KR102111792B1 - 에스트로겐 수용체 하향 조절제로서의 치환된 인돌 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 인돌(Indole)계 화합물을 개시하였고, 특히 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 하향 조절제로서 이의 제조에서의 용도를 개시하였다.
Description
본 발명은 신규한 인돌(Indole)계 화합물에 관한 것으로, 특히 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 에스트로겐(Estrogen) 수용체 하향 조절제로서 이의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
WHO 통계에 따르면, 유방암은 전 세계적으로 발병률이 두 번째로 높은 암으로, 여성에서 발병률이 가장 높은 암이기도 하다. 수년간의 연구 끝에, 유방암 발전에서의 에스트로겐-에스트로겐 수용체 신호 경로의 역할을 확정하였고; 에스트로겐 수용체(ER)도 유방암에서 가장 중요한 바이오마커(Biomarkers)로 발전되었다. 에스트로겐 수용체 발현을 판별 지표로 하여, 유방암을 에스트로겐 수용체 양성 유방암 및 에스트로겐 수용체 음성 유방암으로 나눌 수 있으며; 여기서, 에스트로겐 수용체 양성의 유방암은 유방암 환자 총 수의 70% 이상을 차지한다.
유방암 세포 내 에스트로겐-에스트로겐 수용체 신호 경로에 대한 내분비 요법(Endocrine Therapy, ET)은 위험이 가장 적고, 효능이 현저하므로, 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 치료하기 위한 첫 번째 요법으로 되었다. 내분비 요법은 주로 난소 억제 요법, 아로마타제 억제제(Aromatase inhibitor, AI), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(Selective estrogen receptor modulator, SERM)와 같은 세 가지 요법을 포함한다. 난소 억제 요법은 효능이 이상적이지 않으므로, 환자의 만족도가 낮고 다른 두 가지 요법보다 적게 적용된다. 초기의 아로마타제 억제제(제1 세대, 제2 세대) 타겟 선택성이 낮고, 독 부작용이 크며, 수년간의 연구 끝에, 제3 세대 아로마타제 억제제는 선택성을 크게 향상시켜, 초기 아로마타제 억제제의 문제를 해결함으로써 널리 적용되었다. 여기서, 레트로졸(letrozole) 등은 1차 약물로서 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 치료에 사용하였다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 에스트로겐 수용체에 직접 작용하여 신호 경로를 차단하므로, 효능이 현저하고 응용 역사가 유구하다. 여기서, 타목시펜(tamoxifen)은 가장 대표적인 선택적 에스트로겐 수용체 조절제이다. 타목시펜은 우선 사용할 것으로 추천되는 1차 약물로서, 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 예방 및 치료에서 현저한 임상 효능을 나타낸다.
아로마타제 억제제인 레트로졸 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 타목시펜은 에스트로겐 수용체 양성 유방암 치료 측면에서 우수한 효능을 나타냈더라도, 두 가지 약물의 응용에 따라, 아로마타제 억제제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제에 대한 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 약물내성 문제도 점점 더 두드러지고 있다. 대량의 연구에 따르면, 상기 두 가지 호르몬 요법에 대한 유방암의 약물내성 메커니즘(mechanism)은 완전히 상이하다. 아로마타제 억제제에 대하여 에스트로겐 수용체는 대응되는 변이를 일으킬 수 있다. 변이된 후의 에스트로겐 수용체 자체는 에스트로겐이 존재하지 않는 조건하에서 작용적 형태를 유지하여 수용체 기능을 계속하여 발휘함으로써 유방암 세포 증식을 촉진시킬 수 있다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 타목시펜에 대한 유방암 세포의 약물내성 메커니즘은 비교적 복잡하고 다양하다. 먼저, 유방암 세포는 에스트로겐 수용체 활성화 도메인-1(AF-1) 기능을 활성화시켜 타목시펜에 의한 에스트로겐 수용체 에스트로겐 수용체 활성화 도메인-2(AF-2)의 기능 결실을 보상할 수 있다. 동시에, 유방암 세포는 에스트로겐 수용체 공동 활성자 구조 또는 농도를 조절하여 타목시펜과의 결합시킨 후의 에스트로겐 수용체의 형태에 적응시켜 에스트로겐 수용체 기능을 회복시켜 약물내성을 일으킬 수 있다.
상기 두 가지 호르몬 요법에 내성이 있는 유방암 치료에서, 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(Selective estrogen receptor down-regulator, SERD)는 특유의 우월성을 나타냈다. 메커니즘에 있어서, 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제는 에스트로겐 수용체 기능에 길항하여, 유방암 세포에서(정상적이거나 변이된) 에스트로겐 수용체의 유비퀴틴화(ubiquitination) 분해를 크게 가속화시켜, 에스트로겐/에스트로겐 수용체 신호 경로를 철저히 차단함으로써 정상적이거나 약물내성 유방암 세포 생장 증식을 억제하는 목적에 도달할 수 있다. 연구에 따르면, 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제는 호르몬에 내성이 있는 유방암 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있다. 유일하게 시판되고 있는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제인 풀베스트란트(Fulvestrant)는 호르몬 요법에 내성이 있는 유방암 치료에서 우수한 효과를 나타냈으며, 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제의 독특한 우세를 보여주었다. 그러나, 풀베스트란트 자체에 많은 문제가 존재한다. 우선, PK 성질이 좋지 않기 때문에, 풀베스트란트는 제로(zore) 경구 투여 생체 이용도를 실현하였고; 동시에, 풀베스트란트는 높은 혈액 제거율도 구비한다. 상기 두 가지 이유로 이 약물은 근육 주사로만 투여될 수 있다. 그러나, 강한 에테르 친화성 구조로 인해, 근육 주사로 투여된 풀베스트란트는 조직 분포상에서도 심각한 문제가 존재하고; 이의 임상 실현은 약 50%의 풀베스트란트를 응용한 유방암 환자에서만 임상 반응을 보였다. 따라서, 경구 투여 생체 이용도가 있는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제의 연구 개발은 의학적으로 수요되고 있다.
WO2012037411A2는 경구 투여 방식의 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제ARN-810을 보도하였고, ER 양성 유방암을 치료하기 위한 이 분자의 임상 II기 시험은 진행 중이다. [J. Med . Chem . 2015, 58 (12), 4888-4904] 보도에 따르면, 상기 분자의 중요한 파마코포어(pharmacophore)는 분자 좌측의 인다졸(Indazole) 구조이고, 인다졸 구조 내의 질소 원자는 수소 결합 수용체로서 에스트로겐 수용체에 결합된다.
본 발명은 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 프로드러그(Prodrug)를 개시하였고,
상기 식에서,
R1은 
, 
로부터 선택되며;
X는 단일 결합, O 또는 S로부터 선택되고;
Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되며;
고리A는 5 ~ 10원 아릴기(Aryl group) 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기(Alkyl group), C1- 6헤테로알킬기(Heteroalkyl group), C3- 6시클로알킬기(Cycloalkyl group), 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기(Heterocycloalkyl group)로부터 선택되며;
R3은 H, 할로겐, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되며;
R6은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1- 8알킬기, C1- 8헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기, C3-6시클로알킬기-C1-3알킬기-로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
P는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
또는, m이 2일 경우, R3은 R3과 함께 연결되어, 5 ~ 6원 고리를 형성하며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
"헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타내고, -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(R)C(=O)N(R)-로부터 선택되며;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명은 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 프로드러그를 개시하였고,
상기 식에서,
R1은 
로부터 선택되며;
Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고;
고리A는 5 ~ 10원 아릴기 또는 5 ~ 10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R2는 H, 할로겐, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되고;
R6은 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기로부터 선택되며;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1- 8알킬기, C1- 8헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기, C3-6시클로알킬기-C1-3알킬기-로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
또는, m가 2일 경우, R3은 R3과 함께 연결되어, 5 ~ 6원 고리를 형성하며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2로부터 선택되고;
"헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타내며, -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(R)C(=O)N(R)-로부터 선택되고;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1- 5알킬기, C1- 5헤테로알킬기, C3- 6시클로알킬기-C1- 3알킬기-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, S(=O)CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, CH3, CH2Cl, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CH2OH, Et, S(=O)CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1- 5알킬기, C1- 5헤테로알킬기, C3-6시클로알킬기-C1-3알킬기-로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, S(=O)CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, CH3, CH2Cl, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CH2OH, Et, S(=O)CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
또는 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 4알킬기, C1-4알콕시기(Alkoxy group), C1- 4알킬티오기, NH(C1- 4알킬기), N,N-디(C1-3알킬)아미노기, C3-6시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 4알킬기, C1-4알콕시기, C1- 4알킬티오기(Alkylthio group), NH(C1- 4알킬기), N,N-디(C1-3알킬)아미노기(N,N-di(C1-3alkyl)amino group), C3- 6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기, 5 ~ 6원 아릴기, 5 ~ 6원 헤테로아릴기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, CN, CH3, CF3, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 4알킬기, C1- 4알콕시기, C1- 4알킬티오기, NH(C1- 4알킬기), N,N-디(C1-3알킬)아미노기, C3-6시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CH3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는 페닐기(Phenyl group), 피리딜기(Pyridyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 티아졸릴기(Thiazolyl group), 이소티아졸릴기(Isothiazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 벤조푸라닐기(Benzofuranyl group), 벤조티에닐기(Benzothienyl group), 인돌릴기(Indole group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 벤조티아졸릴기(Benzothiazolyl group), 푸리닐기(Purinyl group), 퀴놀릴기(Quinoline group), 이소퀴놀릴기(Isoquinoline group)로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
은 
, 
, 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
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로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 
및 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
, 
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물은,
여기서, R2, R3, R4, R5는 상기에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물은,
여기서, R3, R5, R은 상기에서 정의되는 바와 같다.
본 발명은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하였고, 여기서, 상기 화합물은,
본 발명은 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공하였다.
본 발명은 에스트로겐 수용체 관련 각종 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는상기 약물 조성물의 응용을 더 제공하였다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
또는 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
, 
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, 
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로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NH(C1-4알킬기), N,N-디(C1-3알킬)아미노기, C3-6시클로알킬기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NH(C1-4알킬기), N,N-디(C1-3알킬)아미노기, C3-6시클로알킬기, 3 ~ 6원 헤테로시클로알킬기, 5 ~ 6원 아릴기, 5 ~ 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O, 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, CN, CH3, CF3, 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, NH(C1-4알킬기), N,N-디(C1-3알킬)아미노기, C3-6시클로알킬기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리A는 페닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티에닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
, 
, 
, 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
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로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 
및 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조 단위 
는 
, 
로부터 선택되고, 기타 변량은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 일부 해결수단은 상기 각 변량에 의해 임의로 조합된다.
정의 및 설명
다른 설명이 없는 한, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별이 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 통상적인 방식으로 염과 염기 또는 산을 접촉시키는 것으로 모체 화합물을 다시 분리시켜 화합물의 중성 형식을 재생시킨다. 화합물의 모체 형식과 이의 여러가지 염의 형식의 상이한 점은 극성 용매에서의 용해도의 차이와 같은 일부 물리적 성질에 있다.
본문에서 사용된 “약학적으로 허용 가능한 염”은 산 부가염 또는 염기 부가염의 방식으로 상기 모체 화합물을 수식하는 본 발명 화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로 아민과 같은 염기성기의 무기산 또는 유기산염, 카르복실산(carboxylic acid)과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 무독성의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급암모늄염(Quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산 및 유기산으로 유도된 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르빈산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산염, 탄산수소이온, 탄산, 구연산, 에데트산(Edetic Acid), 에탄디술폰산(Ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(Gluconic acid), 글루타민산(Glutamic acid), 글리콜산(glycollic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록실기(Hydroxyl group), 히드록시나프탈렌(Hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 유당, 도데실술폰산(Dodecyl sulfonic acid), 말레산, 말산(Malic acid), 만델린산, 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락토스알데히드(Polygalactosaldehyde), 프로피온산, 살리실산(Salicylic acid), 스테아린산(Stearic acid), 엽산칼슘(Calcium Folinate), 숙신산, 술파민산(Sulfamic acid), P-아미노벤젠술폰산(P-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 탄닌(Tannin), 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(Ether), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 등 비수성 매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체이성질체, 기하적 이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선 결합(
)과 쐐기형 점선 결합(
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 물결선(
)으로 쐐기형 실선 결합(
) 또는 쐐기형 점선 결합(
)을 나타내며, 직선 실선 결합(
)과 직선 점선 결합(
)으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타낸다. 본문에서 서술된 화합물은 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하적 비대칭 중심을 포함하고, 달리 규정되지 않는 한, 이들은 E, Z 기하적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans) 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
비대칭 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 키랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합하였다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성하였다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 야채 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국소 약물 분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다. 담체의 기타 정보에 관련하여 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있고, 해당 문헌의 내용은 인용하는 방식을 통해 본문에 병합된다.
용어 “부형제”는 통상적으로 유효한 약물 조성물을 제조할때 필요되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 독성이 없지만 충분히 예기된 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명에서의 경구 투여 제형에 있어서, 조성물에서 활성 물질의 "유효량"은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 병용될 경우 예기된 효과에 도달하기 위한 사용량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라 다르며, 구체적인 활성 물질에 따라서도 다르므로, 사례에서 적합한 유효량은 당업자에 의해 통상적인 시험으로 확정될 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적의 문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체이다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 “치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케토기(즉=O)일 경우, 두개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 “선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 ~ 2개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두개이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있으며, 예를 들어, 구조 단위 
또는 
는 치환기 R은 시클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 시클로헥사디엔기(Cyclohexadiene group) 상의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환기에서 어느 원자에 의해 치환되는 라디칼에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리딜기(Pyridyl group)를 치환기로 하여 피리딘(Pyridine) 고리 상의 임의의 탄소 원자에 의해 치환된 라디칼 상에 연결될 수 있다. 예를 들어, 연결기에서 연결 방향을 명시하지 않은 경우, 연결 방향은 임의적이고, 예를 들어, 
에서 연결기 L은 -M-W-이며, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 동일한 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여 
를 구성할 수도 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로의 리딩 순서와 반대되는 방향에 따라 고리A와 고리B를 연결하여
를 구성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, “시클로”는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 헤테로시클로알케닐기(Heterocycloalkenyl group), 시클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 헤테로시클로알키닐기(Heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 비고리(Bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, “5 ~ 7원 고리”는 5 ~ 7개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, “5 ~ 7원 고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 “5 ~ 7원 헤테로시클로알킬기 고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로시클로(Heterocyclo)" 또는 "헤테로시클로기(Heterocyclo group)"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 시클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로시클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로시클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로시클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로시클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로시클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “방향족헤테로시클로기” 또는 “헤테로아릴기”는 안정적인 5원, 6원, 7원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7원, 8원, 9원 또는 10원 이중 고리 헤테로시클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 시클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화 될 수 있다(즉 NO 및 S (O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로시클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로시클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자 (즉C, O, N 또는 S)가 두개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로시클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(Azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메르캅토푸라닐기(Benzomercaptofuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(Benzomercaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(Benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(Benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(Benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(Benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(Benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(Benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(Carbolinyl group), 벤조디히드로피라닐기(Benzodihydropyranyl group), 크로멘(Chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기(decahydroquinolyl), 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-Dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(Dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 푸라자닐기(Furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(Imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(Indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(Dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(Indolizininyl group), 인돌릴기(Indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(Isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(Isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(Methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(Octahydroisoquinolinyl group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(Oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(Oxyindolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 페난트리디닐기(Phenanthridinyl group), 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 페나진(Phenazine), 페노티아진(Phenothiazine), 벤조크산티닐기(Benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(Phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(Phthalazinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(Piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(Piperonyl group), 프테리디닐기(Pteridinyl group), 푸리닐기(Purinyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(Pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(Pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(Pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(Pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(Pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(Pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-Pyrrolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-Quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(Quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-Thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-Thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-Thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-Thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-Thiadiazolyl group), 티안트레닐기(Thianthrenyl group), 티아졸릴기, 이소티아졸릴기티오페닐기(Isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(Thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(Thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(Thienoimidazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 1H-1,2,3-트리아졸릴기(H-1,2,3-Triazolyl group), 2H-1,2,3-트리아졸릴기(2H-1,2,3-Triazolyl group), 1H-1,2,4-트리아졸릴기(1H-1,2,4-Triazolyl group), 4H-1,2,4-트리아졸릴기(4H-1,2,4-Triazolyl group) 및 크산테닐기(Xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “탄화수소기(Hydrocarbon group)” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기) 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1-C12는 1개 내지 12개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. “탄화수소기”는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6-12원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 “탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), 이소부틸기, 시클로헥실기, (시클로헥실)메틸기, 시클로프로필메틸기(Cyclopropylmethyl group), 및n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(Vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(Butenyl group), 크로틸기기(Crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(Ethynyl group), 1-프로피닐기(1-Propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-Propinyl group), 3-부티닐기(3-Butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “헤테로탄화수소기” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(Heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(Heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 “헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기”, “알킬아미노기(Alkylamino group)” 및 “알킬티오기(Alkylthio group)”(또는 티오알킬기(Thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “시클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group)”, “헤테로시클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 헤테로시클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 시클로화된 “탄화수소기”, “헤테로탄화수소기”를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로시클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로시클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로시클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 시클로탄화수소기의 구현예로 시클로펜틸기(Cyclopentyl group), 시클로헥실기, 1-시클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-시클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(Tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(Tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(Tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 “알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(Isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알케닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(Pentenyl group), 헥세닐기(Hexenyl group), 부타디에닐기(Butadienyl group), 펜타디에닐기(Pentadienyl group), 헥사디에닐기(Hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, “알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(Pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 시클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알킬기의 구현예로 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 노르보닐기(Norbornyl group), [2.2.2]디시클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비시클로데칸([4.4.0]bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 시클로알케닐기의 구현예로 시클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 시클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 시클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 “할로겐화” 또는 “할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 “할로겐화 알킬기”는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 “할로겐화(C1-C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(Trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(Pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(Pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(Ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), Sec-부톡시기(Sec-butoxy group), Tert-부톡시기(Tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(N-pentyloxy group) 및 S-펜틸옥시기(S-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 “아릴기”는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1개 내지 3개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 “헤테로아릴기”는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 나프틸기(Naphthyl group), 비페닐기(Biphenyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 페닐기-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기(Furanyl group), 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기의 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(Aryloxy group), 아릴티오기(Arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 “아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(Benzyl group), 페닐에틸기(Phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(Phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3- (1-naphthyloxy)propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 “이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성치환반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(TrifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), P-브로모벤젠술포네이트(P-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(Sulfonate group); 아세톡시기(Acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(Trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(Acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 “보호기”는 “아미노기 보호기”, “히드록실기 보호기” 또는 “메르캅토기(Mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 “아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(Formyl group);알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(Acetyl group), 트리클로로아세틸기(Trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(Triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(Acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카르보닐기(Aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(Trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(Silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(Diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 통상적으로 반응은 불활성 질소 기체 하, 무수 용매에서 진행된다. 양성자 핵자기 공명 데이터는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광기에 기록되고, 화학적 변위는 테트라메틸실란(Tetramethylsilane)의 낮은 장에서의 (ppm)으로 표시된다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1200 시리즈 플러스 6110(&1956A)에서 측정되었다. LC/MS 또는 Shimadzu MS는 하나의 DAD: SPD-M20A(LC)와 Shimadzu Micromass 2020 검지기를 포함한다. 질량 분석기에는 하나의 양극 또는 음극 모드 하에서 작동하는 전자 분사 이온 소스(ESI)가 장착되어 있다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. eq는 당량, 등량을 대표하고; DCM은 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하며; PE는 석유에테르(Petroleum ether)를 대표하고; DMF 는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 대표하고; EtOAc, EA는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올(Methanol)을 대표하며; Cbz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고; Boc는 아민 보호기인 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; DBU는 1,8-디아자비시클로운데센-7-엔(1,8-diazabicycloundec-7-ene)을 대표하고, NBS는 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)를 대표하며, NCS는 N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)를 대표하고, HMPA는 헥사메틸포스포르트리아미드(Hexamethylphosphoramide)를 대표하며, LDA는 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide)을 대표하고, DPPF는 비스트리페닐포스핀페로센(Bis(triphenyl phosphino) ferrocene)을 대표하며, MeCN은 아세토니트릴을 대표하고, BBr3은 삼브롬화붕소(Boron tribromide)를 대표하며, Ad2nBuP는 디-아다만틸-n-부틸포스핀(Di-adamantyl n-butylphosphine)을 대표한다.
Shimadzu SIL-20A 오토 샘플러 및 일본 시마즈 DAD: SPD-M20A 검출기가 장착된 시마즈 LC20AB 시스템으로 고속액체 크로마토그래피 분석을 진행하고, Xtimate C18(3m충진, 규격은 2.1 x 300mm임) 크로마토그래피 컬럼을 사용한다. 0-60AB_6분의 방법은 하기와 같다. 선형 구배를 적용하여, 100％의 A(A는 0.0675%의 TFA의 수용액임)로 용리를 시작하고, 60%의 B(B는0.0625%의 TFA 의 MeCN용액임)로 용리를 종료하며, 전체 과정은 4.2분 걸리고, 다음, 60％의 B로 1분 동안 용리한다. 크로마토그래피 컬럼을 다시 0.8분 평형시켜 100:0에 도달시키고, 총 실행 시간은 6분이다. 10-80AB_6분 방법은 하기와 같다. 선형 구배를 적용하여, 90％의 A(A는 0.0675％의 TFA의 수용액)로 용리를 시작하고, 80％의 B(B는 0.0625％의 TFA의 아세토니트릴 용액)로 용리를 종료하며, 전체 과정은 4.2분 걸리고, 다음, 80％의 B로 1분 동안 용리한다. 크로마토그래피 컬럼을 다시 0.8분 평형시켜 90:10에 도달시키고, 총 실행 시간은 6분이다. 컬럼 온도는 50℃이고, 유속은 0.8mL/분이다. 다이오드 어레이(Diode array) 검출기 스캔 파장은 200~400nm이다.
Sanpont-group의 실리카 겔 GF254에서 박층 크로마토그래피 분석(TLC)을 진행하고, 통상적으로 자외선 램프로 조사하여 반점을 검출하며, 일부 경우, 기타 방법으로도 반점을 감시하며, 이러한 경우, 요오드(10g의 실리카 겔에 약 1g의 요오드를 넣고 철저히 혼합시켜 얻음), 바닐린(Vanillin)(100mL의 10%의 H2SO4에 약 1g의 바닐린을 용해시켜 제조함), 닌히드린(ninhydrin)(Aldrich에서 구매함) 또는 특수 발색제(25g의 (NH4)6Mo7O24*4H2O, 5g의 (NH4)2Ce(IV)(NO3)6, 450mL의 H2O 및 50mL의 농 H2SO4를 철저히 혼합시켜 제조함)로 박층 플레이트를 전개하여 화합물을 검출한다. Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925에서 개시된 기술과 유사한 방법을 사용하여, Silicycle의 40~63μm(230~400메쉬)의 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 진행한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피에 자주 사용되는 용매는 디클로로메탄/메탄올, 에틸아세테이트/메탄올 및 헥산(Hexane)/에틸아세테이트의 혼합물이다.
Gilson-281 Prep LC 322 시스템에서 Gilson UV/VIS-156 검출기를 사용하여 제조 크로마토그래피 분석을 진행하고, 사용된 크로마토그래피 컬럼은 Agella Venusil ASB Prep C18, 5 m, 150 x 21.2 mm; Phenomenex Gemini C18, 5 m, 150 x 30 mm; Boston Symmetrix C18, 5 m, 150 x 30 mm; 또는 Phenomenex Synergi C18, 4 m, 150 x 30 mm이다. 유속이 약 25mL/분일 때, 낮은 구배의 아세토니트릴/물로 화합물을 용리시키고, 여기서 물에 0.05%의 HCl, 0.25%의 HCOOH 또는 0.5%의 NH3··H2O가 함유되며, 총 실행 시간은 8~15분이다.
Agilent1260오토 샘플러 및 Agilent DAD: 1260 검출기가 장착된 Agilent 1260 Infinity SFC 시스템으로 SFC 분석한다. 크로마토그래피 컬럼은 Chiralcel OD-H250x 4.6mmI.D., 5um 또는 Chiralpak AS-H 250x4.6mmI.D., 5 m 또는 Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm I.D., 5m를 사용한다. OD-H_5_40_2.35ML의 크로마토그래피 조건은 Chiralcel OD-H크로마토그래피 컬럼(규격은 250x4.6 mm I.D., 5 mm충진)에서, 유동상은 40％의 에탄올(0.05％ DEA)- CO2이고; 유속은 2.35mL/분이며; 검출 파장은 220nm이다. AS-H_3_40_2.35ML크로마토그래피 조건은 Chiralpak AS-H크로마토그래피 컬럼(규격은 250 x 4.6 mm I.D., 5m충진)에서 유동상은 40%의 메탄올(0.05% DEA)-CO2이고; 유속은 2.35 mL/분이며, 검출 파장은 220nm이다. OD-H_3_40_2.35M크로마토그래피 조건은 Chiralcel OD-H크로마토그래피 컬럼(규격은 250 x 4.6 mm I.D, 5 m충진)에서, 유동상은 40%의 메탄올(0.05% DEA)-CO2이고, 유속은 2.35 mL/분이며, 검출 파장은 220nm이다. AD-H_2_50_2.35ML크로마토그래피 조건은 Chiralpak AD-H크로마토그래피 컬럼(규격은 250x4.6mm I.D, 5 mm충진)에서 유동상은 50%의 메탄올(0.1% MEA)-CO2이고, 유속은 2.35mL/분이며, 검출 파장은 220nm이다.
Gilson UV 검출기를 사용한 Waters Thar 80 Pre-SFC 시스템에서 제조형 SFC 분석을 진행하고, 사용된 크로마토그래피 컬럼은 Chiralcel OD-H(규격은 250 x 4.6 mm I.D, 5 m충진) 또는 Chiralpak AD-H(규격은 250 x 4.6mm I.D, 5m충진)이다. 유속이 약 40~80mL/분일 때, 낮은 구배의 에탄올-이산화탄소 또는 메탄올-이산화탄소로 호합물을 용리시키고, 여기서 메탄올 또는 에탄올은 0.05%의 NH3··H2O, 0.05%의 DEA 또는 0.1%의 MEA를 함유하며, 총 실행 시간은 20~30분이다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명하고, 시판되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
본 발명에 따른 화합물의 용도는 주로 에스트로겐 수용체를 효과적으로 분해하고, 세포 내에서 이의 농도를 감소시킴으로써 에스트로겐 신호 전달을 차단하여 관련 질환 발전을 억제하는 목적을 실현할 수 있는 에스트로겐 수용체 하향 조절제이다. 본 발명 화합물의 파마코포어(pharmacophore)는 2-치환된 인돌이다. 선행 기술 대비, 본 유형의 화합물 분자는 타겟과 완전히 새로운 결합 방식을 가지고; 파마코포어 구조는 신규하며, 분자 구조 좌측에는 어떠한 수소 결합 수용체도 없지만, 우수한 세포 내 에스트로겐 수용체 분해 활성이 있다. 동시에, 구조의 변화로 인해 본 유형의 화합물은 대사될 수 있는 사이트가 적어지고, 체내에서 쉽게 대사되지 않으며, 반감기가 길다. 동물 체내 실험 데이터로부터 알 수 있다시피, 선행 기술 대비, 본 발명 화합물은 동물 체내에서 노출이 더욱 높고, 종양 부위에 작용되는 약물의 농도가 있으며, 혈액 뇌 장벽을 쉽게 투과하고, 뇌 조직에서의 혈액 약물 농도는 비교적 높으며, 뇌 전이성 암에 대한 비교적 우수한 효능이 있을 것으로 예측될 수 있다. 본 발명 화합물의 임상 투여량 및 빈도는 선행 기술 ARN-810보다 모두 작고, 투여하기 용이하며 독 부작용이 더 낮다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다.
본 기술 분야의 기술자들은 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 다양한 반응 과정에서 반응 단계의 순서는 상이할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것을 이해하여야 것이다.
실시예 1
I-1
단계 A: -75℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서, ｎ-부틸리튬(2.5 M, 428.40 mL, 1.05 eq)을 1(100.00 g, 1.02 mol, 140.85 mL, 1.00 eq)의 테트라히드로푸란 (500 mL) 용액에 천천히 적가하였다(1시간 동안). 반응액을 0℃까지 승온시켜 10분 동안 교반한 후 다시 온도를 -75℃까지 낮춘 후, 헥사메틸포스포르트리아미드 (201.06 g, 1.12 mol, 197.12 mL, 1.10 eq)를 넣었다(1시간 동안). 반응액을 -75℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반한 후 요오드에탄 (Iodoethane)(198.86 g, 1.27 mol, 101.98 mL, 1.25 eq)을 넣은 후(1시간 동안), 20℃까지 승온시켜 10시간 동안 반응시킨 후 400 mL의 물을 넣어, 분액시킨 후 유기상을 400 mL의 물로 세번 세척하고, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키며, 여과시킨 후 증류 분리시켜 무색 액체 산물2(65.00 g, 514.77 mmol, 수율은 50.47%임)를 얻는다.
단계 B: 3(10.00 g, 43.10 mmol, 1.00 eq)의 100 mL의 아세토니트릴 용액에 트리에틸포스포노아세테이트4 (Triethyl phosphonoacetate) (11.60 g, 51.72 mmol, 10.26 mL, 1.20 eq)와 염화리튬(Lithium chloride)(3.65 g, 86.20 mmol, 1.77 mL, 2.00 eq)을 넣고, 0℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서, DBU(8.53 g, 56.03 mmol, 8.45 mL, 1.30 eq)의 아세토니트릴 용액을 적가하며(30분 동안), 반응액을 15℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시킨 후 100 mL의 물을 넣어, 분액시킨 후 수상을 다시 70 mL의 디클로로메탄으로 두번 추출하였다. 합병된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻는다. 조제품을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜(PE:EA=100:1 내지 30:1) 황색 고체 산물5 (12.00 g, 39.72 mmol, 수율은 92.16%임)를 얻는다.
단계 C: 6(35.00 g, 298.76 mmol, 1.00 eq)의 400 mL의 디클로로메탄 용액에 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine)(3.65 g, 29.88 mmol, 0.10 eq)과 Boc2O (68.46 g, 313.70 mmol, 72.07 mL, 1.05 eq)를 넣었다. 반응액을 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 400 mL의 염화암모늄(Ammonium chloride) 용액으로 두번 추출 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 무색 오일상 산물7(60.00 g, 276.17 mmol, 수율은 92.44%임)을 얻는다.
단계D: -75℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서, 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide)(2 M, 75.95 mL, 1.10 eq)를 7(30.00 g, 138.08 mmol, 1.00 eq)의 테트라히드로푸란(400 mL) 용액에 천천히 적가하였다. 반응액을 -75℃의 온도 하에서 30분 동안 교반한 후 시아노겐브로마이드(Cyanogen bromide)(55.40 g, 523.04 mmol, 38.47 mL, 3.79 eq)를 넣고, 다음 15℃까지 승온시켜 12시간 동안 반응시키며, 400 mL의 물을 넣어 분액시킨 후, 유기상을 300 mL의 물로 세번 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 후 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0 내지 50:1)로 분리시켜 황색 오일상 산물8(39.00 g, 조제품)을 얻었다.
단계 E: 8(39.00 g, 131.69 mmol, 1.00 eq)의 300 mL의 N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide) 용액에 탄산세슘(Cesium carbonate)(85.81 g, 263.38 mmol, 2.00 eq), 요오드화제일구리(cuprous iodide)(1.25 g, 6.58 mmol, 0.05 eq), 아세트산팔라듐(Palladium acetate)(1.48 g, 6.58 mmol, 0.05 eq)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)(3.65 g, 6.58 mmol, 0.05 eq)을 넣은 후, 질소 기체 보호 하에서 2(33.26 g, 263.38 mmol, 2.00 eq)를 넣었다. 반응액을 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 1 L의 에틸아세테이트와 1 L의 물을 넣어 여과한 후 분액시키고, 유기층을 1 L의 물로 세번 추출 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜(PE:EA=1:0 - 30:1) 황색 오일상 산물9 (27.00 g, 조제품)을 얻었다.
단계 F: 9(27.00 g, 100.25 mmol, 1.00 eq)의 300 mL의 메탄올과 15 mL의 수용액에 탄산칼륨(Potassium carbonate)(69.27 g, 501.25 mmol, 5.00 eq)을 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 농축시키고, 300 mL의 에틸아세테이트를 넣은 후 300 mL의 물로 두번 추출 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻는다. 조제품을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=100:1 내지 30:1)로 분리시켜 황색 고체 산물10(7.50 g, 44.32 mmol, 수율은 44.21%임). MS [ESI, M+1]: 170.1.
단계 G: 5(3.00 g, 17.73 mmol, 1.00 eq)의 30 mL의 디메틸테트라히드로푸란(Dimethyltetrahydrofuran) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)(4.50 g, 17.73 mmol, 1.00 eq)과 테트라(트리페닐포스핀)백금(Tetra(triphenylphosphine)platinum)(1.10 g, 886.50 umol, 0.05 eq)을 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 5시간 동안 반응시킨 후 실온까지 냉각시키고, 반응액에서의 6은 정제시킬 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 H: 0℃의 온도 하에서 10(7.50 g, 17.72 mmol, 1.00 eq)의 70 mL의 디메틸테트라히드로푸란과 3 mL의 수용액에 탄산세슘(11.55 g, 35.44 mmol, 2.00 eq), 화합물5(4.28 g, 14.18 mmol, 0.80 eq)과 디(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(Di (triphenylphosphine) palladium dichloride)(622.02 mg, 886.00 umol, 0.05 eq)를 넣었다. 반응액을 15℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 12시간 동안 반응시키고, 반응액에서 11은 정제시킬 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 I: 11(8.30 g, 17.61 mmol, 1.00 eq)의 100 mL의 디메틸테트라히드로푸란 용액에 2-클로로-4-플루오로요오드벤젠(2-chloro-4-fluoroiodobenzene)(9.03 g, 35.22 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨(Potassium hydroxide) 용액(4 M, 22.01 mL, 5.00 eq)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(617.94 mg, 880.50 umol, 0.05 eq)를 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 규조토로 여과시키고, 여액을 100 mL의 포화 식염수로 두번 추출 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로(PE:EA=40:1 내지 10:1) 분리시켜 황색 고체 산물13(4.50 g, 5.57 mmol, 수율은 31.65%이고, 순도는 58.7%임)을 얻었다. MS [ESI, M+1]:474.3.
단계 J: 13(4.50 g, 5.57 mmol, 1.00 eq)의 30 mL의 메탄올, 30 mL의 테트라히드로푸란과 10 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬(Lithium hydroxide)(1.33 g, 55.73 mmol, 10.00 eq)을 넣었다. 반응액을 35℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시킨 후 30 mL의 물을 넣고, 다음, 1 M의 염산 용액으로 pH를 5로 조절하며, 다시 50 mL의 에틸아세테이트로 두번 추출하고, 합병된 유기층을 60 mL의 물로 두번 추출 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 HPLC로(포름산(Formic acid) 체계) 분리시켜 산물I-1 (2.10 g, 4.69 mmol, 수율은 84.13%이고, 순도는 99.5%임)를 얻었다. MS [ESI, M+1] :446.1.
1H NMR EW3644-175-P1B (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.34 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.71-2.59 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예2
I-2
단계A: 화합물12(556.08 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq), 3-트리플루오로메톡시브로모벤젠(3-trifluoromethoxybromobenzene)(572.85 mg, 2.11 mmol, 1.80 eq), 수산화칼륨수용액(4 M, 1.64 mL, 5.60 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Dichlorobis(triphenylphosphine) palladium)(24.64 mg, 35.10 umol, 0.03 eq)의 20 mL의 2-메틸테트라히드로푸란(2-methyltetrahydrofuran) 용액을 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하, 80℃의 온도 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응액을 20 mL의 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 50 mL씩 두번 추출하였다. 합병된 유기상을 50 mL의 포화 식염수로 한번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며 교반하여, 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 조제품 화합물14(200.00 mg)을 얻고 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 화합물14(200.00 mg, 408.56 umol, 1.00 eq)가 용해된 20 mL의 메탄올과 6 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬1수화물(83.00 mg, 1.98 mmol, 5.00 eq)을 넣고, 반응액을 30℃의 온도 하에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 천천히 100 mL 붓고, 3 mol/L의 염산 용액을 넣어 pH를 5 내지 6으로 조절한 후, 디클로로메탄으로 100 mL씩 두번 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시켜 얻은 조제품을 포름산으로 제조하고 정제시켜 I-2 (22.00 mg, 46.08 umol, 수율은 11.65%임)를 얻었다. MS [ESI, M+1]: 478.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (br. s., 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.27 (m, 5H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-6.85 (m, 5H), 6.54 (br. s., 1H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 0.98 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예3
I-3
단계A: 화합물12(556.08 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq), 2-트리플루오로메톡시브로모벤젠(2-trifluoromethoxybromobenzene)(281.98 mg, 1.17 mmol, 174.06 uL, 1.00 eq), 수산화칼륨수용액(4 M, 1.64 mL, 5.60 eq), 디클로로디비스(트리페닐포스핀)팔라듐(24.64 mg, 35.10 umol, 0.03 eq)의 20 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하에, 80℃의 온도 하에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응액을 20 mL의 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 50 mL씩 두번 추출하였다. 합병된 유기상을 포화 식염수 100 mL로 한번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며 교반하여, 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 조제품화합물15(380.00 mg)를 얻고 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 화합물15(380.00 mg, 751.69 umol, 1.00 eq)가 용해된 6 mL의 테트라히드로푸란, 20 mL의 메탄올과 6 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬1수화물(83.00 mg, 1.98 mmol, 5.00 eq)을 넣고, 반응액을 30℃의 온도 하에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응액을 1 mL로 농축시키고, 3 mol/L의 염산 용액을 넣어 pH를 5 내지 6으로 조절한 후, 디클로로메탄으로 50 mL씩 두번 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시켜 얻은 조제품을 포름산으로 제조하고 정제시켜 산물I-3(45.00 mg, 94.25 μmol, 수율 12.54%)을 얻었다. MS [ESI, M+1]: 478.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.77 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.36-7.15 (m, 5H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예4
I-4
단계A: 12(278.00 mg, 589.75 umol, 1.00 eq)의 10 mL의 디메틸테트라히드로푸란 용액에 3-트리플루오로메틸요오드벤젠(3-trifluoromethyl iodobenzene)(320.84 mg, 1.18 mmol, 169.76 uL, 2.00 eq), 수산화칼륨 용액(4 M, 737.19 uL, 5.00 eq)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(20.70 mg, 29.49 umol, 0.05 eq)를 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 12시간 동안 반응시킨 후, 20 mL의 에틸아세테이트를 넣고, 규조토로 여과하며, 여액을 30 mL의 포화 식염수로 두번 추출 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1 내지 10:1)로 분리시켜 황색의 끈적끈적한 산물16 (200.00 mg, 조제품)을 얻었다. MS(ESI, M+1): 490.2.
단계B: 16(200.00 mg, 408.56 umol, 1.00 eq)의 2 mL의 메탄올, 2 mL의 테트라히드로푸란과 2 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬(97.85 mg, 4.09 mmol, 10.00 eq)을 넣었다. 반응액을 30℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시킨 후 10 mL의 물을 넣고, 다음 1 M의 염산 용액으로 pH를 5로 조절하며, 다시 10 mL의 에틸아세테이트로 두번 추출하고, 합병된 유기층을 10 mL의 물로 두번 추출 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 HPLC로(포름산 체계) 분리시켜 산물I-4(20.90 mg, 45.29 umol, 수율은 11.09%이고, 순도는 100%임)를 얻었다. MS (ESI, M+1): 462.2.
1H NMR EW3644-177-P1B (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.77 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.75 (q, J = 7.2 Hz 2 H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예5
I-5
단계A: 화합물12(558.00 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq), 2-트리플루오로메틸요오드벤젠(2-trifluoromethyl iodobenzene)(572.85 mg, 2.11 mmol, 1.80 eq), 수산화칼륨수용액(4 M, 1.64 mL, 5.60 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(24.64 mg, 35.10 umol, 0.03 eq)의 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 질소 기체로 세번 치환하고, 80℃의 온도 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 50 mL씩 세번 추출하였다. 합병된 유기상을 포화 식염수로 50 mL씩 두번 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축시키며 교반하여, 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 조제품 화합물17(200.00 mg)을 얻고 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 화합물17(200.00 mg, 408.56 umol, 1.00 eq)이 용해된 6 mL의 테트라히드로푸란, 20 mL의 메탄올과 6 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬1수화물(85.71 mg, 2.04 mmol, 5.00 eq)을 넣고, 반응액을 30℃의 온도 하에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 1 mL로 농축시키고, 3 mol/L의 염산 용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절한 후, 디클로로메탄으로 50 mL씩 두번 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시켜 얻은 조제품을 포름산으로 제조하고 정제시켜 산물I-5 (44.90 mg, 97.30 umol, 수율은 22.45%임)를 얻었다. MS [ESI, M+1]: 462.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 6H), 7.12-6.90 (m, 4H), 6.59-6.50 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예6
I-6
단계A: 화합물12(279.00 mg, 590.95 umol, 1.00 eq), 2-요오드티오펜(2-iodothiophene)(247.74 mg, 1.18 mmol, 120.26 uL, 2.00 eq), 수산화칼륨수용액(4 M, 737.19 uL, 5.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(20.70 mg, 29.49 umol, 0.05 eq)의 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 질소 기체로 세번 치환하고, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 20 mL의 에틸아세테이트로 희석한 후 여과하고, 여액을 포화 식염수로 30 mL씩 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축시켜 실리카 겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=20:1 내지 10:1)으로 분리시켜 황색 겔상 조제품 화합물18(200.00 mg)을 얻으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 화합물18(200.00 mg, 467.77 umol, 1.00 eq)이 용해된 2 mL의 메탄올, 2 mL의 테트라히드로푸란과 2 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬(112.03 mg, 4.68 mmol, 10.00 eq)을 넣고, 반응액을 30℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 10 mL의 물을 넣고, 1 mol/L의 염산 용액을 넣어 pH를 5로 조절한 후, 에틸아세테이트로 10 mL씩 두번 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 얻은 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-6 (12.40 mg, 30.83 umol, 수율은 6.59%이고, 순도는 99.34%임)을 얻었다. MS [ESI, M+1]: 400.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.72 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz 2 H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS(ESI, M+1): 400.1.
실시예7
I-7
중간체13은 반응 과정1의 방법으로 제조할 수 있다.
단계A: 화합물13(200.00 mg, 409.32 umol, 1.00 eq)과 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)(87.42 mg, 491.18 μmol, 1.20 eq)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응액을 15℃의 온도 하, 질소 기체 보호 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후 실리카 겔 플레이트로 정제시켜 황색 고체19(150.00 mg, 271.32 umol, 수율은 66.28%임)를 얻었다.
단계C: 화합물19(80.00 mg, 144.70 umol, 1.00 eq), 수산화리튬(30.36 mg, 723.51 umol, 5.00 eq)을 1 mL의 메탄올, 1 mL의 테트라히드로푸란, 0.5 mL의 물에 용해시켰다. 반응액을 30℃의 온도 질소 기체 보호 하에서 3시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 염산(1mol/l) 용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절한 후 여과하여 조산물을 얻었다. 상기 조 산물을 포름산 체계로 제조하고 분리시켜 산물I-7(61.00 mg, 116.23 umol, 수율은 80.32%이고, 순도는 99.29%임)을 얻었다. MS [ESI, M+1] =526.0.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.66 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 6H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예8
I-8
단계A: 화합물I-1(150.00 mg, 336.39 umol, 1.00 eq)과 N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)(53.90 mg, 403.67 umol, 1.20 eq)를 5 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 반응액을 15℃의 온도 질소 기체 보호 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응액을 농축시킨 후 포름산 체계로 제조하고 분리시켜 제품I-8(10.00 mg, 21.56 umol, 수율은 11.78%이고, 순도는 97.65%임)을 얻었다. MS [ESI, M+1]+=480.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 5H), 7.29 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예9
I-9
단계A: 20(9.00 g, 66.60 mmol, 1.00 eq)이 용해된 180 mL의 디클로로메탄에 N,N-디메틸피리딘(N, N-dimethylpyridine)(406.83 mg, 3.33 mmol, 0.05 eq)과 Boc2O (15.00 g, 68.73 mmol, 15.79 mL, 1.03 eq)를 넣었다. 반응액을 15℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃의 온도 하에서, 상기 반응액을 15℃의 온도 하에서 100 mL의 물로 퀀칭시킨 후, 210 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 합병된 유기상을 200 mL의 포화 식염수로 두번 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜, 컬럼으로 정제한 후 무색 오일상 산물21(15.40 g, 65.46 mmol, 수율은 98.29%임)을 얻었다.
단계B: -70℃의 온도 질소 기체 보호 하에서, 21(16.50 g, 70.14 mmol, 1.00 eq)이 용해된 300 mL의 테트라히드로푸란에 리튬디이소프로필아미드(2 M, 70.14 mL, 2.00 eq)를 적가한 후, -70℃의 온도에서 30분 동안 교반 한 후, 시아노겐브로마이드(22.29 g, 210.42 mmol, 15.48 mL, 3.00 eq)를 반응 체계에 넣었다. 반응 체계를 15℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 0℃의 온도 하에서 50 mL의 포화 염화암모늄(Ammonium chloride)수용액으로 퀀칭시킨 후, 다시 50 mL의 물로 희석하였다. 300 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 유기상을 합병하여 200 mL의 포화 식염수로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 산물 조제품22(14.10 g, 44.88 mmol, 수율은 63.99%임)를 얻었다.
단계C: 화합물22 (12.00 g, 38.20 mmol, 1.00 eq), 1-트리메틸실릴부틴(1-trimethylsilylbutyne)(9.65 g, 76.40 mmol, 2.00 eq), 요오드화제일구리(145.50 mg, 764.00 umol, 0.02 eq), 탄산세슘(16.30 g, 50.04 mmol, 1.31 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene)(423.55 mg, 764.00 umol, 0.02 eq)과 아세트산팔라듐(171.53 mg, 764.00 umol, 0.02 eq)을 100 mL의 N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide)에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환한 후 체계를 질소 기체 보호 하에 놓아 80℃의 온도 하에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 체계를 100 mL의 물로 퀀칭시킨 후, 100 mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 300 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 합병된 유기상을 300 mL의 식염수로 세번 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시키고, 다음, 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 조제품23 (6.00 g, 20.88 mmol, 수율은 54.66%임)을 얻었다.
단계D: 화합물23 (6.00 g, 20.88 mmol, 1.00 eq), 비스(피나콜라토)디보론(5.30 g, 20.88 mmol, 1.00 eq), 테트라(트리페닐포스핀)백금(Tetratriphenylphosphine platinum)(1.30 g, 1.04 mmol, 0.05 eq)을 100 mL의 2-메틸테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 상기 반응 체계를 질소 기체 보호 하, 80℃의 온도 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 0℃의 온도 하에서 상기 체계를 50 mL의 물로 퀀칭시킨 후, 100 mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 300 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 합병된 유기상을 100 mL의 식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시키고, 다음, 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 조제품 24(4.00 g, 7.17 mmol, 34.33% yield, 수율은 97%임)를 얻었다. MS [ESI, M+1]+=542.3
단계E: 화합물24 (515.46 mg, 923.75 umol, 1.00 eq), 2-클로로-4-플루오로요오드벤젠(2-chloro- 4-fluoroiodobenzene)(236.89 mg, 923.75 umol, 1.00 eq), 탄산세슘(601.95 mg, 1.85 mmol, 2.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(64.84 mg, 92.38 umol, 0.10 eq)과 1.2 mL의 물을 30 mL의 2-메틸테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 반응액을 질소 기체 보호 하, 75℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후 0℃의 온도 하에서 상기 체계를 30 mL의 물로 퀀칭시킨 후, 100 mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 90 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 합병된 유기상을 50 mL의 식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시키며, 다음 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일상 조제품25(500.00 mg)을 얻고 직접 다음 단계에 사용하였다. MS [ESI, M+1]+=446.0
단계F: 화합물25(200.00 mg, 450.73 umol, 1.00 eq)와 화합물5(292.84 mg, 901.46 umol, 2.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(63.27 mg, 90.15 umol, 0.20 eq), 수산화칼륨수용액 (4 M, 631.02 uL, 5.60 eq)을 5 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 상기 반응 체계를 질소 기체 보호 하, 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 0℃의 온도 하에서 상기 체계를 30 mL의 물로 퀀칭시킨 후, 30 mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 90 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 합병된 유기상을 50 mL의 식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시키며, 다음, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조제품26(90.00 mg)을 얻고 직접 다음 단계에 사용하였다. MS [ESI, M+1]+=492.2
단계G: 화합물26(90.00 mg, 182.94 umol, 1.00 eq), 수산화리튬(38.38 mg, 914.70 umol, 5.00 eq)을 2 mL의 메탄올, 1 mL의 테트라히드로푸란, 0.5 mL의 물에 용해시켰다. 반응액을 25℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 3 mL로 농축시킨 다음, 20 mL의 물로 희석하며, 상기 체계를 염산 (1 mol/l) 수용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절한 후, 200 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병하여 농축시킨 후 포름산 체계로 제조하고 분리시켜 산물I-9(10.00 mg, 21.56 umol, 수율은 11.78%임)를 얻었다. MS [ESI, M+1]+=464.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.82 (s, 1H), 7.56 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.25 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.91-6.81 (m, 1H), 6.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예10
II-1
중간체30은 실시예9의 방법으로 인돌을 시작 원료로 하여 제조할 수 있다.
단계A: p-요오드페놀(p-Iodophenol)(1.10 g, 5.00 mmol, 1.00 eq)의 아세토니트릴 용액(20.00 mL)에 탄산세슘(6.52 g, 20.00 mmol, 4.00 eq)과 1,2-디브로모에탄(1,2-dibromoethane)(4.70 g, 25.00 mmol, 1.89 mL, 5.00 eq)을 넣고, 85℃의 온도 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 감압 농축시켜 용매를 제거하고, 20 mL의 물로 희석하며 에틸아세테이트로 30 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 30 mL의 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압 농축시켜 조제품을 얻고, 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 100/1 내지 20/1)으로 분리시켜 백색 고체 산물 27(1.40 g, 4.28 mmol, 수율은 85.64%임)을 얻었다.
단계B: 화합물27(1.10 g, 3.36 mmol, 1.00 eq)의 아세토니트릴 용액(20.00 mL)에 탄산세슘(3.28 g, 10.08 mmol, 3.00 eq)과 화합물28(506.30 mg, 4.03 mmol, 1.20 eq)을 넣고, 85℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨다. 반응액을 50 mL의 물로 희석하고 에틸아세테이트로 50 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 50 mL씩 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 감압 농축시켜 조제품을 얻고, 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)으로 분리시켜 황색 오일상 산물29(700.00 mg, 2.09 mmol, 수율은 62.16%임)를 얻었다.
단계C: 화합물30 (201.61 mg, 190.17 umol, 1.00 eq), 화합물29(127.47 mg, 380.34 umol, 2.00 eq)와 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(133.48 mg, 190.17 umol, 1.00 eq)의 혼합액에 수산화칼륨 수용액(4 M, 190.17 uL, 4.00 eq)을 넣고, 질소 기체로 치환한 후 질소 기체 보호 하에서 80℃의 온도에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축시켜 조제품을 얻고, 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피 포름산 체계로 제조하고 정제시켜 산물 II-1(2.80 mg, 5.49 umol, 수율은 2.89%이고, 순도는 99.5%임)을 얻었다. MS(ESI, M+1): 507.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.71-2.60 (m, 5H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H);
실시예11
II-2
단계A: 화합물25 (340.00 mg, 625.18 umol, 1.00 eq)과 화합물29(419.07 mg, 1.25 mmol, 2.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(219.41 mg, 312.59 umol, 0.50 eq), 수산화칼륨 수용액 (4 M, 875.26 uL, 5.60 eq)을 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 상기 반응 체계를 질소 기체 보호 하에서 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 30 mL의 물로 퀀칭시키며, 다시 10 mL의 에틸아세테이트로 희석하였다. 다음, 규조토로 여과시키고, 여액을 20 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 합병된 유기상을 20 mL의 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻은 후 박층 플레이트로 분리시켜 황색 오일상 조제품31(110.00 mg, crude)을 얻으며 직접 다음 단계에 사용하였다. MS [ESI, M-56] = 625.2
단계B: 화합물31(90.00 mg, 152.37 umol, 1.00 eq)이 용해된 33 mL의 디클로로메탄에 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 42.22 eq)을 넣고, 반응액을 16℃의 온도 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate) 용액으로 pH를 7 내지 8로 조절한 후 20 mL의 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 100 mL씩 두번 추출하였다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시키며, 다음, 포름산 체계로 제조하고 분리시켜 산물II-2(10.00 mg, 18.86 umol, 수율은 12.38%이고, 순도는 99.0%임)를 얻었다. MS [ESI, M+1]+ = 525.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) = 10.71 (s, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 7.55 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 3H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 5H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예12
II-3
단계A: 32(3.00 g, 22.20 mmol, 1.00 eq)가 용해된 30 mL의 디클로로메탄에 N,N-디메틸피리딘(135.61 mg, 1.11 mmol, 0.05 eq)과 Boc2O(4.89 g, 22.42 mmol, 1.01 eq)를 넣었다. 반응액을 10 내지 15℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃의 온도 하에서, 상기 반응액을 50 mL의 염화암모늄 용액으로 퀀칭시킨 후, 50 mL의 디클로로메탄으로 25 mL씩 두번 추출하고, 합병된 유기상을 50 mL의 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 다음 여과하며 농축시켜, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 백색 오일상 산물33(5.20 g, 22.10 mmol, 수율은 99.57%임)을 얻었다.
단계B: -70℃의 온도 하에서, 33(6.40 g, 27.21 mmol, 1.00 eq)이 용해된 60 mL의 테트라히드로푸란에 리튬디이소프로필아미드(2 M, 14.96 mL, 1.10 eq)를 적가한 후, -70℃의 온도 하에서 30분 동안 교반한 후, 시아노겐브로마이드(8.64 g, 81.62 mmol, 6.00 mL, 3.00 eq)를 20 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 상기 용액을 반응 체계에 적가하였다. 반응 체계를 15℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 체계에 40 mL의 물과 40 mL의 에틸아세테이트를 순차적으로 적가하고, 체계를 분액 깔대기로 분액하며, 유기상을 120 mL의 물로세척하고, 40 mL씩 세번 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 산물34(7.80 g, 24.83 mmol, 수율은 91.25%임)를 얻었다.
단계C: 화합물34(7.80 g, 24.83 mmol, 1.00 eq), 1-트리메틸실릴부틴2(4.70 g, 37.24 mmol, 1.50 eq), 요오드화제일구리(236.43 mg, 1.24 mmol, 0.05 eq), 탄산세슘(10.52 g, 32.28 mmol, 1.30 eq), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(688.23 mg, 1.24 mmol, 0.05 eq)과 아세트산팔라듐(278.72 mg, 1.24 mmol, 0.05 eq)을 80 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환한 후 체계를 질소 기체 보호 하에서 80℃ 내지 90℃의 온도에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 체계를 100 mL의 물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 100 mL씩 두번 추출하고, 합병된 유기상을 식염수로 100 mL씩 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 컬럼으로 정제하여 황색 오일상 산물35(4.00 g, 13.92 mmol, 수율은 56.07%임)를 얻었다.
단계D: 화합물35 (4.00 g, 13.92 mmol, 1.00 eq), 비스(피나콜라토)디보론(3.57 g, 14.06 mmol, 1.01 eq), 테트라트(리페닐포스핀)백금(865.42 mg, 696.06 umol, 0.05 eq)을 50 mL의 2-메틸테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 상기 반응 체계를 질소 기체 보호 하, 70 내지 80℃의 온도 하에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축시켜 조제품을 얻은 후, 컬럼으로 정제하여 황색 고체 산물36(2.10 g, 3.88 mmol, 수율은 27.87%임)을 얻었다.
단계E: 화합물36(2.10 g, 3.88 mmol, 1.00 eq), 2-클로로-4-플루오로요오드벤젠(994.93 mg, 3.88 mmol, 1.00 eq), 탄산세슘(2.53 g, 7.76 mmol, 2.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(272.32 mg, 387.98 umol, 0.10 eq)을 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 반응액을 질소 기체 보호 하, 70℃ 내지 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후 50 mL의 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 50 mL씩 두번 추출하였다. 합병된 유기상을 30 mL의 포화 식염수로 한번 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼으로 황색 오일상 조제품37(400.00 mg)을 얻었다.
단계F: 화합물37(200.00 mg, 367.76 umol, 1.00 eq)과 화합물29(246.52 mg, 735.52 umol, 2.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(25.81 mg, 36.78 umol, 0.10 eq), 수산화칼륨 수용액(4 M, 514.86 uL, 5.60 eq)을 5 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액에 용해시키고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 상기 반응 체계를 질소 기체 보호 하, 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후 실리카 겔 플레이트로 정제시켜 조제품38(100.00 mg)을 얻으며 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계G: 화합물38(100.00 mg, 159.97 umol, 1.00 eq)이 용해된 10 mL의 디클로로메탄에 트리플루오로아세트산(770.00 mg, 6.75 mmol, 500.00 uL, 42.22 eq)을 넣고, 반응액을 10℃ 내지 15℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 7 내지 8로 조절한 후 20 mL의 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 25 mL씩 두번 추출하였다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 HPLC 포름산 체계로 제조하고 분리시켜 산물II-3(20.00 mg, 38.05 umol, 수율은 23.79%이고, 순도는 99.89%임)을 얻었다. MS (ESI, M+1): 525.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) = 10.75 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (dt, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 6.65 - 6.62 (m, 2H), 6.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예13
II-4
단계A: -78℃의 온도 하에서, 화합물39(2.00 g, 8.97 mmol, 1.00 eq)의 디클로로메탄 용액(20.00 mL)에 삼브롬화붕소(6.74 g, 26.91 mmol, 2.59 mL, 3.00 eq)를 적가하고, 적가 완료 후 25℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 40 mL의 메탄올을 천천히 적가하여 상기 반응을 퀀칭시키고, 농축시켜 조제품을 얻으며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)로 분리시켜 갈색 오일상 조제품 40(2 g)을 얻었다.
단계B: 25℃의 온도 하에서, 화합물40(1.50 g, 7.18 mmol, 1.00 eq)의 아세토니트릴 용액(10.00 mL)에 탄산세슘(2.34 g,7.18 mmol, 1.00 eq)과 1,2-디브로모에탄(6.74 g, 35.90 mmol, 2.71 mL, 5.00 eq)을 넣고, 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 50 mL의 물에 붓고, 에틸아세테이트로 50 mL씩 두번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)로 분리시켜 황색 오일상 산물41(1.40 g, 4.43 mmol, 수율은 61.72%임)을 얻었다.
단계C: 25℃의 온도 하에서, 화합물41(500.00 mg, 1.58 mmol, 1.00 eq)의 아세토니트릴 용액(20.00 mL)에 탄산세슘(2.06 g, 6.32 mmol, 4.00 eq)과 화합물28(768.02 mg, 4.74 mmol, 3.00 eq, 2HCl)을 넣고, 70℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 30 mL의 물로 희석하고 30 mL의 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켜 조제품을 얻고, 제조용 TLC 플레이트(PE/EA = 1/2)로 황색 고체 산물42(400.00 mg, 1.23 mmol, 수율은 78.10%임)를 얻었다.
단계D: 25℃의 온도 하에서, 화합물42(430.00 mg, 817.72 umol, 1.00 eq), 화합물30(318.07 mg, 981.26 umol, 1.20 eq)의 8 mL의 테트라히드로푸란 용액에 인산칼륨(Potassium phosphate)(2 M, 1.64 mL, 4.00 eq)과 Ad2nBuP 비페닐(54.62 mg, 81.77 umol, 0.10 eq)을 넣었다. 질소 기체 보호 하, 80℃의 온도 하에서 36시간 동안 반응시킨다. 반응액을 50 mL의 물로 희석하고 에틸아세테이트로 50 mL씩 두번 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켜 조제품을 얻고, 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 15/1 내지 0/1)으로 분리시킨 후, 다시 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 산물II-4(530.00 ug, 0.98 umol, 수율은 0.12%임)를 얻었다. MS(ESI, M+1): 543.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ):δ 10.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.50 (t, J=8.0 Hz, 3H), 4.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예14
단계A: 조제품17(1.30 g)이 용해된 10 mL의 아세토니트릴에 N-클로로숙신이미드(390.71 mg, 2.93 mmol, 1.10 eq)를 넣고, 반응액을 15℃의 온도 하, 질소 기체 보호 하에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 40 mL의 물로 퀀칭시킨 후, 다시 120 mL의 에틸아세테이트로 40 mL씩 세번 추출하고, 합병된 유기상을 100 mL의 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 조제품44(1.4 g, crude)를 얻었다.
단계B: 조제품44(1.40 g)가 용해된 10 mL의 테트라히드로푸란, 10 mL의 메탄올과 2.5 mL의 물의 혼합 체계에 수산화리튬(319.96 mg, 13.35 mmol, 5.00 eq)을 넣고, 상기 용액을 30℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1 mL로 감압 농축시킨 후3 M의 염산으로 pH를 5 내지 6으로 조절한 후, 여과하고, 필터 케이크를 스핀건조시킨 후 포름산 체계로 제조하고 분리시켜, 산물I-10(691.00 mg, 1.38 mmol, 수율은 51.66%이고, 순도는 99%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) : δ 12.32 (br s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS [ESI, M+1]: 496.1
실시예15
단계A: 조제품17(1.30 g, 2.66 mmol, 1.00 eq)이 용해된 10 mL의 아세토니트릴에 N-브로모숙신이미드(520.77 mg, 2.93 mmol, 1.10 eq)를 넣고, 반응액을 15℃의 온도 하, 질소 기체 보호 하에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 40 mL의 물로 퀀칭시킨 후, 다시 120 mL의 에틸아세테이트로 40 mL씩 세번 추출하고, 합병된 유기상을 100 mL의 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 조제품45(1.6 g, crude)을 얻으며 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 조제품45(1.60 g, 2.81 mmol, 1.00 eq)가 용해된 10 mL의 테트라히드로푸란, 10 mL의 메탄올과 2.5 mL의 물의 혼합 체계에 수산화리튬(336.50 mg, 14.05 mmol, 5.00 eq)을 넣고, 상기 용액을 30℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액은 짙은 황색으로부터 갈색으로 변하고, 1 mL로 감압 농축시킨 후 3 M의 염산으로 pH를 5 내지 6으로 조절한 후, 여과하며, 필터 케이크를 포름산 체계로 제조하고 분리시키며, 동결 건조시킨 후 담황색 고체 산물을 얻으며 동결건조시켜 고체 산물 I-11(811.00 mg, 1.49 mmol, 수율은 52.88%이고, 순도는 99%임)을 얻었다.
실시예16
단계A: 화합물10(200.00 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(5.00 mL)에 비스(피나콜라토)디보론(329.61 mg, 1.30 mmol, 1.10 eq)과 테트라(트리페닐포스핀)백금(73.53 mg, 59.09 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하며 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후, 화합물5(285.58 mg, 945.27 umol, 0.80 eq), 탄산세슘(769.97 mg, 2.36 mmol, 2.00 eq), 0.4 mL의 물, 5 mL의 2-메틸테트라히드로푸란과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Dichlorobis(triphenylphosphine) palladium)(41.47 mg, 59.08 umol, 0.05 eq)을 더 넣고, 반응액을 질소 기체로 세번 치환하며, 질소 기체 보호 하, 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 다음, 반응액에 4-플루오로-2-트리플루오로메틸요오드벤젠(4-Fluoro-2-trifluoromethyl iodobenzene)(678.60 mg, 2.34 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 수용액(4 M, 1.46 mL, 5.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(41.06 mg, 58.50 umol, 0.05 eq)과 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 더 넣고, 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 여과하고, 여액을 직접 농축시키며, 실리카 겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=40:1 내지 15:1)으로 분리시켜 황색 고체 화합물57(350.00 mg, 628.94 umol, 수율은 53.76%이고, 순도는 91.2%임)을 얻었다.
단계B: 화합물57(350.00 mg, 628.94 umol, 1.00 eq)이 용해된 3 mL의 메탄올, 3 mL의 테트라히드로푸란과 3 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬1수화물(263.90 mg, 6.29 mmol, 10.00 eq)을 넣고, 반응액을 35℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 10 mL의 물을 넣고, 1 mol/L의 염산 용액으로 pH를 5로 조절한 후, 에틸아세테이트로 10 mL씩 두번 추출하며, 합병된 유기상을 물로 10 mL씩 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 얻은 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-12(108.80 mg, 226.01 umol, 수율은 35.94%이고, 순도는 99.6%임)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (brs, 1H), 9.57-9.54 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 6.8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 6.8 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS(ESI, M+1): 480.2.
실시예17
단계A: 화합물10 (200.00 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(5.00 mL)에 비스(피나콜라토)디보론(329.61 mg, 1.30 mmol, 1.10 eq)과 테트라(트리페닐포스핀)백금(73.53 mg, 59.09 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하며 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후 화합물5(285.58 mg, 945.27 umol, 0.80 eq), 탄산세슘(769.97 mg, 2.36 mmol, 2.00 eq), 0.4 mL의 물, 5 mL의 2-메틸테트라히드로푸란과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(41.47 mg, 59.08 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응액을 질소 기체로 세번 치환한 후 질소 기체 보호 하, 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 다음, 반응액에 2-클로로-4-트리플루오로메틸요오드벤젠(2-chloro-4-trifluoromethyl iodobenzene)(717.09 mg, 2.34 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 수용액(4 M, 1.46 mL, 5.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(41.06 mg, 58.50 umol, 0.05 eq)과 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 더 넣고, 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후, 규조토로 여과하고 농축시켜, 실리카 겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=40:1 내지 15:1)으로 분리시켜 황색 겔상 조제품 화합물47(738.00 mg)을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 화합물47(738.80 mg, 1.41 mmol, 1.00 eq)이 용해된 3 mL의 메탄올, 3 mL의 테트라히드로푸란과 3 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬1수화물(591.64 mg, 14.10 mmol, 10.00 eq)을 넣고, 반응액을 35℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 10 mL의 물을 넣고, 1 mol/L의 염산 용액을 넣어 pH를 5로 조절한 후, 에틸아세테이트로 10 mL씩 두번 추출하며, 합병된 유기상을 물로 10 mL씩 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 얻은 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-13 (135.30 mg, 267.64 umol, 수율은 18.98%이고, 순도는 98.10%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.77 (brs, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS(ESI, M+1): 496.2.
실시예18
단계A: 화합물10(1.09 g, 5.91 mmol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(20.00 mL)에 비스(피나콜라토)디보론(1.65 g, 6.50 mmol, 1.10 eq)과 테트라(트리페닐포스핀)백금(367.64 mg, 295.50 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하고 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후 화합물5(1.43 g, 4.73 mmol, 0.80 eq), 탄산세슘(3.85 g, 11.82 mmol, 2.00 eq), 1.2 mL의 물, 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(207.34 mg, 295.50 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응액을 질소 기체로 세번 치화하며, 질소 기체 보호 하, 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 다음, 반응액에 4-클로로-2-트리플루오로메틸요오드벤젠(4-Chloro-2-trifluoromethyl iodobenzene)(3.63 g, 11.84 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 수용액(4 M, 7.40 mL, 5.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(207.72 mg, 296.00 umol, 0.05 eq)을 더 넣고, 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 여과하고, 여액을 농축시키며, 실리카 겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=50:1 내지 5:1)으로 정제 분리시켜 황색 겔상조제품48(2.60 g)을 얻고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 화합물48(2.60 g, 4.96 mmol, 1.00 eq)이 용해된 20 mL의 메탄올, 20 mL의 테트라히드로푸란과 20 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬1수화물(2.08 g, 49.60 mmol, 10.00 eq)을 넣고, 반응액을 35℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 60 mL의 물을 넣고, 1 mol/L의 염산 용액을 넣어 pH를 5로 조절한 후, 에틸아세테이트로 60 mL씩 두번 추출하며, 합병된 유기상을 물로 50 mL씩 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 얻은 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-14(735.10 mg, 1.48 mmol, 수율은 29.77%이고, 순도는 99.6%임)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.33 (brs, 1H), 10.77 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI,M+1): 496.0.
실시예19
단계A: 화합물12(300.00 mg, 519.95 umol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(10.00 mL)에 3-브로모-2-시아노티오펜(3-bromo-2-cyanothiophene)(195.55 mg, 1.04 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 용액(4 M, 520.00 uL, 4.00 eq)을 넣고, 질소 기체로 세번 치환한 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(18.25 mg, 26.00 umol, 0.05 eq)을 넣으며, 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후, 20 mL의 에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 규조토로 여과하며, 여액을 염수로 20 mL씩 세번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 갈색 겔상 화합물49(400.00 mg, 조제품)를 얻었다.
단계B: 화합물49(400.00 mg, 883.84 umol, 1.00 eq)가 용해된 2 mL의 메탄올, 2 mL의 테트라히드로푸란과 2 mL의 물의 혼합 용액에 수산화리튬1수화물(370.86 mg, 8.84 mmol, 10.00 eq)을 넣고, 반응액을 45℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 1 mol/L의 염산 용액을 넣어 pH를 5로 조절하고, 20 mL의 에틸아세테이트를 넣으며, 염수로 20 mL씩 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 얻은 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 중간체50(75.00 mg, 163.07 umol, 수율은 18.45%이고, 순도는 92.3%임)을 얻었다.
단계C: 화합물50(75.00 mg, 163.07 umol, 1.00 eq)의 아세토니트릴 용액(5.00 mL)에 N-클로로숙신이미드 (N-chlorosuccinimide)(26.13 mg, 195.68 umol, 1.20 eq)를 넣고, 30℃의 온도 하에서 14시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 농축시키며, 다음, 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 분리시켜 I-15(7.40 mg, 16.12 umol, 수율은 9.89%이고, 순도는 100%임)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.46 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1, M+23): 459.0, 481.1.
실시예20
단계A: 51 (100.00 mg, 217.14 umol, 1.00 eq), 2,5-디클로로-3-브로모티오펜(2,5-dichloro-3-bromothiophene)(70.50 mg, 304.00 umol, 1.40 eq), 수산화나트륨(Sodium hydroxide) 용액(4 M, 217.14 uL, 4.00 eq)과 2-메틸테트라히드로푸란(10 mL)이 담긴 100 mL 삼구플라스크에 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(Bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride)(7.94 mg, 10.86 umol, 0.05 eq))을 넣고, 반응 체계를 감압하여 기체를 제거하며, 질소 기체로 치환한 후 70℃의 온도 하(내부 온도는 60℃임)에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액의 색상은 황색으로부터 갈색으로 변하였다. 30 mL의 에틸아세테이트를 반응액에 넣은 후 규조토로 여과하고, 여액을 포화 식염수로 30 mL씩 세번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 농축시켜 갈색 고체 조제품53(200.00 mg, 조제품)을 얻었으며, 조제품을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 53(200.00 mg, 402.86 umol, 1.00 eq), 메탄올(2.00 mL), 테트라히드로푸란(2.00 mL)과 물(2.00 mL)이 담긴 100 mL의 1구 플라스크에 수산화리튬1수화물(169.04 mg, 4.03 mmol, 10.00 eq)을 넣었다. 반응액을 45℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하고, 반응액의 색상은 황색에서 갈색으로 변하였다. 1 M의 염산으로 반응액 pH를 1로 조절한 후, 30 mL의 에틸아세테이트와 30 mL의 물을 넣었다. 유기상을 분리한 후 포화 식염수로 30 mL씩 두번 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피법(포름산 체계)으로 분리시켜 I-17(36.00 mg, 76.71 umol, 수율은 19.04%이고, 순도는 99.8%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (brs, 1H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (brs, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 468.0.
실시예21
단계A: 51(100.00 mg, 217.14 umol, 1.00 eq), 3-브로모-2-시아노티오펜(57.17 mg, 304.00 umol, 1.40 eq), 수산화나트륨 용액(4 M, 217.14 uL, 4.00 eq)과 2-메틸테트라히드로푸란(10 mL)이 담긴 50 mL의 삼구플라스크에 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(7.94 mg, 10.86 umol, 0.05 eq)를 넣고, 반응 체계를 감압시켜 기체를 제거하며, 질소 기체로 치환한 후 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액의 색상은 황색으로부터 갈색으로 변하였다. 30 mL의 에틸아세테이트를 반응액에 넣은 후 규조토에서 여과시키고, 여액을 포화 식염수로 30 mL씩 세번세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 농축시켜 갈색 고체 조제품 54(200.00 mg, 조제품)를 얻으며, 조제품을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 54(200.00 mg, 402.86 umol, 1.00 eq), 메탄올(2.00 mL), 테트라히드로푸란(2.00 mL)과 물(2.00 mL)이 담긴 100 mL의 1구플라스크에 수산화리튬1수화물(185.43 mg, 4.42 mmol, 10.00 eq)을 넣었다. 반응액을 45℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하고, 반응액의 색상은 황색으로부터 갈색으로 변하였다. 1 M의 염산으로 반응액 pH를 1로 조절한 후, 30 mL의 에틸아세테이트와 30 mL의 물을 넣었다. 유기상을 분리한 후 포화 식염수로 30 mL씩 두번 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피법(포름산 체계)으로 분리시켜 I-18(24.70 mg, 57.95 umol, 수율은 13.11%이고, 순도는 99.6%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 425.1.
실시예22
단계A: 1구 둥근밑 플라스크 내에 19(50.00 mg, 90.44 umol, 1.00 eq), 2,4,6-트리메틸시클로보로네이트(2,4,6-trimethylcycloboronate)(34.06 mg, 271.32 umol, 37.84 uL, 3.00 eq), 탄산세슘(88.40 mg, 271.32 umol, 3.00 eq)과 3 mL의 디옥산(Dioxane)을 넣었다. 기체를 바꾼한 후 Pd(dppf)Cl2.DCM (7.39 mg, 9.04 umol, 0.10 eq)을 더 넣어, 다시 기체를 바꾸고, 상기 황색 유탁액 혼합물을 120℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액의 색상은 밝은 황색으로부터 짙은 황색으로 변하였다. 여과 후 농축시키고, 조제품을 제조용 TLC 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 5:1)로 분리시켜 중간체55(25.00 mg, 51.23 umol, 수율은 56.65%임)를 얻었다. MS (ESI,M+1): 488.1
단계B: 55(25.00 mg, 51.23 umol, 1.00 eq)가 용해된 2 mL의 테트라히드로푸란, 2 mL의 메탄올과 2 mL의 물의 혼합 체계에 수산화리튬1수화물(6.45 mg, 153.69 umol, 3.00 eq)을 넣고, 상기 무색 투명한 용액을 20℃의 온도 하에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압 농축시킨 후 10 mL의 물로 희석한 후, 1 M의 염산으로 pH를 1 내지 2로 조절하고, 다음 20 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 20 mL의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 농축시키고, 조제품을 제조용 TLC 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트 = 3:1)로 분리시켜 산물I-19(20.00 mg, 43.44 umol, 수율은 84.79% 이고, 순도는 99.9%임)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.39 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.43 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.86 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 460.1
실시예23
실시예24
단계A: 삼구 둥근밑 플라스크에 51(101.68 mg, 221.57 umol, 1.00 eq),5-클로로-2-요오도벤조니트릴(5-chloro-2-iodobenzonitrile)(70.05 mg, 265.88 umol, 1.20 eq), Pd(dppf)Cl2(8.11 mg, 11.08 umol, 0.05 eq)와 2-메틸테트라히드로푸란(5.00 mL)을 넣고, 기체를 바꾸며, 4 M의 수산화나트륨(221.57 uL, 4.00 eq)을 넣고, 다시 질소 기체로 치환하며, 상기 혼합물을 68℃까지 가열시켜 10시간 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 10 mL의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 농축시켜 중간체63(125.00 mg)을 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (ESI,M+1): 481.2
단계B: 1구 둥근밑 플라스크에 63(125.00 mg, 259.88 umol, 1.00 eq), 테트라히드로푸란(2.00 mL)과 메탄올(2.00 mL)을 넣고, 수산화리튬1수화물(32.71 mg, 779.64 umol, 3.00 eq)과 물(2.00 mL)을 넣으며, 상기 혼합물을 30℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 5 mL의 물을 넣으며, 2 M의 염산으로 pH 값을 3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 20 mL씩 두번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켰다. 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피법(포름산)으로 분리시켜 I-21(32.00 mg, 70.51 umol, 수율은 27.13%이고, 순도는 99.8%임)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ = 10.77 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.0, 12.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.94 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (br d, J=16.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.57 (m, 2H), 1.03 (br t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 453.1
단계C: 1구 둥근밑 플라스크 내에 I-21(80.00 mg, 176.63 umol, 1.00 eq), 3 mL의 디클로로메탄과 6 mL의 아세토니트릴, NCS (25.94 mg, 194.29 umol, 1.10 eq)를 질소 기체 분위기 하에서 넣고, 상기 체계를 25℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10%의 티오황산나트륨(Sodium thiosulfate)(20 mL)으로 퀀칭시키고, 20 mL의 디클로로메탄을 넣어 분액하며, 수상을 디클로로메탄으로 10 mL씩 세번 추출하고, 유기상을 합병하며 20 mL의 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 농축시키고, 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피법(포름산)으로 분리시켜 산물I-22(25.00 mg, 50.99 umol, 수율은 28.87%이고, 순도는 99.4%임)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.47 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.78 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 6.41 (br d, J=15.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 0.93 (br t, J=6.8 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 487.0
실시예25
단계A: 화합물19(50.00 mg, 85.92 umol, 1.00 eq)와 CuCN (23.08 mg, 257.75 umol, 3.00 eq)을 NMP(2.00 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 질소 기체를 채우고, 180℃의 온도 하, 마이크로파 조건 하에서 2시간 동안 교반하였다. 용액의 색상은 녹색으로부터 흑색으로 변하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, NaHCO3 용액(2 mL)으로 용액의 pH를 10으로 조절하였다. 이어서, 다시 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 합병된 유기상을 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 TLC(석유에테르: 에틸아세테이트=5:1)로 제조하고 분리시켜 황색 오일상 산물64(10.00 mg, 16.43 umol, 수율은 19.13%이고, 순도는 82%임)를 얻었다. MS (ESI,M+1): 499.1
단계B: 화합물64(80.00 mg, 160.33 umol, 1.00 eq)를 테트라히드로푸란(1.50 mL), 에탄올(1.50 mL)과 물(1.50 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 LiOH.H2O(20.18 mg, 480.99 umol, 3.00 eq)를 넣었다. 반응액을 30℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하여, 다시 반응액에 수산화나트륨(9.62 mg, 240.50 umol, 1.50 eq)과 에탄올(1.50 mL)을 넣었다. 황색의 반응액을 다시 45℃의 온도 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축시켜 조제품을 얻고, 다시 조제품에 물(1 mL)과 3 mol/L의 HCl을 넣어 용액의 pH를 4로 조절하였다. 고체가 생성되고, 고체를 여과시켜 얻으며, 얻은 고체를 포름산으로 제조하고 분리시켜 산물I-23(25.90 mg, 54.45 umol, 수율은 33.96%이고, 순도는 99%임)을 얻었다. MS (ESI,M+1): 471.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.36 (br s, 1H), 7.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.37 (br d, J=16.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예26
단계A: 화합물12(340.91 mg, 636.42 umol, 1.00 eq)를 2-메틸테트라히드로푸란(10.00 mL)에 용해시키고, 다시 상기 용액에 수산화칼륨(4 M, 890.99 uL, 5.60 eq)과 1-클로로-4-요오도벤젠(1-chloro-4-iodobenzene)(273.16 mg, 1.15 mmol, 1.80 eq)을 넣었다. 상기 용액을 질소 기체로 세번 치환하고 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 합병된 유기상을 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=1:0 내지 20:1)로 분리시킨다. 최종적으로 중간체65(280.00 mg, 614.08 umol, 수율은 96.49%임)를 얻었다. MS (ESI,M+1): 456.0
단계B: 화합물65(280.00 mg, 564.95 umol, 1.00 eq)를 아세토니트릴(8.00 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 NCS(82.98 mg, 621.44 umol, 1.10 eq)를 한번에 넣었다. 반응액을 20℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축시켜 조제품을 얻고, 다시 조제품에 물(5 mL)을 넣으며, 에틸아세테이트(5mLХ4)로 추출하였다. 합병된 유기상을 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 스핀거조 시켜 조제품을 얻었다. 정제할 필요 없이 조제품66(230.00 mg, 389.26 umol, 수율은 68.90%이고, 순도는 83%임)을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (ESI,M+1): 490.0.
단계C: 화합물66(230.00 mg, 389.26 umol, 1.00 eq)을 물(3.00 mL), 메탄올(6.00 mL)과 테트라히드로푸란(6.00 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 LiOH.H2O(81.67 mg, 1.95 mmol, 5.00 eq)를 넣고, 상기 용액을 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축시켰다. 농축된 조제품에 3 mol/L의 HCl(1mL)을 넣어 용액의 pH를 4로 조절하고, 다시 여과하여 고체를 얻으며, 고체를 1 mL의 DMF에 용해시키고, 다시 포름산으로 분리시켜 황색 고체 산물I-24(41.00 mg, 81.58 umol, 수율은 20.96%이고, 순도는 92%임)를 얻지만, 순도가 충분하지 않으므로, 다시 염기성으로 분리시켜 산물을 얻으나, 순도가 여전히 충분하지 않으므로, 다시 TLC(디클로로메탄:에틸아세테이트=10:1)로 제조하고 분리시켜 산물I-24(9.70 mg, 20.56 umol, 수율은 25.20%이고, 순도는 98%임)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.47 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ESI,M+1): 462.0
실시예27
단계A: 질소 기체 보호 하, -78℃의 온도 하에서, 화합물2-인돌론(2-indolone)(3.00 g, 22.53 mmol, 1.00 eq)과 트리에틸아민(Triethylamine)(22.80 g, 225.30 mmol, 31.23 mL, 10.00 eq)이 함유된 100 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액의 반응 플라스크에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Trifluoromethanesulfonic anhydride)(19.07 g, 67.59 mmol, 11.15 mL, 3.00 eq)을 천천히 적가하여 2시간 이상 교반하였다. 반응액의 색상은 무색으로부터 주황색으로 변하였다. 다음, 4-메틸-1-펜틴(4-methyl-1-pentyne)(3.70 g, 45.06 mmol, 5.29 mL, 2.00 eq), 트리에틸아민(22.80 g, 225.30 mmol, 31.23 mL, 10.00 eq), 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetra(triphenylphosphine)palladium)(2.60 g, 2.25 mmol, 0.10 eq)과 요오드화제일구리(429.08 mg, 2.25 mmol, 0.10 eq)를 넣었다. 질소 기체로 치환하였다. 반응액을 15℃까지 승온시키고, 질소 기체 보호 하에서 12시간 동안 교반하였다. 회색의 현탁액이 흑색 용액으로 변하였다. 반응액을 0℃의 온도 하에서, 포화 염화암모늄(300 mL)을 넣어 퀀칭시켰다. 반응액을 에틸아세테이트로 100 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(100 mL)로 한번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 유기상을 감압 하에서 농축시켜 농축물을 얻었다. 농축물을 실리카 겔 컬럼(에틸아세테이트:석유에테르: 0 내지 5%)으로 분리시켜 화합물68(4.90 g, 14.88 mmol, 수율은 66.04%임)을 얻었다.
단계B: 화합물68(4.50 g, 13.66 mmol, 1.00 eq)을 함유한 50 mL의 테트라히드로푸란과 50 mL의 메탄올 용액에 탄산칼륨(3.78 g, 27.32 mmol, 2.00 eq)을 넣었다. 반응액을 25℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 무색 혼합물은 황색으로부터 갈색으로 변하였다. 200 mL의 에틸아세테이트와 200 mL의 물을 반응 플라스크에 넣었다. 혼합물을 분액 깔대기로 분리하였다. 유기상을 물로 100 mL씩 세번 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 감압 농축시켜 화합물69(2.60 g, 13.18 mmol, 수율은 96.48%임)를 얻었다.
단계C: 화합물69(400.00 mg, 2.03 mmol, 1.00 eq)와 비스(피나콜라토)디보론(515.50 mg, 2.03 mmol, 1.00 eq)을 함유한 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액에 테트라(트리페닐포스핀)백금 (126.29 mg, 101.50 umol, 0.05 eq)을 넣었다. 다음, 혼합물을 70℃의 온도 하에서 5시간 동안 교반하면 용액의 색상은 황색으로부터 점차 갈색으로 변하였다. 화합물70이 함유된 10 mL 의 2-메틸테트라히드로푸란 반응액을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계D: 화합물70(915.96 mg, 2.03 mmol, 1.00 eq)을 함유한 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액이 담긴 플라스크에 화합물5(490.63 mg, 1.62 mmol, 0.80 eq), 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액과 3 mL의 물을 넣었다. 다음, 0℃의 온도 하에서 혼합물에 탄산세슘(1.32 g, 4.06 mmol, 2.00 eq) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(142.49 mg, 203.00 umol, 0.10 eq)를 신속하게 넣었다. 혼합물은 질소 기체 분위기 하, 25℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 용액의 색상은 황색으로부터 점차 갈색으로 변하였다. 화합물71이 함유된 반응액(20 mL의 2-메틸테트라히드로푸란에)을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계E: 화합물71(1.01 g, 2.02 mmol, 1.00 eq)(20 mL의 2-메틸테트라히드로푸란에)에 2-클로로-4-플루오로-요오도벤젠(2-chloro-4-fluoro-iodobenzene)(621.61 mg, 2.42 mmol, 1.20 eq) 과 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 넣었다. 다음, 25℃의 온도 하에서 여기에 수산화칼륨 수용액(4 M, 2.53 mL, 5.00 eq)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(70.89 mg, 101.00 umol, 0.05 eq)을 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시키고, 여과하며, 다시 30 mL의 에틸아세테이트와 30 mL의 물을 넣었다. 혼합액을 분액 깔대기로 분리하였다. 유기상을 식염수, 30 mL의 물로 한번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 컬럼(석유에테르: 에틸아세테이트=1:0 내지 20:1)으로 분리 정제시켜 중간체72(500.00 mg, 조제품)를 얻었다.
단계F: 25℃의 온도 하에서, 화합물72(500.00 mg, 995.98 umol, 1.00 eq)을 함유한 테트라히드로푸란(5.00 mL), 메탄올 (5.00 mL)과 물(5.00 mL)의 혼합액에, 수산화리튬1수화물(417.91 mg, 9.96 mmol, 10.00 eq)을 넣었다. 혼합물을 40℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하면 용액의 색상은 황색으로부터 갈색으로 변하였다. 반응액에 1 M의 HCl를 넣어 용액의 pH 값을 3으로 조절하고, 다시 20 mL의 물을 넣었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 20 mL씩 두번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 20 mL씩 두번 세척하며, 다시 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축시켜 조산물을 얻었다. 조산물을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-27(150.00 mg, 307.62 umol, 수율은 30.89%이고, 순도는 97.2%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.52 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS(ESI,M+1): 474.1.
실시예28
단계A: 화합물51(200.00 mg, 443.13 umol, 1.00 eq), 4-클로로-1-요오도-2-톨루엔(4-chloro-1-iodo-2-toluene)(156.63 mg, 620.38 umol, 1.40 eq), Pd(dppf)Cl2(16.21 mg, 22.16 umol, 0.05 eq)가 혼합된 12 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액에, NaOH (4 M, 443.13 uL, 4.00 eq)를 넣고, 질소 기체로 세번 치환하며, 65℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 용액의 색상은 황색으로부터 흑색으로 변하였다. 용액에 20 mL의 물을 넣고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 세번 추출하였다. 합병된 유기상을 20 mL의 포화 식염수로 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔컬럼 크로마토그래피(400메쉬, 석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 20:1)로 정제시켜 화합물73(170.00 mg, 325.53 umol, 수율은 73.46%이고, 순도는 90%임)을 얻었다.
단계B: 화합물73(150.00 mg, 287.23 umol, 1.00 eq)이 함유된 아세토니트릴(6.00 mL)과 디클로로메탄(14.00 mL) 용액에, NCS(38.35 mg, 287.23 umol, 1.00 eq)를 넣었다. 다음, 황색 용액을 30℃의 온도 하에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음, 반응액에 30 mL의 물을 넣고, 에틸아세테이트(30 mLХ2)로 두번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20 mLХ2)두번 세척하고, 무수 황산나트륨을 넣어 건조시키며 여과하고 감압 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 10:1)으로 정제시켜 중간체74(170.00 mg, 조제품)를 얻었다.
단계C: 화합물74(170.00 mg, 337.00 umol, 1.00 eq)가 함유된 물(2.00 mL), 테트라히드로푸란(2.00 mL)과 에탄올(2.00 mL) 혼합액에, LiOH.H2O(70.70 mg, 1.69 mmol, 5.00 eq)를 넣었다. 황색 용액을 30℃의 온도 하에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 하에서 농축시켜 조제품을 얻었다. 다음, 여기에 1 mL의 물을 넣고, 3 M의 염산으로 용액의 pH 값을 4로 조절하였다. 고체가 석출되었다. 고체를 여과하였다. 고체를 3 mL의 DMF에 용해시켜 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-28(46.50 mg, 96.63 umol, 수율은 28.67%이고, 순도는 99%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.46 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 3H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.90 (t, J=7.6Hz, 3H). MS (ESI,M+1): 476.0
실시예29
화합물51(100.00 mg, 217.91 umol, 1.00 eq), 2-브로모-3-클로로톨루엔(2-bromo-3-chlorotoluene)(62.69 mg, 305.07 umol, 1.40 eq)과 2-메틸테트라히드로푸란(10.00 mL)이 함유된 1구 플라스크에 수산화나트륨(34.87 mg, 871.64 umol, 4.00 eq)을 넣은 후, 질소 기체 보호 하에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride)(7.97 mg, 10.90 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응액을 70℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 실온 하에서 반응액에 염산 용액(3 M)을 적가하여 PH=1로 조절하고, 에틸아세테이트(20 mL)를 넣어 추출하며, 유기층을 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 산물I-29(5.30 mg, 11.79 umol, 수율은 5.41%이고, 순도는 98.3%임)를 얻었다.
MS (ESI, M+1): 442.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 3H), 6.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H)
실시예30
단계A: 질소 기체 보호 하에서, 화합물12(100.00 mg, 212.13 umol, 1.00 eq)와 6-브로모-1,4-벤조옥산 (6-bromo-1,4-benzoxan)(68.42 mg, 318.19 umol, 42.76 uL, 1.50 eq)을 칭량하여 2-메틸테트라히드로푸란(4.00 mL)에 용해시키고, 각각 수산화칼륨(66.65 mg, 1.19 mmol, 5.60 eq)(500.00 uL의 물에 용해)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium)(II)(7.44 mg, 10.61 umol, 0.05 eq)을 넣어, 반응액을 75℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 , 반응액을 실리카 겔(100 내지 200메쉬)로 여과하고, 에틸아세테이트(30 mL)로 세척하며, 여액을 합병하고, 농축시켜 흑갈색 오일상 조제품75(210.00 mg)을 얻으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 조제품75(210.00 mg)를 테트라히드로푸란(4.00 mL), 메탄올(1.00 mL)과 물(1.00 mL)에 용해시키고 수산화리튬1수화물(36.75 mg, 875.78 umol, 2.00 eq)을 넣어, 25℃의 온도 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온 하에서 반응액에 염산 용액(3 M)을 적가하여 PH=1로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL)를 넣어 추출하며, 유기층을 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 산물I-30(27.95 mg, 61.67 umol, 수율은 14.08%이고, 순도는 99.63%임)을 얻었다.
MS (ESI, M+1): 452.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.72 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.90 (m, 4H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 6.55 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 2.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예31
화합물I-30(160.00 mg, 287.85 umol, 1.00 eq)을 칭량하여 아세토니트릴(2.00 mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide)(38.44 mg, 287.85 umol, 1.00 eq)를 차수를 나누어 넣어, 25℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 용액(3 mL)을 넣어 몇분 동안 교반하고, 다시 디클로로메탄(30 mLХ1)으로 추출하며, 유기상을 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 황색 고체 산물 I-31(25.82 mg, 51.84 umol, 수율은 18.01%이고, 순도는 97.56%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.38 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 2.39 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 486.1
실시예32
실시예33
단계A: 질소 기체 보호 하에서, 화합물12(100.00 mg, 212.13 umol, 1.00 eq)과 4-요오드아니솔(4-Iodoanisole)(74.47 mg, 318.19 umol, 1.50 eq)을 칭량하여 2-메틸테트라히드로푸란(4.00 mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(66.65 mg, 1.19 mmol, 5.60 eq)(500.00 uL의 물에 용해)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(7.44 mg, 10.61 umol, 0.05 eq)을 넣어, 반응액을 75℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실리카 겔(100 ?; 200메쉬)로 여과하고, 에틸아세테이트(30 mLХ1)로 세척하며, 여액을 합병하고 농축시켜 흑갈색 오일상 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 플레이트(석유에테르/에틸아세테이트=10/1)로 조분리시켜 중간체76(50.00 mg)을 얻었다.
단계B: 조제품76(50.00 mg)을 테트라히드로푸란(2.00 mL), 메탄올(0.50 mL)과 물(0.50 mL)에 용해시키고 수산화리튬1수화물(25.09 mg, 597.90 umol, 15.00 eq)을 넣어, 25℃의 온도 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온 하에서 반응액에 염산 용액(3 M)을 적가하여 PH=1로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mLХ1)를 넣어 추출하며, 유기층을 농축시켜 황색 고체 조제품I-32(68.00 mg)를 얻었다.
단계C: 화합물I-32(68.00 mg)를 취하여 아세토니트릴(2.00 mL)과 디클로로메탄(2.00 mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(10.72 mg, 80.28 umol, 0.50 eq)를 차수를 나누어 넣어, 25℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 용액(3 mL)을 넣어 몇분 동안 교반하고, 다시 디클로로메탄(30 mLХ1)으로 추출하며, 유기상을 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 산물I-33(8.71 mg, 18.39 umol, 수율은 11.45%이고, 순도는 :96.67%임)을 얻었다.
MS (ESI, M+1): 458.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.36 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (m, J=7.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H)
실시예34
단계A: 질소 기체 보호 하에서, 화합물12(200.00 mg, 339.42 umol, 1.00 eq)와 4-브로모-3-클로로벤조니트릴(4-bromo-3-chlorobenzonitrile)(110.21 mg, 509.13 umol, 1.50 eq)을 칭량하여 2-메틸테트라히드로푸란(8.00 mL)에 용해시키고, 각각 수산화칼륨(106.65 mg, 1.90 mmol, 5.60 eq)(1.00 mL의 물에 용해)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(11.91 mg, 16.97 umol, 0.05 eq)을 넣어, 75℃의 온도 하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 농축시켜 2-메틸테트라히드로푸란을 제거하고, 에틸아세테이트(30 mLХ1)을 넣어 추출하며, 건조시키고, 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조용 TLC 플레이트(석유에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 조분리시킨 후, 다시 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 중간체 77(8.00 mg, 15.76 umol, 수율은 4.64%, 순도는 94.75%임)을 얻었다.
단계B: 화합물77(8.00 mg)을 테트라히드로푸란(2.00 mL), 메탄올(0.50 mL)과 물(0.50 mL)에 용해시키고 수산화리튬1수화물(5.00 mg, 119.16 umol, 7.56 eq)을 넣어, 25℃의 온도 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 동일한 조건 하에서, 수산화리튬1수화물(5.00 mg, 119.16 umol, 7.56 eq)을 더 넣어 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 아이스 배스(Ice bath) 하에서 반응액에 염산 용액(4 M)을 적가하여 PH=1로 조절하고, 농축시켜 유기 용매를 제거하며, 에틸아세테이트(15 mLХ1)를 넣어 추출하고, 유기층을 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 산물I-34(3.60 mg, 7.88 umol, 수율은 50.02%이고, 순도는 99.18%임)를 얻었다.
MS (ESI, M+1): 453.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 6.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H)
실시예35
화합물I-17(70.00 mg, 124.04 umol, 1.00 eq)를 칭량하여 아세토니트릴(4.00 mL)과 디클로로메탄(4.00 mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(11.59 mg, 86.83 umol, 0.70 eq)를 차수를 나누어 넣어, 25℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 용액(2 mL)을 넣어 몇분 동안 교반하고, 다시 디클로로메탄(30 mLХ1)으로 추출하며, 유기상을 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조용 TLC 플레이트(디클로로메탄/에틸아세테이트 = 1/1, 소량의 아세트산을 넣음)로 분리시켜 황색 고체 산물 2(20.00 mg, 35.25 umol, 수율은 28.42% yield, 순도는 88.63%임)를 얻었다. 계속하여 제조용 TLC(100%에틸아세테이트)로 정제시킨 다음, 추가적으로 제조용 고속액체 크로마토그래피법(포름산)으로 분리시켜 황색 고체 산물I-35(8.00 mg, 15.64 umol, 수율은 47.38%이고, 순도는 98.3%임)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.88 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.38 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.53 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 502.0
실시예36
단계A: 화합물I-17(93.00 mg, 198.55 umol, 1.00 eq)을 칭량하여 아세토니트릴(4.00 mL)과 디클로로메탄(4.00 mL)에 용해키고, N-브로모숙신이미드(24.74 mg, 138.98 umol, 0.70 eq)를 차수를 나누어 넣어, 25℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 용액(3 mL)을 넣어 몇분 동안 교반하고, 다시 디클로로메탄(30 mLХ1)으로 추출하며, 유기상을 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조용 TLC 플레이트(디클로로메탄/에틸아세테이트 = 1/1, 소량의 아세트산을 넣음)로 분리시켜 중간체 78(95.00 mg, 151.02 umol, 수율은 76.06%이고, 순도는 87%임)을 얻었다.
단계B: 마이크로파 튜브에서, 화합물78(95.00 mg, 168.38 umol, 1.00 eq)을 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)(2.00 mL)에 용해시키고, 시안화제일구리(Cuprous cyanide)(31.06 mg, 346.86 umol, 75.76 uL, 2.06 eq)를 넣어, 마이크로파 조건하에서 180℃까지 가열시켜 1.5시간 동안 반응시켰다. 동일한 조건 하에서, 반응액에 시안화제일구리(30.16 mg, 336.76 umol, 73.56 uL, 2.00 eq)를 더 넣어 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 동일한 조건 하에서, 다시 반응액에 시안화제일구리(45.24 mg, 505.14 umol, 110.34 uL, 3.00 eq)를 더 넣어 계속하여 2시간 동안 반응시킨다. 반응 완료 후, 반응액을 얼음 물(20 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(50 mLХ2)를 넣어 추출하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 황색 고체 산물 I-36(7.18 mg, 13.75 umol, 수율은 8.16%이고, 순도는 94.46%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.28 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 493.0
실시예37
단계A: 하나의 100 mL의 자기 교반식 삼구 플라스크에 화합물12(300.00 mg, 560.05 umol, 1.00 eq)와 2,4-디클로로-1-요오도벤젠(2,4-dichloro-1-iodobenzene)(275.11 mg, 1.01 mmol, 1.80 eq)과 2-메틸테트라히드로푸란(10.00 mL) 및 수산화칼륨 용액(4 M, 784.06 uL, 5.60 eq)을 넣었다. 다음, 전체 체계를 질소 기체로 세번 치환하고 다시 Pd(PPh3)2Cl2(11.79 mg, 16.80 umol, 0.03 eq)를 넣었다. 다시 체계 기체를 세번 치환한 후, 상기 용액을 80℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액은 최종적으로 황색으로부터 흑색으로 변하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mLХ3)으로 추출하였다. 합병된 유기상을 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=1:0 내지 20:1)로 분리하였다. 최종적으로 화합물79(330.00 mg, crude)를 얻었다. MS (ESI,M+1): 490.0
단계B: 화합물79(330.00 mg, 672.89 umol, 1.00 eq)를 물(4.00 mL), 메탄올(8.00 mL)과 테트라히드로푸란(8.00 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 LiOH.H2O(141.17 mg, 3.36 mmol, 5.00 eq)를 넣었다. 용액의 색상은 황색으로부터 담녹색으로 변하였다. 상기 용액을 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀 거조시켰다. 스핀 건조된 조제품에 3mol/L의 HCl(1.5mL)를 넣어 용액의 pH를 5로 조절하고, 다시 여과하여 필터 케이크를 얻으며, 필터 케이크를 포름산으로 제조하고 분리시켜 산물 I-37(33.70 mg, 71.43 μmol, 수율은 10.62%이고, 순도는 98%임)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.74 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 6.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 462.0
실시예38
단계A: 교반 자석을 구비한 1구 플라스크에 화합물12(150.00 mg, 318.20 umol, 1.00 eq), 2-MeTHF(5.00 mL), 2-브로모-5-클로로아니솔(2-bromo-5-chloroanisole)(84.57 mg, 381.84 umol, 1.20 eq), 물(1.00 mL)과 NaOH(50.91 mg, 1.27 mmol, 4.00 eq)를 순차적으로 넣었다. 얻은 혼합 용액을 N2로 세번 치환하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2(23.28 mg, 31.82 umol, 0.10 eq)를 N2 보호 하에서 용액에 넣었다. 얻은 용액을 75℃의 온도 하에서 7시간 동안 교반하였다. 10 mL의 EA와 10 mL의 물을 반응액에 넣었다. 분리된 유기상을 10 mL의 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 감압 농축시켜 조제품(162.00 mg)을 얻으며, 조제품을 이론적 수율로 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계B: 교반 자석을 구비한 1구 플라스크에 화합물80 (154.65 mg, 318.20 umol, 1.00 eq), THF(3.00 mL), MeOH(1.00 mL), 물(1.00 mL)과 LiOH(22.86 mg, 954.60 umol, 3.00 eq)를 순차적으로 넣었다. 얻은 흑색 용액을 45℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N 의 2 mL의 HCl를 넣은 후 ,10 mL 의 물을 넣었다. 30 mL의 EtOAc(10 mL Х 3)로 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고 Na2SO4로 건조시키며 여과한 후, 감압 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 크로마토그래피(포름산 조건)으로 정제시켜 화합물81(28.00 mg, 61.14 umol, 수율은 19.21%임)을 얻었다..
자기 교반 막대기를 구비한 1구 플라스크에 화합물81(28.00 mg, 61.14 umol, 1.00 eq), CH3CN(3.00 mL)을 순차적으로 넣어 황색 용액을 얻었다. 이어서 NCS(8.16 mg, 61.14 umol, 1.00 eq)를 용액에 넣었다. 얻은 용액을 30℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 25℃의 온도 하에서 5 mL의 Na2S2O3을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 20 mL의 물을 넣었다. 60 mL의 EtOAc(20 mL * 3)을 넣어 추출하였다. 유기상을 합병하고 30 mL의 물로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 감압 스핀건조시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제시켜 I-38(18.10 mg, 36.43 umol, 수율은 59.58%이고, 순도는 99.1%임)을 얻었다. MS (ESI, M+1): 492.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.44 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.95-6.88(m, 4H), 6.37 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.01-1.98(m, 2H), 086-0.83 (m, 3H).
실시예39
하나의 100 mL의 1구 플라스크를 취하여, 4 mL의 디메틸-테트라히드로푸란(Dimethyl-tetrahydrofuran) 용액을 넣은 후, 화합물12(110.00 mg,190.65 umol,1.00eq) 및 2-트리플루오로메틸-4-클로로브로모벤젠(2-trifluoromethyl-4-chlorobromobenzene)(53.7 mg, 210 umol, 1.1 eq.)을 여기에 용해시켰다. 다시 수산화나트륨 용액(4 M, 142.99 uL, 3.00 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2(6.69 mg, 9.53 umol, 0.05 eq)를 넣었다. 장치를 질소 기체로 세번 치환하고, 혼합 용액을 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 농축시켜 조제품을 얻고, 조제품을 TLC(PE:EtOAc=0:1)로 정제시켜 다시 조제품을 얻으며, 조제품 다시 HPLC(FA)로 조제하여 I-39를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d): δ 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 3H), 6.90 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (m, J=7.5, 13.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.08 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 492.5
실시예40
단계A: 하나의 100 mL의 1구 플라스크에 자기 교반기와 화합물13(1 g, 2.11 mmol, 1 eq) 및 디클로로메탄(20 mL)을 넣었다. 질소 기체로 치환하고 0℃까지 냉각시켰다. 다음, 0℃의 온도 하에서 화합물82(1.00 g, 3.16 mmol, 1.5 eq)를 넣고, 암녹색의 용액을 질소 기체 보호 하, 25℃의 온도 하에서 16시간 동안 반응시켰다. 15 mL의 10%의 티오황산나트륨을 넣은 포화 탄산수소나트륨 용액을 10분 동안 교반하여, 분액하고, 수상을 디클로로메탄으로 30 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 20 mL의 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축시켜 실리카 겔 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 20%임)으로 분리시켜 황색 고체 산물83을 얻었다.
단계B: 하나의 100 mL의 1구 플라스크에 자기 교반기와 화합물3(1 g, (0.15 g, 304.91 umol, 1 eq), 2 mL의 에탄올 및 3 mL의 테트라히드로푸란을 넣고, 1 mL의 수산화리튬1수화물(38.38 mg, 914.72 umol, 3 eq)의 수용액을 넣으며, 황색 용액을 질소 기체 보호 하, 50℃의 온도 하에서 2시간 동안 반응시켰다. 농축시키고 10 mL의 물로 희석하며, 1 M의 염산으로 pH 값을 5 내지 6으로 조절하고, 에틸아세테이트로 20 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고 20 mL의 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축시키고, 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피로 분리시켜 I-40을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.73 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 6H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.6 Hz, 3H)
실시예41
단계A: 100 mL의 1구 플라스크에 화합물1(400.00 mg, 693.27 umol, 1.00 eq), 2-클로로-4-메톡시브로모벤젠(2-chloro-4-methoxybromobenzene)(230.32 mg, 1.04 mmol, 1.50 eq)과 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 넣었다. 다음, 수산화칼륨수용액(4 M, 693.27 uL, 4.00 eq)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (24.33 mg, 34.66 umol, 0.05 eq)를 반응 플라스크에 순차적으로 신속하게 넣었다. 질소 기체로 치환하고, 반응액을 70℃까지 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 용액의 색상은 황색으로부터 갈색으로 변하였다. 반응 완료 후 반응 플라스크에 20 mL의 에틸아세테이트를 넣고 규조토로 여과하였다. 여액을 포화 식염수로 20 mL씩 세번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 갈색 겔상 조제품84(570.00 mg, 조제품)를 얻으며, 직접 다음 단계 재료를 준비하였다.
단계B: 화합물84(570.00 mg, 1.17 mmol, 1.00 eq), 3 mL의 테트라히드로푸란, 3 mL의 메탄올과 3 mL의 물이 담긴 플라스크에, 수산화리튬1수화물(490.93 mg, 11.70 mmol, 10.00 eq)을 넣었다. 혼합물을 45℃의 온도 하에서 1시간 동안 교반하였다. 용액의 색상은 갈색을 유지하였다. 반응 완료 후, 1 M의 염산 용액으로 용액의 pH를 1로 조절한 후, 20 mL의 에틸아세테이트를 넣었다. 다음, 포화 식염수로 20 mL씩 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 화합물I-41을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.72 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 6H), 6.80 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.66-2.55 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 458.1.
실시예42
단계A: 25℃의 온도 하에서, 화합물84(130.00 mg, 267.49 umol, 1.00 eq)의 디클로로메탄(4.00 mL))과 아세토니트릴(4.00 mL))의 혼합 용액에 NBS(42.85 mg, 240.74 umol, 0.90 eq)의 디클로로메탄(1mL) 용액을 넣었다. 반응액을 1시간 동안 교반하고, 티오황산나트륨 용액으로 퀀칭시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키며 농축시켜 중간체85(180 mg, 조제품)를 얻으며, 조제품을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계B: 중간체85(180.00 mg, 318.64 umol, 1.00 eq)와 시안화제일구리(171.22 mg, 1.91 mmol, 417.61 uL, 6.00 eq)의 N-메틸피롤리돈(2.00 mL) 용액을 마이크로파로 180℃까지 가열시켜 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 시안화제일구리(57.07 mg, 637.28 umol, 139.20 uL, 2.00 eq)를 더 넣고, 마이크로파로 180℃까지 가열시켜 2시간 동안 반응시키며, 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 20 mL의 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며 농축시켰다. 조제품을 HPLC로 분리 정제시켜 중간체86(30.00 mg, 54.60 umol, 수율은 17.13%이고, 순도는 93%임)을 얻었다.
단계C: 25℃의 온도 하에서, 중간체86(30.00 mg, 54.60 umol, 1.00 eq))의 테트라히드로푸란(4.00 mL), 메탄올(1.00 mL)과 물(1.00 mL)의 혼합 용액에 수산화리튬(12.32 mg, 293.61 umol, 5.38 eq)을 넣었다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 체계를 4 M의 HCl로 pH를 1로 조절한 후 진공 농축시켰다. 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합병하고 황산나트륨으로 건조시키며 농축시켜, 조제품을 HPLC로 분리 정제시켜 I-42를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.32 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 4.8 Hz, J = 16 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.75 st, 3H), 2.53-2.31 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). (ESI, M+1): 483.1
실시예43
단계A: 중간체12(200.00 mg, 339.42 umol, 1.00 eq)와 2-브로모-5-메톡시벤조니트릴(108.00 mg, 509.13 umol, 1.50 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액에 KOH(4 M, 259.66 uL, 3.06 eq)와 Pd(Ph3P)2Cl2(47.65 mg, 67.88 umol, 0.20 eq)를 넣었다. 반응 체계를 질소 기체 보호 하, 65℃의 온도 하에서 13시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, Pd(Ph3P)2Cl2(20.00 mg, 33 umol, 0.10 eq)를 더 넣었다. 반응 체계를 65℃까지 가열시켜 계속하여 3시간 동안 교반하여 분리하지 않고 87을 얻었다. 반응체계를 실온까지 냉각시키고, 메탄올(6.00 mL)과 물(3.00 mL)을 넣어, 35℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 내부에 수산화리튬(15 mg)을 넣고, 45℃까지 승온시켜 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 2 M의 HCl로 pH를 5로 조절하였다. 물을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 중간체88을 얻었다.
단계B: 중간체88(70.00 mg, 153.45 umol, 1.00 eq)의 아세토니트릴(3.00 mL) 용액에 NCS((20.49 mg, 153.45 umol, 1.00 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 20℃의 온도 하에서 3시간 동안 교반하고, 티오황산나트륨 수용액(10 mL)을 넣어 퀀칭 반응시키며, 2 M의 HCl로 pH를 5로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 합병하고 황산나트륨으로 건조시키며 농축시켜, 조제품을 HPLC로 정제시켜 산물I-43을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.58-2.41 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 483.1.
실시예44
단계A: 48(62.00 mg, 118.33 umol, 1.00 eq)의 아세토니트릴(3.00 mL)과 디클로로메탄(5.00 mL)의 혼합 용액에 NCS(15.80 mg, 118.33 umol, 1.00 eq)를 넣었다. 반응 혼합물을 15℃의 온도 하에서 5시간 동안 교반하였다. NCS(4.00 mg, 29.96 umol, 0.25 eq)를 더 넣어, 반응 체계를 계속하여 1시간 동안 교반하고, 티오아황산나트륨(Sodium thiosulfite) 수용액(20 mL)을 넣어 퀀칭시켰다. 반응체계를 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시켜 중간체89(66.00 mg, 조제품)를 얻었다. 조제품을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계B: 중간체89(66.00 mg, 118.19 umol, 1.00 eq)의 메탄올(3.00 mL), 테트라히드로푸란(3.00 mL)과 물(3.00 mL)의 혼합 용액에, LiOH(14.88 mg, 354.57 umol, 3.00 eq)를 넣었다. 반응 체계를 15℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔여물을 물(10 mL)로 희석하고, 1 M의 HCl로 pH=5로 조절하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 조제품을 HPLC로 정제시켜 I-44를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.51 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, J = 16.0 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 530.1.
실시예45
단계A: 하나의 1구 플라스크에 자기 교반기와 화합물II-1 (0.04 g, 78.89 umol, 1 eq) 및 디클로로메탄(4 mL)을 넣고, NCS(9.48 mg, 71.00 umol, 0.9 eq)를 넣으며, 상기 황색 용액을 15℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시켜 조제품을 얻고, 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피로 분리시켜 II-5를 얻었다.
실시예46
단계A: 화합물11(423.16 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq)(10 mL 2-메틸테트라히드로푸란 용액)과 화합물29(402.19 mg, 1.20 mmol, 1.20 eq)가 들어 있는 삼구 플라스크에 수산화나트륨 용액(4 M, 1.00 mL, 4.00 eq)을 넣은 후, 질소 기체 보호 하에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드(36.59 mg, 50.00 umol, 0.05 eq)를 넣었다. 반응액을 60℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 처리하지 않고, 90의 이론적 수율으로 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 질소 기체 보호 하에서, 화합물90(504.44 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq)(단계1: 2-메틸테트라히드로푸란 수용액), 수산화나트륨(4 M, 1.00 mL, 4.00 eq)과 1-클로로-2-요오드벤젠(1-chloro-2-iodobenzene)(291.14 mg, 1.20 mmol, 1.20 eq)을 넣은 삼구 플라스크에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(42.12 mg, 60.00 umol, 0.06 eq)을 넣어, 70℃의 온도와 질소 기체 보호 하에서 계속하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온 하에서 반응액에 물(40 mL)과 에틸아세테이트(30 mL)를 넣은 후, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하고, 합병된 유기상을 물(30 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 액상(prep.HPLC: 포름산)으로 정제시켜 II-6을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.54-6.84 (m, 10H), 6.62 - 6.54 (m, 3H), 4.493 (dd, J=6.4 Hz, 48Hz, 2H), 3.78 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68-2.51 (m, 6H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 489.1
실시예47
단계A: 화합물90(605.33 mg, 1.20 mmol, 1.00 eq)(10 mL 2-메틸테트라히드로푸란 용액)과 물(2.00 mL)과 수산화나트륨(192.00 mg, 4.80 mmol, 4.00 eq)을 넣은 1구 플라스크에 2-요오도벤조니트릴(2-iodobenzonitrile)(329.79 mg, 1.44 mmol, 1.20 eq)을 넣고, 얻은 혼합물을 N2로 세번 치환하였다. 다음, 질소 기체 보호 하에서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (42.11 mg, 60.00 umol, 0.05 eq)를 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 40 mL의 물로 희석한 후, 45 mL의 에틸아세테이트(15mLХ3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 40 mL의 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 유기상을 감압 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제시켜 화합물II-7을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.65 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 4H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.62(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.57(d, J=1.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.42(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.68-2.63 (m, 6H), 2.03-1.96(m, 1H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 480.3
실시예48
단계A: 화합물10(750.00 mg, 4.36 mmol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(20.00 mL)에 비스(피나콜라토)디보론(1.16 g, 4.57 mmol, 1.05 eq)과 테트라(트리페닐포스핀)백금(271.04 mg, 217.84 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하며, 질소 기체 보호 하, 70℃(내부 온도는 60℃임)의 온도 하에서 5시간 동안 반응시켜, 얻은 11은 분리하지 않았다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후 화합물91(1.34 g, 3.91 mmol, 0.90 eq), 탄산칼륨(1.20 g, 8.70 mmol, 2.00 eq), 6 mL의 물, 30 mL의 2-메틸테트라히드로푸란과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(152.60 mg, 217.41 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하며, 질소 기체 보호 하, 30℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켜, 얻은 92를 분리하지 않았다. 다음, 반응액에 4-플루오로-2-클로로요오도벤젠(4-fluoro-2-chloroiodobenzene)(556.54 mg, 2.17 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 수용액(4 M, 1.09 mL, 4.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(76.17 mg, 108.51 umol, 0.10 eq)과 9 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 더 넣고, 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하, 60℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 20 mL의 에틸아세테이트를 넣어 여과하고, 여액을 포화 식염수로 20 mL씩 세번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켜, 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 황색 고체 화합물93(41.10 mg, 71.26 umol, 수율은 6.54%이고, 순도는 97.1%임)을 얻었다. MS (ESI, M+23): 536.1.
단계B: 화합물93(41.10 mg, 77.64 umol, 1.00 eq)이 용해된 10 mL의 아세토니트릴 용액에 N-클로로숙신이미드를 넣고, 반응액을 30℃의 온도 하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 직접 농축시키고, 얻은 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 II-8을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.8 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.59 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 548.1
실시예49
단계A: 화합물10(100.00 mg, 554.31 umol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(10.00 mL)에 비스(피나콜라토)디보론(147.80 mg, 582.03 umol, 1.05 eq)과 테트라(트리페닐포스핀)백금(34.48 mg, 27.72 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하며, 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 5시간 동안 반응시켜, 얻은 11은 분리하지 않았다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후 화합물91(238.50 mg, 497.68 umol, 0.90 eq), 탄산칼륨K2CO3 (152.91 mg, 1.11 mmol, 2.00 eq), 2.5 mL의 물, 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(19.41 mg, 27.65 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응체계를 질소 기체로 세번 치환하며, 질소 기체 보호 하, 30℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켜, 얻은 92를 분리하지 않았다. 다음, 반응액에 4-클로로-2-트리플루오로메틸요오드벤젠(338.89 mg, 1.11 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 수용액(4 M, 552.93 uL, 4.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(19.40 mg, 27.65 umol, 0.05 eq)과 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 더 넣고, 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 20 mL의 에틸아세테이트를 넣어 여과하고, 여액을 포화 식염수로 20 mL씩 세번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켜, 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 화합물II-9를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+23): 564.2.
실시예50
단계A: 화합물92(555.00 mg, 1.09 mmol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(7.50 mL)에 1-클로로-2-요오드벤젠(517.50 mg, 2.17 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 용액(4 M, 1.09 mL, 4.00 eq), 2-메틸테트라히드로푸란(5.00 mL)을 넣고, 질소 기체로 세번 치환한 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(38.08 mg, 54.26 umol, 0.05 eq)을 넣으며, 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 20 mL의 에틸아세테이트로 희석하고, 여과하며, 여액을 식염수로 20 mL씩 세번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고 농축시킨 후, HPLC(포름산 조건)로 분리시켜 화합물II-10을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.64 (brs, 1H), 8.29 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.04 (dt, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.61-6.59 (m, 2H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.67-2.55 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 496.2.
실시예51
단계A: 화합물10(100.00 mg, 554.31 umol, 1.00 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액(10.00 mL)에 비스(피나콜라토)디보론(147.80 mg, 582.03 umol, 1.05 eq)과 테트라(트리페닐포스핀)백금(34.48 mg, 27.72 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하며, 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 5시간 동안 반응시켜, 얻은 11은 분리하지 않았다. 반응액을 0℃까지 냉각시킨 후 화합물91(238.50 mg, 497.68 umol, 0.90 eq), 탄산칼륨K2CO3 (152.91 mg, 1.11 mmol, 2.00 eq), 2.5 mL의 물, 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(19.41 mg, 27.65 umol, 0.05 eq)을 넣고, 반응을 질소 기체로 세번 치환하며, 질소 기체 보호 하, 30℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켜, 얻은 92를 분리하지 않았다. 다음, 반응액에 2-요오도벤조니트릴(2-iodobenzonitrile)(253.26 mg, 1.11 mmol, 2.00 eq), 수산화칼륨 수용액(4 M, 552.93 uL, 4.00 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(19.40 mg, 27.65 umol, 0.05 eq)과 5 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 더 넣고, 질소 기체로 세번 치환하였다. 질소 기체 보호 하, 70℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 20 mL의 에틸아세테이트를 넣어 여과하고, 여액을 포화 식염수로 20 mL씩 세번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켜, 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 화합물II-11을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.6 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (ESI, M+1, M+23): 492.2, 509.1.
실시예52
단계A:감압 배기 하에서 질소 기체로 치환된 51(100.00 mg, 218.58 umol, 1.00 eq), 2,4-디플루오로요오드벤젠 (73.44 mg, 306.01 umol, 1.40 eq) 과 디클로로비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐7.94 mg, 10.86 umol, 0.05 eq))의 2-메틸테트라히드로푸란(15 mL) 용액에 수산화나트륨수 용액(4 M, 218.58 uL, 4.00 eq)을 넣고, 반응체계를 65℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액의 색상은 황색으로부터 흑색으로 변하였다.화합물 94(15 mL의 흑색의 용액에서 이론량은 150 mg임)를 직접 다음 단계에 사용하였다. 화합물 94(15 mL의 흑색의 용액에서 이론량은 150 mg임), 메탄올(8.00 mL)을 30℃의 온도 하에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 20 mL를 넣은 후 여과하였다. 3 M의 염산으로 여액의 pH를 4로 조절한 후 20 mL의 에틸아세테이트로 세번 추출하였다. 합병된 유기상을 20 mL의 포화 식염수로 한번 세척하고 여과하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 3 mL의 아세토니트릴에 용해시켜 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 분리시켜 I-45를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 6.91 (m, 6H), 6.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.63 (q, J=7.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ESI,M+1): 430.1
실시예53
단계A: 삼구 둥근밑 플라스크에 2-클로로-4-플루오로벤조알데히드(2-Chloro-4-fluorobenzoaldehyde)(5.00 g, 31.53 mmol, 1.00 eq)와 12 mL의 테트라히드로푸란을 넣고, -20℃까지 냉각시키며, 질소 기체 분위기 하에서 에틸마그네슘브로마이드(Ethyl magnesium bromide)(2 M, 17.34 mL, 1.10 eq)를 넣으며, 상기 반응액을 0℃까지 승온시킨 후, 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃의 온도 하에서 15 mL의 포화 염화암모늄으로 퀀칭시키고, 10 mL의 물로 희석하며, 분액하고, 수상을 에틸아세테이트로 50 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며 농축시켰다. 조제품을 실리카 겔 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 30%임)으로 분리시켜 황색 오일상 산물101을 얻었다.
단계B: 1구 둥근밑 플라스크에 101(1.70 g, 9.01 mmol, 1.00 eq)과 50 mL의 디클로로메탄을 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 질소 기체 분위기 하에서 데스마틴(Dess-Martin) 시약(6.11 g, 14.42 mmol, 4.46 mL, 1.60 eq)을 넣고, 반응액을 0℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 15%의 티오황산나트륨의 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고, 여과하며, 여액을 분액하고, 수상을 디클로로메탄으로 50 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 10%임)으로 분리시켜 98을 얻었다.
단계C: 1구 둥근밑 플라스크에 5-아자인돌(5-azaindole)(10.00 g, 84.65 mmol, 1.00 eq), Boc2O (19.40 g, 88.88 mmol, 20.42 mL, 1.05 eq)과 200 mL의 디클로로메탄을 넣은 후, 질소 기체 분위기 하에서 DMAP(1.03 g, 8.47 mmol, 0.10 eq)를 넣고, 상기 체계를 20℃의 온도 하에서 12시간 동안 반응시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜, 실리카 겔 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르 = 0 내지 40%임)으로 분리시켜 95를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H)
단계D: 95(1.00 g, 4.58 mmol, 1.00 eq)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고 -78℃까지 냉각시키며, LDA(2 M, 2.75 mL, 1.20 eq)를 적가하여, 체계의 온도를 30분 동안 -70℃ 이하로 유지하고, 4-요오도벤조알데히드(4-iodobenzoaldehyde)(1.06 g, 4.58 mmol, 1.00 eq)의 5 mL의 테트라히드로푸란 용액을 -70℃의 온도 하에서 30분에 걸쳐 적가하였으며, 적가 완료 후 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 체계를 10 mL포화 염화암모늄으로 천천히 퀀칭시킨 후, 10 mL의 물로 희석하고, 분액하며, 수상을 에틸아세테이트로 30 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고 20 mL의 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 농축시키며, 조제품을 실리카 겔 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르 = 20 내지 100%임)으로 분리시켜 황색 고체 산물96을 얻었다. MS (ESI,M+1): 450.9
단계E: 1구 둥근밑 플라스크에 96(6.10 g, 13.55 mmol, 1.00 eq)과 100 mL의 테트라히드로푸란을 넣은 후, 질소 기체 분위기하에서 이산화망간(manganese dioxide)(11.78 g, 135.50 mmol, 10.00 eq)을 넣으며, 상기 체계를 70℃의 온도 하에서 72시간 동안 반응시켰다. 여과하고, 필터 케이크를 30 mL의 디클로로메탄으로 세척하며, 여액을 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄 = 0 내지 10%임)으로 정제시키고, 제조용 고속액체 크로마토그래피(염기성)로 황색 고체 산물97을 얻었다. MS (ESI,M+1): 349.0
단계D: 아연 분말(657.39 mg, 10.05 mmol, 14.00 eq)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 넣고, 사염화티타늄(Titanium tetrachloride)(817.26 mg, 4.31 mmol, 472.40 uL, 6.00 eq)을 30℃의 온도 하에서 적가하였다. 다음, 97(250.00 mg, 718.10 umol, 1.00 eq)과 98(415.41 mg, 2.23 mmol, 3.10 eq)의 테트라히드로푸란(20.00 mL) 용액을 넣고, 상기 체계를 70℃의 온도 하에서 14시간 동안 교반하며, 반응액은 밝은 황색으로 변하였다. 실온까지 냉각시키고 20 mL의 포화 탄산수소나트륨으로 퀀칭시켰다. 여과하여 황색 고체를 제거하고, 분액하며, 수상을 에틸아세테이트로 20 mL씩 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄 = 0 내지 5%임)으로 분리시켜 산물99를 얻었다. MS (ESI,M+1): 503.0
단계F: 삼구 둥근밑 플라스크에 99(230.00 mg, 457.48 umol, 1.00 eq), 메틸아크릴레이트(Methyl acrylate)(196.92 mg, 2.29 mmol, 205.13 uL, 5.00 eq), 1 mL의 트리에틸아민, POT(69.62 mg, 228.74 umol, 0.50 eq)와 3 mL의 DMF를 넣고, 기체를 치환하며, 질소 기체 분위기 하에서 아세트산팔라듐(30.81 mg, 137.24 umol, 0.30 eq)을 넣고, 기체를 치환한 후 110℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 20 mL의 디클로로메탄으로 세척하며, 여액을 농축시켜 100(250.00 mg, crude)을 얻었다. MS (ESI,M+1): 461.1
단계F: 100(210.00 mg, 455.60 umol, 1.00 eq)이 용해된 5 mL의 테트라히드로푸란, 5 mL의 메탄올과 5 mL의 물의 혼합 체계에 수산화리튬1수화물(57.35 mg, 1.37 mmol, 3.00 eq)을 넣고, 상기 황색 현탁액을 20℃의 온도 하에서 36시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압 농축시킨 후 10 mL의 물로 희석한 후 구연산으로 pH를 4 내지 5로 조절한 후, 고체가 석출되고, 이를 수집하여 고속액체 크로마토그래피(포름산)로 분리시켜 산물I-46을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.75 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.00 (br t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 447.0
실시예54
단계A: 하나의 50 mL의 1구 플라스크를 취하여, DMF(5.00 mL)를 넣었다. 다음, 화합물48(100.00 mg, 190.85 umol, 1.00 eq)과 포름아미드(Formamide)(51.58 mg, 1.15 mmol, 45.64 uL, 6.00 eq)를 넣었다. 다시 용액에 나트륨메톡시드(Sodium methoxide)의 메탄올 용액(0.5 M, 1.15 mL, 3.00 eq)을 넣었다. 혼합물을 100℃의 온도 하에서 2시간 동안 교반하였다. 용액은 황색으로부터 갈색으로 변하였다. 반응 완료 후, 30 mL의 에틸아세테이트를 넣고, 포화 식염수로 30 mL씩 세번 세척하였다. 분액 후 얻은 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 분리시켜 산물I-47을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 495.2.
실시예55
단계A: 화합물 I-14(100.00 mg, 177.45 umol, 1.00 eq), EDCI (51.03 mg, 266.17 umol, 1.50 eq)와 DMAP(49.86 mg, 408.13 umol, 2.30 eq)를 디클로로메탄(7.00 mL)에 용해시키고, 다시 상기 용액에 메틸술폰아미드(Methylsulfonamide)(50.64 mg, 532.34 umol, 3.00 eq)를 넣었다. 흑색의 반응액을 30℃의 온도 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(10 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 15 mL의 포화 식염수로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 건조시키고 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 포름산으로 분리시켜 산물I-48을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 7.11 - 6.91 (m, 4H), 6.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.46 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 573.1
실시예56
단계A: 화합물12(272.73 mg, 509.13 umol, 1.00 eq), 2-니트릴브로모벤젠(2 - nitrile bromobenzene)(139.01 mg, 763.70 umol, 1.50 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(107.21 mg, 152.74 umol, 0.30 eq), 수산화칼륨수용액(4 M, 712.78 uL, 5.60 eq)과 20 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 용액이 용해된 것에 상기 반응액을 넣고, 반응 체계를 질소 기체로 세번 치환하였다. 상기 반응 체계를 질소 기체 보호 하, 75℃의 온도 하에서 7시간 동안 반응시킨다. 반응액 용액의 색상은 황색으로부터 흑갈색으로 변하고 흑색 고체가 석출되었다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축시킨 후 컬럼으로 흑갈색 오일 상 조제품 102(250.00 mg, 조제품)을 얻었으며, 정제시키지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계B: 화합물102(250.00 mg, 559.86 umol, 1.00 eq), 수산화리튬(67.04 mg, 2.80 mmol, 5.00 eq)을 10 mL의 메탄올, 5 mL의 테트라히드로푸란, 5 mL의 물에 용해시켰다. 반응액을 30℃의 온도 하에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 1 mL로 농축시키고, 염산(3mol/l) 용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절한 후, 100 mL의 디클로로메탄으로 50 mL씩 두번 추출하였다. 합병된 유기상을 건조시키고 여과하며 감압농축시켜, 포름산 체계로 분리시켜 황색 고체 산물I-49를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.76 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 1.02 (br t, J = 7.2 Hz, 3H); MS [ESI, M+1]:419.2
실시예57
I-50는 중간체12(227.27 mg, 424.27 umol, 1.00 eq), O-메틸요오드벤젠(O-methyl iodobenzene)(185.01 mg, 848.54 umol, 108.19 uL, 2.00 eq)을 원료로 하여 I-49와 동일한 단계로 제조하여 얻을 수 있다.
조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 정제시켜 산물I-50을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.81 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m, 4H), 6.99 (dt, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 408.1.
실시예58
I-51는 중간체12(327.27 mg, 610.96 umol, 1.00 eq), O-클로로요오드벤젠(O-chloroiodobenzene)(291.37 mg, 1.22 mmol, 2.00 eq)를 원료로 하여 I-49와 동일한 단계로 제조하여 얻을 수 있다.
조제품을 포름산 체계로 제조하고 분리시켜 산물I-51을 얻었다. MS [ESI, M+1]+: 428.1, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 7.09 - 6.94 (m, 4H), 6.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H)
실시예59
I-52는 중간체51(101.68 mg, 221.57 umol, 1.00 eq), 2-시아노-3-플루오로요오드벤젠(2-cyano-3-fluoroiodobenzene)(65.68 mg, 265.88 umol, 1.20 eq)을 원료로 하여 I-28와 동일한 단계로 제조하여 얻을 수 있다.
조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 정제시켜 산물I-52를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.79 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (dd, J=8.0, 16.8 Hz, 3H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS (ESI,M+1): 437.1
실시예60
단계A: 질소 기체 분위기 하, 25℃의 온도 하에서, 화합물12(500.00 mg, 848.55 umol, 1.00 eq), 2,4-디클로로요오드벤젠(2,4-dichloroiodobenzene)(250.00 mg, 916.43 umol, 1.08 eq), 수산화칼륨(450.00 mg, 8.02 mmol, 9.45 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란(8.00 mL) 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(30.00 mg, 42.74 umol, 0.05 eq)를 넣고, 70℃의 온도 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 추출하며, 실리카 겔 컬럼으로 분리시켜 103을 얻었다.
단계B: 화합물103(330.00 mg, 632.52 umol, 1.00 eq)의 5 mL의 아세토니트릴 용액에 NBS(115.00 mg, 646.14 umol, 1.02 eq)를 넣고, 25℃의 온도 하에서 10분안 교반하여 반응시키며, 5 mL의 디클로로메탄을 넣어, 25℃의 온도 하에서 50분 동안 교반하여 반응시켰다. 반응액을 추출하고, 분액하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체 산물104를 얻었다.
단계C: 화합물104(125.00 mg, 52.04 umol, 1.00 eq)의 5 mL의 NMP 용액에 시안화제일구리(100.00 mg, 1.12 mmol, 243.90 uL, 21.46 eq)를 넣고, 마이크로파 180℃의 온도 하에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 20 mL의 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 9 내지 10으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 농축시켜 105를 얻었다.
단계D: 화합물105(90.00 mg, 174.61 umol, 1.00 eq)의 2 mL의 THF, 0.5 mL의 물과 2 mL의 메탄올 용액에 수산화리튬1수화물(75.00 mg, 1.79 mmol, 10.24 eq)을 넣었다. 반응을 25℃의 온도 하에서 9시간 동안 교반하였다. 반응액에 10 mL의 물을 넣고, 1 M의 염산으로 pH를 3 내지 4로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 농축시켜 조제품을 얻고, 고속액체 크로마토그래피로 분리시켜 I-53을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.80-7.34 (m, 5H), 7.26-7.75 (m, 1H), 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.6 Hz,1H), 7.08 (t, J = 4.8 Hz, 3 H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.78-2.65 (m, 1H), 7.26-7.75 (m, 1H), 7.63-2.51 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (ESI, M+1): 487.2
실시예61
단계A: 중간체51(200.00 mg, 443.13 umol, 1.00 eq), m-메틸요오드벤젠(m-methyl iodobenzene)(135.26 mg, 620.38 umol, 79.56 uL, 1.40 eq)을 원료로 하여, 중간체54를 제조하는 것과 동일한 단계로 제조하여 중간체 106을 얻을 수 있다.
단계B: 중간체106(400.00 mg)과 NBS(168.35 mg, 945.91 umol, 1.03 eq)를 원료로 하여, 중간체19와 동일한 제조 방법으로 중간체107을 얻을 수 있다.
단계C: 중간체 107(400.00 mg, 1 eq)과 트리메틸보록신(Trimethylboroxine)(300.13 mg, 2.39 mmol, 333.48 uL, 3.00 eq)을 원료로 하여, 중간체 I-19과 동일한 제조 방법으로 중간체I-54를 얻을 수 있다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.78 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.13- 6.89 (m, 8H), 6.37 (d, J= 16 Hz, 1H), 2.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.86 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 422.2
실시예62
I-55는 중간체51(300.00 mg, 0.656 mmol, 1.00 eq), 2-클로로-5-브로모-6-시아노피리딘(2-chloro-5-bromo-6-cyanopyridine)(214.21 mg, 985.10 umol, 1.5 eq)을 원료로 하여, I-28와 동일한 단계로 제조하여 얻을 수 있다.
조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-55를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.46 (brs, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.34 (m, 5H), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 488.0
실시예63
I-56은 중간체12(1000 mg, 1.85 mmol, 1.00 eq), 5-메틸-3-브로모티오펜(5-methyl-3-bromothiophene)(588.21 mg, 3.32mumol, 1.8 eq)을 원료로 하여, I-24와 동일한 단계로 제조하여 얻을 수 있다.
조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 체계)로 제조하고 정제시켜 산물I-56을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.43 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.44 (d, J=16 Hz, 1H), 2.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 448.0
실시예64
단계A: 2,6-디플루오로-4-요오드아닐린(2,6-difluoro-4-iodoaniline)(15.00 g, 58.82 mmol, 1.00 eq)의 100 mL의 N,N디메틸포름아미드(N, N dimethylformamide) 용액에 메틸아크릴레이트(25.32 g, 294.10 mmol, 26.38 mL, 5.00 eq), 트리에틸아민(11.90 g, 117.64 mmol, 16.30 mL, 2.00 eq)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride)(2.15 g, 2.94 mmol, 0.05 eq)를 넣고, 반응액을 80℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 400 mL의 에틸아세테이트를 넣고, 규조토로 여과시킨 후, 여액을 다시 400 mL의 물로 세번 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 중간체108을 얻었다.
단계B: 108(5.50 g, 25.80 mmol, 1.00 eq)의 50 mL의 아세토니트릴 용액에 홑원소 요오드(elementary iodine)(19.64 g, 77.40 mmol, 15.59 mL, 3.00 eq)를 넣고, 0℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 tert-부틸니트라이트(Tert-butyl nitrite)(3.99 g, 38.70 mmol, 4.59 mL, 1.50 eq)를 넣으며, 반응액을 15℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 150 mL의 에틸아세테이트를 넣고, 규조토로 여과시킨 후 여액을 다시 200 mL의 포화된 아황산나트륨(sodium sulfite)으로 두번 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 중간체109를 얻었다.
단계C: 30(1.40 g, 2.66 mmol, 1.00 eq)의 30 mL의 디메틸테트라히드로푸란 용액에 수산화칼륨 용액(4 M, 3.33 mL, 5.00 eq), 109(1.72 g, 5.32 mmol, 2.00 eq)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(93.44 mg, 133.00 umol, 0.05 eq)를 넣었다. 반응액을 70℃의 온도 및 질소 기체 보호 하에서 12시간 동안 반응시킨 후 규조토로 여과하고, 염산 용액(1 M)으로 여액을 pH=5로 중화시켰다. 40 mL의 물을 더 넣은 후 30 mL의 에틸아세테이트로 두번 추출하고, 합병된 유기상을 30 mL의 물로 두번 세척하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 조제품을 얻었다. 조제품을 제조 HPLC(포름산 체계)로 분리시켜 산물I-57을 얻었다. MS(ESI, M+1): 482.1
1H NMR EW3644-119-P1E (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.52 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.23 (ddd, J = 2.0 Hz, J = 6.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (dt, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (dt, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.99 (dt, J = 0.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 2.88-2.81 (m, 2 H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
실시예65
II-12는 중간체10(500.00 mg, 2.92 mmol, 1.00 eq), 중간체 (920 mg, 2.56 mmol, 0.9. eq) O-시아노-p-클로로브로모벤젠(O-cyano-p-chlorobromobenzene)(922 mg, 4.26 mmol)을 원료로 하여, II-8과 동일한 단계로 제조하여 얻을 수 있다.
조제품을 제조용 고속액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 분리시켜 산물I-56을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.37 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.29 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.70 (m, 2H), 2.56-2.55 (m, 5H), 0.90 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 555.2
실험예1: 체외 평가
(1) MCF-7 세포 증식 억제 실험:
실험 재료:
RPMI 1640 배지, 소태아 혈청, Promega CellTiter-Glo시약을 사용하였다. MCF-7세포주는 유럽 세포 배양물 저장소(ECACC)로부터 구매하였다. Envision 멀티 라벨 분석기(PerkinElmer)를 사용하였다.
실험 방법:
각 웰에 30 mL의 세포 현탁액당 600개 세포로 MCF-7 세포를 흑색 384웰 플레이트에 접종하였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 놓아 하룻밤 배양하였다.
피시험 화합물을 Epmotion로 10개 농도까지 5배 희석하고, 즉, 2.5 mmol로부터 1.28 nmol까지 희석하였으며, 더블 웰 실험을 설정하였다. 중간 프레이트에 198 μL의 배지를 넣고, 대응되는 위치에 따라 중간 플레이트에 2 μL/웰의 구배로 희석된 화합물을 옮기며, 균일하게 혼합한 후 20 μL/웰로 세포 플레이트에 옮겼다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 놓고 6일 동안 배양하였다.
세포 플레이트에 25 μL/웰의 Promega CellTiter-Glo 시약을 넣고, 실온에서 10분 동안 부화시켜 발광 신호를 안정시켰다. PerkinElmer Envision 멀티 라벨 분석기로 수치를 읽었다.
데이터 분석:
방정식(Max-Ratio)/(Max-Min)*100%을 이용하여 원시 데이터를 억제율로 환산하고, IC50의 값은 4-파라미터로 커브 피팅하여 얻을 수 있다(XLFIT5에서 205모드로 얻는다. iDBS).
(2) MCF-7 세포 내 ER 분해 실험
실험 재료:
RPMI 1640 배지, 소태아 혈청, PBS, 16%의 파라포름알데히드(Paraformaldehyde), 트리톤(Triton), 차단액, 에스트로겐 수용체 항체, 근적외선 양 항 토끼 이차 항체, DRAQ5염료를 사용하였다. MCF-7 세포주는 유럽 세포 배양물 저장소(ECACC)로부터 구매하였다. 오디세이(Odyssey) 적외 형광 스킨 성형 이미징 시스템을 사용하였다.
실험 방법:
각 웰에 30 mL의 세포 현탁액당 3200개 세포로 MCF-7 세포를 흑색 384웰 플레이트에 접종하였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣어 4일 동안 배양하였다.
피시험 화합물을 Epmotion로 10개 농도까지 5배 희석하고, 즉, 풀베스트란트를 0.25 mmol에서 0.128 nmol로 희석하며, 기타 화합물을 2.5 mmol에서 1.28 nmol로 희석하고, 더블 웰 실험을 설정하였다. 중간 프레이트에 198 μL의 배지를 넣고, 대응되는 위치에 따라 중간 플레이트에 2 μL/웰의 구배로 희석된 화합물을 옮기며, 균일하게 혼합한 후 20 μL/웰로 세포 플레이트에 옮긴다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣어 20시간 동안 배양하였다.
세포 플레이트에 50 μL/웰의 8%의 파라포름알데히드를 넣고, 실온에서 30분 동안 배양시킨 후, PBS로 두번 세척하며, 건조시킨 후 50 ul의 0.1%의 트리톤이 함유된 PBS를 넣어, 실온에서 15분 동안 배양시킨 후, PBS로 다섯번 체석하고, 건조시킨 후 50 μL의 차단액을 넣어 실온에서 1시간 동안 배양시키며, 건조시킨 후 50 ul의 0.1%에스트로겐 수용체 항체를 함유한 차단액을 넣어, 4℃에서 하룻밤 지냈다. 2일째에 일차 항체를 제거한 후 PBS로 다섯번 세척한 후, 0.1%의 근적외선 양 항 토끼 이차 항체와 0.05%의 DRAQ5염료를 함유한 차단액을 넣어, 실온에서 1시간 동안 배양시킨 후, PBS로 다섯번 세척하고, 건조시킨 후 오디세이 적외 형광 스킨 성형 이미징 시스템으로 수치를 읽었다.
데이터 분석:
방정식(Max-Ratio)/(Max-Min)Х100%을 이용하여 원시 데이터를 억제율로 환산하고, IC50의 값은 4-파라미터로 커브 피팅하여 얻을 수 있다(XLFIT5에서 205모드로 얻으며, iDBS).
| 화합물 | MCF-7 항 세포 증식 (nM) |
MCF-7 세포 내 ER 분해 IC50 (nM) |
| I-1 | 38.5 | 20.8 |
| I-2 | 282 | 68 |
| I-3 | 206 | 93 |
| I-4 | 325 | 131 |
| I-5 | 8.04 | 5.87 |
| I-6 | 321 | 64 |
| I-7 | 9.52 | 7.88 |
| I-8 | 5.59 | 4.49 |
| I-9 | 167 | 93.67 |
| I-10 | 13 | 9.95 |
| I-11 | 8.53 | 2.44 |
| I-12 | 13 | 5.59 |
| I-13 | 27 | 5.83 |
| I-14 | 4.11 | 2 |
| I-15 | 7.56 | 2.25 |
| I-17 | 8.29 | 6.23 |
| I-18 | 22 | 38 |
| I-19 | 4.78 | 1.26 |
| I-21 | 14 | 18 |
| I-22 | 0.86 | 0.81 |
| I-23 | 4.84 | 2.6 |
| I-24 | 21.5 | 7.56 |
| I-27 | 8.36 | 13 |
| I-28 | 69 | 64 |
| I-29 | 30 | 42 |
| I-30 | 48 | 20 |
| I-31 | 3.66 | 2.66 |
| I-32 | 61 | 30 |
| I-33 | 2.86 | 2.35 |
| I-34 | 49 | 31 |
| I-35 | 20 | 5.13 |
| I-36 | 6.84 | 1.78 |
| I-37 | 11 | 9 |
| I-40 | 2.31 | 2.84 |
| I-41 | 3.91 | 2.54 |
| I-42 | 0.77 | 1.57 |
| I-43 | 1.56 | 0.70 |
| I-44 | 5.84 | 12 |
| I-45 | 103 | 178 |
| I-46 | 393 | 220 |
| I-47 | 4.27 | 4.13 |
| I-48 | 4.88 | 5.77 |
| I-49 | 42 | 29 |
| I-50 | 33 | 9 |
| I-51 | 9.24 | 9 |
| I-52 | 40 | 49 |
| I-53 | 4.35 | 2.02 |
| I-54 | 23 | 4.89 |
| I-55 | 2.42 | 2.82 |
| I-56 | 35 | 18 |
| I-57 | 32 | 18.5 |
| II-1 | 4.57 | 5.36 |
| II-2 | 7.75 | 34.34 |
| II-3 | 6.77 | 12.5 |
| II-4 | 6.86 | 26 |
| II-5 | 7.23 | 5.25 |
| II-6 | 2.46 | 5.28 |
| II-7 | 2.61 | 3.41 |
| II-8 | 5 | 26 |
| II-9 | 51 | 23 |
| II-10 | 3.92 | 9.88 |
| II-11 | 7.43 | 3.93 |
| II-12 | 1.56 | 5.51 |
결론:본 발명 화합물의 체외 활성은 우수하다.
실험예2: DMPK 성질 평가
(1) 체외 DMPK 성질 평가 결과는 표2에서 나타내는 바와 같다.
| 화합물 | ARN-810 | I-1 |
| 혈장 단백질 결합율 (Human/CD-1 mouse) |
NA (검출상한치 초과) | 97.2%/98.8% |
| CYP효소 억제 (IC50, μM)1A2/2C9/2C19/2D6/3A4 | 13.7/0.664/0.884/23.6/24.6 | 25.5/10.1/40.4/43.4/25.1 |
결론:본 발명 화합물I-1은 혈장 단백질의 결합율(PPB) 및 약물 상호 작용(DDI)에서 임상 II기의 경구 투여 방식의 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제 ARN-810보다 현저하게 우수하다.
(2) 체내 PK 성질 평가는 표3에서 나타내는 바와 같다.
| 화합물 | ARN-810 | I-1 | ||
| 카셋트(Cassette) PK | i.V.(1 mpk) | P.O (2.5 mpk) | i.V. (1 mpk) | P.O (2.5 mpk) |
| C0 (For i.v.) [ Cmax (For P.O)/ Tmax] (nM) |
1639 | 924/0.417 | 3479 | 2147/3.33 |
| T½(시간) | 1.35 | 3.49 | 2.81 | 3.18 |
| Vdss(L/Kg) | 1.93 | N.D. | 0.992 | N.D. |
| Cl (mL/분/Kg) | 18.9 | N.D. | 3.61 | N.D. |
| AUC 0-last(nm/시간) | 1987 | 3277 | 10378 | 18327 |
| F% | 66 | 70.6 | ||
결론:본 발명 화합물I-1은 같은 투여량 하에서의 경구투여의 최고 혈중 약물농도 Cmax, 반감기, 제거율(CL), AUC 및 경구 투여의 생물학적 이용도에서 임상 II기의 경구 투여 방식의 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제 ARN-810보다 현저하게 우수하다.
실험예3: 체내 약효 평가
본 실험의 목적은 MCF-7유방암 세포 이종 이식 BALB/c 누드 마우스(베이징 Vital River 실험 기술 코엘티디, 각 실험군의 피시험 동물 개수는 10임) 모델에서의 임상 II기의 경구 투여 방식의 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제 ARN-810과 화합물I-1의 항종양 효과를 평가하는 것이다. 이 실험에서, MCF-7유방암 세포가 접종된 마우스에 대한 경구 투여량은 각각 10/30 mg/kg의 ARN-810, 30 mg/kg의 I-1이고, 마우스 종양에 대한 피시험 약물의 억제 효과를 관찰하였다.
마우스는 접종 3일 전에 좌측 어깨 피하에 0.36 mg에 60일간 서방성 에스테로겐제를 접종하였다. 세포가 대수 생장기에 있을 경우, 세포를 수집하고 계수하며, 세포 농도를10×107 세포/mL로 조절하고, 같은 체적의 Matrigel를 넣어 균일하게 혼합한 후 접종하였다. 0.2 mL의 MCF-7 종양 세포 현탁액(10×106)을 각 마우스의 우측 어깨 피하에 접종하였다. 종양 세포에 접종 후 7일째에 그룹을 나누어 투여하고, 하루 한번씩 투여하며, 평균 종양 체적은 169 mm3이고, 체중은 23.33 g이였다. 그룹을 나눈 후 일주일에 두번씩 종양 체적과 체중을 측정하고, 그룹을 나눈 후 17일째 마지막으로 측정된 종양 데이터에 대하여 종양 증식율(T/C) 및 종양 생장 억제율(TGI)을 계산하고, 결과는 하기와 같다.
| 군 | 피시험 화합물 | 종양 체적(mm3)a | T/C | TGI | p |
| 그룹을 나눈 후 17일 | (%) | (%) | |||
| 1 | ARN-810 | 290±38 | 43.4 | 75.7 | <0.001 |
| 2 | I-1 | 201±27 | 30.1 | 93.6 | <0.001 |
Mean ± SEM.결론:
30 mg/kg의 I-1을 경구 투여한 항종양 효과는 10/30 mg/kg을 경구 투여한 임상II기에 있는 경구 투여 방식의 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제ARN-810보다 우수하였다.
실험예4: 약물 조직 분포 평가
그룹을 나눈 후 20일째에, 투여 후 0.5시간, 1.5시간, 6시간 및 24시간의 네 시점(각 시점에서 2 내지 3마리의 마우스)에 따라, 마우스 혈장, 종양, 유방과 대뇌의 조직을 샘플링하여 수집하였다. 1.5 mL의 EDTA-K2 항응고 튜브로 혈액(0.5 mL)을 수집하는 즉시 4000 rpm의 4℃의 온도 조건에서 10분 동안 원심 분리시켜 혈장을 얻고, 혈장 샘플을 -80℃의 온도 하에 저장하여 약물 농도 테스트에 사용하였다. 2 mL의 냉동 저장 튜브(sterile tube)로 종양을 수집하고, 5 mL의 냉동 저장 튜브로 대뇌를 수집하며, 즉시 액체 질소에 넣어 급속 냉동시키고, 모든 샘플은 샘플링 후 -80℃의 온도에 저장하며 약물 농도 테스트에 사용되고, 상응한 AUC로 환산하여 분포를 비교하였다.
측정 결과는 표5와 같다.
| AUC0 -last (nmolh/kg) | |||||
| 피시험 화합물 | 분자량 | 투여량(μmol/kg) | 혈장 | 종양 | 뇌부 |
| ARN-810 | 446.91 | 67.3 | 33545 | 11368 | 3490 |
| I-1 | 445.91 | 67.3 | 118937 | 55487 | 43167 |
결론:종양 조직에서의 화합물I-1의 분포는 ARN-810보다 훨씬 우수하고, 이는 더욱 우수한 항종양 효과와 일치하며;
뇌 조직에서의 화합물I-1의 분포는 ARN-810보다 훨씬 우수하고, 이는 ER 양성 유방암의 뇌 전이를 치료하는 우수한 능력을 가질 것으로 예상된다.
Claims (28)
- 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물에 있어서,
상기 식에서,
R1은및
로부터 선택되고;
X는 단일 결합, O 및 S로부터 선택되며;
Y 및 Z는 CH이고;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2는 H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 F에 의해 치환된 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-6알킬이며;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-8알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물. - 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 에 있어서,
상기 식에서,
R1은로부터 선택되고;
Y 및 Z는 CH이며;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 할로겐으로부터 선택되며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 F에 의해 치환된 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, 또는 C1-6알킬로부터 선택되며;
R6은 C1-6알킬이고;
R은 H, OH, NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환되는 CH3, CH3CH2, S(=O)CH3,,
,
,
,
,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 및 N(CH3)2로 이루어진 군으로 선택되는 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물. - 제2항에 있어서,
R은 H, OH, NH2, CH3, CH2Cl, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CH2OH, Et, S(=O)CH3,,
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제1항에 있어서,
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-5알킬로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물. - 제1항에 있어서,
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 CH3 및 CH3CH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물. - 제5항에 있어서,
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, CH3, CH2Cl, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, Et 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
구조 단위는
로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제7항에 있어서,
구조 단위는
및
로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제8항에 있어서,
구조 단위는
,
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고/되거나,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN 또는 C1-4알킬로부터 선택되고/되거나,
R6은및
로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제10항에 있어서,
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 F에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제11항에 있어서,
R3은 H, F, Cl, CN, CH3, CF3 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제10항에 있어서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물. - 제10항에 있어서,
구조 단위은
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물에 있어서,
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, n, Y 및 Z 는 제1항 또는 제2항에서 정의되며;
구조 단위는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제2항에 있어서,
구조 단위는
로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 제16항에 있어서,
구조 단위는
및
로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물에 있어서,
화합물은,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2, R3, R4, R5는 제1항에 정의되는 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물. - 제2항에 있어서,
화합물은,
로부터 선택되고,
식 중, R3, R5, R은 제2항에 정의되는 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물. - 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물에 있어서,
화합물은,
로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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