JP7416540B2 - エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの塩形態、結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明はエストロゲン受容体ダウンレギュレーターの塩形態、結晶形及びその製造方法に関し、更に、乳がん治療薬の製造における前記塩形態及び結晶形の使用を含む。
WHOの統計によると、乳がんは世界で発病率が2番目に高いがんになり、女性の間で最も発病率の高いがんでもある。長年の研究を経て、エストロゲン-エストロゲン受容体シグナル伝達経路が乳がんの発症における役割が確定され;エストロゲン受容体(ER)も乳がんの最も重要なバイオマーカーに発展した。エストロゲン受容体の発現を判断指標として、乳がんはエストロゲン受容体陽性乳がんとエストロゲン受容体陰性乳がんに分類でき;その中で、エストロゲン受容体陽性乳がんは乳がん患者の総数の70%以上を占めしている。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は(I)の化合物を提供する。
WO2017162206A1で報道された化合物I-8の遊離酸形態と比較して、本発明の式(I)の化合物及びその結晶形は水への溶解度にほぼ100倍の増加があり;生物学的媒体での溶解度試験でも、式(I)の化合物及びその結晶形の溶解度は大幅に改善され;生体内薬物動態の研究において、式(I)の化合物及びその結晶形は優れた特性を示し、生物体内における曝露量は有意に増加した。式(I)の化合物の及びその結晶形のこのよう良好な特性は、薬になれ安くさせ、患者に利益をもたらし、臨床の需要を満たす。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語または用語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。
計器モデル:ブルカーD8 advance X-線回折計。
測定方法:約10~20mgの試料をXRPDの検出に用いる。
X線管:Cu、kα、(λ=1.54056Å)。
管電圧:40kV、管電流:40mA。
発散スリット:0.60mm。
センサスリット:10.50mm。
散乱防止スリット:7.10mm。
走査範囲:3~40deg又は4~40deg。
ステップ角:0.02deg。
ステップ幅:0.12秒。
サンプルパン回転数:15rpm。
計器モデル:TA Q2000示差走査熱量計。
測定方法:試料(~1mg)をDSCアルミニウム製坩堝に量り取り測定を行う。50mL/min N2条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を室温から250℃(又は280℃)まで加熱する。
計器モデル:TA Q5000IR熱重量分析計。
測定方法:試料(2~5mg)をTGA白金坩堝に量り取り測定を行う。25mL/min N2条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を室温から300℃まで、又は重量が20%減少するまで加熱する。
〔図1〕式(I)の化合物の結晶形AのXRPDスペクトルである。
〔図2〕式(I)の化合物の結晶形AのDSCスペクトルである。
〔図3〕式(I)の化合物の結晶形BのXRPDスペクトルである。
〔図4〕式(II)の化合物の結晶形CのXRPDスペクトルである。
〔図5〕式(III)の化合物の結晶形DのXRPDスペクトルである。
〔図6〕式(III)の化合物の結晶形EのXRPDスペクトルである。
〔図7〕式(IV)の化合物の結晶形FのXRPDスペクトルである。
〔図8〕式(IV)の化合物の結晶形GのXRPDスペクトルである。
〔図9〕式(V)の化合物の結晶形HのXRPDスペクトルである。
〔図10〕式(V)の化合物の結晶形IのXRPDスペクトルである。
〔図11〕式(V)の化合物の結晶形JのXRPDスペクトルである。
〔図12〕式(VI)の化合物の結晶形KのXRPDスペクトルである。
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
0.2gの遊離酸をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、50℃で30分間撹拌し、55.48mgのトロメタミンを添加し、50℃で5時間撹拌した後、25℃に冷却させ、16時間撹拌した。固体が析出し、濾過し、ケーキをn-ヘプタン(3mL×3)で洗浄し、固体を濃縮して、145mgの明るい黄色の固体を得た。
0.2gの遊離酸をイソプロパノール(2mL)に溶解させ、50℃で30分間撹拌し、55.48mgのトロメタミンを添加し、50℃で5時間撹拌した後、25℃に冷却させ、16時間撹拌した。溶液は常に透明のままで、20mLのn-ヘプタンを含有するガラス瓶に注ぎ、濾過して粘稠なオイル状物を得、濃縮して103mgの明るい黄色の固体を得た。
0.2gの遊離酸をアセトン(2mL)に溶解させ、50℃で30分間撹拌し、33.50mgのジエチルアミンを添加し、50℃で5時間撹拌した後、25℃に冷却させ、16時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン(2mL×3)で洗浄し、ケーキを濃縮して、161mgの白色固体を得た。
0.2gの遊離酸をイソプロパノール(2mL)に溶解させ、50℃で30分間撹拌し、33.50mgのジエチルアミンを添加し、50℃で5時間撹拌した後、25℃に冷却させ、16時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン(2mL×3)で洗浄し、ケーキを濃縮して、163mgの白色固体を得た。
0.2gの遊離酸をアセトン(2mL)に溶解させ、50℃で30分間撹拌し、39.45mgのピペラジンを添加し、50℃で5時間撹拌した後、25℃に冷却させ、16時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン(2mL×3)で洗浄し、ケーキを濃縮して、白色固体を得た。
0.2gの遊離酸をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、50℃で30分間撹拌し、39.45mgのピペラジンを添加し、50℃で5時間撹拌した後、25℃に冷却させ、16時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン(2mL×3)で洗浄し、ケーキを濃縮して、白色固体を得た。
0.2gの遊離酸をイソプロパノール(2mL)に溶解させ、50℃で30分間撹拌し、39.45mgのピペラジンを添加し、50℃で5時間撹拌した後、25℃に冷却させ、16時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン(2mL×3)で洗浄し、ケーキを濃縮して、白色固体を得た。
Claims (8)
- 式(I)の化合物。
- Cu-Kαを使用して測定された粉末X線回折スペクトルは以下の2θ角:5.52±0.2°、13.68±0.2°、19.98±0.2°、20.80±0.2°、22.02±0.2°、22.44±0.2°、24.94±0.2°及び26.96±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶形A。
- Cu-Kαを使用して測定された粉末X線回折スペクトルは以下の群から選択される9、10、11または12の2θ角:5.52±0.2°、13.68±0.2°、18.86±0.2°、19.98±0.2°、20.80±0.2°、21.62±0.2°、22.02±0.2°、22.44±0.2°、23.34±0.2°、24.94±0.2°、26.96±0.2°及び28.42±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の式(I)の化合物の結晶形A。
- Cu-Kαを使用して測定された粉末X線回折スペクトルは表1に示された通りであり;及び/又は、
示差走査熱量曲線は239.46℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有することを特徴とする、請求項3に記載の式(I)の化合物の結晶形A。
[表1]
- Cu-Kαを使用して測定された粉末X線回折スペクトルは以下の2θ角:5.68±0.2°、12.36±0.2°、19.24±0.2°、19.86±0.2°、20.62±0.2°、21.64±0.2°、22.68±0.2°及び24.96±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物の結晶形B。
- Cu-Kαを使用して測定された粉末X線回折スペクトルは以下の群から選択される9、10、11または12の2θ角:5.68±0.2°、12.36±0.2°、13.42±0.2°、19.24±0.2°、19.86±0.2°、20.62±0.2°、21.64±0.2°、22.68±0.2°、24.96±0.2°、26.38±0.2°、27.44±0.2°及び30.62±0.2°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項5に記載の式(I)の化合物の結晶形B。
- Cu-Kαを使用して測定された粉末X線回折スペクトルは表2に示された通りであることを特徴とする、請求項6に記載の式(I)の化合物の結晶形B。
[表2]
- 乳がんの治療において使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は、請求項2~7のいずれか1項に記載の結晶形。
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