TW201416349A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於作為雄性素受體之調節劑之非類固醇化合物，且亦係關於製備及使用該等化合物之方法。

Description

化合物
本發明係關於作為雄性素受體之調節劑之非類固醇化合物及其用於治療之方法。
類固醇核受體(NR)配體已知在男性及女性之健康中發揮重要作用。睪固酮(T)及二氫睪固酮(DHT)係雄性素受體(AR)之內源性類固醇配體，其似乎在發現於哺乳動物身體中之每一組織類型中皆發揮一定作用。在胎兒發育期間，雄性素在性別分化及雄性性器官發育中發揮一定作用。在***期間藉由雄性素調介進一步之性發育。雄性素在成人中發揮多種作用，包含刺激及維持雄性性附屬器官及維持肌骨胳系統。認知功能、***、攻擊性及心情係一些藉由雄性素調介之行為態樣。雄性素對於皮膚、骨及骨骼肌以及血液、脂質及血細胞具有生理學效應(Chang,C.及Whipple,G.Androgens and Androgen Receptors.Kluwer Academic Publishers：Boston,MA,2002)。
使用睪固酮之許多臨床研究已顯示肌肉質量及功能具有顯著增益且內臟脂肪有所降低。例如參見Bhasin(2003)S.J.Gerontol.A Biol.Sci.Med.Sci.58：1002-8及Ferrando,A.A.等人(2002)Am.J.Phys.Endo.Met.282：E601-E607。男性中之雄性素補療(ART)會改良身體組成參數，例如肌肉質量、強度及骨礦物質密度(例如參見Asthana,S.等人(2004)J.Ger.,Series A：Biol.Sci.Med.Sci.59：461-465)。亦存在關 於改良有形性較低參數(例如欲望及心情)之證據。男科醫生及其他專家愈加多地使用雄性素來治療雄性素缺乏症狀。使用T及其同類物之ART可用於經真皮、可注射及口服劑型。所有當前治療選擇皆具有禁忌(例如***癌)及副效應(例如增加之血細胞比容、肝毒性及睡眠呼吸中止症)。女性雄性素療法之副效應包含：痤瘡、多毛症及高密度脂蛋白(HDL)膽固醇含量降低(亦見於男性中之明顯副效應)。
可選擇性提供雄性素益處且大大減小副效應特徵之藥劑將具有較大治療性價值。有趣的是，已知某些NR配體以組織選擇性方式發揮其作用(例如參見Smith等人(2004)Endoc.Rev.2545-71)。此選擇性源自該等配體在一些組織中用作激動劑而在其他組織中並無效應或甚至具有拮抗劑效應之特定能力。術語「選擇性受體調節劑」(SRM)可賦予該等分子。結合至細胞內受體且模仿原始激素之效應之合成化合物稱為激動劑。抑制原始激素之效應之化合物稱為拮抗劑。術語「調節劑」係指活性範圍為自完全激動作用至部分激動作用至完全拮抗作用之化合物。
SARM(選擇性雄性素受體調節劑)代表最新種類之小分子醫藥治療劑，其可提供雄性素療法之重要益處且並無不期望副效應。顯示組織選擇性效應之許多SARM當前處於早期研發階段。例如參見Mohler,M.L.等人(2009)J.Med.Chem.52(12)：3597-617。一種著名SARM分子OstarineTM最近已完成I及II期臨床研究。例如參見Zilbermint,M.F.及Dobs,A.S.(2009)Future Oncology 5(8)：1211-20。OstarineTM似乎會增加總瘦體質量且增強功能性能。因具有高選擇性合成代謝性質且顯示雄性素保留活性，故SARM應可用於預防及/或治療男性及女性之許多疾病，包含但不限於肌肉減少症、惡病質(包含彼等與癌症、心臟衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)及晚期腎病(ESRD)有關者)、尿失禁、骨質疏鬆症、脆弱、乾眼及其他與衰老或雄性素缺乏有關之病狀。例 如參見Ho(2004)Curr Opin Obstet Gynecol.16：405-9；Albaaj等人(2006)Postgrad Med J 82：693-6；Caminti等人(2009)J Am Coll Cardiol.54(10)：919-27；Iellamo等人(2010)J Am Coll Cardiol.56(16)：1310-6；Svartberg(2010)Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.17(3)：257-61及Mammadov等人(2011)Int Urol Nephrol 43：1003-8。SARMS亦展示用於以下方面之前景：促進肌肉再生及修復(例如參見Serra等人(Epub 2012 Apr 12)doi：10.1093/Gerona/gls083)、雄性激素避孕及良性***增生症(BPH)領域及傷口癒合(例如參見Demling(2009)ePlasty 9：e9)。
臨床前研究及最新臨床數據顯示SARM解決許多患者之未滿足醫學需要之治療潛力。此類化合物與類固醇雄性素相比之所顯示優點(例如組織選擇性活性、經口投與、AR選擇性及並無雄性素效應)決定了SARM用於治療性應用之光明前景。因此，業內仍需要用於治療性應用之新SARM。
本發明係關於作為雄性素受體之調節劑之非類固醇化合物，且亦係關於該等化合物在療法中之用途。
簡言之，在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其鹽，其中： 指示單鍵或雙鍵； R1係-CF3、-C≡N或鹵基；R2係H、C1-3烷基或-CHF2；R3係H或C1-3烷基；R4係-C(O)OCH3、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代；且R5係H或甲基。
在本發明之另一態樣中，、R1、R2、R3及R5係如上文所定義 且R4係-C(O)OCH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(CF3)OH、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代。
在本發明之一特定實施例中，指示單鍵或雙鍵；R1係-CF3、- C≡N或鹵基；R2係H、C1-3烷基或-CHF2；R3係H；R4係-C(CH3)(CF3)OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代，且R5係甲基。
在本發明之一替代實施例中，指示單鍵或雙鍵；R1係- CF3、-C≡N或鹵基；R2係H、C1-3烷基或-CHF2；R3係C1-3烷基；R4係-C(CH3)(CF3)OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代，且R5係H或甲基。
在另一態樣中，本發明提供包括本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供用作活性治療物質之本發明化合物。
本發明之另一態樣提供一種本發明化合物，其用於加速傷口癒 合及治療性腺功能減退症、肌肉減少症、骨質疏鬆症、肌肉消耗、消耗病、惡病質(包含與癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、晚期腎病(ESRD)、心臟衰竭、HIV病況、HIV治療及1型與2型糖尿病有關之惡病質)、脆弱、乾眼、***增生症、***癌、乳癌、絕經及男性更年期血管舒縮病狀、性功能障礙、***功能障礙、抑鬱、子宮纖維瘤疾病、子宮內膜異位症、尿失禁(包含與骨盆底之肌肉及/或組織消耗有關之尿失禁)、痤瘡、多毛症、男性避孕、陽痿，且用作雄性及***補療，用作血細胞生成之刺激劑，且用作同化劑。
本發明之另一態樣提供本發明化合物在製造醫藥中之用途，該醫藥用於加速傷口癒合及治療性腺功能減退症、肌肉減少症、骨質疏鬆症、肌肉消耗、消耗病、肌肉消耗及惡病質(包含肌肉消耗及與癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、晚期腎病(ESRD)、心臟衰竭、HIV病況、HIV治療及1型與2型糖尿病有關之惡病質)、脆弱、乾眼、***增生症、***癌、乳癌、絕經及男性更年期血管舒縮病狀、尿失禁(包含與骨盆底之肌肉及/或組織消耗有關之尿失禁)、性功能障礙、***功能障礙、抑鬱、子宮纖維瘤疾病、子宮內膜異位症、痤瘡、多毛症、男性避孕、陽痿，且用作雄性及***補療，用作血細胞生成之刺激劑，且用作同化劑。
本發明之另一態樣提供用於治療以下疾病之方法：性腺功能減退症、肌肉減少症、骨質疏鬆症、肌肉消耗、消耗病、惡病質及肌肉消耗(包含肌肉消耗及與癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、晚期腎病(ESRD)、心臟衰竭、HIV病況、HIV治療及1型及2型糖尿病有關之惡病質)、脆弱、***增生症、***癌、乳癌、絕經及男性更年期血管舒縮病狀、慢性阻塞性肺病(COPD)、尿失禁(包含與骨盆底之肌肉及/或組織消耗有關之尿失禁)、性功能障礙、***功能障礙、抑鬱、子宮纖維瘤疾病、子宮內膜異位症、痤瘡、多毛症、男性避孕、 陽痿，且提供雄性及***補療、刺激血細胞生成及合成代謝之方法，其包括投與本發明化合物。
在另一態樣中，本發明提供治療肌肉損傷及加速肌肉修復之方法，其包括投與本發明化合物。亦提供本發明化合物在治療肌肉損傷或加速肌肉修復中之用途。另外，包含本發明化合物在製造用於治療肌肉損傷或加速肌肉修復之醫藥中之用途。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其鹽，其中： 指示單鍵或雙鍵； R1係-CF3、-C≡N或鹵基；R2係H、C1-3烷基或-CHF2；R3係H或C1-3烷基；R4係-C(O)OCH3、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代；且R5係H或甲基。
在本發明之另一態樣中，、R1、R2、R3及R5係如上文所定義 且R4係-C(O)OCH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(CF3)OH、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代。
在本發明之一特定實施例中，指示單鍵或雙鍵；R1係-CF3、- C≡N或鹵基；R2係H、C1-3烷基或-CHF2；R3係H； R4係-C(CH3)(CF3)OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代，且R5係甲基。
在本發明之一替代實施例中，指示單鍵或雙鍵；R1係- CF3、-C≡N或鹵基；R2係H、C1-3烷基或-CHF2；R3係C1-3烷基；R4係-C(CH3)(CF3)OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代，且R5係H或甲基。
在一些實施例中，R1係-CF3、-C≡N或鹵基。在某些實施例中，R1係-CF3或-C≡N。在某些實施例中，R1係鹵基。在特定實施例中，R1係Cl。在一些較佳實施例中，R1係-CF3。
在一些實施例中，R2係H、甲基、乙基、丙基或-CHF2。在特定實施例中，R2係H、甲基或-CHF2。在某些較佳實施例中，R2係H。在其他較佳實施例中，R2係甲基。
在某些實施例中，R3係H。在其他實施例中，R3係C1-3烷基。在特定實施例中，R3係甲基或乙基。在某些較佳實施例中，R3係甲基。
在一些實施例中，R4係-C(O)OCH3、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3或-C(O)CH3。在其他實施例中，R4係-C(CH3)(CF3)OH。在較佳實施例中，R4係-C(CH3)2OH或-CH2S(O)2CH3。在尤佳實施例中，R4係-CH2S(O)2CH3。
在其他實施例中，R4係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代。在某些實施例中，R4係：
在一實施例中，R5係H。在另一實施例中，R5係甲基。
在一些實施例中，R3係H；R4係-C(CH3)2OH、-CH2SCH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代，且R5係H。
在替代實施例中，R3係甲基、乙基或丙基，R4係-C(O)OCH3、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代，且R5係H。
在一其他實施例中，R3係甲基、乙基或丙基；R4係-C(CH3)2OH；且R5係H。
在另一實施例中，R3係甲基、乙基或丙基；R4係-C(CH3)(CF53)OH；且R5係H。
在一較佳實施例中，化合物係式I’化合物：
其中R1、R2、R3、R4及R5係如上文所定義。
在一替代實施例中，化合物係式I”化合物：
其中R1、R2、R3、R4及R5係如上文所定義。
如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘基團。
如本文中所使用，術語「烷基」係指較佳地具有指定碳原子數之直鏈或具支鏈烴。本文所用之「烷基」之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基。
如本說明書中通篇所使用，較佳原子數(例如碳原子數)由(例如)片語「Cx-Cy烷基」代表，其係指如本文所定義之含有指定碳原子數之烷基。
儘管每一變量之實施例及較佳基團已大致在上文針對每一變量單獨列示，但本發明化合物包含式(I)及(II)中每一變量之若干者係選自每一變量之態樣或實施例及較佳、更佳或最佳基團之彼等化合物。
因此，本發明意欲包含所有態樣、實施例及較佳、更佳及最佳基團之所有組合。
本發明亦提供選自由以下組成之列表之化合物：2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸甲酯；2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丁酸甲酯；2-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(2-羥基-1,2-二甲基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-乙基-2-側氧基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-羥基丙烷-2-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(2-(甲硫基)乙基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-(二氟甲基)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；2-(二氟甲基)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；2-(二氟甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；1-(3-側氧基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)二氫吲哚-5-甲腈； 1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)二氫吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲基磺醯基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；4-氯-1-(3-側氧基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-4-氯-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-4-氯-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；4-氯-1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈；4-氯-1-(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；1-(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(3-氰基苯基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈； (R)-4-氯-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；及其鹽。
本發明亦涵蓋化合物4-氯-1-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈及其鹽。
本發明亦提供選自由以下組成之列表之化合物：1-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；及其鹽。
據信，本發明化合物可調節一或多種核激素受體之功能。特定而言，本發明化合物調節雄性素受體(「AR」)。本發明包含作為AR之選擇性激動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑之化合物。本發明化合物可用於治療AR相關疾病及病狀，例如經由調節AR之功能或活性來預防、緩解或治癒之疾病或病狀。該調節可單獨存在於某些組織內或遍佈於所治療個體之整個身體內。
如本文中所使用，術語「治療」係指緩解指定病狀，消除或減少病狀之症狀，減緩或消除病狀之進展。
本發明化合物亦可用於預防或延遲個體病狀之初次發生或先前患病個體之病狀之復發。
本發明之一實施例提供用於醫學療法之本發明化合物。特定而言，本發明提供藉由雄性素活性介導之病症之治療。更特定而言，本發明提供對組織選擇性合成代謝及/或雄性素活性具有反應之病症之 治療。本發明之另一實施例提供治療患有藉由雄性素活性介導之病症之哺乳動物之方法，其包含向該個體投與有效量之本發明化合物。
本發明之一實施例係本發明化合物在治療各種病症中之用途，該等病症及相關用途包含但不限於骨質疏鬆症及/或預防骨質量、密度或生長減小、骨關節炎、加速骨折修復及癒合、加速關節置換中之癒合、牙周病、加速牙齒修復或生長、佩吉特病(Paget’s disease)、骨軟骨發育不良、肌肉消耗、維持及增強肌肉強度及功能、脆弱或年齡相關性功能衰退(ARFD)、乾眼、肌肉減少症、晚期腎病(ESRD)、慢性疲勞症候群、慢性肌痛、急性疲勞症候群、敗血症、加速傷口癒合、維持感覺功能、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷及創傷恢復、血小板減少症、短腸症候群、刺激性腸症候群、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎、肥胖症、進食病症(包含與惡病質或衰老有關之食欲減退)、皮質醇增多症及庫興氏症候群(Cushing’s syndrome)、心血管疾病或心臟功能障礙、充血性心臟衰竭、高血壓、含有雄性素受體之惡性腫瘤細胞(包含***、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴、肝、腎、子宮、胰臟、子宮內膜、肺、結腸及***之腫瘤)、***增生症、多毛症、痤瘡、皮脂漏、雄性素禿發、貧血、超多發(hyperpilosity)、***之腺瘤及贅瘤形成、高胰島素血症、胰島素抗性、糖尿病、X症候群、血脂異常、絕經血管舒縮病狀、尿失禁、動脈粥樣硬化、欲望增強、性功能障礙、抑鬱、神經質、易怒、應激、心力降低及低自尊心、改良認知功能、子宮內膜異位症、多囊卵巢症候群、抵抗先兆子癇、月經前症候群、避孕、子宮纖維瘤疾病、主動脈平滑肌細胞增殖、雄性激素置換或ADAM。
本發明之另一實施例提供治療需要治療各種病症之哺乳動物之方法，該等病症及相關用途包含但不限於骨質疏鬆症及/或預防骨質量、密度或生長減小、骨關節炎、加速骨折修復及癒合、加速關節置 換中之癒合、牙周病、加速牙齒修復或生長、佩吉特病、骨軟骨發育不良、肌肉消耗、維持及增強肌肉強度及功能、脆弱或年齡相關性功能衰退(ARFD)、乾眼、肌肉減少症、晚期腎病(ESRD)、慢性疲勞症候群、慢性肌痛、急性疲勞症候群、加速傷口癒合、維持感覺功能、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷及創傷恢復、血小板減少症、短腸症候群、刺激性腸症候群、發炎性腸病、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎、肥胖症、進食病症(包含與惡病質或衰老有關之食欲減退)、皮質醇增多症及庫興氏症候群、心血管疾病或心臟功能障礙、充血性心臟衰竭、高血壓、含有雄性素受體之惡性腫瘤細胞(包含***、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴、肝、腎、子宮、胰臟、子宮內膜、肺、結腸及***之腫瘤)、***增生症、多毛症、痤瘡、皮脂漏、雄性素禿發、貧血、超多發、***之腺瘤及贅瘤形成、高胰島素血症、胰島素抗性、糖尿病、X症候群、血脂異常、絕經血管舒縮病狀、尿失禁(包含與骨盆底之肌肉及/或組織消耗有關之尿失禁)、動脈粥樣硬化、欲望增強、性功能障礙、抑鬱、神經質、易怒、應激、心力降低及低自尊心、改良認知功能、子宮內膜異位症、多囊卵巢症候群、抵抗先兆子癇、月經前症候群、避孕、子宮纖維瘤疾病、主動脈平滑肌細胞增殖、雄性激素置換或ADAM。較佳地，將本發明化合物用作雄性及***補療或用於治療或預防性腺功能減退症、骨質疏鬆症、肌肉消耗、消耗病、癌症惡病質、脆弱、***增生症、***癌、乳癌、絕經及男性更年期血管舒縮病狀、尿失禁、性功能障礙、***功能障礙、抑鬱、子宮纖維瘤疾病及/或子宮內膜異位症，治療痤瘡、多毛症，刺激血細胞生成，男性避孕，治療陽痿，且用作同化劑，該用途包含向個體投與有效量之本發明化合物。
在一些實施例中，本發明涵蓋本發明化合物在治療肌肉損傷中之用途。在特定實施例中，肌肉損傷係手術相關性肌肉損傷、創傷性 肌肉損傷、工作相關性骨骼肌損傷或過度訓練相關性肌肉損傷。
手術相關性肌肉損傷之非限制性實例包含由以下原因所致之肌肉損害：膝置換、前交叉韌帶(ACL)修復、整形手術、髖置換手術、關節置換手術、腱修復手術、肩袖疾病及損傷之手術修復及截肢術。
創傷性肌肉損傷之非限制性實例包含戰場肌肉損傷、意外事故相關性肌肉損傷及運動相關性肌肉損傷。創傷性肌肉損傷可包含撕裂、鈍力挫傷、彈片傷、肌肉拉傷或撕裂、燒傷、急性拉傷、慢性拉傷、重量或力應激損傷、反覆性應激損傷、撕裂肌肉損傷及間隔症候群。
在一實施例中，肌肉損傷係創傷性肌肉損傷，且治療方法提供在創傷性損傷之後立即(例如在發生損傷一天內)投與至少一個高劑量之本發明化合物，隨後在恢復時段期間週期性投與低劑量之本發明化合物。
工作相關性肌肉損傷之非限制性實例包含由以下原因引起之損傷：高度反覆性動作、猛烈動作、笨拙姿勢、身體與物體之間之延長及猛烈機械偶合及振動。
過度訓練相關性肌肉損傷包含未修復或修復不足之肌肉損害，其與並未恢復或並未增加身體工作能力一致。
在一其他實施例中，肌肉損傷係訓練或運動誘導之肌肉損害結果，其包含訓練誘導之遲發性肌肉疼痛(DOMS)。
在另一態樣中，本發明提供治療肌肉退化性病症之方法，其包括向人類投與本發明化合物。
在特定實施例中，肌肉退化性病症係肌營養不良、肌強直性營養不良、多發性肌炎或皮肌炎。
舉例而言，該等方法可用於治療選自以下之肌營養不良病症：迪謝納MD(Duchenne MD)、貝克爾MD(Becker MD)、先天性MD (Fukuyama)、艾梅型MD(Emery Dreifuss MD)、肢帶型MD及面肩臂MD。
本發明方法亦可用於治療I型肌強直性營養不良(DM1或Steinert)、II型肌強直性營養不良(DM2或近端型強直性肌營養不良)或先天性肌強直。
在一些實施例中，本發明涵蓋治療組合，其中在個體中投與本發明化合物且與之相組合植入促進肌肉再生之生物支架(例如包括細胞外基質之支架)。業內已知該等支架。例如參見Turner及Badylack(2012)Cell Tissue Res.347(3)：759-74及美國專利第6.576,265號。包括非交聯細胞外基質材料之支架較佳。
在另一態樣中，本發明提供治療腱損害之方法，其中該方法包括向有需要之個體投與本發明化合物。在一特定實施例中，本發明包含增強穩定腱-骨界面之形成之方法。在一相關實施例中，本發明提供增加腱(例如手術修復腱)之衰竭應激之方法。在一其他實施例中，本發明提供減小手術修復腱之修復位點處之纖維化之方法。在一特定實施例中，本發明提供治療與肩袖損傷有關之腱損害或與肩袖損傷之手術修復有關之腱損害的方法。需要使用本發明化合物治療之哺乳動物通常係人類。
在一較佳實施例中，擬治療病症係與慢性阻塞性肺病(COPD)有關之肌肉消耗。
在另一較佳實施例中，擬治療病症係與慢性腎病(CKD)或晚期腎病(ESRD)有關之肌肉消耗。
在一替代較佳實施例中，擬治療病症係與慢性心臟衰竭(CHF)有關之肌肉消耗。
在一其他較佳實施例中，使用化合物來加速骨折修復及癒合，例如加速髖骨折之修復及癒合。
在又一較佳實施例中，使用化合物來治療尿失禁(包含與骨盆底之肌肉及/或組織消耗有關之尿失禁)。
本發明化合物可以一種以上形式發生結晶，該特性稱為多型性，且該等多晶型形式(「多晶形」)在式(I)或(II)之範圍內。多型性通常可因應溫度、壓力或二者之變化而發生。多型性亦可源自結晶製程之變化。可藉由業內已知之各種物理特性(例如x射線繞射圖案、溶解度及熔點)來區分多晶形。
本文所闡述之某些化合物含有一或多個對掌性中心，或可另外能夠以多種立體異構體形式存在。本發明範圍包含立體異構體混合物以及經純化對映異構體或富含對映異構體/非對映異構體之混合物。本發明範圍內亦包含由式(I)或(II)代表之化合物之個別異構體以及其任一完全或部分平衡混合物。本發明亦包含由上式代表之化合物之個別異構體，其呈與一或多個對掌性中心倒轉之其異構體之混合物形式。
通常但非絕對，本發明之鹽係醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」內所涵蓋之鹽係指本發明化合物之無毒鹽。本發明化合物之鹽可包括酸加成鹽。代表性鹽包含乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒地酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、卡匹帕明(dihydrochloride)、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸氫 鉀、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate、embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、三甲基銨及戊酸鹽。其他並非醫藥上可接受之鹽可用於製備本發明化合物且該等鹽應視為形成本發明之另一態樣。
如本文中所使用，術語「溶劑合物」係指藉由溶質(在本發明中係式(I)或(II)化合物)及溶劑形成之具有可變化學計量學之複合物。出於本發明目的，該等溶劑不應干擾溶質之生物活性。適宜溶劑之非限制性實例包含但不限於水、甲醇、乙醇及乙酸。較佳地，所用溶劑係醫藥上可接受之溶劑。適宜醫藥上可接受之溶劑之非限制性實例包含水、乙醇及乙酸。最佳地，所用溶劑係水。
如本文中所使用，術語「有效量」意指誘發研究者或臨床醫師所尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之藥物或醫藥藥劑量。生物或醫學反應可視為預防反應或治療反應。術語「治療有效量」意指與未接受該量之相應個體相比，可改良治療、癒合或改善疾病、病症或副效應或降低疾病或病症進展速率之量。該術語亦包含於其有效增強正常生理學功能之範圍量內。為用於療法中，治療有效量之式(I)或(II)化合物可以粗化學品形式投與。另外，活性成份可以醫藥組合物形式呈現。
因此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包含有效量之本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明化合物係如本文中所闡述。載劑、稀釋劑或賦形劑必須在與調配物之其他成份相容且對醫藥組合物之接受者無害之意義上可接受。
根據本發明之另一態樣，亦提供製備醫藥調配物之製程，其包 含混合本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明化合物之治療有效量取決於諸多因素。舉例而言，接受者之物種、年齡及體重、需要治療之確切病狀及其嚴重程度、調配物之性質及投與途徑係應考慮之所有因素。治療有效量最終應由主治醫師或獸醫斷定。本發明化合物之治療患有病症(例如脆弱)之人類之有效量通常應在0.01-100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天之範圍內。更通常而言，有效量應在0.001-1mg/kg體重/天之範圍內。因此，對於70kg成年哺乳動物而言，每天之實際量通常為0.07-70mg，例如0.1-20mg，例如1-10mg。此量可每天以單一劑量給予或每天以多個(例如兩個、三個、四個、五個或更多個)子劑量給予從而總日劑量相同。可以式(I)或(II)化合物本身之有效量之比例形式來確定鹽、溶劑合物之有效量。類似劑量應適於治療本文所提及之其他病狀。
醫藥調配物可以單位劑型呈現，每一單位劑量含有預定量之活性成份。端視所治療病狀、投與途徑及患者之年齡、體重及病狀，此一單位可含有(根據一非限制性實例)0.1mg至100mg本發明化合物(例如0.1-50mg，例如0.5-15mg)。較佳單位劑量調配物係彼等含有活性成份之日劑量或子劑量(如上文所列舉)或其適當部分者。該等醫藥調配物可藉由醫藥技術中熟知之任一方法製得。
醫藥調配物可適於藉由任一適當途徑投與，例如經口(包含經頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包含經頰、舌下或經真皮)、***或非經腸(包含皮下、肌內、靜脈內或真皮內)途徑。該等調配物可藉由醫藥技術中已知之任一方法製得，例如藉由使活性成份與載劑或賦形劑混合。
適合經口投與之醫藥調配物可以以下形式呈遞：獨立單元，例如膠囊或錠劑；粉末或顆粒；溶液或懸浮液，其各自使用水性或非水 性液體；可食用發泡體或發泡體食品；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投與而言，活性藥物組份可與經口、無毒之醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。通常，藉由將化合物粉碎至適宜精細大小且與適當醫藥載劑(例如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備粉末。亦可存在矯味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
可藉由以下方式來製備膠囊：製備粉末、液體或懸浮液混合物且使用明膠或一些其他適當殼體材料囊封。可向混合物中添加助流劑及潤滑劑(例如膠質二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)，然後進行囊封。在攝入膠囊時，亦可添加崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以改良醫藥之可用性。另外，在期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。適宜黏合劑之實例包含澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如***膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。該等劑型中所用之潤滑劑包含(例如)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包含但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。
可(例如)藉由以下方式來調配錠劑：製備粉末混合物，製粒或乾壓，添加潤滑劑及崩解劑，且壓製成錠劑。可藉由混合適當粉碎之化合物與如上文所闡述之稀釋劑或鹼來製備粉末混合物。可選成份包含黏合劑(例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶液阻滯劑(例如石蠟)、吸收加速劑(例如四級鹽)及/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)。可使用黏合劑(例如糖漿、澱粉膏、阿卡迪亞黏液(acadia mucilage)或纖維素或聚合材料溶液)對粉末混合物實施濕式製粒，且迫使其通過網篩。作為製粒之替代方式，可使粉末混 合物通過製錠機且結得到分解成顆粒之未完全形成之結塊。可藉助添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油對顆粒實施潤滑以防止黏附至形成錠劑之模具上。然後將經潤滑之混合物壓縮成錠劑。亦可將本發明化合物與自由流動之惰性載劑組合且未經製粒或乾壓步驟直接壓縮成錠劑。可提供由蟲膠密封塗層、糖或聚合材料塗層及蠟拋光塗層組成之澄清或不透明保護性塗層。可向該等塗層中添加染料以區分不同單位劑量。
口服流體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單位形式製得，從而給定量含有預定量化合物。可(例如)藉由將化合物溶於經適當調味之水溶液中來製備糖漿，而經由使用無毒醇媒劑來製備酏劑。通常可藉由將化合物分散於無毒媒劑中來調配懸浮液。可添加增溶劑及乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇及聚氧基伸乙基山梨醇醚。可用於本發明之增溶劑包含聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、維他命E、PEG及Solutol。亦可添加防腐劑及/或矯味添加劑，例如薄荷油或天然甜味劑、糖精或其他人工甜味劑及諸如此類。
若適當，則可微囊封用於經口投與之劑量單位調配物。亦可(例如)藉由將微粒材料塗覆或埋入聚合物、蠟或諸如此類中來製備調配物以延長或持續釋放。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式投與，例如單層小囊泡、單層大囊泡及多層囊泡。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。
本發明化合物亦可藉由使用單株抗體作為與化合物分子偶合之個別載劑來遞送。
本發明化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包含聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基-天門冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基 取代之聚環氧乙烷聚離胺酸。另外，化合物可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適於經真皮投與之醫藥調配物可呈現為分散貼劑形式，該等分散貼劑意欲與接受者之表皮保持緊密接觸延長時間段。舉例而言，可藉由化學增強劑、離子電滲、非空化超音波、微型針、熱燒蝕、微晶換膚術及電穿孔自貼劑來遞送活性成份，如Nature Biotechnology,26(11),1261-1268(2008)中所概述，關於該等遞送系統以引用方式併入本文中。
適於局部投與之醫藥調配物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、膏、凝膠、噴霧、氣溶膠或油狀物。
對於眼睛或其他外部組織(例如嘴及皮膚)治療而言，該等調配物可作為局部軟膏或乳霜施加。在以軟膏形式調配時，活性成份可與石蠟或水可混溶軟膏基質一起採用。另一選擇為，活性成份可經調配以得到具有水包油型乳霜基質或油包水型基質之乳霜。
適於局部投與眼睛之醫藥調配物包含滴眼劑，其中將活性成份溶於或懸浮於適宜載劑、尤其水性溶劑中。
適於在嘴中局部投與之醫藥調配物包含菱形錠劑、含錠及漱口劑。
適於經鼻投與之醫藥調配物(其中載劑係固體)包含粒徑(例如)在20微米至500微米範圍內之粗糙粉末。以鼻吸入方式投與粉末，亦即藉由經由鼻道自保持靠近鼻子處之粉末容器快速吸入。用於以鼻噴劑或鼻滴劑形式投與之適宜調配物(其中載劑係液體)包含活性成份之水溶液或油性溶液。
適於藉由吸入投與之醫藥調配物包含精細顆粒粉塵或煙霧，其 可藉助各種類型之定量加壓氣溶膠、噴霧器或吹入器來生成。
適於經直腸投與之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑形式呈現。
適於經***投與之醫藥調配物可以子宮套、棉塞、乳霜、凝膠、膏、發泡體或噴霧調配物形式呈現。
適於非經腸投與之醫藥調配物可包含含水及無水無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；以及含水及無水無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及增稠劑。該等調配物可以單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)形式呈現，且其可儲存於冷凍亁燥(凍亁)條件下且僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。臨時配製之注射液及懸浮液可自無菌粉末、顆粒及錠劑製得。
除上文特定提及之成份外，調配物可包含其他業內關於所論述調配物類型之習用試劑。舉例而言，適於經口投與之調配物可包含矯味劑或著色劑。
本發明化合物及其鹽及其溶劑合物可單獨採用或與用於治療上述病狀之其他治療劑組合採用。舉例而言，在脆弱療法中，組合可具有其他合成代謝或骨質疏鬆症治療劑。根據一實例，本發明之骨質疏鬆症組合療法由此包括投與至少一種本發明化合物且使用至少一種其他骨質疏鬆症療法(例如，Boniva®(伊班膦酸鈉(ibandronate sodium))、Fosamax®(阿倫膦酸鹽(alendronate))、Actonel®(利塞膦酸鈉(risedronate sodium))或ProliaTM(德奴單抗(denosumab)))。本發明化合物及其他醫藥活性劑可一起或單獨投與，且在單獨投與時，投與可同時或以任一順序依序進行。選擇本發明化合物及其他醫藥活性劑之量及投與之相對時間以達成期望組合治療效應。本發明化合物與其他治療劑之組合投與可藉由以下形式同時投與個組合：(1)單一醫藥組合物，其包含兩種化合物；或(2)單獨醫藥組合物，其各自包含一種 化合物。另一選擇為，可以依序方式單獨投與組合，其中首先投與一種治療劑且然後投與另一治療劑或反之亦然。該依序投與可在時間上緊鄰或在時間上遠離。
其他潛在治療組合包含本發明化合物與以下物質之組合：本發明其他化合物、生長促進劑、生長激素促分泌劑(例如葛瑞林(ghrelin))、生長激素釋放因子及其類似物、人類生長激素及其類似物(例如Genotropin®、Humatrope®、Norditropin®、Nutropin®、Saizen®、Serostim®)、體介素、α-腎上腺素能激動劑、血清素5-HTD激動劑、抑制生長抑素或其釋放之藥劑、5-α-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、GnRH激動劑或拮抗劑、甲狀旁腺激素、雌性素、睪固酮、SERM、黃體酮受體激動劑或拮抗劑及/或其他核激素受體調節劑。
本發明化合物可用於治療各種病症及病狀，且由此本發明化合物可與各種可用於治療該等病症或病狀之其他適宜治療劑組合使用。非限制性實例包含本發明化合物與以下藥劑之組合：抗糖尿病劑、抗骨質疏鬆劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、抗焦慮劑、抗抑鬱劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗血栓形成劑及血栓溶解劑、強心苷、膽固醇或脂質降低劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、激酶抑制劑、甲狀腺模擬物、同化劑、病毒療法、認知病症療法、睡眠病症療法、性功能障礙療法、避孕劑、細胞毒性劑、放射療法、抗增殖劑及抗腫瘤劑。另外，本發明化合物可與營養補充品組合，該等營養補充品係(例如)胺基酸、甘油三酯、維他命(包含維他命D；例如參見Hedström等人(2002)J Bone Joint Surg Br.84(4)：497-503)、礦物質、肌酸、硫辛酸、肉鹼或輔酶Q10。
特定而言，據信，本發明化合物可單獨或與其他藥劑組合用於加速傷口癒合及治療性腺功能減退症、肌肉減少症、骨質疏鬆症、肌肉消耗、消耗病、惡病質(包含與癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、晚 期腎病(ESRD)、心臟衰竭、HIV病況、HIV治療及1型及2型糖尿病有關之惡病質)、脆弱、乾眼、***增生症、***癌、乳癌、絕經及男性更年期血管舒縮病狀、尿失禁、性功能障礙、***功能障礙、抑鬱、子宮纖維瘤疾病、子宮內膜異位症、痤瘡、多毛症、男性避孕、陽痿，且用作雄性及***補療，用作血細胞生成之刺激劑，且用作同化劑。
本發明化合物可藉由各種方法(包含熟知標準合成方法)製得。闡釋性一般合成方法闡述於下文中且然後在工作實例中製備本發明之具體化合物。
在下文所闡述之所有反應圖中，若需要，則根據合成化學之一般原理採用用於敏感性或反應性基團之保護基團。根據有機合成之標準方法來操作保護基團(T.W.Green及P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons，關於保護基團以引用方式併入本文中)。在化合物合成之便利階段使用彼等熟習此項技術者易知之方法去除該等基團。製程選擇以及反應條件及其實施順序應與式(I)或(II)化合物之製備一致。
彼等熟習此項技術者應瞭解式(I)或(II)化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包含所有可能之立體異構體且不僅包含外消旋化合物且亦包含個別對映異構體。在期望化合物呈單一對映異構體形式時，可藉由立體特異性合成或藉由拆分最終產物或任一便利中間體來獲得該化合物。可藉由業內已知之任一適宜方法來拆分最終產物、中間體或起始材料。例如參見Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)，關於立體化學以引用方式併入本文中。
可藉由使用α鹵代酯對高度取代之吲哚實施烷基化來合成式(I)化合物(反應圖1)。可根據公開程序製備起始吲哚(例如參見US2008139631A1)。然後向各別酯中添加格任亞試劑(Grignard reagent)(例如甲基碘化鎂)以提供甲基酮及三級醇之混合物。
藉由還原反應圖1中具有吲哚之相同酯來達成進一步結構多樣化以提供式(I)化合物(反應圖2)。然後依次使用甲磺醯氯以及甲硫醇鈉處理所得一級醇以提供硫醚。使用過氧單硫酸鉀進行氧化以提供相應甲基碸。
另一方法提供源自高度取代之芳基氟化物之式(I)化合物，其係藉由對市售4-氟苯甲腈實施簡單芳基鋰化隨後使用碘終止來製備(反應圖3)。然後經由標準鈀調介之合成方法使相應碘芳烴偶合至TMS-乙炔。然後使用胺處理所得炔基芳烴以提供二級苯胺中間體，藉由使用鹼處理來將二級苯胺中間體環化成相應吲哚。藉由標準方法合成用於親核取代步驟之非市售胺配偶體。
縮寫
如本文中所使用，該等製程、反應圖及實例中所用之符號及慣例應與彼等用於當前科學文獻(例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Biological Chemistry)中者保持一致。具體而言，下列縮寫可使用於實例及說明書通篇中：g(克)；mg(毫克)；L(公升)；mL(毫升)；μl(微升)；N(當量濃度)；M(莫耳濃度)；mM(毫莫耳濃度)；Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；mol(莫耳)；mmol(毫莫耳)；rt(室溫)；min(分鐘)；h(小時)；d(天)； MS(質譜)；LCMS(液相層析質譜)；GCMS(氣相層析質譜)；ESI(電噴霧離子化)；HPLC(高效液相層析)；psi(磅/平方英吋)；H2(氫氣)Pd(C)碳載鈀；ee(對映異構體過量)；NH4Cl(氯化銨)；THF(四氫呋喃)；MeCN(乙腈)；CH2Cl2(二氯甲烷)；Pd(PPh3)4(四(三苯基)膦鈀)；NaOH(氫氧化鈉)；TFA(三氟乙酸)；CDCl3(氘代氯仿)；CD3OD(氘代甲醇)；SiO2(二氧化矽)；DMSO(二甲基亞碸)；EtOAc(乙酸乙酯)；Na2SO4(硫酸鈉)；HCl(鹽酸)；CHCl3(氯仿)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；PhMe(甲苯)；Cs2CO3(碳酸銫)；Me(甲基)；Et(乙基)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；t-Bu(第三丁基)；Et2O(二***)；N2(氮)；sat’d(飽和)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；K2CO3(碳酸鉀)；Zn(CN)2(氰化鋅)；NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)；DIEA(二異丙基乙基胺)；LiBH4(硼氫化鋰)；Et3N(三乙胺)；Oxone(過氧單硫酸鉀)；LDA(二異丙基醯胺鋰)；Na2S2O3(硫代硫酸鈉)；DIPA(二異丙基胺)；PTFE(聚四氟乙烯)；KOtBu(第三丁醇鉀)；hex(己烷)；semiprep(半製備型)； NaCNBH3(氰基硼氫化鈉)；CuI(碘化亞銅)；Pd(PPh3)2Cl2(雙(三苯基膦)氯化鈀)；anhyd(無水)；DMAC(二甲基乙醯胺)；dppf(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；Pd2(dba)3(叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0))；PMHS(聚甲基氫矽氧烷)；MsCl(甲磺醯氯)；Aq(水性)；TBAF(四-正丁基氟化銨)n-BuLi(正丁基鋰)；TsOH(對甲苯磺酸)；MTBE(甲基第三丁基醚)；Boc2O(二碳酸二-第三丁基酯)。
除非另有所指，否則所有溫度皆以℃(攝氏度)表示。除非另有所述，否則所有反應皆係在惰性氣氛及室溫下實施。所採用之並無合成詳細說明之試劑市面有售或根據文獻程序製得。
在Waters Acquity UPLC系統上使用尺寸為2.1×50mm之Waters BEH C18管柱在40℃下實施UPLC-MS分析。製作使用針溢流注入之0.5uL部分迴路，且使用210nm至350nm掃描在40Hz下於Waters Acquity PDA檢測器上實施UV檢測。使用初始條件95/5%(A/B)直至1/99%經1.10min來實施水+0.2%甲酸v/v(溶劑A)/乙腈+0.15%甲酸v/v(溶劑B)梯度，且保持1.5min。使用1mL/min之流速。在Waters Acquity SQD上使用125-1000amu之交替正/負電噴霧離子化掃描利用105msec之掃描時間及20msec之掃描間延遲來實施質譜分析。
使用Varian Inova 400MHz NMR光譜計擷取1H-NMR光譜。將試樣溶於99.9%氘化氯仿-D、DMSO-d6或d4-甲醇中，如針對每一試樣所指示。以百萬份數(ppm，δ單位)表示化學移位。以單位赫茲(Hz)表示偶合常數。裂解圖案闡述了表觀多重性且指定為s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或b(寬峰)。
實例
出於下列實例之目的，在闡述化合物如另一實例中「所闡述合成」時，其指示基本上如其他實例中所闡述來合成化合物且其修改在技術範圍內。
實例1
2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸甲酯
將存於DMF(3mL)中之2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(例如參見US2008139631A1)(0.300g,1.338mmol)、碳酸銫(0.654g,2.007mmol)及2-溴丙酸甲酯(0.223mL,2.007mmol)之混合物在90℃下加熱1h。在冷卻後，將反應混合物分配於Et2O(30mL)與水(25mL)之間。使用水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌有機相。使用Et2O(2×25ml)洗滌合併之水相。合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用5-40% EtOAc-己烷梯度洗脫之矽膠對殘餘物實施層析以得到2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸甲酯(0.419g，產率為94%)：MS(ESI)：m/z 311(MH+)。
實例2
2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丁酸甲酯
以類似於實例1之方式使用2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈及2-溴丁酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 325(MH+)。
實例3及4
2-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例3)及1-(2-羥基-1,2-二甲基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例4)
向存於Et2O(1mL)中之甲基碘化鎂(3M，存於Et2O中)(0.322ml,0.967mmol)之冰***液中添加存於Et2O(1mL)中之2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸甲酯(實例1)(0.100g,0.322mmol)之溶液。將異質混合物於冰浴中攪拌5min，在室溫下攪拌10min，且然後在38℃下攪拌約1h。在冷卻後，使用EtOAc(5mL)稀釋反應混合物並使用NH4Cl飽和水溶液(5mL)處理。將混合物分配於EtOAc(25mL)與水(15mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由依次使用50%、75%及100% CH2Cl2-己烷洗脫之矽膠對殘餘物實施層析以得到2-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.008g，產率為8%，極性較小之產物)(MS(ESI)：m/z 295(MH+))及1-(2-羥基-1,2-二甲基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.069g，產率為60%，極性較大之產物)(MS(ESI)：m/z 311(MH+)。
實例5及6
1-(1-乙基-2-側氧基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例5)及1-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例6)
以類似於實例3及4之方式使用2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丁酸甲酯進行合成。
實例5(產率為8%)：1-(1-乙基-2-側氧基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈：MS(ESI)：m/z 309(MH+)。
實例6(產率為53%)：1-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈：MS(ESI)：m/z 325(MH+)。
實例7
1-(1-羥基丙烷-2-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
向存於THF(5mL)中之2-(5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(實例1)(0.263g,0.848mmol)之冰***液中逐滴添加LiBH4(2M，存於THF中)(1.695mL,3.39mmol)。在完成添加還原劑之後，去除冷浴且在室溫下攪拌混合物。在2h之後，在冰浴中冷卻反應混合物且緩慢添加NH4Cl飽和水溶液(15mL)。然後使用EtOAc(40mL)稀釋混合物並使用1N HCl(10mL)緩慢處理。分離各相且使用EtOAc(20mL)洗滌水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用20-60% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析以得到白色固體形式之1-(1-羥基丙烷-2-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.212g，產率為83%)：MS(ESI)：m/z 283(MH+)。
實例8
2-甲基-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 甲磺酸2-(5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酯
向存於CH2Cl2(4mL)中之1-(1-羥基丙烷-2-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例7)(0.110g,0.390mmol)及Et3N(0.068mL,0.487mmol)之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.038mL,0.487mmol)。在室溫下攪拌2h之後，將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物分配於EtOAc(30mL)與0.2N HCl(15mL)之間。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用25-60% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析以得到無色油狀物形式之甲磺酸2-(5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酯(0.145g，產率為97%)：MS(ESI)：m/z 361(MH+)。
B. 2-甲基-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
向存於DMF(3mL)中之甲磺酸2-(5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酯(0.145g,0.402mmol)之溶液中一次性添加甲硫醇 鈉(0.056g,0.805mmol)。在90min之後，添加額外甲硫醇鈉(2當量)，並將混合物再攪拌1h。
使用水(25mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc(30mL)萃取。使用0.1N HCl(1×20mL)及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用0-30% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析以得到無色油狀物形式之2-甲基-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.094g，產率為71%)：MS(ESI)：m/z 313(MH+)。
實例9
2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
向存於MeOH(4mL)中之2-甲基-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例8)(0.045g,0.144mmol)之冰***液中添加存於水(2mL)中之過氧單硫酸鉀(0.133g,0.216mmol)之溶液。在1h之後，添加額外過氧單硫酸鉀(0.100g,0.163mmol)，且在室溫下攪拌混合物。在30min之後，使用水(10mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc(20mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱；梯度：含有0.1% TFA之10-100% MeCN-水)純化殘餘物。使用K2CO3飽和水溶液鹼化含有產物之部分，且然後濃縮成水相，使用EtOAc萃取該水相。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈：MS(ESI)：m/z 345(MH+)。
實例10
2-甲基-1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
自2-[5-氰基-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丁酸甲酯(實例2)開始且使用類似於彼等針對實例7及8所闡述程序之程序以3個步驟進行合成：MS(ESI)：m/z 327(MH+)。
實例11
2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例9之方式使用2-甲基-1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例10)進行合成：MS(ESI)：m/z 359(MH+)。
實例12
1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
將存於DMF(2mL)中之2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.025g,0.099mmol)(例如參見US2008139631A1)、Cs2CO3(0.129g,0.396mmol)、碘化鉀(0.0165g,0.099mmol)及市售1-氯-2-甲基丙烷-2-醇(0.041mL,0.396mmol)之混合物在80℃下加熱90min且然後在 120℃下加熱1h。添加額外1-氯-2-甲基丙烷-2-醇(0.041mL,0.396mmol)、Cs2CO3(0.129g,0.396mmol)及碘化鉀(0.0165g,0.099mmol)，並在120℃下再繼續加熱6h。在冷卻後，將混合物分配於EtOAc(25mL)與水(20mL)之間。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱；梯度：含有0.1% TFA之10-90% MeCN-水)純化殘餘物。將含有產物之部分濃縮成水相，然後將該水相分配於EtOAc(25mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。此層析並未使產物與未反應起始吲哚分離，因此藉由矽膠使用50%-100% CH2Cl2-己烷梯度對材料實施層析以得到白色固體形式之1-(2-(甲硫基)乙基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.014g，產率為42%)：MS(ESI)：m/z 325(M+H)。
實例13
1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 2-(5-氰基-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯
以類似於實例1之方式使用2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈及2-溴丙酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 339(MH+)。
B. 1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例4之方式使用2-(5-氰基-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 339(MH+)。
實例14
1-(2-(甲硫基)乙基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
在80℃下加熱存於DMF(2mL)中之2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.025g,0.099mmol)、Cs2CO3(0.129g,0.396mmol)、(2-氯乙基)(甲基)硫烷(0.039mL,0.396mmol)及碘化鉀(0.0165g,0.099mmol)之混合物。在約1h之後，添加額外Cs2CO3(0.129g,0.396mmol)、(2-氯乙基)(甲基)硫烷(0.039mL,0.396mmol)及碘化鉀(0.0165g,0.099mmol)，並繼續加熱1h。在冷卻後，將混合物分配於EtOAc(25mL)與水(20mL)之間。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱；梯度：含有0.1% TFA之10-90% MeCN-水)純化殘餘物。將含有產物之部分濃縮成水相且然後將該水相分配於EtOAc(25mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到1-(2-(甲硫基)乙基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈：MS(ESI)：m/z 327(M+H)。
實例15
1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
自2-(5-氰基-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(實例13A)開始使用類似於彼等針對實例7及8所闡述程序之程序以3個步驟進行合成：MS(ESI)：m/z 341(M+H)。
實例16
2-(二氟甲基)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
A. 2-(4,5-二氰基-2-(二氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯
以類似於實例1之方式使用2-(二氟甲基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(例如參見US2008139631A1)及2-溴丙酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 304(M+H)。
B. 2-(二氟甲基)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
以類似於實例4之方式使用2-(4,5-二氰基-2-(二氟甲基)-1H-吲哚- 1-基)丙酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 304(M+H)。
實例17
2-(二氟甲基)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
自2-(4,5-二氰基-2-(二氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(實例16A)開始使用類似於彼等針對實例7及8所闡述之程序以3個步驟進行合成：MS(ESI)：m/z 306(M+H)。
實例18
2-(二氟甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
以類似於實例9之方式使用2-(二氟甲基)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(實例17)進行合成：MS(ESI)：m/z 338(M+H)。
實例19及20
1-(3-側氧基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例19)及1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例20)
A. 2-(5-氰基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯
以類似於實例1之方式使用4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(例如參見US2008139631A1)及2-溴丙酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 297(MH+)。
B. 1-(3-側氧基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例19)及1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例20)
以類似於實例3及4之方式使用2-(5-氰基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯進行合成。
實例19(產率為8%)：1-(3-側氧基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈：MS(ESI)：m/z 281(MH+)。
實例20(產率為53%)：1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈：MS(ESI)：m/z 297(MH+)。
實例21
(S)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷
向存於甲苯(90mL)中之市售4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(15g,78mmol)之溶液中添加乙二醇(21.77mL,390mmol)及TsOH(0.743g,3.90mmol)。然後將混合物在140℃下於油浴中加熱(在附接至回流冷凝器之Dean-Stark分水器下)4h，收集約1.4-1.5mL水，該體積接近預計體積。TLC(20% EtOAc-己烷)展示極性較大之較大新斑點。使用EtOAc(100mL)稀釋混合物並使用水(50mL)洗滌。使用水(1×50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用0-10% EtOAc-己烷梯度洗脫之矽膠管柱層析(330g ISCO管柱)純化殘餘物。含有產物之最清潔部分提供9.83g(產率為51%)：MS(ESI)：m/z 237(M+H)。
B. 2-(4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷
在-78℃下，向存於無水THF(30mL)中之2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(2.52g,10.65mmol)及DIPA(0.150mL,1.067mmol)之溶液中逐滴添加存於己烷中之n-BuLi(4.26mL,10.65mmol)之溶液，添加速率應使得內部溫度保持<-70℃。將所得淺黃色溶液在-78℃下攪拌3h，在此期間產生藍色。一次性添加碘(2.97g,11.71mmol)(內部溫度-78℃→-66℃)。將混合物攪拌30min，自冷卻浴取出並藉由添加10% Na2S2O3驟冷。在升溫後，將混合物傾倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度 洗脫)純化殘餘物以提供期望產物及未反應起始材料之2.49g混合物(約9：1，藉由1H NMR)。藉由反相低壓液相層析(C18管柱，MeOH/水梯度)拆分混合物以提供淺黃色油形式之2-(4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(2.13g，5.88mmol，產率為55.2%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.87(dd,J=8.8,5.7Hz,1 H)7.23(m,J=8.2,7.5,0.6,0.6Hz,1 H),6.23(q,J=2.1Hz,1 H),4.10-4.03(m,4 H)。
C. 4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈 步驟1
向存於丙酮(60mL)中之2-(4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氧雜環戊烷(9.43g,26.0mmol)之溶液中添加鹽酸水溶液(52.1mL,52.1mmol)且將混合物在回流下加熱15h(藉由1H NMR測得已完全轉化)。冷卻混合物，緩慢傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以提供8.09g淺黃色漿劑，該淺黃色漿劑在靜置後發生結晶(假設獲得25.4mmol苯甲醛)。
步驟2
向存於氯仿(75mL)中之苯甲醛(來自步驟1)及Et3N(7.08mL,50.8mmol)之溶液中一次性添加羥基胺鹽酸鹽(1.864g,26.8mmol)且在室溫下攪拌混合物。在3h之後添加額外部分之羥基胺鹽酸鹽(0.441g；6.35mmol)且繼續攪拌過夜。18h後之1H NMR指示完全轉化成肟。
步驟3
向來自步驟2之溶液中添加Et3N(7.08mL,50.8mmol)且在冰浴中 冷卻混合物。經15min逐滴添加存於氯仿(20mL)中之三光氣(8.27g,27.9mmol)之溶液。1h後之1H NMR指示完全轉化。洗滌(水×2、NaHCO3、鹽水)混合物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將所獲得粗製固體在庚烷中重結晶以提供淺黃色固體形式之4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.88g，18.67mmol，產率為71.7%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(ddd,J=8.6,5.1,0.5Hz,1 H),7.36(ddd,J=8.6,6.6,0.5Hz,1 H)；MS(GCMS EI)m/z 315([M]+,100%)。
實例21C之替代途徑：
4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈
在-45℃下，向存於無水THF(250mL)中之LDA(119mmol)之新鮮製備溶液中逐滴添加存於THF(30mL)中之市售4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(21.5g,114mmol)之溶液，添加速率應使得內部溫度保持<-40℃(在添加期間變為暗褐色)。將混合物在-45℃下攪拌30min，冷卻至-70℃且一次性添加碘(31.7g,125mmol)(-70℃→-52℃)。將混合物攪拌1h，自冷卻浴取出並藉由添加10% Na2S2O3(約250mL)及1NHCl(約125mL)驟冷。使用EtOAc(×3)萃取混合物。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物隨後在庚烷(30mL)中重結晶兩次以提供淺黃色固體形式之4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(15.79g，50.1mmol，產率為44.1%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(ddd,J=8.6,5.1,0.5Hz,1 H),7.36(ddd,J=8.6,6.6,0.5Hz,1 H)；MS(GCMS EI)m/z 315([M]+,100%)。
D. 4-氟-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈
向20mL小瓶中裝填4-氟-3-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.315g,1.00mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.014g,0.020mmol)及CuI(0.0076g,0.040mmol)，並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水PhMe(5mL)及DIPA(0.210mL,1.500mmol)且藉由使用N2吹掃來將混合物脫氣10min同時浸漬於超音波浴中。經由注射器逐滴添加乙炔基三甲基矽烷(0.155mL,1.100mmol)且將隔片替換為PTFE面捲曲蓋。在60℃下於加熱組中攪拌混合物。在冷卻後，使用EtOAc稀釋混合物並經由矽藻土(Celite)過濾。洗滌(飽和NH4Cl、水、鹽水)濾液，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺橙色油狀物形式之4-氟-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(0.231g，產率為81%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(ddd,J=8.7,5.0,0.6Hz,1 H),7.39(ddd,J=8.6,7.8,0.5Hz,1 H),0.28(s,9 H)；MS(GCMS EI)m/z 285([M]+,15%),270([M-CH3]+,100%)。
E. (S)-2-(二苄基胺基)丙酸甲酯
將市售(S)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(10.0g,71.6mmol)懸浮於DMF(35mL)中，且然後添加K2CO3(31.7g,229mmol)，隨後添加苄基溴(18.21mL,158mmol)。將混合物在室溫下攪拌38h。LCMS展示此時已良好地轉化成期望產物。過濾反應液且使用EtOAc沖洗固體組份。 然後使用水及EtOAc稀釋濾液且分配各層。使用少量EtOAc萃取水性部分。藉由Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾，並濃縮成淺黃色黏性油狀物。然後對此油狀物實施層析(ISCO，二氧化矽，120g管柱，254收集，一般梯度；己烷/EtOAc)以提供期望產物(15.76g,75%)：MS(ESI)m/z 284(M+H)。
F. (S)-3-(二苄基胺基)-2-甲基丁烷-2-醇
將(S)-2-(二苄基胺基)丙酸甲酯(15.76g,55.6mmol)溶於Et2O(400mL)中且然後冷卻至約0℃。接下來，添加甲基碘化鎂(27.7mL,3M)。在添加甲基碘化鎂後，混合物變為異質白色。將反應物升溫至環境溫度。第二天(17h)，LCMS指示已轉化成期望產物。使用NH4Cl飽和水溶液將反應液緩慢驟冷且然後使用水及EtOAc稀釋。分離各層且使用EtOAc進一步萃取水性部分。藉由Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾並濃縮成淺黃色油狀物。在充分乾燥之後，LCMS展示期望產物。將此材料直接用於下一步驟：MS(ESI)m/z 284(M+1)。
G. (S)-3-胺基-2-甲基丁烷-2-醇
將(S)-3-(二苄基胺基)-2-甲基丁烷-2-醇(15.76g,55.6mmol)溶於MeOH(250mL)中且然後使用Pd(C)(2.0g，10%乾重，50%水)處理。然後使用N2及真空循環(7×)吹掃反應器皿且然後在Fischer Porter裝置中使用H2(兩個真空及裝填循環)裝填至65psi。在前2h將器皿壓力保持於65psi且視需要進行裝填。在2h之後保持壓力。將反應液在環境溫度下攪拌過夜。使用交替之真空及N2循環吹掃反應器皿。使用矽藻 土過濾掉觸媒且使用MeOH沖洗濾餅。向無效濾餅中添加水以最小化火災隱患。經由旋轉蒸發(40托，45℃)且隨後實施高真空來將濾液小心濃縮成淺黃色稠液體(5.60g,98%)。1H NMR證實不存在甲醇。過度暴露於高真空會導致損失產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.12(bs,1 H),2.57(q,J=6.5Hz,1 H),1.40(bs,2 H),1.03(s,3 H),1.00(s,3 H),0.90(d,J=6.7Hz,3 H)。
H. (S)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
在NMP(0.5mL)中合併4-氟-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(0.063g,0.221mmmol)、(S)-3-胺基-2-甲基丁烷-2-醇(0.060g,0.582mmol)及DIEA(0.077mL,0.442mmol)並加熱至90℃。在加熱9h之後，LCMS展示已良好地轉化成苯胺中間體且形成一些期望吲哚。將混合物冷卻至室溫且然後使用KOtBu(1.98mL，1M，存於THF中)處理。即使在加熱下，鹼亦不能使得轉化成期望吲哚。使用NH4Cl飽和水溶液將混合物驟冷，且然後使用EtOAc萃取。將合併之有機部分濃縮成黃色油狀物且然後使用NMP(1mL)稀釋。添加額外KOtBu(1.98mL，1M，存於THF中)以提供暗褐色溶液，將該暗褐色溶液加熱至50℃。0.5h後之LCMS展示已轉化成期望吲哚。使用NH4Cl飽和水溶液將反應液再次驟冷且然後使用EtOAc萃取。將合併之有機部分濃縮成黃色油狀物且然後實施層析(ISCO，標準梯度，己烷/EtOAc，24g二氧化矽)以提供期望產物。接下來，對混合物實施反相半製備型層析(Agilent，230nm檢測)以提供無色膠形式之期望產物：MS(ESI)：m/z 297(MH+)。
實例22
(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例21之方式自市售(R)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽開始進行合成：MS(ESI)：m/z 297(MH+)。
實例23
(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)二氫吲哚-5-甲腈
在冰浴中，向存於TFA(1.5mL)中之(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例22)(0.017g,0.057mmol)之溶液中逐份添加NaCNBH3(0.0721g,1.148mmol)。在冷浴中攪拌約1h之後，部分地濃縮反應混合物。將殘餘物溶於CH2Cl2(20mL)中並使用0.5N NaOH(10mL)洗滌。使用0.5N NaOH(1×10mL)及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用10-40% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析以得到(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)二氫吲哚-5-甲腈：MS(ESI)：m/z 299(M+H)。
實例24
1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 2-(5-氰基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯
以類似於實例1之方式使用4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈及2-溴丁酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 311(MH+)。
B. 1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例4之方式使用2-(5-氰基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯進行合成：MS(ESI)：m/z 311(MH+)。
實例25
1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
自2-(5-氰基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(實例19A)開始使用類似於彼等針對實例7及8所闡述程序之程序以3個步驟進行合成：MS(ESI)：m/z 299(MH+)。
實例26
1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例9之方式使用1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例25)進行合成：MS(ESI)：m/z 331(MH+)。
實例27
(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. (R)-1-(甲硫基)丙烷-2-胺 步驟1
在冰浴中，向存於MeCN(20mL)中之市售(R)-2-胺基丙烷-1-醇(5g,66.6mmol)之溶液中極緩慢地逐滴添加氯磺酸(4.46mL,66.6mmol)(極強放熱)。形成膠質灰棕色沈澱物。將反應混合物在冷浴中保持約10min，且然後在室溫下保持約30min。使用刮鏟刮擦反應混合物以試圖使膠質沈澱物固化。在數分鐘之後，形成灰棕色固體。在再攪拌約10分鐘之後，藉由過濾收集固體，依次使用MeCN(40mL)及己烷(100mL)洗滌，並藉由吸氣乾燥約40min。中間體((R)-氫硫酸2-胺基丙基酯重0.46g(產率為約96%)。
步驟2：
經約10min向存於水(20mL)中之甲硫醇鈉(5.60g,80mmol)之溶液中逐份添加固體NaOH(2.66g,66.6mmol)。然後經約5min添加來自步驟1之固體中間體。然後將混合物在90℃下加熱約10h。反應混合物為兩相。在冷卻後，添加MTBE(20mL)，且分離有機相(褐色)。 使用MTBE(2×20mL)萃取水相。使用1N NaOH(15mL)洗滌原始有機相(此會去除大部分顏色)。使用MTBE(2×20mL)再萃取鹼性水相。合併所有醚相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮(小心進行，此乃因產物具有揮發性)以提供淺黃色油狀粗產物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.91-2.87(m,1 H),2.43-2.31(m,2 H),2.04(s,3 H),1.50(bs,2 H),1.01(d,J=6.3Hz,3 H)。
實例27A之替代合成：
(R)-1-(甲硫基)丙烷-2-胺鹽酸鹽
A. (R)-甲磺酸2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯 步驟1
將市售(R)-2-胺基丙烷-1-醇(135g,1797mmol)溶於MeOH(1350mL)中。使用冰浴將溶液冷卻至5℃，然後添加存於MeOH(1000mL)中之Boc2O(392g,1797mmol)之溶液。將反應溫度保持於10℃以下。 在添加之後，去除冷卻浴，且將混合物攪拌3h。在真空(旋轉蒸發浴：50℃)下去除MeOH。所得殘餘物係無色油狀物，其過夜固化成白色固體。將此材料直接用於下一步驟。
步驟2
將殘餘物溶於CH2Cl2(1200mL)中且添加NEt3(378mL,2717mmol)，然後在冰浴上冷卻混合物。接下來，經約2h添加MsCl(166.5mL,2152mmol)，同時保持反應溫度低於15℃。將混合物在冰浴中攪拌1h，然後去除浴。將混合物攪拌3d，然後使用10% NaOH溶液(500mL，3×)洗滌，然後使用水洗滌。使用MgSO4乾燥有機相，過濾，然後剝離(旋轉，50℃水浴)。將不純殘餘物溶於500mL EtOAc(500mL)及MTBE(500mL)之混合物中且然後使用水萃取以去除所有水溶性鹽。使用MgSO4乾燥有機相，過濾，然後剝離以提供白色固體殘餘物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.94-6.92(m,1 H),4.02(d,J=5.8Hz,2 H),3.78-3.71(m,1 H),3.16(s,3 H),1.38(s,9 H),1.06(d,J=6.8Hz,3 H)。
B. (R)-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁基酯
使用DMF(200mL)攪拌NaSMe(30g,428mmol)以提供懸浮液。接下來，逐份添加(R)-甲磺酸2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酯(97g,383mmol)同時保持溫度低於45℃(放熱)。在添加之後，將混合物攪拌2h，然後添加甲苯(100mL)。使用水(500mL，4×)洗滌混合物，然後使用MgSO4乾燥，並過濾。剝離(旋轉蒸發)濾液以得到淺黃色油狀物：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.77-6.75(m,1 H),3.60-3.54(m,1 H),2.54-2.50(m,1 H),2.43-2.38(m,1 H),2.05(s,3 H),1.38(s,9 H),1.08(d,J=7.8Hz,3 H)。
C. (R)-1-(甲硫基)丙烷-2-胺鹽酸鹽
將乙醯氯(150mL)添加至MeOH(600mL)之攪拌溶液中，使用冰 浴冷卻。將混合物在冰浴中攪拌30min，然後添加至(R)-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(78g,380mmol)中。將混合物在室溫下攪拌2h(溢出CO2、(CH3)2C=CH2)且然後剝離以得到白色固體：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(bs,3 H),3.36-3.29(m,1 H),2.80-2.75(m,1 H),2.64-2.59(m,1 H),2.10(s,3 H),1.27(d,J=6.6Hz,3 H)。
D. (R)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
將存於DMSO(7mL)中之4-氟-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例21D，1.16g，4.07mmol)、(R)-1-(甲硫基)丙烷-2-胺(0.599g,5.69mmol)及DIEA(1.42mL,8.13mmol)之混合物在100℃下加熱(密封管)50min。在冷卻後，使用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物並使用水(30mL)洗滌。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到中間體苯胺。將此中間體溶於NMP(7mL)中，使用KOtBu(1M，存於THF中)(5.69mL,5.60mmol)處理並在50℃下加熱。藉由LCMS監測反應，且認為在40min之後完成。在冷卻後，使用EtOAc(40mL)稀釋反應混合物並使用水(30mL)洗滌。使用額外之水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用5-40% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析以得到硫醚中間體：MS(ESI)：m/z 299(MH+)。
E. (R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
向存於MeOH(10mL)中之(R)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.560g,1.88mmol)之冰***液中添加存於水(10mL)中之過氧單硫酸鉀(4.04g,6.57mmol)之溶液。在50min之後，使用水(30mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc(50mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用100% CH2Cl2對殘餘物實施層析以得到白色發泡體形式之(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈，使該白色發泡體在CH2Cl2/己烷中結晶以提供白色固體(0.508g，產率為79%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=8.6Hz,1 H),8.12(d,J=3.5Hz,1 H),7.81(d,J=8.5Hz,1 H),6.87-6.84(m,1 H),5.43-5.35(m,1 H),4.01(dd,J=14.8,8.6Hz,1 H),3.83(dd,J=14.8,4.9Hz,1 H),2.77(s,3 H),1.59(d,J=6.8Hz,3 H)；MS(ESI)：m/z 331(M+H)。
實例28
(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)二氫吲哚-5-甲腈
以類似於實例23之方式使用(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例27)進行合成：MS(ESI)：m/z 333(M+H)。
實例29
1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
自2-(5-氰基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丁酸甲酯(實例24A)開始使用類似於彼等針對實例7及8所闡述程序之程序以3個步驟進行合成：MS(ESI)：m/z 313(MH+)。
實例30
1-(1-(甲基磺醯基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例9之方式使用1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例29)進行合成：MS(ESI)：m/z 345(MH+)。
實例31
4-氯-1-(3-側氧基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例1之方式使用4-氯-1H-吲哚-5-甲腈(例如參見US2008139631A1)及3-溴丁烷-2-酮進行合成：MS(ESI)：m/z 247(MH+)。
實例32
(S)-4-氯-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 2-氯-4-氟-3-碘苯甲腈
在-78℃下，向存於無水THF(30mL)中之LDA(33.7mmol)之新鮮製備溶液中逐滴添加存於THF(10mL)中之市售2-氯-4-氟苯甲腈(5.00g,32.1mmol)之溶液，添加速率應使得內部溫度保持<-70℃。將混合物攪拌2h且逐滴添加存於THF(20mL)中之碘(8.97g,35.4mmol)之溶液(溫度<-70℃)。將混合物攪拌30min，自冷卻浴取出並藉由添加10% Na2S2O3驟冷。將混合物傾倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶於少量CH2Cl2中並經由二氧化矽墊(25% EtOAc/己烷洗脫劑)過濾。在真空中濃縮含有主要產物之部分且在庚烷中使殘餘物重結晶以提供3.24g淺棕色固體。濃縮母液且藉由急驟層析(EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供2.85g淺黃色固體。合併固體以得到2-氯-4-氟-3-碘苯甲腈(6.09g，產率為67%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(dd,J=8.6,5.5Hz,1 H),7.08(dd,J=8.6,6.8Hz,1 H)；MS(GCMS EI)m/z 281([M]+,100%)。
B. 2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈
向厚壁玻璃壓力器皿中裝填2-氯-4-氟-3-碘苯甲腈(2.815g,10.00mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.351g,0.500mmol)及CuI(0.095g,0.500 mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水THF(25mL)及DIPA(4.22mL,30.0mmol)且藉由使用N2吹掃來將混合物脫氣10min同時浸漬於超音波清洗浴中。向脫氣混合物中添加乙炔基三甲基矽烷(4.24mL,30.0mmol)，使用PTFE襯套再密封器皿，且在50℃下於加熱組中攪拌混合物。在41h之後，將混合物冷卻並傾倒至半飽和NH4Cl中。經由矽藻土墊過濾全部物質且使用EtOAc(×3)萃取濾液。 洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(2.29g，產率為91%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(dd,J=8.7,5.4Hz,1 H),7.12(dd,J=8.7,7.9Hz,1 H),0.30(s,9 H)；MS(GCMS EI)m/z 251([M]+,14%),236([M-CH3]+,100%)。
C. (S)-4-氯-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
將存於無水NMP(3mL)中之2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈、(0.229g,0.91mmol)、(S)-3-胺基-2-甲基丁烷-2-醇(實例21E)(0.113g,1.092mmol)及K2CO3(0.252g,1.820mmol)之混合物在60℃及N2下於加熱組中攪拌2h。添加CuI(0.017g；0.091mmol)且對混合物實施30min之微波加熱(140℃)。將反應混合物傾倒至EtOAc/水中且經由矽藻土墊過濾全部物質。分離濾液層且使用EtOAc(×2)萃取水層。過濾(Whatman 2號)合併之有機物，洗滌(水、鹽水)，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之(S)-4-氯-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.148g，產率為62%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.50(d,1 H),7.42-7.39(m,1 H),7.39-7.34(m,1 H),6.74(d,J=3.3Hz,1 H),4.41(q,J=7.0Hz,1 H),1.60(d,J=7.1Hz,3 H),1.41(s,1 H),1.33(s,3 H),1.09(s,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 263([M+H]+,88%),304({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例33
(R)-4-氯-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
在室溫下，經由注射器向存於無水NMP(4mL)中之(R)-3-胺基-2-甲基丁烷-2-醇(以類似於實例21G之方式使用市售(S)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽製得)(0.1084g,1.051mmol)及2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例32B)(0.212g,0.841mmol)之溶液中逐滴添加DBU(0.475mL,3.15mmol)。使用捲曲蓋密封反應小瓶並實施40min之微波加熱(140℃)。在冷卻後，將混合物傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(C18固定相，含有0.1% TFA添加劑之MeCN/水梯度)純化殘餘物以提供淺棕色膜形式之(R)-4-氯-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.0188g，產率為7%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=3.4Hz,1 H),7.41(d,J=8.6Hz,1 H),7.37(d,J=8.6Hz,1 H),6.74(d,J=3.3Hz,1 H),4.41(q,J=7.0Hz,1 H),1.60(d,J=7.0Hz,3 H),1.33(s,3 H),1.10(s,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 263([M+H]+,52%),304({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例34
4-氯-1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 3-胺基-2-甲基戊烷-2-醇
以類似於實例21G之方式自市售2-胺基丁酸甲酯鹽酸鹽開始進行合成：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.37-2.35(m,1 H),1.69-1.64(m,2 H),1.19(s,3 H),1.05(s,3 H),1.01-0.98(m,3 H)。
B. 4-氯-1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈
在60℃及N2下於加熱組中攪拌存於無水NMP(3mL)中之2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例32B)(0.163g,0.647mmol)、3-胺基-2-甲基戊烷-2-醇(0.091g,0.776mmol)及K2CO3(0.179g,1.294mmol)之混合物。在18h之後，對混合物實施15min之微波加熱(140℃)。在冷卻後，將混合物傾倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供黃色膠形式之4-氯-1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.0761g，產率為43%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=2.2Hz,1 H),7.42(d,J=8.6Hz,1 H),7.35(d,J=8.7Hz,1 H),6.77(d,J=3.3Hz,1 H),4.07(dd,J=11.6,3.6Hz,1 H),2.09(m,J=3.6Hz,2 H),1.44(s,1 H),1.35(s,3 H),1.08(s,3 H),0.65(t,J=7.3Hz,3 H)； MS(LCMS ES+)m/z 277([M+H]+,70%),318({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例35
4-氯-1-(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 3-胺基-2,3-二甲基丁烷-2-醇
以類似於實例21G之方式自市售2-胺基-2-甲基丙酸甲酯開始進行合成：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18(s,6 H),1.16(s,6 H)。
B. 4-氯-1-(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
向烘乾小瓶中裝填3-胺基-2,3-二甲基丁烷-2-醇(0.063g,0.539mmol)、2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例32B)(0.113g,0.449mmol)及K2CO3(0.137g,0.988mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水NMP(3mL)且在60℃及N2下於加熱組中攪拌混合物。在1h之後，使用PTFE面捲曲蓋密封小瓶並在140℃下實施1h之微波加熱；隨後在160℃下實施45min之微波加熱(在空氣冷卻下)。將混合物傾倒至水/EtOAc中且經由矽藻土墊過濾全部物質。分離濾液層且使用EtOAc(×2)萃取水層。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(C18固定相，含有0.1% TFA添加劑之MeCN/水梯度)純化殘餘物以提供淺棕色固體形式 之4-氯-1-(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.0066g，產率為5%)(約85%純度)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(d,J=9.0Hz,1 H),7.49(d,J=3.5Hz,1 H),7.32(d,J=8.9Hz,1 H),6.71(d,J=3.4Hz,1 H),1.87(s,6 H),1.20(s,6 H)；MS(LCMS ES+)m/z 277([M+H]+,65%),318({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例36
(S)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
將存於DMSO(2mL)中之2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例32B)(0.120g,0.477mmol)、(S)-1-(甲硫基)丙烷-2-胺(0.075g,0.715mmol)(基本上如US2005182275A1中所闡述製得)及DIEA(0.166mL,0.953mmol)之混合物在100℃下加熱(密封管)45min。在冷卻後，使用EtOAc(25mL)稀釋反應混合物並使用水(20mL)洗滌。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到中間體(S)-2-氯-3-乙炔基-4-((1-(甲硫基)丙烷-2-基)胺基)苯甲腈。將此中間體溶於NMP(2mL)中，使用KOtBu(1M，存於THF中)(1.430mL,1.430mmol)處理並在60℃下加熱。藉由LCMS監測反應，且在45min之後，添加額外KOtBu(1M，存於THF中)(1.430mL,1.430mmol)並再繼續加熱1h。在冷卻後，使用EtOAc(25mL)稀釋反應混合物並使用水(20mL)洗滌。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用5-30% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析以得到(S)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.056g，產率為42%)：MS(ESI)：m/z 265(M+H)。
實例37
(S)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例9之方式使用(S)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例36)進行合成：MS(ESI)：m/z 297(MH+)。
實例38
(R)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例36之方式使用2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例32B)及(R)-1-(甲硫基)丙烷-2-胺(實例27C)進行合成：MS(ESI)：m/z 265(M+H)。
實例39
(R)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例9之方式使用(R)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例38)進行合成：MS(ESI)：m/z 297(MH+)。
實例40
(S)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
A. 1,2-二溴-4-氟-3-碘苯
在-78℃下，向存於無水THF(100mL)中之新鮮製備LDA(33.9mmol)之溶液中逐滴添加存於THF(8mL)中之1,2-二溴-4-氟苯(4mL,32.3mmol)之溶液，添加速率應使得內部溫度保持<-70℃。將混合物攪拌30min且一次性添加碘(9.02g,35.5mmol)。將混合物攪拌30min，藉由添加10% Na2S2O3驟冷，並自冷卻浴取出。在升溫後，將混合物傾倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。自二氧化矽墊(己烷→2% EtOAc/己烷)洗脫殘餘物並在MeOH-水中重結晶以提供白色固體形式之1,2-二溴-4-氟-3-碘苯(8.59g，產率為70%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(dd,J=8.8,5.5Hz,1 H),6.93(dd,J=8.8,7.0Hz,1 H)；MS(GCMS EI)m/z 378([M]+,Br同位素，56%),380([M]+,Br同位素，100%),382([M]+,Br同位素，51%)。
B. ((2,3-二溴-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷
向厚壁玻璃器皿中裝填1,2-二溴-4-氟-3-碘苯(8.31g,21.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.768g,1.094mmol)及CuI(0.292g,1.532mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水THF(30mL)及 DIPA(30.8mL,219mmol)且藉由使用N2吹掃來將混合物脫氣10min同時浸漬於超音波浴中。經由注射器添加乙炔基三甲基矽烷(3.40mL,24.07mmol)且將隔片替換為PTFE襯套。在40℃下於油浴中攪拌混合物。在40h之後，冷卻混合物，使用EtOAc稀釋並經由矽藻土墊過濾。洗滌(飽和NH4Cl×2、水、鹽水)濾液，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之((2,3-二溴-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷(6.08g，17.37mmol，產率為79%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(dd,J=8.9,5.4Hz,1 H),6.95(dd,J=8.9,8.1Hz,1 H),0.29(s,9 H)；MS(GCMS EI)m/z 348([M]+,Br同位素，18%),350([M]+,Br同位素，34%),352([M]+,Br同位素，18%),333([M-CH3]+,Br同位素，56%),335([M-CH3]+,Br同位素，100%),337([M-CH3]+,Br同位素，54%)。
C. 4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈
向烘乾燒瓶中裝填((2,3-二溴-6-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷、(6.08g,17.37mmol)、Zn(CN)2(2.039g,17.37mmol)、Pd2(dba)3(0.477g,0.521mmol)及dppf(0.481g,0.868mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水DMAC(25mL)及PMHS(0.344mL,17.37mmol)且藉由使用N2吹掃來將混合物脫氣10min同時浸漬於超音波清洗浴中。在100℃及氮下於油浴中攪拌混合物。在26h之後，冷卻混合物，傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺棕色固體形 式之4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(2.98g，產率為71%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(dd,J=8.7,4.7Hz,1 H),7.43(dd,J=8.6,8.0Hz,1 H),0.32(s,9 H)；MS(GCMS EI)m/z 242([M]+,7%),227([M-CH3]+,100%)。
D. (S)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
向烘乾小瓶中裝填(S)-3-胺基-2-甲基丁烷-2-醇(實例21G)(0.064g,0.622mmol)、4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(0.126g,0.518mmol)及K2CO3(0.143g,1.036mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水NMP(3mL)且在60℃及N2下於加熱組中攪拌混合物。在30min之後，使用PTFE面捲曲蓋密封小瓶且對混合物實施15min之微波加熱(140℃)。將混合物傾倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺棕色固體形式之(S)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(0.0659g，產率為50%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.7,Hz,1 H),7.69(d,J=3.3Hz,1 H),7.51(d,J=8.7Hz,1 H),6.84(d,J=3.2Hz,1 H),4.47(q,J=7.0Hz,1 H),1.63(d,J=7.0Hz,3 H),1.53(s,1 H),1.34(s,3 H),1.11(s,3 H)。
實例41
(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
向烘乾小瓶中裝填(R)-3-胺基-2-甲基丁烷-2-醇(以類似於實例21G之方式使用市售(S)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽製得)(0.072g,0.696mmol)、4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(實例40C)(0.141g,0.58mmol)、無水NMP(3.5mL)及DIEA(0.304mL,1.740mmol)，且使用捲曲蓋密封小瓶。對混合物實施20min之微波加熱(140℃)。在冷卻後，將混合物傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供0.0572g(0.226mmol)苯胺中間體。將苯胺溶於無水NMP(2mL)中且經由注射器添加存於THF中之KOtBu之溶液(0.250mL,0.25mmol)。將混合物在室溫及N2下攪拌過夜。在約24h之後，將混合物傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供無色膜形式之(R)-1-(3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(0.0285g，產率為19%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.7,Hz,1 H),7.69(d,J=3.4Hz,1 H),7.51(d,J=8.6Hz,1 H),6.84(d,J=3.4Hz,1 H),4.46(q,J=7.1Hz,1 H),1.63(d,J=7.0Hz,3 H),1.48(s,1 H),1.34(s,3 H),1.11(s,3 H)。
實例42
1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
向烘乾之20mL微波小瓶中裝填3-胺基-2-甲基戊烷-2-醇(實例34A)(0.0705g,0.602mmol)、4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(實例40C)(0.146g,0.602mmol)及K2CO3(0.100g,0.722mmol)。經由注射器添加無水NMP(3mL)且使用PTFE面捲曲蓋密封小瓶。對混合物實施35min之微波加熱(140℃)。冷卻混合物，傾倒至飽和NaHCO3中，使用EtOAc分層且過濾全部物質(Whatman 2號)。分離各層且使用EtOAc(×2)萃取水層。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物。使用活性碳將含有期望產物之部分去色以提供琥珀色膜形式之1-(2-羥基-2-甲基戊烷-3-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(0.0285g，產率為18%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75-7.61(m,2 H),7.53(d,J=8.6Hz,1 H),6.88(d,J=3.3Hz,1 H),4.16-4.07(m,1 H),2.20-2.01(m,2 H),1.37(s,3 H),1.08(s,3 H),0.65(t,J=7.3Hz,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 268([M+H]+,26%),285(100%),309({[M+H]+MeCN}+,78%)。
實例43
1-(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
向烘乾小瓶中裝填3-胺基-2,3-二甲基丁烷-2-醇(實例35A)(0.063g,0.540mmol)及4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(實例40C)(0.109g,0.45mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加DIEA(0.157mL,0.900mmol)及無水DMSO(2mL)且在室溫及N2下攪拌混合物。在18h之後，將溫度增加至60℃並再繼續攪拌30h。在冷卻後，將混合物傾 倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮成暗油性殘餘物。向烘乾小瓶中裝填殘餘物，隨後裝填CuI(0.043g,0.225mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水DMF(3mL)且將隔片替換為PTFE面捲曲蓋。對混合物實施20min之微波加熱(140℃)。將混合物傾倒至飽和NH4Cl中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物隨後實施製備型HPLC(C18固定相，含有0.1% TFA添加劑之MeCN/水梯度)以提供無色固體形式之1-(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(0.0093g，產率為8%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(dd,J=9.0,0.8Hz,1 H),7.65(d,J=3.5Hz,1 H),7.42(d,J=9.0Hz,1 H),6.81(dd,J=3.5,0.8Hz,1 H),1.88(s,6 H),1.21(s,6 H)；MS(LCMS ES+)m/z 268([M+H]+,29%),309({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例44
(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
使用N2噴灑存於DMF(3mL)中之(R)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(實例39)(0.043g,0.145mmol)、Zn(CN)2(0.034g,0.290mmol)及Pd(PPh3)4(0.0335g,0.029mmol)之混合物5分鐘。且然後在120℃下於密封管中加熱4h。藉由LCMS監測反應，且由此添加額外之氰化鋅及四(三苯基膦)鈀(0)。在大約轉化50%之後， 使用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物並使用水(15mL)洗滌。使用鹽水洗滌有機相。使用EtOAc(1×20mL)萃取合併之水相。合併有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱；梯度：含有0.1% TFA之10-100% MeCN-水)純化殘餘物。合併含有產物之部分並濃縮成水相，將該水相分配於EtOAc(20mL)與Na2CO3飽和水溶液(20mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。隨後在CH2Cl2-己烷中使產物結晶以得到白色固體形式之(R)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.015g，產率為33%)：MS(ESI)：m/z 288(M+H)。
實例45
(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
向烘乾小瓶中裝填4-氟-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例21D)(0.173g,0.606mmol)、市售(R)-3-(1-胺基乙基)苯甲腈(0.098g,0.667mmol)及K2CO3(0.092g,0.667mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水NMP(3mL)且將混合物在60℃及N2下於加熱組中攪拌17h。冷卻混合物，傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色膠形式之(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.0845g，產率為41%)，該淺黃色膠使用Et2O/己烷研磨後發生固化：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=7.6Hz,1 H),7.57(d,J=4.6Hz,1 H),7.53(d,J=8.5Hz,1 H),7.47(t,J =7.8Hz,1 H),7.42(s,1 H),7.39(d,J=8.6Hz,1 H),7.29(d,J=6.7Hz,1 H，與溶劑重疊)，6.96(m,1 H),5.76(q,J=7.0Hz,1 H),2.01(d,J=7.1Hz,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 340([M+H]+,86%),381({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例46
1-(1-(3-氰基苯基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. 甲磺酸1-(3-氰基苯基)丙酯
在室溫下攪拌存於CH2Cl2(5mL)中之3-(1-羥基丙基)苯甲腈(0.273g,1.694mmol；參照Synlett(2002),(11),1922-1924)、Et3N(0.354mL,2.54mmol)及MsCl(0.198mL,2.54mmol)之混合物。在90min之後，添加額外0.75當量之Et3N及MsCl中之每一者。在1h之後，將反應混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物分配於EtOAc(20mL)與0.1N HCl(20mL)之間。使用水及鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用5-30% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析以得到甲磺酸1-(3-氰基苯基)丙酯(0.289g，產率為68%)(產物較為不穩定，且其需要隨後立即使用或儲存於低溫下)。
B. 1-(1-(3-氰基苯基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
向存於THF(5mL)中之4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.030g,0.143mmol)之懸浮液中添加KOtBu(1M，存於THF中)(0.157mL,0.157mmol)。在室溫下攪拌數分鐘之後，添加存於THF(1mL)中之甲磺酸1-(3-氰基苯基)丙酯(0.0512g,0.214mmol)之溶液，且在80℃下於密封管中加熱混合物。藉由LCMS監測該反應。在約30min之後，添加存於THF(1mL)中之額外甲磺酸1-(3-氰基苯基)丙酯(0.0342g,0.143mmol)，且將混合物在80℃下再加熱30min。在冷卻後，使用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物並使用水(20mL)洗滌。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠使用0-25% EtOAc-己烷梯度對殘餘物實施層析。藉由製備型HPLC(Phenomenex Luna管柱；梯度：含有0.1% TFA之10-100% MeCN-水)進一步純化材料。合併含有產物之部分並濃縮成水相，然後將該水相分配於EtOAc(25mL)與NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。使用鹽水洗滌有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到1-(1-(3-氰基苯基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.014g，產率為26%)：MS(ESI)：m/z 354(M+H)。
實例47
(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
向烘乾小瓶中裝填4-氟-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例21D)(0.171g,0.598mmol)、市售(R)-5-(1-胺基丙基)菸鹼甲腈(0.106g,0.658mmol)及K2CO3(0.091g,0.658mmol)並使用橡膠 隔片密封。經由注射器添加無水NMP(3mL)且在60℃及N2下於加熱組中攪拌混合物。在22h之後，冷卻混合物，傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺棕色膠形式之(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.0758g，產率為36%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1 H),8.69(br.s.,1 H),7.64(br.s.,1 H),7.60-7.43(m,3 H),7.00(br.s.,1 H),5.49(t,J=7.5Hz,1 H),2.42(sxt,J=7.1Hz,2 H),1.04(t,J=7.1Hz,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 355([M+H]+,62%),396({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例48
(R)-4-氯-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈
向烘乾小瓶中裝填市售(R)-5-(1-胺基丙基)菸鹼甲腈(0.165g,1.023mmol)、2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例32B)(0.234g,0.93mmol)及K2CO3(0.141g,1.023mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水NMP(3mL)且在60℃及N2下於加熱組中攪拌混合物。在18h之後，將隔片替換為PTFE面捲曲蓋且對混合物實施15min之微波加熱(140℃)。在冷卻後，將混合物傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，過濾(Whatman 2號)合併之洗滌液並使用EtOAc(×1)再萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機物，經由二氧化矽短墊過濾並在真空中濃縮。 藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供膠形式之(R)-4-氯-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈 (0.1024g，產率為34%)，該膠在使用Et2O/己烷研磨後形成淺棕色固體：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=1.1Hz,1 H),8.68(d,J=1.8Hz,1 H),7.66-7.58(m,1 H),7.44(d,J=3.4Hz,1 H),7.42(d,J=8.8Hz,1 H),7.18(d,J=8.5Hz,1 H),6.88(d,J=3.1Hz,1 H),5.43(dd,J=8.5,6.9Hz,1 H),2.50-2.30(m,2 H),1.03(t,J=7.3Hz,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 321([M+H]+,55%),362({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例49
(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
向烘乾小瓶中裝填4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(實例40C)(0.100g,0.413mmol)及K2CO3(0.057g,0.413mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水NMP(2mL)及(R)-1-苯基乙胺(0.053mL,0.413mmol)且在60℃及N2下於加熱組中攪拌混合物。在15h之後，冷卻混合物，藉由添加飽和NH4Cl驟冷，傾倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水×2、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(0.0574g，產率為51%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(d,J=3.3Hz,1 H),7.48(dd,J=8.6,0.7Hz,1 H),7.43(d,J=8.7Hz,1 H),7.37-7.27(m,3 H),7.12-7.06(m,2 H),6.88(dd,J=3.3,0.7Hz,1 H),5.72(q,J=7.1Hz,1 H),1.98(d,J=7.0Hz,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 272([M+H]+,5%),289(100%),313({[M+H]+MeCN},23%),335 ({[M+Na]+MeCN},22%)。
實例50
(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
向烘乾小瓶中裝填4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(實例40C)(0.128g,0.528mmol)、(R)-3-(1-胺基乙基)苯甲腈(0.085g,0.581mmol)及K2CO3(0.080g,0.581mmol)並使用橡膠隔片密封。經由注射器添加無水NMP(3mL)且在60℃及N2下於加熱組中攪拌混合物。在3.5h之後，將隔片替換為PTFE面捲曲蓋且對混合物實施20min之微波加熱(140℃)。在冷卻後，將混合物傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。過濾(Whatman 2號)合併之有機物，洗滌(水、鹽水)，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺棕色發泡體形式之(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(0.0705g，0.238mmol，產率為45.0%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(d,J=3.4Hz,1 H),7.61(dt,J=7.8,1.3Hz,1 H),7.50-7.41(m,3 H),7.40(t,J=1.8Hz,1 H),7.30-7.27(m,1 H),6.93(dd,J=3.4,0.7Hz,1 H),5.76(q,J=7.1Hz,1 H),2.01(d,J=7.1Hz,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 297([M+H]+,24%),338({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例51
(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
A. 3-乙炔基-4-氟酞腈
向存於無水THF(5mL)中之4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)酞腈(實例40C)(0.302g,1.246mmol)之溶液中逐滴添加存於THF中之TBAF之溶液(1.246mL,1.246mmol)。所得黑色混合物在室溫及N2下攪拌5min。將混合物傾倒至水中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供淺棕色固體形式之3-乙炔基-4-氟酞腈(0.0635g，產率為30%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(dd,J=8.7,4.7Hz,1 H),7.49(dd,J=8.7,8.0Hz,1 H),3.86(s,1 H)；MS(GCMS EI)m/z 170([M]+,100%)。
B. (R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈
經由注射器向存於無水NMP(2.0mL)中之(R)-5-(1-胺基丙基)菸鹼甲腈鹽酸鹽(0.081g,0.411mmol)之溶液中添加DIEA(0.215mL,1.232mmol)。將混合物攪拌15min且一次性添加3-乙炔基-4-氟酞腈(0.0635g,0.373mmol)。將混合物在室溫及N2下攪拌36h，傾倒至飽和NaHCO3中並使用EtOAc(×3)萃取。洗滌(水、鹽水)合併之有機物，藉由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶於無水DMF(3mL)中，添加CuI(0.036g,0.187mmol)且對混合物實施30min之微波加熱(140℃)。使用EtOAc稀釋混合物並經由矽藻土墊過濾。使用庚烷 稀釋(1：1)濾液並在真空中濃縮(3×庚烷相)。藉由低壓液相層析(矽膠，EtOAc/己烷，梯度洗脫)純化殘餘物以提供黃色膠形式之(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈(0.0407g，0.131mmol，產率為35.0%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d,J=8.7Hz,1 H),8.69(d,J=2.2Hz,1 H),7.66(t,J=2.1Hz,1 H),7.63(d,J=3.4Hz,1 H),7.53(s,2 H),7.00(d,J=3.4Hz,1 H),5.50(dd,J=8.7,6.8Hz,1 H),2.53-2.34(m,2 H),1.03(t,J=7.3Hz,3 H)；MS(LCMS ES+)m/z 312([M+H]+,6%),353({[M+H]+MeCN}+,100%)。
實例52
4-氯-1-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
A. (R)-3-(聯苄胺基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮
將(R)-2-(二苄基胺基)丙酸甲酯(以類似於實例21E之方式使用市售(R)-2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽製得)(8.36g,29.5mmol)溶於甲苯(15mL)中並使用三甲基(三氟甲基)矽烷(6.53mL,44.3mmol)處理。在冰浴中冷卻混合物且添加四丁基乙酸銨(0.445g,1.48mmol)。將反應液置於冰浴中。1.5h後之TLC及LCMS展示極佳地轉化成極性較小(TLC)產物。使用NH4Cl飽和水溶液將混合物驟冷並使用EtOAc萃取。藉由Na2SO4乾燥有機部分，過濾，並濃縮成褐色油狀物，使用THF(40mL)稀釋該褐色油狀物且然後使用1N HCl水溶液(10mL)處理。將該 混合物攪拌過夜。第二天，LCMS展示期望產物以及痕量雙加成產物。使用NaHCO3(飽和水溶液，pH約為9)中和混合物並使用EtOAc萃取。使用飽和NaHCO3洗滌合併之有機部分，隨後使用鹽水洗滌。然後藉由Na2SO4乾燥有機部分，過濾，並濃縮成暗琥珀色油狀物，對該暗琥珀色油狀物實施層析(ISCO，220g二氧化矽，己烷/EtOAC；0-30%；230及254nm)以提供亮黃色油狀物形式之期望產物(6.83g,72%)：MS(ESI)：m/z 340(M+H，水合物)。
B. (2S,3R)-3-(二苄基胺基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁烷-2-醇
將(R)-3-(二苄基胺基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮(實例52A)(3.41g,10.61mmol)溶於Et2O(80mL)中且然後冷卻至約0℃(冰外部溫度)，然後添加MeMgI(7.07mL,3M)。添加格任亞試劑以使反應液變為異質性。在攪拌10min之後，TLC指示已良好地轉化成極性略小於起始材料之產物(痕量剩餘起始材料)，使用NH4Cl飽和水溶液將混合物驟冷並使用EtOAc萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機部分並濃縮。藉由急驟層析(ISCO，80g二氧化矽，0%至40%，27min.，滯留時間約為10min；己烷/EtOAc)純化所得亮黃色殘餘物以提供亮黃色油狀物形式之期望產物。TLC、LCMS及NMR展示存在約15-20%之污染期望產物之雙CF3醇。亦存在痕量其他非對映異構體。濃縮材料並實施再層析(直鏈CH2Cl2，80gSiO2，254/230nm)以分離雙CF3醇與期望產物(1.94g,54%)。將此材料整體用於去苯甲基化步驟：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.62-7.48(m,10 H),6.11(s,1 H),4.16(d,J=13.6Hz,2 H),3.61(d,J=13.7Hz,2 H),3.15(q,J=6.8Hz,1 H),1.42- 1.40(m,6 H)。
C. (2S,3R)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丁烷-2-醇
將(2S,3R)-3-(二苄基胺基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁烷-2-醇(實例52B)(1.94g,5.75mmol)溶於MeOH(50mL)中且然後使用觸媒(0.612g，10%乾重，50%水)處理。然後使用交替之真空及N2(7×)吹掃反應器皿。引入H2且然後使用交替之真空與H2(3×)再次吹掃器皿。然後最終向反應器皿中裝填H2(90psi)。使壓力降至約80psi並保持過夜(H2吸收似乎停止)。在15h之後，使用N2/真空循環吹掃反應液且藉由過濾經由矽藻土去除觸媒/碳。使用MeOH沖洗矽藻土餅且藉由旋轉蒸發將所得濾液小心濃縮成白色固體，隨後使用N2吹掃去除最後一部分液體體積。將所得灰色固體/膜溶於CH2Cl2中且然後經由微過濾器過濾以去除剩餘Pd/C。然後吹掃所得淺黃色濾液並暴露於低真空以提供淺黃色固體(0.726g,80%)此材料之PMR展示極佳純度且並無剩餘起始材料：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.95(q,J=6.7Hz,1 H),1.60(bs,2 H),1.13-1.11(m,3 H),0.96-0.94(m,3 H)。
D. 4-氯-1-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
在密封管中於DMSO(1.0mL)中合併2-氯-4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例32B)(0.08g,0.318mmol)、(2S,3R)-3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基丁烷-2-醇(實例52C)(0.079mg,0.503mmol)及Hunig鹼(0.094mL,0.540mmol)且然後加熱至100℃。藉由LCMS監測苯胺 中間體之形成。在加熱約3h之後可極佳地轉化成此中間體。使用水稀釋混合物並使用EtOAc萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機部分並濃縮成褐色油狀物。藉由高真空去除其他痕量DMSO。使用NMP(約1.0mL)稀釋褐色殘餘物且然後使用KOtBu(0.095mL，1.0M，存於THF中)處理。然後將所得溶液加熱至60℃保持45min，此時LCMS指示形成極性極微小之產物。此產物之UV跡線與苯胺中間體大為不同。使用水稀釋粗製混合物並使用EtOAc萃取。使用水及鹽水洗滌合併之有機部分且然後藉由Na2SO4乾燥。濃縮以提供稠褐色油狀物，藉由ISCO(24g二氧化矽，己烷/EtOAc(至70%)，在254nm及230nm下檢測)純化該稠褐色油狀物以提供具有極佳純度之淺黃色固體形式之期望產物(0.078g,78%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.79(d,J=3.5Hz,1 H),7.71(d,J=8.6Hz,1 H),7.57(d,J=8.8Hz,1 H),6.68(d,J=3.3Hz,1 H),6.50(s,1 H),5.03(q,J=7.0Hz,1 H),1.51(d,J=6.9Hz,3 H),1.37(s,3 H)；MS(ESI)：m/z 317(M+H)。
實例53
1-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例52之方式使用4-氟-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲腈(實例21D)進行合成：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,J=8.8Hz,1 H),7.94(d,J=3.5Hz,1 H),7.76(d,J=8.6Hz,1 H),6.78-6.76(m,1 H),6.54(s,1 H),5.15(q,J=7.0Hz,1 H),1.54(d,J=7.0Hz,3 H),1.39(s,3 H)；MS(ESI)：m/z 351(M+H)。
實例54
(S)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例27D之方式使用(S)-1-(甲硫基)丙烷-2-胺(以類似於實例27C之方式製得)進行合成：MS(ESI)：m/z 299(M+H)。
實例55
(S)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈
以類似於實例27之方式使用(S)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈進行合成：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(d,J=8.7Hz,1 H),8.12(d,J=3.5Hz,1 H),7.81(d,J=8.6Hz,1 H),6.85-6.84(m,1 H),5.40-5.35(m,1 H),4.01(dd,J=14.6,8.2Hz,1 H),3.83(dd,J=14.9,5.1Hz,1 H),2.76(s,3 H),1.59(d,J=6.6Hz,3 H)；MS(ESI)：m/z 331(M+H)。
生物部分
本發明化合物係雄性素受體之調節劑。另外，本發明化合物亦可證實可用作糖皮質激素受體、鹽皮質激素受體及/或黃體酮受體之調節劑。使用下列活體外及活體內分析測定經由酮類固醇核受體調介之活性。
活體外分析
使用材料之下列縮寫及來源： Fluormone PL Red -市售PR螢光探針(Invitrogen,P2964)
Fluormone GS Red -市售GR螢光探針(PanVera公司，產品編號：P2894)
Fluormone AL Red -市售AR螢光探針(Invitrogen,PV4294)
MBP-hPR-LBD -麥芽糖結合蛋白經純化人類黃體酮配體結合結構域(自製)
GR -經純化人類糖皮質激素受體(PanVera公司，產品編號：P2812)
MBP-hAR-LBD-麥芽糖結合蛋白經純化大鼠雄性素配體結合結構域(自製)
PR篩選緩衝液- 100mM磷酸鉀(pH 7.4)、100μG/ml牛γ球蛋白、15%乙二醇、含有2mM CHAPS之10%甘油、1mM新添加DTT及4%新添加DMSO(最終在分析中具有5% DMSO，其中1%濃度來自化合物分配)
AR篩選緩衝液- 50mM Tris pH 7.5、100mM硫酸銨、20%甘油、含有5mM Chaps之3%木糖醇、2mM新添加DTT及4%新添加DMSO(最終在分析中具有5% DMSO，其中1%濃度來自化合物分配)
GR篩選緩衝液- 100mM磷酸鉀(pH 7.4)、200mM Na2MoO2、1mM EDTA、含有GR穩定肽(100μM)(PanVera公司，產品編號：P2815)之20% DMSO(PanVera公司，產品編號：P2814)
DTT -二硫蘇糖醇(PanVera公司，產品編號：P2325)
Discovery Analyst -係FP讀數儀
DMSO -二甲基亞碸
黃體酮受體螢光偏振分析：
使用黃體酮受體螢光偏振分析來探究化合物與黃體酮受體之相互作用。
將化合物添加至384孔黑色低體積板中直至最終體積為0.1μL。 在即將開始分析時將DTT及DMSO添加至冷凍分析緩衝液中。在冰上將足夠Fluormone PL Red及PR-LBD解凍且添加至玻璃管中之冷凍緩衝液中以分別得到2nM及8nM之最終濃度。使用multidrop向化合物板中添加10μL體積之分析混合物。將分析液在20-22℃(室溫)下培育2-3小時。在Discovery Analyst中使用適宜535nM激發及590nM發射干涉濾光器(Dichroic 561nM)對板進行計數。與PR相互作用之化合物得到較低螢光偏振讀數。將測試化合物溶解並稀釋於DMSO中。按一式一份分析化合物，應用下列形式之4參數曲線擬合：
其中a係最小值，b係希爾斜率(Hill slope)，c係IC50且d係最大值。最大值及最小值相當於不存在化合物下及存在10-5M黃體酮下之附著。將數據呈現為具有n個實驗之平均值之標準誤差之平均pIC50。
雄性素受體螢光偏振分析：
使用雄性素受體螢光偏振分析來探究化合物與雄性素受體之相互作用。
將化合物添加至384孔黑色低體積板中直至最終體積為0.1μL。 在即將開始分析時將DTT及DMSO添加至冷凍分析緩衝液中。在冰上將足夠Fluormone AL Red及AR-LBD解凍且添加至玻璃管中之冷凍緩衝液中以分別得到1nM及100nM之最終濃度(用於當前批次)。使用multidrop向化合物板中添加10μL體積之分析混合物。將分析液在20℃下培育2-3小時。在Discovery Analyst中使用適宜535nM激發及590nM發射干涉濾光器(Dichroic 561nM)對板進行計數。與AR相互作用之化合物得到較低螢光偏振讀數。將測試化合物溶解並稀釋於DMSO中。按一式一份分析化合物，應用下列形式之4參數曲線擬合：
其中a係最小值，b係希爾斜率，c係IC50且d係最大值。最大值及最小值相當於不存在化合物下及存在10-5M對照化合物2-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(2,2,2-三氟乙基)胺基)乙醯胺下之附著。
將數據呈現為具有n個實驗之平均值之標準誤差之平均pIC50。來自所選實例之結果展示於表1中。
糖皮質激素受體螢光偏振分析
使用糖皮質激素受體螢光偏振分析來探究化合物與糖皮質激素受體之相互作用。
將化合物添加至384孔黑色板中直至最終體積為0.5μL。在冰上將足夠Fluormone GS Red及GR解凍以分別得到1nM及4nM之最終濃度。將GR篩選緩衝液冷凍至4℃，然後添加DTT以得到1mM之最終濃度。將Fluormone GS Red及存於GR篩選緩衝液中之GR添加至化合物板中以得到10μL之最終體積。將分析液在4℃下培育12小時。在Discovery Analyst中使用適宜535nM激發及590nM發射干涉濾光器對 板進行計數。與GR相互作用之化合物得到較低螢光偏振讀數。將測試化合物溶解並稀釋於DMSO中。按一式一份分析化合物，應用下列形式之4參數曲線擬合：
其中a係最小值，b係希爾斜率，c係EC50且d係最大值。最大值及最小值相當於不存在化合物下及存在10-5M***(dexamethasone)下之附著。將數據呈現為具有n個實驗之平均值之標準誤差之平均pIC50。
AR功能分析： AR DNA製備
自在蛋白質之N-末端缺少154個殘基之ATCC獲得含有人類AR基因之N-末端截頭的質粒。使用PCR技術選殖來自自行生成之人類肝cDNA文庫之AR基因之N-末端區域。使N-末端及C-末端片段一起進行PCR且在BamHI位點處與Kozak序列一起亞選殖至pSG5載體中。該序列與公開序列之不同之處在於在公開序列之受體內具有兩個高度可變區域。此純系具有1個額外麩醯胺酸殘基(殘基79)及3個額外甘胺酸殘基(475位)。
MMTV DNA製備
使用SmaI及XhoI消化pGL3-Basic載體。使用鈍端HindIII消化pMSG且然後使用XhoI消化以對pMMTV-LTR進行切片。然後使pMMTV-LTR片段接合至pGL3-Basic載體之SmaI及XhoI位點。所得質粒自26位至XhoI位點含有MMTV啟動子，隨後在NcoI與SalI(3482位)位點之間含有螢光素酶。
分析方案
使用Fugene-6試劑根據製造商方案瞬時轉染猴腎CV-1細胞(ECACC第87032605號)。簡言之，使用25g DNA混合物及751 Fugene- 6轉染密度為80%鋪滿之CV-1細胞之T175燒瓶。將DNA混合物(1.25微克pAR、2.5微克pMMTV螢光素酶及18.75微克pBluescript(Stratagene))與Fugene在5ml OptiMEM-1中一起培育30min且然後在轉染培養基(DMEM，含有1% Hyclone、2mM L-麩醯胺酸及1% Pen/Strep)中稀釋至20ml，然後添加至細胞中。在24h之後，使用PBS洗滌細胞，使用0.25%胰蛋白酶自燒瓶分離並使用Sysmex KX-21N進行計數。在分析培養基(DMEM，含有1% Hyclone、2mM L-麩醯胺酸及1% Pen/Strep)中以70個細胞/毫升稀釋經轉染細胞。將70毫升懸浮細胞分配至含有所需濃度化合物之白色Nunc 384孔板之每一孔中。在24h之後，將10毫升Steady Glo添加至板之每一孔中。將板在黑暗中培育10min，然後在Viewlux讀數儀上對其進行讀數。
分析
將所有數據正規化至每一板上16個高對照孔與16個低對照孔之平均值。然後應用下列形式之4參數曲線擬合：
其中a係最小值，b係希爾斜率，c係XC50且d係最大值。將數據呈現為具有n個實驗之平均值之標準偏差之平均pXC50。
在AR功能分析中測試展示於實例1至55中之化合物且其在此分析之激動劑模式中皆具有5.01之pIC50。
彼等熟習此項技術者認識到，關於功能活性之活體外結合分析及基於細胞之分析具有可變性。因此，應理解，上文所列舉之pIC50值僅具有實例性。
閹割雄性大鼠模型(ORX大鼠)
使用閹割雄性大鼠模型(ORX)探究本發明化合物作為雄性素受體之調節劑之活性，如C.D.Kockakian,Pharmac.Therap.B1(2),149- 177(1975)；C.Tobin及Y.Joubert,Developmental Biology 146,131-138(1991)；J.Antonio,J.D.Wilson及F.W.George,J Appl.Physiol.87(6)2016-2019(1999))中所闡述，其揭示內容以引用方式併入本文中。
已確定雄性素在動物及人類中之許多組織之維持及生長中發揮重要作用。肌肉(例如提肛門肌及球海綿體肌)及性輔助器官(例如***及貯精囊)具有雄性素受體之高表現程度且已知經由睪丸燒蝕對外源性雄性素添加或雄性素喪失作出快速反應。閹割使得肌肉及性輔助器官產生明顯萎縮；而向閱割動物投與外源性雄性素使得該等肌肉及性輔助器官產生有效肥大。儘管提肛門肌(亦稱為背側球海綿體肌)並非「真正骨骼肌」且必定與性相關，但可適當地使用此肌肉來篩選測試化合物之肌肉合成代謝活性(因其雄性素反應性及去除簡單性)。
將重160-180克之雄性斯普拉-道來氏大鼠(Sprague-Dawley rat)用於分析中。在接收後及在整個研究中將大鼠單獨分籠。在滅菌手術條件下於異氟烷麻醉下實施雙側睪丸切除術。在陰囊中製備前後切口。 取出睪丸且使用4.0絲線在鄰近接合位點0.5cm處接合精索動脈及輸精管。然後藉由手術剪刀在接合位點遠端去除睪丸。將組織殘肢放回陰囊中，藉由手術縫合線縫合陰囊及上覆皮膚。對假ORX大鼠實施除接合及剪刀切割之所有程序。在手術後7-10天基於體重將大鼠隨機分配至研究組中。
使用二氫睪固酮(DHT)及標準SARM S-22(J.Pharma.Exper.Thera.第315卷，第230頁)作為陽性對照(對於DHT而言為經皮下投與1-10mg/kg且對於S-22而言為經口投與0.1-3mg/kg)。經4-28天經皮下或經口投與本發明化合物。另一選擇為，經7-49天經皮下或經口投與一些本發明化合物。每天對大鼠進行稱重且相應地調節劑量。在整個研究過程中監測動物之總體健康狀況。
在研究結束時，將大鼠在CO2室中無痛致死。解剖腹部*** (VP)、貯精囊(SV)、提肛門肌(LA)及球海綿體肌(BC)。將組織吸亁；記錄重量，然後保持用於組織及分子分析。VP及SV重量用作雄性素指示且LA及BC用作合成代謝指示。使用合成代謝活性與雄性素活性之比率來評估測試化合物。亦分析合成代謝活性之血清促黃體激素(LH)、濾泡刺激激素(FSH)及其他潛在血清標記物。
一般而言，較佳化合物展示提肛門肌肥大及極小***刺激。
基本上如上所述在閹割雄性大鼠模型中測試展示於實例9、20、26、27、33、51、52及53中之化合物。採用游離形式或鹽形式之測試化合物。展示於實例9、26、27、51、52及53中之化合物展示有益提肛門肌肥大且保留***。具有有益提肛門肌肥大之化合物定義為彼等與媒劑治療之閹割動物相比展示提肛門肌重量增加30%或更大者且以至多10mg/kg/天經口投用。***保留定義為提肛門肌ED50對***ED50之比率至少為2：1。ED50定義為高於媒劑治療之閹割動物值之最大反應之50%。對於較短期研究(4-7天)而言，最大反應定義為來自陽性對照(DHT或標準SARM,S-22)治療之最大反應。對於較長期研究(7-49天)而言，ED50定義為正常性腺功能狀態之50%。
所有研究皆符合實驗室動物管理(NIH公開案第85-23號，1985修訂)之原理及關於動物應用之GlaxoSmithKline政策。
彼等熟習此項技術者認識到，活體內動物模型研究(例如上述閹割雄性大鼠模型研究)具有可變性。因此，應理解，上文所列舉關於有益提肛門肌肥大及***保留之值僅具有實例性。
儘管本文詳細闡釋及闡述本發明之具體實施例，但本發明並不限於此。提供上述說明作為本發明之實例且不應理解為構成本發明之任一限制。各種修改對於彼等熟習此項技術者顯而易見，且所有並不 背離本發明精神之修改皆意欲包含於隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物， 或其鹽，其中： 指示單鍵或雙鍵； R1係-CF3、-C≡N或鹵基；R2係H、C1-3烷基或-CHF2；R3係C1-3烷基；R4係-C(CH3)(CF3)OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)2CH3、-C(O)CH3或苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視情況經一個或兩個選自-C≡N及鹵基之基團取代；且R5係H或甲基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係-CF3。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2係H。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2係甲基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R3係甲基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R4係-CH2S(O)2CH3。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R5係H。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R5係甲基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式I’：
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：2-甲基-1-(1-甲基-2-側氧基丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-乙基-2-側氧基丙基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-2-丙基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-(二氟甲基)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；2-(二氟甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；1-(3-側氧基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈； 1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)二氫吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲硫基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(甲基磺醯基)丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；4-氯-1-(3-側氧基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-4-氯-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-4-氯-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；1-(1-(3-氰基苯基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-4-氯-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；(R)-1-(1-(3-氰基苯基)乙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；4-氯-1-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-1-(1-(甲硫基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(S)-1-(1-(甲基磺醯基)丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈；(R)-1-(1-(5-氰基吡啶-3-基)丙基)-1H-吲哚-4,5-二甲腈；1-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基-3-甲基丁烷-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈； 及其鹽。
  11. 一種化合物
  12. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至11中任一項之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  13. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用以製備用於治療選自以下之所介導病症之醫藥：與慢性阻塞性肺病(COPD)有關之肌肉消耗、與慢性腎病(CKD)有關之肌肉消耗、與慢性心臟衰竭(CHF)有關之肌肉消耗及尿失禁。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用以製備用於加速髖骨折修復及癒合之醫藥。
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