (5 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.030 g, 0.143 mmol)의 현탁액에 KOtBu (THF 중 1M) (0.157 mL, 0.157 mmol)을 첨가하였다. rt에서 몇 분 동안 교반시킨 후에, THF (1 mL) 중 1-(3-시아노페닐)프로필 메탄설포네이트 (0.0512 g, 0.214 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 가열하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터하였다. 약 30분 후에, THF (1 mL) 중 추가의 1-(3-시아노페닐)프로필 메탄설포네이트 (0.0342 g, 0.143 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0-25% EtOAc-헥산 구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 물질을 분취용 HPLC (Phenomenex Luna 컬럼; 구배: 10-100% MeCN-0.1% TFA와 함께 물)에 의해 추가로 정제시켰다. 생성물을 지닌 분획을 합치고, 수성상으로 농축시킨 다음, 이를 EtOAc (25 mL)와 포화된 NaHCO3 수용액 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(1-(3-시아노페닐)프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.014 g, 26% 수율)을 수득하였다: MS (ESI): m/z 354 (M+H).
실시예 47
Figure 112015015490728-pct00100
(R)-1-(1-(5- 시아노피리딘 -3-일)프로필)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 21D), (0.171 g, 0.598 mmol), 시판되는 (R)-5-(1-아미노프로필)니코티노니트릴 (0.106 g, 0.658 mmol) 및 K2CO3 (0.091 g, 0.658 mmol)을 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 NMP (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 교반시켰다. 22 h 후에 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (R)-1-(1-(5-시아노피리딘-3-일)프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.0758 g, 36 % 수율)을 황갈색 검으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 7.64 (br. s., 1 H), 7.60 - 7.43 (m, 3 H), 7.00 (br. s., 1 H), 5.49 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.42 (sxt, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 355 ([M+H]+, 62%), 396 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 48
Figure 112015015490728-pct00101
(R)-4- 클로로 -1-(1-(5- 시아노피리딘 -3-일)프로필)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 시판되는 (R)-5-(1-아미노프로필)니코티노니트릴 (0.165 g, 1.023 mmol), 2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 32B) (0.234 g, 0.93 mmol), 및 K2CO3 (0.141 g, 1.023 mmol)을 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 NMP (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 교반시켰다. 18 h 후에, 격막을 PTFE-표면의 크림프 상단으로 교체하고, 혼합물을 15분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 냉각 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), 합친 세척액을 여과하고 (Whatman #2) EtOAc로 재추출하였다 (x1). 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 짧은 실리카 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (R)-4-클로로-1-(1-(5-시아노피리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.1024 g, 34 % 수율)을 검으로서 수득하였고, 이는 Et2O/헥산으로 분쇄 후에 황갈색 고형물이 되었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.43 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 1 H), 2.50 - 2.30 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 321 ([M+H]+, 55%), 362 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 49
Figure 112015015490728-pct00102
(R)-1-(1- 페닐에틸 )-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (실시예 40C) (0.100 g, 0.413 mmol) 및 K2CO3 (0.057 g, 0.413 mmol)을 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 NMP (2 mL) 및 (R)-1-페닐에탄아민 (0.053 mL, 0.413 mmol)을 주사기를 통해 첨가시키고, 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 교반시켰다. 15 h 후에, 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다(x3). 합친 유기물을 세척하고 (물 x2, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (R)-1-(1-페닐에틸)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (0.0574 g, 51% 수율)을 담황색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 3 H), 7.12 - 7.06 (m, 2 H), 6.88 (dd, J = 3.3, 0.7 Hz, 1 H), 5.72 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.98 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 272 ([M+H]+, 5%), 289 (100%), 313 ({[M+H] + MeCN}, 23%), 335 ({[M+Na] + MeCN}, 22%).
실시예 50
Figure 112015015490728-pct00103
(R)-1-(1-(3- 시아노페닐 )에틸)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
오븐-건조된 바이알에 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (실시예 40C) (0.128 g, 0.528 mmol), (R)-3-(1-아미노에틸)벤조니트릴 (0.085 g, 0.581 mmol), 및 K2CO3 (0.080 g, 0.581 mmol)을 충전시키고, 고무 격막으로 밀봉시켰다. 무수 NMP (3 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 가열 블록에서 60℃에서 N2 하에 교반시켰다. 3.5 h 후에, 격막을 PTFE-표면의 크림프 상단으로 교체하고, 혼합물을 20분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 냉각 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 여과하고 (Whatman #2), 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (R)-1-(1-(3-시아노페닐)에틸)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (0.0705 g, 0.238 mmol, 45.0 % 수율)을 황갈색 포움으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.61 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.41 (m, 3 H), 7.40 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1 H), 5.76 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 297 ([M+H]+, 24%), 338 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 51
Figure 112015015490728-pct00104
(R)-1-(1-(5- 시아노피리딘 -3-일)프로필)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00105
A. 3- 에티닐 -4- 플루오로프탈로니트릴
무수 THF (5 mL) 중 4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)프탈로니트릴 (실시예 40C) (0.302 g, 1.246 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 용액 (1.246 mL, 1.246 mmol)을 적가하였다. 생성된 검은색 혼합물을 rt에서 N2 하에 5분 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) 3-에티닐-4-플루오로프탈로니트릴 (0.0635 g, 30 % 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.7, 8.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 1 H); MS (GCMS EI) m/z 170 ([M]+, 100%).
Figure 112015015490728-pct00106
B. (R)-1-(1-(5- 시아노피리딘 -3-일)프로필)-1H-인돌-4,5- 디카르보니트릴
무수 NMP (2.0 mL) 중 (R)-5-(1-아미노프로필)니코티노니트릴 하이드로클로라이드 (0.081 g, 0.411 mmol)의 용액에 DIEA (0.215 mL, 1.232 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 3-에티닐-4-플루오로프탈로니트릴 (0.0635 g, 0.373 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 N2 하에 36 h 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다 (x3). 합친 유기물을 세척하고 (물, 염수), Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 DMF (3 mL)에 용해시키고, CuI (0.036 g, 0.187 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 마이크로파 가열시켰다 (140℃). 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 헵탄과 1:1로 희석시키고, 진공에서 농축시켰다 (3x 헵탄 추적). 잔류물을 저압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카겔, EtOAc/헥산, 구배 용리) (R)-1-(1-(5-시아노피리딘-3-일)프로필)-1H-인돌-4,5-디카르보니트릴 (0.0407 g, 0.131 mmol, 35.0 % 수율)을 황색 검으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.50 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1 H), 2.53 - 2.34 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS (LCMS ES+) m/z 312 ([M+H]+, 6%), 353 ({[M+H] + MeCN}+, 100%).
실시예 52
Figure 112015015490728-pct00107
4- 클로로 -1-((2R,3S)-4,4,4- 트리플루오로 -3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
Figure 112015015490728-pct00108
A. (R)-3-( 바이벤질아미노 )-1,1,1- 트리플루오로부탄 -2-온
(R)-메틸 2-(디벤질아미노)프로파노에이트 (실시예 21E와 유사한 방식으로 시판되는 (R)-메틸 2-아미노프로파노에이트, 하이드로클로라이드를 이용하여 제조됨)(8.36 g, 29.5 mmol)를 톨루엔 (15 mL)에 용해시키고, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (6.53 mL, 44.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 아세테이트 (0.445 g, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 얼음조에 두었다. 1.5 h 후에 TLC 및 LCMS는 덜 극성인 (TLC) 생성물로의 탁월한 전환을 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 THF (40 mL)로 희석시킨 다음 1N 수성 HCl (10 mL)로 처리하였다. 혼합물이 밤새 교반되게 하였다. 다음 날 LCMS는 미량의 디어디션(diaddition) 생성물과 함께 요망되는 생성물을 나타내었다. 혼합물을 NaHCO3 (포화 수성에서 pH 약 9)로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 부분들을 포화 NaHCO3에 이어 염수로 세척하였다. 그 후 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 어두운 호박색 오일로 농축시키고, 이를 크로마토그래피시켜 (ISCO, 220 g 실리카, hex/EtOAC; 0-30%; 230 및 254 nm) 요망되는 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (6.83 g, 72%): MS (ESI): m/z 340 (M+H 수화물로서).
Figure 112015015490728-pct00109
B. (2S,3R)-3-( 디벤질아미노 )-1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸부탄 -2-올
(R)-3-(디벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-온 (실시예 52A) (3.41 g, 10.61 mmol)을 Et2O (80 mL)에 용해시킨 다음 약 0℃ (얼음 외부 온도)로 냉각시킨 후에 MeMgI (7.07 mL, 3 M)를 첨가하였다. 그리냐르 시약의 첨가는 반응물이 이질적으로 되게 하였다. 10분 동안 교반시킨 후에, TLC는 sm 생성물 (미량의 sm이 남아 있는 것으로 보임) 보다 약간 덜 극성으로의 양호한 전환을 나타내었고, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 부분들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 밝은 황색 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (ISCO, 80 g 실리카, 27분에 걸쳐 0% 내지 40%. 약 10분 체류 시간; hex/EtOAc) 요망되는 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. TLC, LCMS, 및 NMR은 약 15-20%의 비스-CF3 알콜로 오염된 요망되는 생성물을 나타내었다. 미량의 그 밖의 부분입체이성질체도 존재하였다. 물질을 농축시키고 재크로마토그래피시켜 (순수한 CH2Cl2, 80 g SiO2, 254/230 nm) 비스-CF3 알콜과 요망되는 생성물 (1.94 g, 54%)을 분리시켰다. 이 물질은 탈벤질화 단계에 전체적으로 이용되었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.48 (m, 10 H), 6.11 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 3.61 (d, J = 13.7 Hz, 2 H), 3.15 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.42-1.40 (m, 6 H).
Figure 112015015490728-pct00110
C. (2S,3R)-3-아미노-1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸부탄 -2-올
(2S,3R)-3-(디벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸부탄-2-올 (실시예 52B) (1.94 g, 5.75 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시킨 다음 촉매 (0.612 g, 10% 건조 중량, 50% 물)로 처리하였다. 그 후 반응 용기를 진공과 N2를 교대시켜 (7X) 퍼징시켰다. H2를 도입시킨 후에 용기를 진공과 H2를 교대시켜 (3X) 다시 퍼징시켰다. 이어서 반응 용기에 H2 (90 psi)를 최종적으로 충전시켰다. 압력을 약 80 psi로 떨어뜨리고 거기서 밤새 유지되게 하였다 (H2 흡수는 중단된 것으로 보임). 15 h 후에, 반응물을 N2/진공 사이클로 퍼징시키고, 촉매/탄소를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 셀라이트 케익을 MeOH로 세정하고, 생성된 여과액을 rotavap에 의해 백색 고형물로 신중하게 농축시킨 후 N2 블로 다운에 의해 액체 용적의 마지막 부분을 마무리하였다. 생성된 회색 고형물/필름을 CH2Cl2에 용해시킨 다음 마이크로필터를 통해 여과시켜 남아 있는 Pd/C를 제거하였다. 그 후 생성된 담황색 여과액을 블로 다운시키고, 가벼운 진공에 노출시켜 담황색 고형물 (0.726 g, 80%)을 수득하였다. 이러한 물질의 PMR은 양호한 순도를 나타내었고 남아 있는 sm은 없었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.60 (bs, 2 H), 1.13-1.11 (m, 3 H), 0.96-0.94 (m, 3 H).
Figure 112015015490728-pct00111
D. 4- 클로로 -1-((2R,3S)-4,4,4- 트리플루오로 -3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1H-인돌-5- 카르보니트릴
2-클로로-4-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 32B) (0.08 g, 0.318 mmol), (2S,3R)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸부탄-2-올 (실시예 52C) (0.079 mg, 0.503 mmol), 및 후니그 염기 (0.094 mL, 0.540 mmol)를 DMSO (1.0 mL)에서 밀봉된 튜브에서 합친 다음 100℃로 가열시켰다. 아닐린 중간체의 형성을 LCMS에 의해 모니터하였다. 이러한 중간체로의 양호한 전환은 가열한 지 약 3 h 후에 실현되었다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 부분들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 추가로 미량의 DMSO를 고 진공에 의해 제거하였다. 갈색 잔류물을 NMP (약 1.0 mL)로 희석시킨 다음 KOtBu (0.095 mL, THF 중 1.0 M)로 처리하였다. 그 후 생성된 용액을 45분 동안 60℃로 가열시켰고, 이 시점에 LCMS는 아주 약간 덜 극성인 생성물의 형성을 나타내었다. 이러한 생성물의 UV 추적은 아닐린 중간체와 매우 달랐다. 미정제 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 부분을 물과 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축에 의해 진한 갈색 오일을 얻었고, 이를 ISCO에 의해 정제시켜 (24 g 실리카, hex/EtOAc 최대 70%, 254 및 230 nm에서 검출) 요망되는 생성물을 담황색 고형물 (0.078 g, 78%)로서 양호한 순도로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.37 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 317 (M+H).
실시예 53
Figure 112015015490728-pct00112
1-((2R,3S)-4,4,4- 트리플루오로 -3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 52와 유사한 방식으로 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴 (실시예 21D)을 이용하여 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.78-6.76 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 5.15 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.39 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 351 (M+H).
실시예 54
Figure 112015015490728-pct00113
(S)-1-(1-( 메틸티오 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 27C와 유사한 방식으로 제조된 (S)-1-(메틸티오)프로판-2-아민을 이용하여 실시예 27D과 유사한 방식으로 합성하였다: MS (ESI): m/z 299 (M+H).
실시예 55
Figure 112015015490728-pct00114
(S)-1-(1-( 메틸설포닐 )프로판-2-일)-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-5- 카르보니트릴
실시예 27과 유사한 방식으로 (S)-1-(1-(메틸티오)프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 이용하여 합성하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.85-6.84 (m, 1 H), 5.40-5.35 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 14.9, 5.1 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 331 (M+H).
생물학적 섹션
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 조절제이다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 글루코코르티코이드 수용체, 미네랄코르티코이드 수용체, 및/또는 프로게스테론 수용체의 조절제로서의 유용성이 입증될 수 있다. 옥소스테로이드 핵 수용체를 통해 매개된 활성은 하기 시험관내 및 생체내 검정을 이용하여 확인되었다.
시험관내 검정:
하기 약어 및 재료의 공급원이 이용된다.
Fluormone PL Red - 시판되는 PR 플루오로프로브 (Invitrogen, P2964)
Fluormone GS Red - 시판되는 GR 플루오로프로브 (PanVera Corp, Product No P2894)
Fluormone AL Red - 시판되는 AR 플루오로프로브 (Invitrogen,PV4294,)
MBP-hPR-LBD - 말토스 결합 단백질 정제된 인간 프로게스테론 리간드 결합 도메인 (내부 제조됨)
GR - 정제된 인간 글루코코르티코이드 수용체 (PanVera Corp, Product No P2812)
MBP-hAR-LBD- 말토스 결합 단백질 정제된 래트 안드로겐 리간드 결합 도메인 (내부 제조됨)
PR 스크리닝 완충제 - 100 mM 포타슘 포스페이트 (pH 7.4), 100 μG/ml 소 감마 글로불린, 15% 에틸렌 글리콜, 10% 글리세롤 2mM CHAPS를 지님, 1mM DTT 새롭게 첨가 및 4% DMSO 새롭게 첨가 (화합물 분배에서 비롯된 1% 농도와 함께 검정에서 최종 5% DMSO)
AR 스크리닝 완충제 - 50mM Tris pH 7.5, 100mM 암모늄 설페이트, 20% 글리세롤, 3% 자일리톨 5mM Chaps 지님, 2mM DTT 새롭게 첨가 및 4% DMSO 새롭게 첨가 (화합물 분배에서 비롯된 1% 농도와 함께 검정에서 최종 5% DMSO)
GR 스크리닝 완충제 - 100 mM 포타슘 포스페이트 (pH 7.4), 200 mM Na2MoO2, 1 mM EDTA, 20% DMSO (PanVera Corp Product No P2814) with GR 안정화 펩티드 (100 μM) 지님 (PanVera Corp Product No P2815)
DTT - 디티오트레이톨 (PanVera Corp Product No P2325)
Discovery Analyst - 는 FP 리더이다
DMSO - 디메틸설폭사이드
프로게스테론 수용체 형광 편광 분석:
프로게스테론 수용체 형광 편광 분석을 이용하여 화합물과 프로게스테론 수용체의 상호작용을 조사하였다.
화합물을 384 웰 블랙 저-용적 플레이트에 0.1 μL의 최종 부피로 첨가하였다. DTT 및 DMSO를 검정을 시작하기 직전에 냉각된 검정 완충제에 첨가하였다. 충분한 Fluormone PL Red 및 PR-LBD를 얼음 위에서 녹이고 유리 튜브의 냉각된 완충제에 첨가시켜 각각 2 nM 및 8 nM의 최종 농도를 얻었다. 10 μL 부피의 검정 혼합물을 여러 방울로 화합물 플레이트에 첨가하였다. 검정이 20-22℃ (실온)에서 2-3시간 동안 인큐베이션되게 하였다. 플레이트를 적합한 535 nM 여기 및 590 nM 방출 간섭 필터가 구비된 Discovery Analyst에서 계수하였다 (Dichroic 561nM). PR과 상호작용하는 화합물은 보다 낮은 형광 편광 판독치를 발생시켰다. 시험 화합물을 용해시키고 DMSO에서 희석시켰다. 화합물은 1회 검정되며, 하기 형태의 4개의 변수 곡선 핏이 적용된다
Figure 112015015490728-pct00115
상기 식에서, a는 최소이고, b는 경사 기울기이고, c는 IC50이고, d는 최대이다. 최대 및 최소값은 화합물 부재 및 10-5M 프로게스테론의 존재하에서의 부착에 대해 비교된다. 데이터는 n회 실험 평균의 표준 오차를 지닌 평균 pIC50으로서 제시된다.
안드로겐 수용체 형광 편광 분석:
안드로겐 수용체 형광 편광 분석을 이용하여 화합물과 안드로겐 수용체의 상호작용을 조사하였다.
화합물을 384 웰 블랙 저-용적 플레이트에 0.1 μL의 최종 부피로 첨가하였다. DTT 및 DMSO를 검정을 시작하기 직전에 냉각된 검정 완충제에 첨가하였다. 충분한 Fluormone AL Red 및 AR-LBD를 얼음 위에서 녹이고 유리 튜브의 냉각된 완충제에 첨가시켜 각각 (현재 배치에 대한) 1 nM 및 100 nM의 최종 농도를 얻었다. 10 μL 부피의 검정 혼합물을 여러 방울로 화합물 플레이트에 첨가하였다. 검정이 20℃에서 2-3시간 동안 인큐베이션되게 하였다. 플레이트를 적합한 535 nM 여기 및 590 nM 방출 간섭 필터가 구비된 Discovery Analyst에서 계수하였다 (Dichroic 561nM). AR과 상호작용하는 화합물은 보다 낮은 형광 편광 판독치를 발생시켰다. 시험 화합물을 용해시키고 DMSO에서 희석시켰다. 화합물은 1회 검정되며, 하기 형태의 4개의 변수 곡선 핏이 적용된다
Figure 112015015490728-pct00116
상기 식에서, a는 최소이고, b는 경사 기울기이고, c는 IC50이고, d는 최대이다. 최대 및 최소값은 화합물 부재 및 10-5M 대조 화합물 2-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)아세트아미드의 존재하에서의 부착에 대해 비교된다.
데이터는 n회 실험 평균의 표준 오차를 지닌 평균 pIC50으로서 제시된다. 선택된 실시예로부터의 결과가 표 1에 제시된다.
Figure 112015015490728-pct00117
글루코코르티코이드 수용체 형광 편광 분석:
글루코코르티코이드 수용체 형광 편광 분석을 이용하여 화합물과 글루코코르티코이드 수용체의 상호작용을 조사하였다.
화합물을 384 웰 블랙 플레이트에 0.5 μL의 최종 부피로 첨가하였다. 충분한 Fluormone GS Red 및 GR을 얼음 위에서 녹여 각각 1 nM 및 4 nM의 최종 농도를 얻었다. GR 스크리닝 완충제를 4℃로 냉각시킨 후 DTT를 첨가하여 1mM의 최종 농도를 얻었다. GR 스크리닝 완충제 중 Fluormone GS Red, 및 GR을 화합물 플레이트에 첨가하여 10 μL의 최종 부피를 얻었다. 검정이 4℃에서 12시간 동안 인큐베이션되게 하였다. 플레이트를 적합한 535 nM 여기 및 590 nM 방출 간섭 필터가 구비된 Discovery Analyst에서 계수하였다. GR과 상호작용하는 화합물은 보다 낮은 형광 편광 판독치를 발생시켰다. 시험 화합물을 용해시키고 DMSO에서 희석시켰다. 화합물은 1회 검정되며, 하기 형태의 4개의 변수 곡선 핏이 적용된다.
Figure 112015015490728-pct00118
상기 식에서, a는 최소이고, b는 경사 기울기이고, c는 EC50이고, d는 최대이다. 최대 및 최소값은 화합물 부재 및 10-5M 덱사메타손의 존재하에서의 부착에 대해 비교된다. 데이터는 n회 실험 평균의 표준 오차를 지닌 평균 pIC50으로서 제시된다.
AR 기능성 검정:
AR DNA 제조
인간 AR 유전자의 N-말단 트렁케이션을 함유하는 플라스미드를 ATCC로부터 수득하였고, 여기에는 단백질의 N-말단으로부터 154개의 잔기가 없다. 내부 생성된 인간 간 cDNA 라이브러리로부터의 AR 유전자의 N-말단 영역을 PCR 기법을 이용하여 클로닝시켰다. N-말단 및 C-말단 조각을 함께 PCR하고 Kozak 서열과 함께 BamHI 부위에서 pSG5 벡터내로 서브클로닝시켰다. 서열은 공개된 서열들 간의 수용체내 고 가변성의 두 영역에 있는 공개된 서열과 상이하다. 이러한 클론은 1개의 추가 글루타민 잔기 (잔기 79) 및 3개의 추가의 글리신 잔기 (위치 475)를 지닌다.
MMTV DNA 제조
pGL3-염기성 벡터를 SmaI 및 XhoI로 분해시켰다. pMSG를 HindIII 블런트 말단으로 분해시킨 다음 XhoI로 분해시켜 pMMTV-LTR을 절제하였다. 그 후 pMMTV-LTR 단편을 pGL3-염기성 벡터의 SmaI 및 XhoI 부위에 라이게이션시켰다. 생성된 플라스미드는 위치 26으로부터 XhoI 부위에 MMTV 프로모터를 함유하며, 그 뒤에 NcoI 및 SalI (위치 3482) 부위 사이에 함유되는 루시페라제를 함유한다.
검정 프로토콜
원숭이 신장 CV-1 세포 (ECACC No. 87032605)를 제조사의 프로토콜에 따라 Fugene-6 시약으로 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 간단히 말해, 80% 컨플루언시(confluency) 밀도의 CV-1 세포의 T175 플라스크를 25g의 DNA 및 75l의 Fugene-6의 혼합물로 트랜스펙션시켰다. DNA 혼합물 (1.25microg pAR, 2.5microg pMMTV 루시페라제 및 18.75microg pBluescript (Stratagene))을 5 ml의 OptiMEM-1에서 Fugene과 함께 30분 동안 인큐베이션한 다음 최대 20 ml로 트랜스펙션 배지 (1% 하이클론, 2mM L-글루타민 및 1% Pen/Strep을 함유하는 DMEM)에 희석시킨 후에 세포에 첨가하였다. 24h 후에, 세포를 PBS로 세척하고, 0.25% 트립신을 이용하여 플라스크로부터 분리시키고, Sysmex KX-21N을 이용하여 계수하였다. 트랜스펙션된 세포를 검정 배지 (1% 하이클론, 2mM L-글루타민 및 1% Pen/Strep을 함유하는 DMEM)에서 70개 세포/1 마이크로리터로 희석시켰다. 70 마이크로리터의 현탁액 세포를 필요한 농도의 화합물을 함유하는 백색 Nunc 384-웰 플레이트의 각 웰에 분배시켰다. 24h 후에, 10 마이크로리터의 Steady Glo를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 암실에서 10분 동안 인큐베이션시킨 후에 이들을 Viewlux 리더에서 판독하였다.
분석
모든 데이터를 각 플레이트 상의 16개 고 및 16개 저 대조군 웰의 평균으로 표준화시켰다. 하기 형태의 4개의 변수 곡선 핏이 적용된다.
Figure 112015015490728-pct00119
상기 식에서, a는 최소이고, b는 경사 기울기이고, c는 XC50이고, d는 최대이다. 데이터는 n회 실험 평균의 표준 오차를 지닌 평균 pXC50으로서 제시된다.
실시예 1 내지 55에 제시된 화합물을 AR 기능성 검정으로 시험하였고 모두는 이러한 검정의 효능제 모드에서 pIC50 ≥ 5.01을 지녔다.
당업자는 기능 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정이 변동될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 언급된 pIC50들에 대한 값은 단지 예시적인 것임이 이해되어야 한다.
거세된 수컷 래트 모델 ( ORX 래트 )
안드로겐 수용체의 조절제로서 본 발명의 화합물의 활성을 그 설명이 본원에 참조로서 포함된 문헌[C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. B1(2), 149-177 (1975); C. Tobin and Y. Joubert, Developmental Biology 146,131-138 (1991); J. Antonio, J. D. Wilson and F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6) 2016-2019 (1999)]에 기재된 거세된 수컷 래트 모델 (ORX)을 이용하여 조사하였다.
안드로겐은 동물과 인간 둘 모두에서 수많은 조직의 유지 및 성장에서 중요한 역할을 하는 것이 확인되었다. 항문올림근 및 구해면체근과 같은 근육, 및 전립선 및 정낭과 같은 부생식기는 높은 발현 수준의 안드로겐 수용체를 지니며 외인성 안드로겐 첨가 또는 고환 제거술을 통한 안드로겐 박탈에 빠르게 반응하는 것으로 알려져 있다. 거세는 근육 및 부생식기의 급격한 위축을 제공하는 한편; 거세된 동물에 외인성 안드로겐을 투여하는 것은 이러한 근육 및 부생식기의 효과적인 비대를 발생시킨다. 비록 등쪽 구해면체근으로도 알려진 항문올림근이 '전형적인 골격근'이 아니고 확실히 성-연관되지만, 이의 안드로겐 반응성 및 제거의 단순성으로 인해 시험 화합물의 근육 동화작용 활성을 스크리닝하는데 이러한 근육을 이용하는 것은 합리적이다.
160-180 그램으로 칭량된 수컷 Sprague-Dawley 래트를 검정에 이용하였다. 래트를 수용시에 그리고 연구를 통틀어 래트를 단독으로 우리에 두었다. 양쪽 고환절제술을 이소플루란 마취하에 살균된 수술 환경에서 수행하였다. 음낭에서 전후 절개하였다. 고환을 몸 밖으로 빼고 정소 동맥 및 정관을 라이게이션 부위의 0.5 cm 근위에 4.0 실크로 라이게이션시켰다. 그 후 고환을 라이게이션 부위의 원위에서 수술 가위로 제거하였다. 조직 덩어리를 음낭으로 돌려 보내고, 음낭과 상부 피부를 외과용 스테플러에 의해 폐쇄시켰다. Sham-ORX 래트는 라이게이션 및 가위 절단을 제외한 모든 절차를 받았다. 래트를 체중에 기반하여 수술한 지 7-10일 후 연구 그룹에 임의로 할당하였다.
디하이드로테스토스테론 (DHT) 및 표준 SARM, S-22, (J. Pharma. Exper. Thera. Vol 315, p. 230)을 양성 대조군 (DHT에 대해 1-10 mg/kg s.c. 및 S-22에 대해 0.1 내지 3 mg/kg p.o.)으로서 이용하였다. 본 발명의 화합물을 4-28일 동안 피하로 또는 경구로 투여하였다. 대안적으로, 본 발명의 일부 화합물을 7-49일 동안 피하로 또는 경구로 투여하였다. 래트를 매일 칭량하고 그에 맞춰 용량을 조정하였다. 연구 과정을 통해 동물의 일반적인 웰빙을 모니터하였다.
연구의 끝에, 래트를 CO2 쳄버에서 안락사시켰다. 복부 전립선 (VP), 정낭 (SV), 항문올림근 (LA) 및 구해면체근 (BC)를 신중하게 절제하였다. 조직을 블롯팅 건조시키고; 체중을 기록한 다음, 조직학 및 분자 분석을 위해 면도시켰다. VP 및 SV 중량은 안드로겐 지표이며 LA 및 BC는 동화작용 지표로서 기능한다. 동화작용 대 안드로겐 활성의 비를 이용하여 시험 화합물을 평가하였다. 혈청 황체형성 호르몬 (LH), 난포 자극 호르몬 (FSH) 및 동화작용 활성의 기타 잠재적인 혈청 마커도 분석하였다.
일반적으로, 바람직한 화합물은 항문올림근 비대 및 매우 적은 전립선 자극을 나타낸다.
실시예 9, 20, 26, 27, 33, 51, 52, 및 53에 제시된 화합물을 상기에 본질적으로 개시된 대로 거세된 수컷 래트 모델에서 시험하였다. 시험 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 이용되었다. 실시예 9, 26, 27, 51, 52, 및 53에 제시된 화합물은 유리한 항문올림근 비대를 나타내었고 전립선을 보존하였다. 유리한 항문올림근 비대를 나타내는 화합물은 비히클-처리되고 최대 10 mg/kg/일로 경구 투여된 거세동물에 비해 항문올림근 중량에 있어서 30% 또는 그 초과의 증가를 나타내는 화합물로서 정의되었다. 전립선 보존은 적어도 2:1 비의 항문올림근 ED50 대 전립선 ED50으로서 정의되었다. ED50은 비히클 처리된 거세 수준 이상의 50%의 최대 반응으로서 정의된다. 단기 연구 동안 (4-7일), 최대 반응은 양성 대조군 (DHT 또는 표준 SARM, S-22) 처리로부터의 최대 반응으로서 정의된다. 장기 연구 동안 (7-49일), ED50은 정상성선(eugonadal) 상태의 50%로서 정의된다.
모든 연구는 동물 사용에 대한 실험 동물 관리의 원칙 (NIH 간행물 번호 85-23, 1985 개정) 및 글락소스미스클라인 정책을 준수하였다.
당업자는 상기 개시된 거세된 수컷 래트 모델 연구와 같은 생체내 동물 모델 연구가 변동될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 언급된 유리한 항문올림근 비대 및 전립선 보존에 대한 수치는 예시적인 것으로만 이해되어야 한다.
본 발명의 특수한 구체예가 상세하게 설명되고 개시되었으나, 본 발명은 이로 제한되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며 본 발명의 어떠한 한계를 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형이 당업자에게 자명할 것이며, 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 모든 변형을 첨부된 청구항의 범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112015017366564-pct00124
  2. 제 1항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 만성폐쇄폐병 (COPD)과 관련된 근육 소모, 만성 신장병 (CKD)과 관련된 근육 소모, 만성 심부전 (CHF)과 관련된 근육 소모, 및 요실금으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 따른 화합물을 포함하는 고관절 골절의 복구 및 치유를 촉진하기 위한 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 따른 화합물을 포함하는 화상 치유를 촉진하기 위한 약학적 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 0.1 내지 50 mg의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 상기 조성물이 0.1 내지 50 mg의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
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