ES2821407T3 - Compuestos de piperidina sustituidos con indol como agentes degradantes de los receptores de estrógenos - Google Patents
Compuestos de piperidina sustituidos con indol como agentes degradantes de los receptores de estrógenos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2821407T3 ES2821407T3 ES17769483T ES17769483T ES2821407T3 ES 2821407 T3 ES2821407 T3 ES 2821407T3 ES 17769483 T ES17769483 T ES 17769483T ES 17769483 T ES17769483 T ES 17769483T ES 2821407 T3 ES2821407 T3 ES 2821407T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- group
- pmol
- mmol
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C[U]CCN(C1)CC1(*)N Chemical compound C[U]CCN(C1)CC1(*)N 0.000 description 6
- LDOSKTIXKJGEBC-VEWQFJOQSA-N CC/C(/C(C=CC(C)C1)=C1C#N)=C(\c1cc2ccccc2[nH]1)/c(cc1)ccc1OCCN1CC(CF)C1 Chemical compound CC/C(/C(C=CC(C)C1)=C1C#N)=C(\c1cc2ccccc2[nH]1)/c(cc1)ccc1OCCN1CC(CF)C1 LDOSKTIXKJGEBC-VEWQFJOQSA-N 0.000 description 1
- MTNNFPLYQNQURI-TVKQRKNISA-N CC/C(/c1ccccc1C#N)=C(\c1cc2ccccc2[nH]1)/c(cc1)ccc1OCCN1CC(CF)C1 Chemical compound CC/C(/c1ccccc1C#N)=C(\c1cc2ccccc2[nH]1)/c(cc1)ccc1OCCN1CC(CF)C1 MTNNFPLYQNQURI-TVKQRKNISA-N 0.000 description 1
- NVHYKSIVYUCFJS-UHFFFAOYSA-N CCC(S1OC(C)(C)C(C)(C)O1)=C(c1cc2ccccc2[nH]1)c(cc1)ccc1OCCN1CC(CF)C1 Chemical compound CCC(S1OC(C)(C)C(C)(C)O1)=C(c1cc2ccccc2[nH]1)c(cc1)ccc1OCCN1CC(CF)C1 NVHYKSIVYUCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGWDQLWLGALLS-UHFFFAOYSA-N COCCN(C1)CC1O Chemical compound COCCN(C1)CC1O SUGWDQLWLGALLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto representado mediante la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, **(Ver fórmula)** R1 se selecciona de y ; X se selecciona de un enlace simple, O y S; Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de N y CH; el anillo A se selecciona de un arilo de 5-10 miembros y un heteroarilo de 5-10 miembros; R2 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2, OH, COOH, NH2, o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1- 6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R; R3 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2, OH, COOH, NH2, o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1- 6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, NO2, OH, COOH, NH2, o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R; R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, o el grupo que consiste en alquilo C1-8, heteroalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R'; n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; P se selecciona de 0, 1, 2 y 3; o, cuando m es 2, R3 y R3 están conectados entre sí para formar un anillo de 5-6 miembros; R' se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2; "hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que se selecciona del grupo que consiste en - C(=O)N(R)-, -N(R)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- y -N(R)C(=O)N(R)-; en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupo de heteroátomos se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de piperidina sustituidos con indol como agentes degradantes de los receptores de estrógenos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una clase nueva de derivados de indol, en particular un compuesto representado mediante la fórmula (I).
Técnicas anteriores
Según las estadísticas de la OMS, el cáncer de mama se ha convertido en el cáncer con la segunda tasa de incidencia más alta en el mundo, y el cáncer con la tasa de incidencia más alta en mujeres. Tras años de investigación, se ha confirmado el papel de la ruta de señalización de estrógeno-receptor de estrógeno en la progresión del cáncer de mama; y el receptor de estrógeno (RE) se ha convertido en el biomarcador más importante del cáncer de mama. Según la expresión del receptor de estrógeno, el cáncer de mama se puede clasificar en cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno y cáncer de mama negativo para receptor de estrógeno, en donde el cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno representa más del 70% del número total de pacientes de cáncer de mama.
La terapia endocrina (TE) que selecciona como objetivo la ruta de señalización de estrógeno-receptor de estrógeno en las células de cáncer de mama ha sido la primera elección para el tratamiento del cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno, debido a su mínimo riesgo y eficacia notable. La terapia endocrina incluye principalmente tres terapias, que son la terapia de inhibición ovárica, el inhibidor de aromatasa (IA), y el modulador selectivo de receptores de estrógeno (SERM). El uso de la terapia de inhibición ovárica es menor que el de las otras dos terapias, debido a la escasa eficacia y la baja satisfacción de los pacientes. Los primeros inhibidores de aromatasa (primera generación, segunda generación) tienen una baja selectividad hacia el objetivo y efectos secundarios graves. Tras años de investigación, se ha usado de manera generalizada la tercera generación de inhibidores de aromatasa, que han mejorado enormemente la selectividad hacia el objetivo y han resuelto el problema de los inhibidores de aromatasa anteriores. Entre ellos, se ha usado letrozol como fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno. El modulador selectivo de receptores de estrógeno (SERM), que selecciona como objetivo directamente el receptor de estrógeno para bloquear la ruta de señalización, tiene una eficacia terapéutica significativa y un largo historial de aplicación. Entre ellos, tamoxifeno es el modulador selectivo de receptores de estrógeno más representativo. Como fármaco de primera línea recomendado por prioridad de uso, tamoxifeno ha exhibido una eficacia clínica significativa en la prevención y el tratamiento del cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno.
Aunque el inhibidor de aromatasa letrozol y el modulador selectivo de receptores de estrógeno tamoxifeno han exhibido una buena eficacia en el tratamiento del cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno, la resistencia en el cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno hacia el inhibidor de aromatasa y el modulador selectivo de receptores de estrógeno se ha hecho más prominente con su uso. Un gran número de estudios han mostrado que el mecanismo de resistencia a fármacos en el cáncer de mama hacia las dos terapias endocrinas anteriores no es exactamente el mismo. Como en el caso del inhibidor de aromatasa, el receptor de estrógeno puede producir las mutaciones correspondientes. El propio receptor de estrógeno mutado mantiene la conformación agonista en ausencia de estrógenos, y por tanto continúa funcionando como receptor para estimular la proliferación de las células de cáncer de mama. El mecanismo de resistencia a fármacos en el cáncer de mama hacia el modulador selectivo de receptores de estrógeno tamoxifeno es más complicado. En primer lugar, las células de cáncer de mama pueden compensar la pérdida de la función de activación 2 (AF-2) de receptores de estrógeno provocada por tamoxifeno activando la función de activación 1 (AF-1) de receptores de estrógeno. Mientras tanto, las células de cáncer de mama se pueden adaptar a la conformación del receptor de estrógeno que se une a tamoxifeno regulando la estructura o concentración del coactivador del receptor de estrógeno para recuperar la función del receptor de estrógeno, y de ese modo se provoca la resistencia al fármaco.
El regulador negativo selectivo de receptores de estrógeno (SERD) ha exhibido ventajas excepcionales en el tratamiento del cáncer de mama resistente a las dos terapias endocrinas. El mecanismo es que el regulador negativo selectivo del receptor de estrógeno antagoniza la función del receptor de estrógeno, acelera enormemente la ubiquitinación y la degradación del receptor de estrógeno en las células de cáncer de mama (normales o mutantes) y bloquea completamente la señalización de la ruta de estrógeno/receptor de estrógeno, lo que da como resultado la inhibición del crecimiento y proliferación de las células de cáncer de mama normales o resistentes a fármacos. Los estudios han mostrado que el regulador negativo selectivo del receptor de estrógeno puede inhibir de manera eficaz la proliferación de las células de cáncer de mama resistentes a la terapia endocrina. Fulvestrant, que es el único regulador negativo selectivo de receptores de estrógeno del mercado, ha mostrado un buen resultado en el tratamiento del cáncer de mama resistente a la terapia endocrina, lo que demuestra la ventaja excepcional del inhibidor selectivo de receptores de estrógeno. Sin embargo, fulvestrant tiene muchos defectos. En primer lugar, debido a sus malas propiedades FC, fulvestrant exhibe una biodisponibilidad oral nula, y tiene una mayor velocidad de aclaramiento de la sangre. Por las dos razones anteriores, este fármaco solamente se puede administrar mediante inyección intramuscular. Sin embargo, debido a su estructura fuertemente lipófila, el fulvestrant administrado mediante inyección intramuscular también tiene problemas graves en la distribución tisular, y su manifestación clínica es que solamente
alrededor del 50% de los pacientes de cáncer de mama tratados con fulvestrant muestran una respuesta clínica. Por lo tanto, en el tratamiento médico es necesaria la regulación negativa selectiva de los receptores de estrógeno con biodisponibilidad oral.
El documento WO2012037411A2 ha descrito un regulador negativo selectivo oral de receptores de estrógeno, ARN-810, cuyo ensayo clínico de fase II para el tratamiento del cáncer de mama positivo para RE está en progreso. Según el informe [J. Med. Chem. 2015, 58 (12), 4888-4904], el farmacóforo principal de esta molécula es la estructura de indazol del lado izquierdo de la molécula, y el átomo de nitrógeno de la estructura de indazol actúa como un aceptor de enlace de hidrógeno cuando se une al receptor de estrógeno.
Contenido de la presente invención
La presente invención describe un compuesto representado mediante la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del mismo,
en donde,
Ri se selecciona d
X se selecciona de un enlace simple, O y S;
Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de N y CH;
el anillo A se selecciona de un arilo de 5-10 miembros y un heteroarilo de 5-10 miembros;
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R3 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que
consiste en alquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con i , 2, o 3 R;
R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, C(=O)NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-8, heteroalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R';
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
m se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
P se selecciona de 0, 1,2 y 3;
o, cuando m es 2, R3 y R3 están conectados entre sí para formar un anillo de 5-6 miembros;
R' se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3 , CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2; "hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupo de heteroátomos se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.
La presente invención describe un compuesto representado mediante la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del mismo,
en donde,
R1 se selecciona d
Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de N y CH;
el anillo A se selecciona de un arilo de 5-10 miembros y un heteroarilo de 5-10 miembros;
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R3 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R;
R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, C(=O)NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-8, heteroalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R';
n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4;
m se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
o, cuando m es 2, R3 y R3 están conectados entre sí para formar un anillo de 5-6 miembros;
R' se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 y N(CH3)2; "hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupo de heteroátomos se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, o el grupo que consiste en alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R'.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona
o el grupo que consiste
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 
Fs, OCFs, CH2OH, Et, S(=0)CHs,
En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, o el grupo que consiste en alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R'.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona C(=0)NH2,
o el grupo que consiste en CH3, CH3CH2, S(=0 )CH3, 
En ciertas realizaciones de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, CN, 
CFs, OCFs, CH2OH, Et, S(=0)CHs,
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto selecciona de
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto 
selecciona del rupo que consiste en
En ciertas realizaciones de la presente invención, R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), N,N-di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), N,N-di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el
grupo que consiste en CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O y
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, CN, CH3 , CF3
y
En ciertas realizaciones de la presente invención, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), N,N-di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN y CH3.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto 
se selecciona del grupo que consiste
En ciertas realizaciones de la presente invención, R6 se selecciona de 
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto selecciona de
En ciertas realizaciones de la presente invención, la unidad estructural
En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
en donde R2, R3 , R4 y R5 se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto se selecciona de
en donde R3, R5 y R se definen como anteriormente.
La presente invención también proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
La presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción también se refiere al uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente o la composición farmacéutica como se definió anteriormente en la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno asociado a un receptor de estrógeno.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto
selecciona de
, las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto
variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto 
selecciona del rupo que consiste en
- , .
En ciertas realizaciones de la presente invención, R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), A/,A/-di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R, las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), A/,A/-di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo C36, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R, las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R3 se s \elecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el
\
grupo que consiste en CH3 , CH3CH2 , CH3O, CH3CH2O y / , cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R, las otras variables se definen como anteriormente.
f
O\
En ciertas realizaciones de la presente invención, R3 se selecciona de H, F, Cl, CN, CH3 , CF3 y CF3, las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), N,N-di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R, las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN y CH3 , las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto se selecciona del grupo que consiste
en 
las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto 
se selecciona del grupo que consiste
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto F¡6 se selecciona de y
las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto selecciona de , las otras variables se definen como anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invención, el resto
selecciona de
las otras variables se definen como anteriormente.
Las variables anteriores se pueden combinar arbitrariamente, por lo que se obtienen otras realizaciones de la presente invención.
Efecto ventajoso
El compuesto de la presente invención se usa principalmente como regulador negativo de receptores de estrógeno, que puede degradar de manera eficaz el receptor de estrógeno y reducir su concentración intracelular, y de ese modo bloquear la ruta de señalización de estrógeno e inhibir la progresión de las enfermedades relacionadas. El farmacóforo del compuesto de la presente invención es el indol 2-sustituido. Comparado con la técnica anterior, el compuesto tiene un farmacóforo nuevo y exhibe un modo de unión nuevo al objetivo. No existe ningún receptor de enlaces de hidrógeno en el lado izquierdo de la estructura del compuesto, pero el compuesto tiene una excelente actividad de degradación de receptores de estrógeno intracelulares. Al mismo tiempo, debido al cambio estructural, se ha reducido el sitio metabólico del compuesto, y por tanto no es fácil que el compuesto se metabolice dentro del cuerpo, y tiene una semivida larga. Los datos experimentales in vivo muestran que, comparado con la técnica anterior, el compuesto de la presente invención tiene una mayor cantidad de exposición en animales, una mayor concentración de fármaco en la localización del tumor, y una mayor concentración plasmática en el tejido cerebral, debido a que pasa fácilmente a través de la barrera hematoencefálica. Se espera que el compuesto tenga un buen efecto terapéutico en el cáncer metastásico en el cerebro. El compuesto de la presente invención puede tener una dosis clínica y una frecuencia de administración menor que ARN-810, y es fácil de administrar y tiene menos efectos secundarios tóxicos.
Definición y descripción
A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos y frases usados en este documento pretenden tener los siguientes significados. Un término o frase específica no se debería considerar indefinido o confuso en ausencia de una definición particular, sino que se debería entender en el sentido habitual. Cuando aparece un nombre comercial en la presente memoria, pretende referirse a su producto correspondiente o al ingrediente activo del mismo. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente memoria desde el punto de vista de los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas, que son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos
humanos y animales dentro del alcance del juicio médico fiable, sin una toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, que corresponde a una proporción razonable beneficio/riesgo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente invención con un ácido o base relativamente atóxica. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en donde el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato dibásico, fosfato monobásico, ácido sulfúrico, bisulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, y similares; y una sal de ácido orgánico, en donde el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido metanosulfónico, y similares; y una sal de aminoácido (tal como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico tal como ácido glucurónico y similares (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención que contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos se pueden convertir en cualquier sal de adición de base o ácido.
Preferiblemente, poniendo en contacto la sal con una base o un ácido de una manera convencional, y después separando el compuesto original, se regenera la forma neutra del compuesto. La diferencia entre la forma original del compuesto y sus diversas formas de sal reside en propiedades físicas específicas, tales como la solubilidad diferente en un disolvente polar.
La "sal farmacéuticamente aceptable" usada en la presente memoria pertenece a un derivado del compuesto de la presente invención, en donde se modifica el compuesto original formando una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero sin limitación, una sal de ácido inorgánico o ácido orgánico de un resto básico tal como amina, una sal de metal alcalino o una sal orgánica de un resto ácido tal como ácido carboxílico, y similares. La sal farmacéuticamente aceptable incluye una sal atóxica convencional o una sal de amonio cuaternario del compuesto original, tal como una sal formada por un ácido inorgánico atóxico o un ácido orgánico. La sal atóxica convencional incluye, pero sin limitación, la sal derivada de un ácido inorgánico y un ácido orgánico, en donde el ácido inorgánico o el ácido orgánico se seleccionan del grupo que consiste en ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidroyoduro, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecil sulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, poli(ácido galactónico), ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante un método químico convencional. En general, dicha sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido adecuado en agua o un disolvente orgánico, o una mezcla de los mismos. En general, se prefieren los medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Además de la forma de sal, el compuesto proporcionado por la presente invención también existe en forma de un profármaco. El profármaco del compuesto descrito en la presente memoria es un compuesto que experimenta fácilmente un cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la presente invención. Además, el profármaco se puede convertir en el compuesto de la presente invención mediante un método químico o bioquímico en un medio in vivo.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma sin solvatar o en una forma solvatada, que incluye una forma hidratada. En general, la forma solvatada es equivalente a la forma sin solvatar, y ambas están incluidas en el alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención pueden tener un átomo de carbono asimétrico (centro óptico) o un enlace doble. El racemato, diastereómero, isómero geométrico e isómero individual están incluidos en el alcance de la presente invención.
A menos que se especifique de otra manera, la configuración absoluta de un centro estereogénico se representa mediante un enlace continuo en cuña ) y un enlace discontinuo en cuña ( ^ j , una línea ondulada (****) representa
un enlace continuo en cuña ( < ^ ) o u n enlace discontinuo en cuña
y la configuración relativa de un centro estereogénico se representa mediante un enlace continuo recto {■*'*) y un enlace discontinuo recto {•>'''). Cuando el compuesto descrito en la presente memoria contiene un enlace doble olefínico u otros centros asimétricos geométricos, se incluyen los isómeros geométricos E y Z , a menos que se especifique de otra manera. De forma similar, todas las formas tautoméricas están incluidas en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede tener una forma geométrica o estereoisomérica específica. La presente invención contempla todos esos compuestos, que incluyen los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereoisómeros, el isómero (D), el isómero (L), y las mezclas racémicas y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en un enantiómero o diastereoisómero, todos los cuales están incluidos en el alcance de la presente invención. El sustituyente, tal como alquilo, puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención.
Se pueden preparar los isómeros (R) y (S), o los isómeros D y L, ópticamente activos mediante el uso de una síntesis quiral o reactivos quirales, u otras técnicas convencionales. Si se debe obtener un tipo de enantiómero de algún compuesto de la presente invención, el enantiómero deseado puro se puede obtener mediante una síntesis asimétrica o la acción de derivación de un grupo auxiliar quiral, seguido de la separación de la mezcla diastereomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. De manera alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activa adecuada para formar una sal del isómero diastereomérico, que se somete después a una resolución diastereomérica por medio del método convencional en la técnica para proporcionar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero se aíslan en general por medio de una cromatografía que usa una fase estacionaria quiral, y opcionalmente se combina con un método de derivación química (por ejemplo, carbamato generado a partir de amina).
El compuesto de la presente invención puede contener una proporción artificial de un isótopo atómico en uno o más átomo(s) que constituye(n) el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede radiomarcar con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas en el alcance de la presente invención.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o vehículo que es capaz de administrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente invención, no interfiere con la actividad biológica de la sustancia activa, y no tiene ningún efecto secundario tóxico en el hospedador o paciente. El vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de pomada y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son muy conocidas para el experto en el campo cosmético o el campo farmacéutico tópico. La información adicional sobre el vehículo se puede consultar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed, Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
El término "excipiente" se refiere en general a un vehículo, un diluyente y/o un medio necesario para formular una composición farmacéutica eficaz.
Para un medicamento o un agente farmacológicamente activo, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad atóxica pero suficiente para conseguir un efecto deseado del medicamento o del agente. Para la forma farmacéutica oral de la presente invención, una "cantidad eficaz" de la sustancia activa de la composición se refiere a una cantidad necesaria para conseguir un efecto deseado cuando se combina con otra sustancia activa de la composición. La cantidad eficaz varía de persona a persona, y se determina dependiendo de la edad y del estado general del receptor, así como de la sustancia activa específica. La cantidad eficaz adecuada en un caso individual la puede determinar el experto en la técnica basándose en la experimentación rutinaria.
La expresión "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar de manera eficaz el trastorno, enfermedad o afección de interés.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o condición posterior se puede cumplir pero no es imprescindible, y que el término incluye el caso en el que el evento o condición se cumple y el caso en el que el evento o condición no se cumple.
El término "sustituido" significa que uno o más átomo(s) de hidrógeno en un átomo específico se sustituyen con el sustituyente, lo que incluye el deuterio y las variantes de hidrógeno, con tal de que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es una cetona (es decir =O), significa que están sustituidos dos átomos de hidrógeno. Las posiciones en un anillo aromático no se pueden sustituir con una cetona. La expresión "sustituido opcionalmente" significa que un átomo puede estar sustituido con un sustituyente o no, y, a menos que se especifique de otra manera, el tipo y número de sustituyentes puede ser arbitrario con tal de que sea químicamente viable.
Cuando aparece cualquier variable (tal como R) en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la
definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos R, en donde la definición de R en cada aparición es independiente. Además, se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo solamente cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de unión es 0, tal como -(CRR)0-, significa que el grupo de unión es un enlace simple.
Cuando una variable se selecciona de un enlace simple, significa que los dos grupos unidos mediante el enlace simple están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace simple, la estructura de A-L-Z es realmente A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es realmente A. Cuando un sustituyente se puede unir a más de un átomo en un anillo, tal
sustituyente se puede unir a cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, la unidad estructural 
o
significa que el sustituyente R puede estar localizado en cualquier posición en ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando el sustituyente enumerativo no indica mediante qué átomo está unido al grupo que está sustituido, tal sustituyente se puede unir mediante cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, cuando piridilo actúa como sustituyente, se puede unir al grupo sustituido mediante cualquier átomo de carbono del anillo de piridina. Cuando el grupo de unión enumerativo no indica la dirección para la unión, la dirección para la unión es arbitraria, por ejemplo,
cuando el grupo de unión L contenido en
es -MW-, -MW- puede unir el anillo A y el anillo B para
grupo de unión, el sustituyente y/o las variantes de los mismos se permite solamente cuando tal combinación puede dar como resultado un compuesto estable.
A menos que se especifique de otra manera, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos (p.ej., un grupo de átomos que contiene un heteroátomo), que incluyen átomos excepto carbono (C) e hidrógeno (H), y el grupo de átomos contiene el heteroátomo anterior, por ejemplo, incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y el grupo que consiste en -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(h )- y -S(=O)N(H)-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente.
A menos que se especifique de otra manera, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir. El denominado anillo incluye un único anillo, un conjunto de anillos, un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos del anillo se define normalmente como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5-7 miembros" significa que hay dispuestos de 5 a 7 átomos en un anillo. A menos que se especifique de otra manera, el anillo contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5-7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otra parte, la expresión "anillo heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en donde cada anillo cumple independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique de otra manera, el término "heterocíclico" "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S, en donde el heterociclo anterior puede estar condensado a un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). El heterociclo puede estar unido al grupo pendiente de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Si el compuesto resultante es estable, el heterociclo descrito en la presente memoria puede tener una sustitución en una posición de carbono o nitrógeno. El átomo de nitrógeno del heterociclo es opcionalmente cuaternario. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es mayor de 1, los heteroátomos no están adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo no es mayor de 1. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a un anillo
aromático heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros estable que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S.
El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente
(es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). Merece la pena indicar que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es mayor de uno. El anillo con puente también se incluye en la definición del heterociclo. Un anillo con puente se forma cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo con puente preferido incluye, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Merece la pena indicar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, el sustituyente del anillo también puede estar presente en el puente.
Los ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, pero sin limitación: acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinolinilo decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1.2.5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazina, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, pirido-tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1.2.5- tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tienilo, tieno-oxazolilo, tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1 H-1,2,4-triazolilo, 4H-1,2,4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen los compuestos de anillos condensados y los compuestos espiro.
A menos que se especifique de otra manera, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (p.ej. alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica, o cualquier combinación de los mismos. Pueden estar completamente saturados (p.ej. alquilo), mono- o poli-insaturados (p.ej. alquenilo, alquinilo, y arilo), pueden estar mono-, di- o poli-sustituidos, pueden ser monovalentes (p.ej. metilo), divalentes (p.ej. metileno) o multivalentes (p.ej. metenilo), también pueden incluir un grupo divalente o multivalente, pueden tener un número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica 1 a
12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona de C1, C2 , C3 , C4 , C5, C6, C7 , C8, C9 , C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona de
C3 , C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9 , C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, pero sin limitació hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, de manera específica incluye, pero sin limitación, alquilo, alquenilo, y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, pero sin limitación, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros tal como fenilo, naftilo y similares. En ciertas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono- o poliinsaturado, y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más enlaces dobles o triples. Los ejemplos del alquilo insaturado incluyen, pero sin limitación, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y más homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique de otra manera, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico estable o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En ciertas realizaciones, el término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, se refiere a un radical hidrocarburo estable de cadena lineal, ramificada o una combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados opcionalmente y el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternario. El heteroátomo o grupo de heteroátomos puede estar localizado en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, que incluye la posición donde el hidrocarbilo está unido a la parte restante de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se usan con el significado convencional, y se refieren a un grupo alquilo conectado a la parte restante de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Puede haber presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, tales como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique de otra manera, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos
(tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí mismo o en combinación con otro término, se refiere a "hidrocarbilo" o
"heterohidrocarbilo" ciclado. Además, para el heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (p.ej., heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición donde el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que puede estar mono-sustituido (p.ej. -CH2 F) o poli-sustituido (p.ej. -CF3), puede ser monovalente (p.ej. metilo), divalente (p.ej. metileno) o multivalente (p.ej. metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, s-butilo, f-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique de otra manera, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar mono-sustituido o poli-sustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y similares.
A menos que se especifique de otra manera, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar mono-sustituido o poli-sustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares.
A menos que se especifique de otra manera, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar mono-sustituido o poli-sustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
A menos que se especifique de otra manera, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tiene uno o más enlaces simples carbono-carbono insaturados en cualquier posición en el anillo, puede estar mono-sustituido o poli-sustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
A menos que se especifique de otra manera, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición en el anillo, puede estar mono-sustituido o poli-sustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
A menos que se especifique de otra manera, el término "halo" o "halógeno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (C1-C4)" pretende incluir, pero sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número especificado de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. A menos que se especifique de otra manera, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi.
A menos que se especifique de otra manera, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, que puede estar mono-, di- o poli-sustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un anillo simple o un anillo múltiple (p.ej. de uno a tres anillos; en donde al menos un anillo es aromático), que están condensados entre sí o conectados de manera covalente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados opcionalmente y el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternario. Un heteroarilo se puede unir a la parte restante de una molécula por medio de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, fenil-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquier sistema de anillos arilo y heteroarilo anterior se selecciona del sustituyente aceptable descrito más adelante.
A menos que se especifique de otra manera, cuando se combina con otros términos (tales como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo arilo y heteroarilo como se definió anteriormente. Por tanto, el término "aralquilo" pretende incluir el grupo (p.ej. bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) en el que un arilo está unido a un alquilo, que incluye un alquilo en el que el átomo de carbono (p.ej. metileno) se ha sustituido por un átomo tal como oxígeno, por ejemplo,
fenoximetilo, 2-piridiloxi, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que se puede sustituir por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, tal como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-toluenosulfonatos y similares; aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "grupo protector" incluye, pero sin limitación, un "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tio". La expresión "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación: formilo; acilo, tal como alcanoilo (p.ej. acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS) y similares. La expresión "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitación: alquilo tal como metilo, etilo y ferc-butilo; acilo tal como alcanoilo (p.ej. acetilo); arilmetilo tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butil dimetil sililo (TBS) y similares.
El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante una diversidad de métodos sintéticos muy conocidos para el experto en la técnica, que incluyen la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y la sustitución equivalente muy conocida para el experto en la técnica. La realización preferida incluye, pero sin limitación, la realización de la presente invención.
Todos los disolventes usados en la presente invención están disponibles comercialmente. La reacción se llevó a cabo en general en un disolvente anhidro bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Se registraron los datos de resonancia magnética nuclear de protón en un espectrómetro Bruker Avance III 400 (400 MHz), y el desplazamiento químico se representó mediante 5 (ppm) a campo bajo de tetrametilsilano. El espectro de masas se midió en el aparato Agilent 1200 Series Plus 6110 (&1956A). lC/MS o Shimadzu MS contiene un DAD SPD-M20A (LC) y un detector Shimadzu Micromass 2020. El espectrómetro de masas está equipado con una fuente de iones por electrospray (ESI) que funciona en modo positivo o negativo.
La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: eq representa equivalente o igual; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DMF representa W,W-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc o EA representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; Cbz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; Boc representa ferc-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amina; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-ferc-butilo; DBU representa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; NBS representa W-bromosuccinamida; NCS representa W-clorosuccinamida; HMPA representa hexametilfosforamida; LDA representa diisopropilamida de litio; DPPF o dppf representa bis(difenilfosfino)ferroceno; MeCN representa acetonitrilo; BBr3 representa tribromuro de boro; Ad2nBuP representa di(adamantan-1-il)(butil)fosfina.
El análisis mediante cromatografía líquida de alto rendimiento se llevó a cabo en un sistema Shimadzu LC20AB equipado con un automuestreador Shimadzu SIL-20A y un detector Shimadzu DAD SPD-M20A. La columna usada fue una Xtimate C18, 3 pm, 2,1 x300 mm. Método 0-60AB_6 min: se usó un gradiente lineal, que se inicia con un 100% de A (A: 0,0675% de TFA en agua) y acaba con un 60% de B (B: 0,0625% de TFA en MeCN) a lo largo de 4,2 min, seguido de una elución de 1 min adicional con un 60% de B. La columna se re-equilibró después durante 0,8 min hasta 100:0 con un tiempo de funcionamiento total de 6 min. Método 10-80AB_6 min: se aplica un gradiente lineal, que se inicia con un 90% de A (A: 0,0675% de TFA en agua) y acaba con un 80% de B (B: 0,0625% de TFA en MeCN) a lo largo de 4,2 min, seguido de una elución de 1 min adicional con un 80% de B. La columna se re-equilibró después durante 0,8 min hasta 90:10 con un tiempo de funcionamiento total de 6 min. La temperatura de la columna fue 50 °C, y el caudal fue 0,8 mL/min. El detector de matriz de diodos realizó un barrido de 200-400 nm.
La cromatografía en capa fina (CCF) se llevó a cabo en una placa de gel de sílice Sanpont-Group GF254. Los puntos se visualizaron normalmente mediante irradiación UV, y también se usaron otros métodos para visualizar puntos en una placa de CCF. En estos métodos, se usó I2 (1 g de I2 bien mezclado en 10 g de gel de sílice), vanilina (1 g vanilina disuelta en 100 mL de H2SO4 del 10%), ninhidrina (suministrada por Aldrich), o un reactivo especial (25 g de (NH4)6Mo7O24.4H2O y 5 g de (NH4)2Ce(IV)(NO3)6 disueltos en 450 mL de H2O y 50 mL de H2SO4 conc.) para visualizar los puntos de los compuestos. La cromatografía en columna rápida se llevó a cabo en gel de sílice Silicycle de 40-63 pm (malla 230-400), mediante métodos similares a los descritos por Sfill, W. C.; Kahn, M.; Mifra, M. J. Org. Chem.
1978, 43, 2923-2925. El eluyente de la cromatografía en columna rápida o CCF incluyó disolventes mixtos de diclorometano/metanol, acetato de etilo/metanol o acetato de etilo/n-hexano.
El análisis mediante cromatografía preparativa se llevó a cabo en un sistema Gilson-281 Prep LC 322 con un detector Gilson UV/VIS-156. La columna fue Agella Venusil ASB Prep C18, 5 pm, 150x21,2 mm, Phenomenex Gemini C18, 5 pm, 150x30 mm, Boston Symmetrix C18, 5 pm, 150x30 mm, o Phenomenex Synergi C18, 4 pm, 150x30 mm. A un
caudal de alrededor de 25 mL/min, el compuesto se eluyó con MeCN/H2O con un gradiente bajo, en donde el agua contuvo un 0,05% de HCl, 0,25% de HCOOH o 0,5% de NH3.H2O, y el tiempo de funcionamiento total fue de 8-15 min.
El análisis mediante SFC se llevó a cabo en un sistema Agilent 1260 Infinity SFC equipado con un automuestreador Agilent 1260 y un detector Agilent DAD 1260. La columna usada fue Chiralcel OD-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm o Chiralpak AS-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm o Chiralpak AD-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm. Método OD-H_5_40_2.35ML: la columna fue Chiralcel OD-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm, la fase móvil fue un 40% de etanol (0,05% de DEA) en CO2 , el caudal fue 2,35 mL/min, la longitud de onda fue 220 nm. Método AS-H_3_40_2.35ML: la columna fue Chiralpak AS-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm, la fase móvil fue un 40% de metanol (0,05% de DEA) en CO2 , el caudal fue 2,35 mL/min, la longitud de onda fue 220 nm. Método OD-H_3_40_2.35M: la columna fue Chiralcel OD-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm, la fase móvil fue un 40% de metanol (0,05% de DEA) en CO2 , el caudal fue 2,35 mL/min, la longitud de onda fue 220 nm. Método AD-H_2_50_2.35ML: la columna fue Chiralpak AD-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm, la fase móvil fue un 50% de metanol (0,1% MEA) en CO2 , el caudal fue 2,35 mL/min, la longitud de onda fue 220 nm.
El análisis mediante SFC preparativa se llevó a cabo en un sistema Waters Thar 80 Pre-SFC con un detector Gilson UV. La columna usada fue Chiralcel OD-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm o Chiralpak AD-H 250x4,6 mm de D.I., 5 pm. Se usó una fase móvil de etanol en CO2 o metanol en CO2 con un gradiente bajo para eluir el compuesto a un caudal de entre 40-80 mL/min, en donde el etanol o metanol contuvo un 0,05% de NH3.H2O o 0,05% de DEA o 0,1% de MEA, y el tiempo de funcionamiento total fue de 20-30 min.
Los compuestos se nombran manualmente o mediante el programa informático ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente usan sus nombres del directorio comercial.
Descripción detallada de la realización preferida
La presente invención se describirá de manera específica más adelante por medio de realizaciones, pero el alcance de la presente invención no se limita a ellas.
El experto en la técnica apreciará que el orden de las etapas de reacción en cualquier esquema de reacción se puede variar para preparar el compuesto de la presente invención, lo cual también está incluido en el alcance de la invención.
Realización 1
Etapa A: Se añadió lentamente /V-butil-litio (2,5 M, 428,40 mL, 1,05 eq) gota a gota a una disolución de compuesto 1 (100,00 g, 1,02 mol, 140,85 mL, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (500 mL) a lo largo de 1 hora a -75 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 10 minutos, después se enfrió a -75 °C, y se añadió hexametilfosforamida (201,06 g, 1,12 mol, 197,12 mL, 1,10 eq) a lo largo de 1 hora. Tras la reacción, la disolución se agitó a -75 °C durante 1 hora, y se añadió yoduro de etilo (198,86 g, 1,27 mol, 101,98 mL, 1,25 eq) a lo largo de 1 hora. La disolución de reacción se dejó calentar a 20 °C y se agitó durante 10 horas. Después se añadieron 400 mL de agua, y la mezcla se repartió. La fase orgánica se lavó tres veces con 400 mL de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se purificó mediante destilación para proporcionar el producto 2 en forma de un líquido incoloro (65,00 g, 514,77 mmol, rendimiento del 50,47%).
Etapa B: Se añadió el fosfonoacetato de trietilo 4 (11,60 g, 51,72 mmol, 10,26 mL, 1,20 eq) y cloruro de litio (3,65 g, 86,20 mmol, 1,77 mL, 2,00 eq) a una disolución de compuesto 3 (10,00 g, 43,10 mmol, 1,00 eq) en 100 mL de acetonitrilo, y después se añadió una disolución de DBU (8,53 g, 56,03 mmol, 8,45 mL, 1,30 eq) en acetonitrilo gota a gota a lo largo de 30 min a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras la reacción, la disolución se agitó a 15 °C durante 1 hora, se añadieron 100 mL de agua, y la mezcla se repartió. La fase acuosa se extrajo dos veces con 70 mL de diclorometano. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=100:1-30:1) para proporcionar el producto 5 en forma de un sólido amarillo (12,00 g, 39,72 mmol, rendimiento del 92,16%). Etapa C: Se añadió dimetilaminopiridina (3,65 g, 29,88 mmol, 0,10 eq) y Boc2O (68,46 g, 313,70 mmol, 72,07 mL, 1,05 eq) a una disolución de compuesto 6 (35,00 g, 298,76 mmol, 1,00 eq) en 400 mL de diclorometano. La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas, y después se lavó dos veces con 400 mL de una disolución acuosa de cloruro amónico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto 7 en forma de un aceite incoloro (60,00 g, 276,17 mmol, rendimiento del 92,44%).
Etapa D: Se añadió lentamente diisopropilamida de litio (2 M, 75,95 mL, 1,10 eq) gota a gota a una disolución de compuesto 7 (30,00 g, 138,08 mmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (400 mL) a -75 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a -75 °C durante 30 minutos, y después se añadió bromuro de cianógeno (55,40 g, 523,04 mmol, 38,47 mL, 3,79 eq). La disolución de reacción se dejó calentar a 15 °C y se agitó durante 12 horas, y después se añadieron 400 mL de agua. Después de repartir la mezcla, la fase orgánica se lavó tres veces con 300
mL de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=1:0-50:1) para proporcionar el producto 8 en forma de un aceite amarillo (39,00 g, producto bruto).
Etapa E: Se añadió carbonato de cesio (85,81 g, 263,38 mmol, 2,00 eq), yoduro cuproso (1,25 g, 6,58 mmol, 0,05 eq), acetato de paladio (1,48 g, 6,58 mmol, 0,05 eq) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (3,65 g, 6,58 mmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 8 (39,00 g, 131,69 mmol, 1,00 eq) en 300 mL de W,W-dimetilacetamida, seguido de la adición de 2 (33,26 g, 263,38 mmol, 2,00 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas, y después se añadió 1 L de acetato de etilo y 1 L de agua. Después de filtrar y repartir la mezcla, la fase orgánica se lavó tres veces con 1 L de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=1:0-30:1) para proporcionar el producto 9 en forma de un aceite amarillo (27,00 g, producto bruto).
Etapa F: Se añadió carbonato potásico (69,27 g, 501,25 mmol, 5,00 eq) a una disolución de compuesto 9 (27,00 g, 100,25 mmol, 1,00 eq) en 300 mL de metanol y 15 mL de agua. La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 12 horas, y después se filtró y se concentró. Se añadieron 300 mL de acetato de etilo y se lavó dos veces con 300 mL de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=100:1-30:1) para proporcionar el producto 10 en forma de un sólido amarillo (7,50 g, 44,32 mmol, rendimiento del 44,21%). MS [ESI, M+1]: 170,1.
Etapa G: Se añadió éster dibórico de pinacol (4,50 g, 17,73 mmol, 1,00 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)platino (1,10 g, 886,50 gmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 5 (3,00 g, 17,73 mmol, 1,00 eq) en 30 mL de dimetiltetrahidrofurano. La disolución de reacción se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. El producto 6 contenido en la disolución de reacción se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa H: Se añadió carbonato de cesio (11,55 g, 35,44 mmol, 2,00 eq), compuesto 5 (4,28 g, 14,18 mmol, 0,80 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (622,02 mg, 886,00 gmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 10 (7,50 g, 17,72 mmol, 1,00 eq) en 70 mL de dimetiltetrahidrofurano y 3 mL de agua. La disolución de reacción se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. El producto 11 contenido en la disolución de reacción se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa I: Se añadió 2-cloro-4-fluoroyodobenceno (9,03 g, 35,22 mmol, 2,00 eq), disolución de hidróxido potásico (4 M, 22,01 mL, 5,00 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (617,94 mg, 880,50 gmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 11 (8,30 g, 17,61 mmol, 1,00 eq) en 100 mL de dimetiltetrahidrofurano. La disolución de reacción se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, después se filtró a través de Celite, y el filtrado se lavó dos veces con 100 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=40:1 -10:1) para proporcionar el producto 13 en forma de un sólido amarillo (4,50 g, 5,57 mmol, rendimiento del 31,65%, pureza del 58,7%). MS [ESI, M+1]: 474,3.
Etapa J: Se añadió hidróxido de litio (1,33 g, 55,73 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 13 (4,50 g, 5,57 mmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 30 mL de metanol, 30 mL de tetrahidrofurano y 10 mL de agua. La disolución de reacción se agitó a 35 °C durante 1 hora, y después se añadieron 30 mL de agua. La disolución de reacción se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico 1 M, y después se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 60 mL de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-1 (2,10 g, 4,69 mmol, rendimiento del 84,13%, pureza del 99,5%). MS [ESI, M+1]: 446,1.1
1H RMN EW3644-175-P1B (400 MHz, DMSO-afe): 5 12,34 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,41 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,71 -2,59 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Realización 2
Etapa A: Una disolución de compuesto 12 (556,08 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq), 3-trifluorometoxibromobenceno (572,85 mg, 2,11 mmol, 1,80 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 1,64 mL, 5,60 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (24,64 mg, 35,10 pmol, 0,03 eq) en 20 mL de 2-metiltetrahidrofurano se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, después se diluyó con 20 mL de agua, y se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó una vez con 50 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 14 en forma de un aceite amarillo (200,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (83,00 mg, 1,98 mmol, 5,00 eq) a una disolución de compuesto 14 (200,00 mg, 408,56 pmol, 1,00 eq) en 20 mL de metanol y 6 mL de agua, la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 3 horas, y después se vertió en 100 mL de agua. La mezcla se ajustó a pH 5-6 con 3 mol/L de ácido clorhídrico, y después se extrajo dos veces con 100 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (ácido fórmico) para proporcionar I-2 (22,00 mg, 46,08 pmol, rendimiento del 11,65%). MS [ESI, M+1]: 478,1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,78 (s ancho, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,27 (m, 5H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 - 6,85 (m, 5H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,65-2,78 (m, 2H), 0,98 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Realización 3
Etapa A: Una disolución de compuesto 12 (556,08 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq), 2-trifluorometoxibromobenceno (281,98 mg, 1,17 mmol, 174,06 pL, 1,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 1,64 mL, 5,60 eq) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (24,64 mg, 35,10 pmol, 0,03 eq) en 20 mL de 2-metiltetrahidrofurano se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, y después se diluyó con 20 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó una vez con 100 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 15 en forma de un aceite amarillo (380,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (83,00 mg, 1,98 mmol, 5,00 eq) a una disolución de compuesto 15 (380,00 mg, 751,69 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 6 mL de tetrahidrofurano, 20 mL de metanol y 6 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 7 horas. La disolución de reacción se concentró hasta 1 mL, después se ajustó a pH 5-6 con 3 mol/L de ácido clorhídrico, y se extrajo dos veces con 50 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (ácido fórmico) para proporcionar I-3 (45,00 mg, 94,25 pmol, rendimiento del 12,54%). MS [ESI, M+1]: 478,0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 3H), 7,36 - 7,15 (m, 5H), 7,11 -6,97 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Realización 4
Etapa A: Se añadió 3-trifluorometil yodobenceno (320,84 mg, 1,18 mmol, 169,76 pL, 2,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 737,19 pL, 5,00 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (20,70 mg, 29,49 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 12 (278,00 mg, 589,75 pmol, 1,00 eq) en 10 mL de dimetiltetrahidrofurano. La disolución de reacción se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, y después se añadieron 20 mL de acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se lavó dos veces con 30 mL de salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=20:1 a 10:1) para proporcionar el producto 16 (200,00 mg, producto bruto) en forma de un lodo amarillo. MS (ESI, M+1): 490,2.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio (97,85 mg, 4,09 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 16 (200,00 mg,
408,56 gmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de metanol, 2 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 1 hora. Se añadieron 10 mL de agua, después la mezcla se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 10 mL de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-4 (20,90 mg, 45,29 gmol, rendimiento del 11,09%, pureza del 100%). MS (ESI, M+1): 462,2.
1H RMN EW3644-177-P1B (400 MHz, DMSO-cfe): 510,77 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,75 (q, J = 7,2 Hz 2 H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Realización 5
Etapa A: Una disolución de compuesto 12 (558,00 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq), 2-trifluorometil yodobenceno (572,85 mg, 2,11 mmol, 1,80 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 1,64 mL, 5,60 eq) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (24,64 mg, 35,10 gmol, 0,03 eq) en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, y después se diluyó con 30 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 50 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 17 en forma de un aceite amarillo (200,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (85,71 mg, 2,04 mmol, 5,00 eq) a una disolución de compuesto 17 (200,00 mg, 408,56 gmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 6 mL de tetrahidrofurano, 20 mL de metanol y 6 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 3 horas. La disolución de reacción se concentró hasta 1 mL, después se ajustó a pH 5-6 con 3 mol/L de ácido clorhídrico, y se extrajo dos veces con 50 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (ácido fórmico) para proporcionar el producto I-5 (44,90 mg, 97,30 gmol, rendimiento del 22,45%). MS [e S i, M+1]: 462,1.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,79 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,46 - 7,29 (m, 6H), 7,12 - 6,90 (m, 4H), 6,59 - 6,50 (m, 1H), 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Realización 6
Etapa A: Una disolución de compuesto 12 (279,00 mg, 590,95 pmol, 1,00 eq), 2-yodotiofeno (247,74 mg, 1,18 mmol, 120,26 |jL, 2,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 737,19 j L, 5,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (20,70 mg, 29,49 pmol, 0,05 eq) en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 70 °C durante 12 horas. La disolución de reacción se diluyó con 20 mL de acetato de etilo, se filtró, y el filtrado se lavó dos veces con 30 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=20:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto 18 (200,00 mg) en forma de una gelatina amarilla, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio (112,03 mg, 4,68 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 18 (200,00 mg, 467,77 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de metanol, 2 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 1 hora. Después se añadieron 10 mL de agua, la mezcla se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-6 (12,40 mg, 30,83 pmol, rendimiento del 6,59%, pureza del 99,34%). MS [ESI, M+1]: 400,1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,72 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 5,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,6 Hz, J = 4,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,71 (q, J = 7,2 Hz 2 H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS(ESI, M+1): 400,1.
Realización 7
El intermedio 13 se preparó mediante el método del procedimiento de reacción 1.
Etapa A: Se disolvió el compuesto 13 (200,00 mg, 409,32 pmol, 1,00 eq) y W-bromosuccinimida (87,42 mg, 491,18 pmol, 1,20 eq) en 5 mL de diclorometano. La disolución de reacción se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se concentró y se purificó mediante cromatografía con gel de sílice para proporcionar el producto 19 en forma de un sólido amarillo (150,00 mg, 271,32 pmol, rendimiento del 66,28%).
Etapa C: Se disolvió el compuesto 19 (80,00 mg, 144,70 pmol, 1,00 eq), hidróxido de litio (30,36 mg, 723,51 pmol, 5,00 eq) en un disolvente mixto de 1 mL de metanol, 1 mL de tetrahidrofurano y 0,5 mL de agua. La disolución de reacción se agitó a 30 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después, la disolución de reacción se ajustó a pH 5-6 con ácido clorhídrico (1 mol/L) y se filtró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-7 (61,00 mg, 116,23 pmol, rendimiento del 80,32%, pureza del 99,29%). MS [ESI, M+1] =526,0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 11,66 (s, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 6H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,39 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Realización 8
Etapa A: Se disolvió el compuesto I-1 (150,00 mg, 336,39 pmol, 1,00 eq) y W-clorosuccinimida (53,90 mg, 403,67 pmol, I , 20 eq) en 5 mL de acetonitrilo. La disolución de reacción se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. T ras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-8 (10,00 mg, 21,56 pmol, rendimiento del I I , 78%, pureza del 97,65%). MS [ESI, M+1]+ =480,1.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-do) 5 11,51 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 5H), 7,29 (dd, J=6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,41 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Realización 9
Etapa A: Se añadió A/,N-dimetilpiridina (406,83 mg, 3,33 mmol, 0,05 eq) y B0 C2O (15,00 g, 68,73 mmol, 15,79 mL, 1,03 eq) a una disolución de compuesto 20 (9,00 g, 66,60 mmol, 1,00 eq) en 180 mL de diclorometano. La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas, después se paró con 100 mL de agua a 0 °C, y se extrajo tres veces con 210 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con 200 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto 21 en forma de un aceite incoloro (15,40 g, 65,46 mmol, rendimiento del 98,29%).
Etapa B: Se añadió diisopropilamida de litio (2 M, 70,14 mL, 2,00 eq) gota a gota a una disolución de compuesto 21 (16,50 g, 70,14 mmol, 1,00 eq) en 300 mL de tetrahidrofurano a -70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a -70 °C durante 30 minutos, y después se añadió bromuro de cianógeno (22,29 g, 210,42 mmol, 15,48 mL, 3,00 eq) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas, después se paró con 50 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, se diluyó con 50 mL de agua y se extrajo con 300 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 200 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto bruto 22 en forma de un aceite amarillo (14,10 g, 44,88 mmol, rendimiento del 63,99%).
Etapa C: Se disolvió el compuesto 22 (12,00 g, 38,20 mmol, 1,00 eq), 1 -trimetilsililbutino (9,65 g, 76,40 mmol, 2,00 eq), yoduro cuproso (145,50 mg, 764,00 pmol, 0,02 eq), carbonato de cesio (16,30 g, 50,04 mmol, 1,31 eq), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (423,55 mg, 764,00 pmol, 0,02 eq) y acetato de paladio (171,53 mg, 764,00 pmol, 0,02 eq) en 100 mL de /V,A/-dimetilacetamida, el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, y la disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se paró con 100 mL de agua, se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo tres veces con 300 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con 300 mL de salmuera tres veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía
en columna para proporcionar el producto 23 en forma de un aceite amarillo (6,00 g, 20,88 mmol, rendimiento del 54,66%).
Etapa D: Se disolvió el compuesto 23 (6,00 g, 20,88 mmol, 1,00 eq), éster dibórico de pinacol (5,30 g, 20,88 mmol, 1.00 eq), tetrakis(trifenilfosfina)platino (1,30 g, 1,04 mmol, 0,05 eq) en 100 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se paró con 50 mL de agua a 0 °C, después se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo tres veces con 300 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con 100 mL de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto 24 en forma de un aceite amarillo (4,00 g, 7,17 mmol, rendimiento del 34,33%, pureza del 97%). MS [ESI, M+1]+=542,3.
Etapa E: Se disolvió el compuesto 24 (515,46 mg, 923,75 pmol, 1,00 eq), 2-cloro-4-fluoroyodobenceno (236,89 mg, 923,75 pmol, 1,00 eq), carbonato de cesio (601,95 mg, 1,85 mmol, 2,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (64,84 mg, 92,38 pmol, 0,10 eq) y 1,2 mL de agua en 30 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 75 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se paró con 30 mL de agua a 0 °C, después se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo tres veces con 90 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con 50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto 25 en forma de un aceite amarillo (500,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa. MS [ESI, M+1]+=446,0.
Etapa F: Se disolvió el compuesto 25 (200,00 mg, 450,73 pmol, 1,00 eq), compuesto 5 (292,84 mg, 901,46 pmol, 2,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (63,27 mg, 90,15 pmol, 0,20 eq) e hidróxido potásico acuoso (4 M, 631,02 pL, 5,60 eq) en 5 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se paró con 30 mL de agua a 0 °C, después se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo tres veces con 90 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con 50 mL de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto bruto 26 (90,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa. MS [ESI, M+1]+=492,2.
Etapa G: Se disolvió el compuesto 26 (90,00 mg, 182,94 pmol, 1,00 eq) e hidróxido de litio (38,38 mg, 914,70 pmol, 5.00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de metanol, 1 mL de tetrahidrofurano y 0,5 mL de agua. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas, después se concentró a 3 mL, y se diluyó con 20 mL de agua. La mezcla se ajustó a pH 5-6 con ácido clorhídrico (1 mol/L) y se extrajo con 200 mL de diclorometano. La fase orgánica se combinó, se concentró y se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-9 (10,00 mg, 21,56 pmol, rendimiento del 11,78%). MS [ESI, M+1]+=464,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 4H), 7,25 (dd, J=6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,12 (dt, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=2,0, 10,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,81 (m, 1H), 6,60 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J=14,4 Hz, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Realización 10
Se preparó el intermedio 30 mediante el uso de un procedimiento similar al descrito en la Realización 9, pero mediante el uso de indol como materia prima.
Etapa A: Se añadió carbonato de cesio (6,52 g, 20,00 mmol, 4,00 eq) y 1,2-dibromoetano (4,70 g, 25,00 mmol, 1,89 mL, 5,00 eq) a una disolución de p-yodofenol (1,10 g, 5,00 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (20,00 mL), la disolución de reacción se agitó a 85 °C durante 24 horas, después se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente, se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo tres veces con 30 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con 30 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 100/1 a 20/1) para proporcionar el producto 27 (1,40 g, 4,28 mmol, rendimiento del 85,64%).
Etapa B: Se añadió carbonato de cesio (3,28 g, 10,08 mmol, 3,00 eq) y compuesto 28 (506,30 mg, 4,03 mmol, 1,20 eq) a una disolución de compuesto 27 (1,10 g, 3,36 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (20,00 mL), la disolución de reacción se agitó a 85 °C durante 12 horas, después se diluyó con 50 mL de agua y se extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 50 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH=100/1 a 10/1) para proporcionar el producto 29 (700,00 mg, 2,09 mmol, rendimiento del 62,16%).
Etapa C: Se añadió una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 190,17 pL, 4,00 eq) a una mezcla de compuesto 30 (201,61 mg, 190,17 pmol, 1,00 eq), compuesto 29 (127,47 mg, 380,34 pmol, 2,00 eq) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (133,48 mg, 190,17 pmol, 1,00 eq), la disolución de reacción se purgó con nitrógeno y después se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La disolución de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto II-1 (2,80 mg, 5,49 pmol, rendimiento del 2,89%, pureza del 99,5%). MS(ESI, M+1): 507,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (dt, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,54 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,79 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,27 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 5H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Realización 11
Etapa A: Se disolvió el compuesto 25 (340,00 mg, 625,18 pmol, 1,00 eq) y el compuesto 29 (419,07 mg, 1,25 mmol, 2,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (219,41 mg, 312,59 pmol, 0,50 eq) y una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 875,26 pL, 5,60 eq) en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se enfrió a 0 °C, se paró con 30 mL de agua, se diluyó con 30 mL de acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo tres veces con 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó con 20 mL de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el producto bruto 31 en forma de un aceite amarillo (110,00 mg, bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa. MS [ESI, M-56] = 625,2.
Etapa B: Se añadió ácido trifluoroacético (770,00 mg, 6,75 mmol, 500,00 pL, 42,22 eq) a una disolución de compuesto 31 (90,00 mg, 152,37 pmol, 1,00 eq) en 33 mL de diclorometano, y la disolución de reacción se agitó a 16 °C durante 3 horas. La disolución de reacción se ajustó a pH 7 a 8 con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se diluyó con 20 mL de agua, y se extrajo dos veces con 100 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto II-2 (10,00 mg, 18,86 pmol, rendimiento del 12,38%, pureza del 99,0%).
MS [ESI, M+1]+ = 525,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 10,71 (s, 1H), 8,29 (s ancho, 1H), 7,55 (dd, J=5,6, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,91 - 6,77 (m, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,79 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 5H), 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Realización 12
Etapa A: Se añadió W,W-dimetilpiridina (135,61 mg, 1,11 mmol, 0,05 eq) y B0 C2O (4,89 g, 22,42 mmol, 1,01 eq) a una disolución de compuesto 32 (3,00 g, 22,20 mmol, 1,00 eq) en 30 mL de diclorometano. La disolución de reacción se agitó a 10-15 °C durante 12 horas, después se paró con 50 mL de una disolución acuosa de cloruro amónico a 0 °C, y se extrajo dos veces con 25 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con 50 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto 33 en forma de un aceite blanco (5,20 g, 22,10 mmol, rendimiento del 99,57%).
Etapa B: Se añadió diisopropilamida de litio (2 M, 14,96 mL, 1,10 eq) gota a gota a una disolución de compuesto 33 (6,40 g, 27,21 mmol, 1,00 eq) en 60 mL de tetrahidrofurano a -70 °C, y después de agitar a -70 °C durante 30 minutos, se añadió una disolución de bromuro de cianógeno (8,64 g, 81,62 mmol, 6,00 mL, 3,00 eq) en 20 mL de tetrahidrofurano gota a gota a la disolución anterior. La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas. Después se añadieron sucesivamente 40 mL de agua y 40 mL de acetato de etilo, y la mezcla se repartió en un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó tres veces con 120 mL de agua (40 mL cada vez), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se filtró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto 34 en forma de un aceite amarillo (7,80 g, 24,83 mmol, rendimiento del 91,25%).
Etapa C: Se disolvió el compuesto 34 (7,80 g, 24,83 mmol, 1,00 eq), 1 -trimetilsililbutino (4,70 g, 37,24 mmol, 1,50 eq), yoduro cuproso (236,43 mg, 1,24 mmol, 0,05 eq), carbonato de cesio (10,52 g, 32,28 mmol, 1,30 eq), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (688,23 mg, 1,24 mmol, 0,05 eq) y acetato de paladio (278,72 mg, 1,24 mmol, 0,05 eq) en 80 mL de W,W-dimetilacetamida, el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, y la disolución de reacción se agitó a 80-90 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. T ras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se diluyó con 100 mL de agua, y se extrajo dos veces con 100 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 100 mL de salmuera cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto 35 en forma de un aceite amarillo (4,00 g, 13,92 mmol, rendimiento del 56,07%).
Etapa D: Se disolvió el compuesto 35 (4,00 g, 13,92 mmol, 1,00 eq), éster dibórico de pinacol (3,57 g, 14,06 mmol, 1,01 eq), tetrakis(trifenilfosfina)platino (865,42 mg, 696,06 pmol, 0,05 eq) en 50 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 70-80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, después se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto 36 en forma de un sólido amarillo (2,10 g, 3,88 mmol, rendimiento del 27,87%).
Etapa E: Se disolvió el compuesto 36 (2,10 g, 3,88 mmol, 1,00 eq), 2-cloro-4-fluoroyodobenceno (994,93 mg, 3,88 mmol, 1,00 eq), carbonato de cesio (2,53 g, 7,76 mmol, 2,00 eq) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (272,32 mg, 387,98 pmol, 0,10 eq) en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 70-80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, después se concentró a presión reducida, se diluyó con 50 mL de agua, y se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con 30 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto 37 en forma de un aceite amarillo (400,00 mg).
Etapa F: Se disolvió el compuesto 37 (200,00 mg, 367,76 pmol, 1,00 eq), compuesto 29 (246,52 mg, 735,52 pmol, 2,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (25,81 mg, 36,78 pmol, 0,10 eq) y una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 514,86 pL, 5,60 eq) en 5 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, después se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el producto bruto 38 (100,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa G: Se añadió ácido trifluoroacético (770,00 mg, 6,75 mmol, 500,00 pL, 42,22 eq) a una disolución de compuesto 38 (100,00 mg, 159,97 pmol, 1,00 eq) en 10 mL de diclorometano, y la disolución de reacción se agitó a 10-16 °C durante 12 horas. La disolución de reacción se ajustó a pH 7-8 con una disolución acuosa de bicarbonato sódico, se diluyó con 20 mL de agua, y se extrajo dos veces con 25 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante HPLC (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto II-3 (20,00 mg, 38,05 pmol, rendimiento del 23,79%, pureza del 99,89%). MS (ESI, M+1): 525,2.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5= 10,75 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,88 (dt, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 6,83 - 6,80 (m, 2H), 6,65 - 6,62 (m, 2H), 6,52 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,28 - 3,23 (m, 3H), 2,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Realización 13
Etapa A: Se añadió tribromuro de boro (6,74 g, 26,91 mmol, 2,59 mL, 3,00 eq) gota a gota a una disolución de compuesto 39 (2,00 g, 8,97 mmol, 1,00 eq) en diclorometano (20,00 mL). T ras la finalización de la adición, la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas, después se paró mediante la adición gota a gota de 40 mL de metanol, y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto 40 en forma de un aceite marrón (2 g).
Etapa B: Se añadió carbonato de cesio (2,34 g, 7,18 mmol, 1,00 eq) y 1,2-dibromoetano (6,74 g, 35,90 mmol, 2,71 mL, 5,00 eq) a una disolución de compuesto 40 (1,50 g, 7,18 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (10,00 mL), la disolución de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas, después se vertió en 50 mL de agua, y se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=10/1) para proporcionar el producto 41 en forma de un aceite amarillo (1,40 g, 4,43 mmol, rendimiento del 61,72%).
Etapa C: Se añadió carbonato de cesio (2,06 g, 6,32 mmol, 4,00 eq) y compuesto 28 (768,02 mg, 4,74 mmol, 3,00 eq, 2HCl) a una disolución de compuesto 41 (500,00 mg, 1,58 mmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (20,00 mL), la disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora, después se diluyó con 30 mL de agua, se extrajo con 30 mL de acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante CCF preparativa (PE/EA=1/2) para proporcionar el producto 42 en forma de un sólido amarillo (400,00 mg, 1,23 mmol, rendimiento del 78,10%).
Etapa D: Se añadió fosfato potásico (2 M, 1,64 mL, 4,00 eq) y Ad2nBuP bifenilo (54,62 mg, 81,77 pmol, 0,10 eq) a una disolución de compuesto 42 (430,00 mg, 817,72 pmol, 1,00 eq) y compuesto 30 (318,07 mg, 981,26 pmol, 1,20 eq) en 8 mL de tetrahidrofurano. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, después se diluyó con 50 mL de agua, se extrajo dos veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez durante 36 horas, se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA=15/1 a 0/1) y cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto II-4 (530,00 pg, 0,98 pmol, rendimiento del 0,12%). MS(ESI, M+1): 543,1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-c6) 510,70 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,15 -7,10 (m, 1 H), 7,10 - 7,03 (m, 1 H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 6,50 (t, J=8,0 Hz, 3H), 4,54 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 4,42 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,84 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,28 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,95 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,74 - 2,60 (m, 3H), 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Realización 14
Etapa A: Se añadió A/-clorosuccinimida (390,71 mg, 2,93 mmol, 1,10 eq) a una disolución del producto bruto 17 (1,30 g) en 10 mL de acetonitrilo, la disolución de reacción se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, después se paró con 40 mL de agua, y se extrajo tres veces con 120 mL de acetato de etilo (40 mL cada vez). La fase orgánica se combinó, se lavó con 100 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto 44 (1,4 g, bruto).
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio (319,96 mg, 13,35 mmol, 5,00 eq) a una disolución del producto bruto 44 (1,40 g) en un disolvente mixto de 10 mL de tetrahidrofurano, 10 mL de metanol y 2,5 mL de agua, la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 1 hora, después se concentró hasta 1 mL a presión reducida, se ajustó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 3 M y se filtró. La torta de filtración se secó y se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-10 (691,00 mg, 1,38 mmol, rendimiento del 51,66%, pureza del 99%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12,32 (s ancho, 1H), 11,48 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,53 -7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,37 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1 H), 0,86 (t, J=7,6 Hz, 3H). MS [ESI, M+1]: 496,1.
Realización 15
Etapa A: Se añadió W-bromosuccinimida (520,77 mg, 2,93 mmol, 1,10 eq) a una disolución del producto bruto 17 (1,30 g, 2,66 mmol, 1,00 eq) en 10 mL de acetonitrilo, la disolución de reacción se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, después se paró con 40 mL de agua, y se extrajo tres veces con 120 mL de acetato de etilo (40 mL cada vez). La fase orgánica se combinó, se lavó con 100 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto 45 (1,6 g, bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio (336,50 mg, 14,05 mmol, 5,00 eq) a una disolución del producto bruto 45 (1,60 g, 2,81 mmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 10 mL de tetrahidrofurano, 10 mL de metanol y 2,5 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 1 hora. La disolución de reacción viró de amarillo intenso a marrón, después se concentró a 1 mL a presión reducida, se ajustó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 3 M y se filtró. La torta de filtración se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) y después se liofilizó para proporcionar el producto I-11 en forma de un sólido amarillo pálido (811,00 mg, 1,49 mmol, rendimiento del 52,88%, pureza del 99%).
Realización 16
Etapa A: Se añadió éster dibórico de pinacol (329,61 mg, 1,30 mmol, 1,10 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)platino (73,53 mg, 59,09 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 10 (200,00 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (5,00 mL), la disolución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno y se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Tras la reacción, la disolución se enfrió a 0 °C, se añadió el compuesto 5 (285,58 mg, 945,27 pmol, 0,80 eq), carbonato de cesio (769,97 mg, 2,36 mmol, 2,00 eq), 0,4 mL de agua, 5 mL de 2-metiltetrahidrofurano y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (41,47 mg, 59,08 pmol, 0,05 eq), y después la disolución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno y se agitó a 20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadió 4-fluoro-2-trifluorometil yodobenceno (678,60 mg, 2,34 mmol, 2,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 1,46 mL, 5,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (41,06 mg, 58,50 pmol, 0,05 eq) y 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano a la disolución anterior, que se purgó posteriormente tres veces con nitrógeno. Tras agitar a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, se filtró la disolución de reacción, y el filtrado se concentró directamente y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=40:1 a 15:1) para proporcionar el compuesto 57 en forma de un sólido amarillo (350,00 mg, 628,94 pmol, rendimiento del 53,76%, pureza del 91,2%).
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (263,90 mg, 6,29 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 57 (350,00 mg, 628,94 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 3 mL de tetrahidrofurano, 3 mL de metanol y 3 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 35 °C durante 1 hora. Se añadieron 10 mL de agua a la disolución de reacción, después la mezcla se ajustó a pH 5 con 1 mol/L de ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 10 mL de agua cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-12 (108,80 mg, 226,01 pmol, rendimiento del 35,94%, pureza del 99,6%).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 510,78 (s ancho, 1H), 9,57-9,54 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 5H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 6,8 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 6,8 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS(ESI, M+1): 480,2
Realización 17
Etapa A: Se añadió éster dibórico de pinacol (329,61 mg, 1,30 mmol, 1,10 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)platino (73,53 mg, 59,09 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 10 (200,00 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (5,00 mL), la disolución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno y se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Tras la reacción, la disolución se enfrió a 0 °C, se añadió el compuesto 5 (285,58 mg, 945,27 pmol, 0,80 eq), carbonato de cesio (769,97 mg, 2,36 mmol, 2,00 eq), 0,4 mL de agua, 5 mL de 2-metiltetrahidrofurano y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (41,47 mg, 59,08 pmol, 0,05 eq), y después la disolución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno y se agitó a 20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadió 2-cloro-4-trifluorometil yodobenceno (717,09 mg, 2,34 mmol, 2,00 eq), hidróxido potásico acuoso (4 M, 1,46 mL, 5,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (41,06 mg, 58,50 pmol, 0,05 eq) y 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano a la disolución de reacción, que se purgó posteriormente tres veces con nitrógeno. Después de agitar a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, la disolución de reacción se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=40:1 a 15:1) para proporcionar el compuesto 47 en forma de una gelatina amarilla (738,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (591,64 mg, 14,10 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 47 (738,80 mg, 1,41 mmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 3 mL de metanol, 3 mL de tetrahidrofurano y 3 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 35 °C durante 1 hora. Se añadieron 10 mL de agua a la disolución de reacción, después la disolución resultante se ajustó a pH 5 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se extrajo dos veces con 10 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 10 mL de agua cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-13 (135,30 mg, 267,64 pmol, rendimiento del 18,98%, pureza del 98,10%).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,77 (s ancho, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 4 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 3H), 6,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,75-2,62 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS(ESI, M+1): 496,2.
Realización 18
Etapa A: Se añadió éster dibórico de pinacol (1,65 g, 6,50 mmol, 1,10 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)platino (367,64 mg, 295,50 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 10 (1,09 g, 5,91 mmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (20,00 mL), la disolución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno y se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Tras la reacción, la disolución se enfrió a 0 °C, se añadió el compuesto 5 (1,43 g, 4,73 mmol, 0,80 eq), carbonato de cesio (3,85 g, 11,82 mmol, 2,00 eq), 1,2 mL de agua, 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (207,34 mg, 295,50 pmol, 0,05 eq), y después la disolución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno y se agitó a 20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadió 4-cloro-2-trifluorometil yodobenceno (3,63 g, 11,84 mmol, 2,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 7,40 mL, 5,00 eq) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (207,72 mg, 296,00 pmol, 0,05 eq) a la disolución de reacción, que se purgó posteriormente tres veces con nitrógeno. Después de agitar a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, la disolución de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=50:1 a 5:1) para proporcionar el compuesto 48 en forma de una gelatina amarilla (2,60 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (2,08 g, 49,60 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 48 (2,60 g, 4,96 mmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 20 mL de metanol, 20 mL de tetrahidrofurano y 20 mL de agua, y la disolución de reacción se agitó a 35 °C durante 1 hora. Se añadieron 60 mL de agua a la disolución de reacción, después la mezcla se ajustó a pH 5 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, y se extrajo dos veces con 60 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 50 mL de agua cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-14 (735,10 mg, 1,48 mmol, rendimiento del 29,77%, pureza del 99,6%).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 12,33 (s ancho, 1H), 10,77 (s ancho, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,87-2,78 (m, 1 H), 2,47 2,41 (m, 1 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI,M+1): 496,0.
Realización 19
Etapa A: Se añadió 3-bromo-2-cianotiofeno (195,55 mg, 1,04 mmol, 2,00 eq) y una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 520,00 pL, 4,00 eq) a una disolución de compuesto 12 (300,00 mg, 519,95 pmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (10,00 mL), después el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, y se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (18,25 mg, 26,00 pmol, 0,05 eq). La disolución de reacción se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, después se diluyó con 20 mL de acetato de etilo, y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó tres veces con 20 mL de salmuera cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 49 en forma de una gelatina marrón (400,00 mg, producto bruto).
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (370,86 mg, 8,84 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 49 (400,00 mg, 883,84 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de metanol, 2 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua, la disolución de reacción se agitó a 45 °C durante 1 hora, y después se ajustó a pH 5 con 1 mol/L de ácido clorhídrico. Se añadieron 20 mL de acetato de etilo, después se lavó dos veces con 20 mL de salmuera cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el intermedio 50 (75,00 mg, 163,07 pmol, rendimiento del 18,45%, pureza del 92,3%).
Etapa C: Se añadió A/-clorosuccinimida (26,13 mg, 195,68 pmol, 1,20 eq) a una disolución de compuesto 50 (75,00 mg, 163,07 pmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (5,00 mL), la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 14 horas, después se concentró y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar I-15 (7,40 mg, 16,12 pmol, rendimiento del 9,89%, pureza del 100%).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-do): 5 11,46 (s ancho, 1H), 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 7,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,50-2,46 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1, M+23): 459,0, 481,1.
Realización 20
Etapa A: Se añadió bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (7,94 mg, 10,86 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 51 (100,00 mg, 217,14 pmol, 1,00 eq), 2,5-dicloro-3-bromotiofeno (70,50 mg, 304,00 pmol, 1,40 eq), disolución acuosa de hidróxido sódico (4 M, 217,14 pL, 4,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (10 mL) en un matraz de tres bocas de 100 mL. Después se purgó el sistema de reacción con nitrógeno a presión reducida, la disolución de reacción se agitó a 70 °C (temperatura interna de 60 °C) durante 12 horas, y después viró de amarillo a marrón. Se añadieron 30 mL de acetato de etilo a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó tres veces con 30 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto 53 en forma de un sólido marrón (200,00 mg, producto bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (169,04 mg, 4,03 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 53 (200,00 mg, 402,86 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de metanol, 2 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua en un matraz de una boca de 100 mL, la disolución de reacción se agitó a 45 °C durante 1 hora y viró de amarillo a marrón, y después se ajustó a pH 1 con 1 mol/L de ácido clorhídrico. Se añadieron 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua, y después se repartió la mezcla resultante. La fase orgánica se lavó dos veces con 30 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar I-17 (36,00 mg, 76,71 pmol, rendimiento del 19,04%, pureza del 99,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak): 5 10,73 (s ancho, 1H), 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,54 (s ancho, 1H), 6,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,75 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 468,0.
Realización 21
Etapa A: Se añadió bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (7,94 mg, 10,86 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 51 (100,00 mg, 217,14 pmol, 1,00 eq), 3-bromo-2-cianotiofeno (57,17 mg, 304,00 pmol, 1,40 eq), disolución acuosa de hidróxido sódico (4 M, 217,14 pL, 4,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (10 mL) en un matraz de tres bocas de 50 mL. Después se purgó el sistema de reacción con nitrógeno a presión reducida, la disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 12 horas, y después viró de amarillo a marrón. Se añadieron 30 mL de acetato de etilo a la disolución de reacción, y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó tres veces con 30 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto 54 en forma de un sólido marrón (200,00 mg, producto bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (185,43 mg, 4,42 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 54 (200,00 mg, 402,86 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de metanol, 2 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua en un matraz de una boca de 100 mL, la disolución de reacción se agitó a 45 °C durante 1 hora y viró de amarillo a marrón, y después se ajustó a pH 1 con 1 mol/L de ácido clorhídrico. Se añadieron 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua, y después se repartió la mezcla. La fase orgánica se lavó dos veces con 30 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar I-18 (24,70 mg, 57,95 pmol, rendimiento del 13,11%, pureza del 99,6%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,78 (s ancho, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 425,1.
Realización 22
Etapa A: Se añadió el compuesto 19 (50,00 mg, 90,44 pmol, 1,00 eq), 2,4,6-trimetilboroxina (34,06 mg, 271,32 pmol, 37,84 pL, 3,00 eq), carbonato de cesio (88,40 mg, 271,32 pmol, 3,00 eq) y 3 mL de dioxano a un matraz de fondo redondo de una boca. Después de purgar el sistema de reacción con nitrógeno, se añadió Pd(dppf)Cl2.DCM (7,39 mg, 9,04 pmol, 0,1 eq), y el sistema de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla emulsionable amarilla se agitó a 120 °C durante 1 hora y viró de amarillo brillante a amarillo oscuro. La disolución de reacción se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante CCF preparativa (PE:EA=5:1) para proporcionar el intermedio 55 (25,00 mg, 51,23 pmol, rendimiento del 56,65%). MS (e S i, M+1): 488,1.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (6,45 mg, 153,69 pmol, 3,00 eq) a una disolución de compuesto 55 (25,00 mg, 51,23 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de tetrahidrofurano, 2 mL de metanol y 2 mL de agua, la disolución transparente incolora se agitó a 20 °C durante 72 horas, después se concentró a presión reducida, se diluyó con 10 mL de agua, se ajustó a pH 1-2 con 1 mol/L de ácido clorhídrico, se extrajo tres veces con 20 mL de acetato de etilo, se lavó con 20 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante CCF preparativa (PE:EA=3:1) para proporcionar el producto I-19 (20,00 mg, 43,44 pmol, rendimiento del 84,79%, pureza del 99,9%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 510,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 5H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 (dt, J=2,4, 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dt, J=1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 3H), 6,39 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,43 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 0,86 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 460,1.
Realización 23
Etapa A: Se añadió el compuesto 51 (101,68 mg, 221,57 pmol, 1,00 eq), 5-cloro-2-yodobenzonitrilo (70,05 mg, 265,88 pmol, 1,20 eq), Pd(dppf)Cl2 (8,11 mg, 11,08 pmol, 0,05 eq) y 2-metiltetrahidrofurano (5,00 mL) a un matraz de fondo redondo de tres bocas, después el sistema de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió hidróxido sódico 4 M (221,57 pL, 4,00 eq), y el sistema de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno. La disolución de reacción se calentó a 68 °C y se agitó durante 10 horas, y después se filtró. La torta de filtración se lavó con 10 mL de acetato de etilo y el filtrado se concentró para proporcionar el intermedio 63 (125,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ESI, M+1): 481,2.
Etapa B: Se añadió el compuesto 63 (125,00 mg, 259,88 pmol, 1,00 eq), tetrahidrofurano (2,00 mL) y metanol (2,00 mL) a un matraz de fondo redondo de una boca, seguido de la adición de hidróxido de litio monohidrato (32,71 mg, 779,64 pmol, 3,00 eq) y agua (2,00 mL). La disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 12 horas, y después se concentró para eliminar el disolvente. Se añadieron 5 mL de agua a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 2 M, y se extrajo dos veces con 20 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-21 (32,00 mg, 70,51 pmol, rendimiento del 27,13%, pureza del 99,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/a) 5 = 10,77 (s, 1H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,0, 12,0 Hz, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (d ancho, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (t ancho, J=7,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,94 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,44 (d ancho, J=16,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,57 (m, 2H), 1,03 (t ancho, J=7,2 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 453,1.
Etapa C: Se añadió el compuesto I-21 (80,00 mg, 176,63 pmol, 1,00 eq), 3 mL de diclorometano, 6 mL de acetonitrilo y NCS (25,94 mg, 194,29 pmol, 1,10 eq) a un matraz de fondo redondo de una boca bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora, y después se paró con un 10% de tiosulfato sódico (20 mL). Se añadieron 20 mL de diclorometano, la mezcla se repartió, y la fase acuosa se extrajo tres veces con 10 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con 20 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-22 (25,00 mg, 50,99 pmol, rendimiento del 28,87%, pureza del 99,4%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 11,47 (s ancho, 1H), 7,94 (s ancho, 1H), 7,78 (d ancho, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,36 (m, 4H), 7,25 - 7,09 (m, 2H), 6,96 (d ancho, J=7,2 Hz, 2H), 6,41 (d ancho, J=15,6 Hz, 1H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 0,93 (t ancho, J=6,8 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 487,0.
Realización 25
Etapa A: Se disolvió el compuesto 19 (50,00 mg, 85,92 pmol, 1,00 eq) y CuCN (23,08 mg, 257,75 pmol, 3,00 eq) en NMP (2,00 mL). La disolución de reacción se purgó con nitrógeno, se agitó a 180 °C durante 2 horas bajo irradiación de microondas y viró de verde a negro. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua (20 mL), y la mezcla se ajustó a pH 10 con NaHCO3 acuoso (2 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (30 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante CCF preparativa (PE:EA=5:1) para proporcionar el producto 64 en forma de un aceite amarillo (10,00 mg, 16,43 pmol, rendimiento del 19,13%, pureza del 82%). MS (ESI,M+1): 499,1.
Etapa B: Se disolvió el compuesto 64 (80,00 mg, 160,33 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (1,50 mL), etanol (1,50 mL) y agua (1,50 mL), seguido de la adición de LiOH.H2O (20,18 mg, 480,99 pmol, 3,00 eq), y después la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 12 horas. La reacción fue incompleta, y después se añadió hidróxido sódico (9,62 mg, 240,50 pmol, 1,50 eq) y etanol (1,50 mL) a la disolución de reacción. La disolución de reacción amarilla se agitó a 45 °C durante 3 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se concentró para proporcionar un producto bruto, y después se añadió agua (1 mL) y 3 mol/L de HCl al producto bruto para ajustar el pH a 4. Después precipitó un sólido, que se aisló mediante filtración. El sólido se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-23 (25,90 mg, 54,45 pmol, rendimiento del 33,96%, pureza del 99%). MS (ESI,M+1): 471,0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 12,36 (s ancho, 1H), 7,65 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,37 (d ancho, J=16,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,41 (d ancho, J=16,4 Hz, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 0,94 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Realización 26
Etapa A: Se disolvió el compuesto 12 (340,91 mg, 636,42 pmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (10,00 mL), y después se añadió hidróxido potásico (4 M, 890,99 pL, 5,60 eq) y 1 -cloro-4-yodobenceno (273,16 mg, 1,15 mmol, 1,80 eq). La disolución de reacción se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua (30 mL) a la disolución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (30 mL*2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=1:0-20:1) para proporcionar el intermedio 65 (280,00 mg, 614,08 pmol, rendimiento del 96,49%). MS (ESI,M+1): 456,0.
Etapa B: Se disolvió el compuesto 65 (280,00 mg, 564,95 pmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (8,00 mL), y se añadió NCS (82,98 mg, 621,44 pmol, 1,10 eq) en una porción. La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se concentró la disolución de reacción para proporcionar un producto bruto. Después se añadió agua (5 mL) al producto bruto, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 mL*4). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (10 mL*2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto 66 (230,00 mg, 389,26 pmol, rendimiento del 68,90%, pureza del 83%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, M+1): 490,0.
Etapa C: Se disolvió el compuesto 66 (230,00 mg, 389,26 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de agua (3,00 mL), metanol (6,00 mL) y tetrahidrofurano (6,00 mL), y después se añadió LiOH.H2O (81,67 mg, 1,95 mmol, 5,00 eq). La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, se concentró la disolución de reacción, se ajustó a pH 4 con 3 mol/L de HCl (1 mL), se filtró para proporcionar un sólido, que se disolvió en 1 mL de DMF y se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-24 en forma de un sólido amarillo (41,00 mg, 81,58 pmol, rendimiento del 20,96%, pureza del 92%), pero la pureza no fue suficiente. El producto se purificó mediante cromatografía preparativa alcalina, pero la pureza todavía no fue suficiente, y se purificó mediante CCF preparativa (diclorometano : acetato de etilo=10:1) para proporcionar el producto I-24 (9,70 mg, 20,56 pmol, rendimiento del 25,20%, pureza del 98%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,47 (s, 1 H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,47 - 7,30 (m, 6H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 7,16 -7,10 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,40 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,6 Hz, 3H). MS (ESI,M+1): 462,0.
Realización 27
Etapa A: Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (19,07 g, 67,59 mmol, 11,15 mL, 3,00 eq) gota a gota a una disolución de oxindol (3,00 g, 22,53 mmol, 1,00 eq) y trietilamina (22,80 g, 225,30 mmol, 31,23 mL, 10,00 eq) en 100 mL de 2-metiltetrahidrofurano a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz de reacción. La disolución de reacción se agitó durante más de 2 horas, y viró de incolora a naranja. Después se añadió 4-metil-1-pentino (3,70 g, 45,06 mmol, 5,29 mL, 2,00 eq), trietilamina (22,80 g, 225,30 mmol, 31,23 mL, 10,00 eq), tetrakis(trifenilfosfina)platino (2,60 g, 2,25 mmol, 0,10 eq) y yoduro cuproso (429,08 mg, 2,25 mmol, 0,10 eq). La disolución de reacción se purgó con nitrógeno, se calentó a 15 °C y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La suspensión gris viró hasta una disolución negra. La disolución de reacción se paró mediante una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (300 mL), y se extrajo tres veces con 100 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=0-5%) para proporcionar el compuesto 68 (4,90 g, 14,88 mmol, rendimiento del 66,04%).
Etapa B: Se añadió carbonato potásico (3,78 g, 27,32 mmol, 2,00 eq) a una disolución de compuesto 68 (4,50 g, 13,66 mmol, 1,00 eq) en 50 mL de tetrahidrofurano y 50 mL de metanol. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas y la mezcla incolora viró de amarillo a marrón. Se añadieron 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua a la disolución de reacción. La mezcla se repartió en un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó tres veces con 100 mL de agua cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto 69 (2,60 g, 13,18 mmol, rendimiento del 96,48%).
Etapa C: Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)platino (126,29 mg, 101,50 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 69 (400,00 mg, 2,03 mmol, 1,00 eq) y éster dibórico de pinacol (515,50 mg, 2,03 mmol, 1,00 eq) en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano. La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 5 horas y viró gradualmente de amarillo a marrón. La disolución de reacción del compuesto 70 en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa D: Se añadió el compuesto 5 (490,63 mg, 1,62 mmol, 0,80 eq), 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano y 3 mL de agua a la disolución de compuesto 70 (915,96 mg, 2,03 mmol, 1,00 eq) en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano. Después se añadió carbonato de cesio (1,32 g, 4,06 mmol, 2,00 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (142,49 mg, 203,00 pmol, 0,10 eq) rápidamente a la mezcla a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a 25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, y viró gradualmente de amarillo a marrón. La disolución de reacción del compuesto 71 en 20 mL de 2-metiltetrahidrofurano se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa E: Se añadió 2-cloro-4-fluoro-yodobenceno (621,61 mg, 2,42 mmol, 1,20 eq) y 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano a la disolución de compuesto 71 (1,01 g, 2,02 mmol, 1,00 eq) en 20 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y después se añadió una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 2,53 mL, 5,00 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (70,89 mg, 101,00 pmol, 0,05 eq) a 25 °C. La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 12 horas, después se filtró, y se añadieron 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua. La mezcla se repartió con un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con 30 mL de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=1:0 a 20:1) para proporcionar el intermedio 72 (500,00 mg, producto bruto).
Etapa F: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (417,91 mg, 9,96 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 72 (500,00 mg, 995,98 pmol, 1,00 eq) en tetrahidrofurano (5,00 mL), metanol (5,00 mL) y agua (5,00 mL) a 25 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora y viró de amarillo a marrón, después se ajustó a pH 3 con HCl 1 M, y se añadieron 20 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con 20 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 20 mL de salmuera cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-27 (150,00 mg, 307,62 pmol, rendimiento del 30,89%, pureza del 97,2%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 510,78 (s ancho, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,52 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J= 6,8 Hz, 3H). MS(ESI,M+1): 474,1.
Realización 28
Etapa A: Se añadió NaOH (4 M, 443,13 ^L, 4,00 eq) a una disolución de compuesto 51 (200,00 mg, 443,13 pmol, 1,00 eq), 4-cloro-1 -yodo-2-tolueno (156,63 mg, 620,38 pmol, 1,40 eq), Pd(dppf)CÍ2 (16,21 mg, 22,16 pmol, 0,05 eq) en 12 mL de 2-metiltetrahidrofurano, la disolución de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, después se agitó a 65 °C durante 12 horas, y viró gradualmente de amarillo a negro. Se añadieron 20 mL de agua a la disolución anterior, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó con 20 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 400, PE:EA=1:0 a 20:1) para proporcionar el compuesto 73 (170,00 mg, 325,53 pmol, rendimiento del 73,46%, pureza del 90%).
Etapa B: Se añadió NCS (38,35 mg, 287,23 pmol, 1,00 eq) a una disolución de compuesto 73 (150,00 mg, 287,23 pmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (6,00 mL) y diclorometano (14,00 mL). La disolución amarilla se agitó a 30 °C durante 1,5 horas. Después se añadieron 30 mL de agua a la disolución de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 mL*2). La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con salmuera saturada (20 mL*2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA=1:0 a 10:1) para proporcionar el intermedio 74 (170,00 mg, bruto).
Etapa C: Se añadió UOH.H2O (70,70 mg, 1,69 mmol, 5,00 eq) a una disolución de compuesto 74 (170,00 mg, 337,00 pmol, 1,00 eq) en agua (2,00 mL), tetrahidrofurano (2,00 mL) y etanol (2,00 mL). La disolución amarilla se agitó a 30 °C durante 1,5 horas, y después se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. Se añadió 1 mL de agua al residuo, y la disolución resultante se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 3 M. Precipitó un sólido, que se aisló mediante filtración y después se disolvió en 3 mL de DMF y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-28 (46,50 mg, 96,63 pmol, rendimiento del 28,67%, pureza del 99%).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,46 (s, 1 H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,46 - 7,37 (m, 4H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,22 -7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,91 (m, 3H), 6,40 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,45 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 0,90 (t, J=7,6 Hz, 3H). MS (ESI, M+1): 476,0.
Realización 29
Se añadió hidróxido sódico (34,87 mg, 871,64 pmol, 4,00 eq) a una mezcla de compuesto 51 (100,00 mg, 217,91 pmol, 1,00 eq), 2-bromo-3-clorotolueno (62,69 mg, 305,07 pmol, 1,40 eq) y 2-metiltetrahidrofurano (10,00 mL) en un matraz de una boca, seguido de la adición de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (7,97 mg, 10,90 pmol, 0,05 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 16 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico (3 M) a temperatura ambiente, y después se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en fase líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar el producto I-29 (5,30 mg, 11,79 pmol, rendimiento del 5,41%, pureza del 98,3%).
MS (ESI, M+1): 442,0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 10,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 5H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 3H), 6,61 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J=15,9 Hz, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Realización 30
Etapa A: Se pesó y se disolvió el compuesto 12 (100,00 mg, 212,13 pmol, 1,00 eq) y 6-bromo-1,4-benzodioxano (68,42 mg, 318,19 pmol, 42,76 pL, 1,50 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (4,00 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de hidróxido potásico (66,65 mg, 1,19 mmol, 5,60 eq) (disuelto en 500,00 pL de agua) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (7,44 mg, 10,61 pmol, 0,05 eq), y la disolución de reacción se agitó a 75 °C durante 16 horas. T ras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se filtró a través de gel de sílice (malla 100-200), el gel de sílice se lavó con acetato de etilo (30 mL), el filtrado se combinó y se concentró para proporcionar el producto bruto 75 en forma de un aceite marrón oscuro (210,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (36,75 mg, 875,78 pmol, 2,00 eq) a una disolución del producto bruto 75 (210,00 mg) en tetrahidrofurano (4,00 mL), metanol (1,00 mL) y agua (1,00 mL), y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico (3 M) a temperatura ambiente, y después se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL*2), y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en fase líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar el producto I-30 (27,95 mg, 61,67 pmol, rendimiento del 14,08%, pureza del 99,63%).
MS (ESI, M+1): 452,0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-do) 5 = 10,72 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,09 - 6,90 (m, 4H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 6,55 (dd, J=1,9, 8,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J=1,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J=16,1 Hz, 1H), 4,19 (s, 4H), 2,60 (q, J=7,2 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Realización 31
Se pesó y se disolvió el compuesto I-30 (160,00 mg, 287,85 pmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (2,00 mL), se añadió N-clorosuccinimida (38,44 mg, 287,85 pmol, 1,00 eq) en porciones, y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (3 mL) a la
disolución de reacción, la mezcla se agitó durante unos minutos, y después se extrajo con diclorometano (30 mL*1). La fase orgánica se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en fase líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar el producto I-31 en forma de un sólido amarillo (25,82 mg, 51,84 pmol, rendimiento del 18,01%, pureza del 97,56%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 11,43 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,77 - 6,68 (m, 2H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 6,38 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 2,39 (q, J=7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 486,1.
Realización 32
Etapa A: Se pesó y se disolvió el compuesto 12 (100,00 mg, 212,13 pmol, 1,00 eq) y 4-yodoanisol (74,47 mg, 318,19 pmol, 1,50 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (4,00 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de hidróxido potásico (66,65 mg, 1,19 mmol, 5,60 eq) (disuelto en 500,00 pL de agua) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (7,44 mg, 10,61 pmol, 0,05 eq), y la disolución de reacción se agitó a 75 °C durante 16 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se filtró a través de gel de sílice (malla 100-200), el gel de sílice se lavó con acetato de etilo (30 mL*1), y el filtrado se combinó y se concentró para proporcionar un producto bruto en forma de un aceite
marrón oscuro, que se purificó en una placa de gel de sílice (PE/EA=10/1) para proporcionar el intermedio 76 (50,00 mg).
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (25,09 mg, 597,90 pmol, 15,00 eq) a una disolución del producto bruto 76 (50,00 mg) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (2,00 mL), metanol (0,50 mL) y agua (0,50 mL), y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico (3 M) a temperatura ambiente, y después se extrajo con acetato de etilo (30 mL*1). La fase orgánica se concentró para proporcionar el producto bruto I-32 en forma de un sólido amarillo (68,00 mg).
Etapa C: Se pesó y se disolvió el compuesto I-32 (68,00 mg) en acetonitrilo (2,00 mL) y diclorometano (2,00 mL), se añadió /V-clorosuccinimida (10,72 mg, 80,28 pmol, 0,50 eq) en porciones, y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (3 mL) a la disolución de reacción, la mezcla resultante se agitó durante unos minutos, y después se extrajo con diclorometano (30 mL*1). La fase orgánica se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en fase líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar el producto I-33 (8,71 mg, 18,39 pmol, rendimiento del 11,45%, pureza del 96,67%).
MS (ESI, M+1): 458,1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 11,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 4H), 7,20 - 7,16 (m, 1 H), 7,15 - 7,09 (m, 3H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,36 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (m, J=7,5 Hz, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Realización 34
Etapa A: Se pesó y se disolvió el compuesto 12 (200,00 mg, 339,42 pmol, 1,00 eq) y 4-bromo-3-clorobenzonitrilo (110,21 mg, 509,13 pmol, 1,50 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (8,00 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de hidróxido potásico (106,65 mg, 1,90 mmol, 5,60 eq) (disuelto en 1,00 mL de agua) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (11,91 mg, 16,97 pmol, 0,05 eq), y la disolución de reacción se agitó a 75 °C durante 8 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se concentró para eliminar el 2-metiltetrahidrofurano, se extrajo con acetato de etilo (30 mL*1), se secó, se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante CCF preparativa (PE/EA=5/1), y además mediante cromatografía en fase líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar el intermedio 77 (8,00 mg, 15,76 pmol, rendimiento del 4,64%, pureza del 94,75%).
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (5,00 mg, 119,16 pmol, 7,56 eq) a una disolución del compuesto 77 (8,00 mg) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (2,00 mL), metanol (0,50 mL) y agua (0,50 mL), y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. En las mismas condiciones, se añadió más hidróxido de litio monohidrato (5,00 mg, 119,16 pmol, 7,56 eq), y la reacción se dejó continuar durante otras 2 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico (4 M) en un baño de hielo, después se concentró, y se extrajo con acetato de etilo (15 mL*1). La fase orgánica se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en fase líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar el producto I-34 (3,60 mg, 7,88 pmol, rendimiento del 50,02%, pureza del 99,18%).
MS (ESI, M+1): 453,0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 510,77 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,99 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 4H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 3H), 6,61 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,74 - 2,67 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Realización 35
Se pesó y se disolvió el compuesto I-17 (70,00 mg, 124,04 pmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (4,00 mL) y diclorometano (4,00 mL), se añadió W-clorosuccinimida (11,59 mg, 86,83 pmol, 0,70 eq) en porciones, y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (2 mL) a la disolución de reacción, la mezcla se agitó durante unos minutos, y después se extrajo con diclorometano (30 mL*1). La fase orgánica se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó en una placa de CCF preparativa (diclorometano/acetato de etilo=1/1, con una pequeña cantidad de ácido acético) para proporcionar un sólido amarillo 2 (20,00 mg, 35,25 pmol, rendimiento del 28,42%, pureza del 88,63%). El sólido 2 se purificó mediante CCF preparativa (100% de acetato de etilo), además mediante cromatografía en fase líquida preparativa (ácido fórmico) para proporcionar el producto I-35 en forma de un sólido amarillo (8,00 mg, 15,64 pmol, rendimiento del 47,38%, pureza del 98,3%).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,88 (s, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,38 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,05 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 502,0.
Realización 36
Etapa A: Se pesó y se disolvió el compuesto I-17 (93,00 mg, 198,55 pmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (4,00 mL) y diclorometano (4,00 mL), se añadió N-clorosuccinimida (24,74 mg, 138,98 pmol, 0,70 eq) en porciones, y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico (3 mL) a la disolución de reacción, la mezcla se agitó durante unos minutos, y después se extrajo con diclorometano (30 mL*1). La fase orgánica se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante CCF preparativa (diclorometano/acetato de etilo=1/1, con una pequeña cantidad de ácido acético) para proporcionar el intermedio 78 (95,00 mg, 151,02 pmol, rendimiento del 76,06%, pureza del 87%).
Etapa B: Se disolvió el compuesto 78 (95,00 mg, 168,38 pmol, 1,00 eq) en N-metilpirrolidona (2,00 mL) en un tubo de microondas, seguido de la adición de cianuro de cobre (31,06 mg, 346,86 pmol, 75,76 pL, 2,06 eq), y la disolución de reacción se agitó a 180 °C durante 1,5 horas con irradiación de microondas. En las mismas condiciones, se añadió más cianuro de cobre (30,16 mg, 336,76 pmol, 73,56 pL, 2,00 eq) a la disolución de reacción, y la reacción se dejó continuar durante 2 horas. En las mismas condiciones, se añadió más cianuro de cobre (45,24 mg, 505,14 pmol, 110,34 pL, 3,00 eq) a la disolución de reacción, y la reacción se dejó continuar durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se vertió en agua helada (20 mL), y se extrajo con acetato de etilo (50 mL*2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar el producto I-36 en forma de un sólido amarillo (7,18 mg, 13,75 pmol, rendimiento del 8,16%, pureza del 94,46%).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 12,28 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 3H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,47 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 493,0.
Realización 37
Etapa A: Se añadió el compuesto 12 (300,00 mg, 560,05 pmol, 1,00 eq) y 2,4-dicloro-1-yodobenceno (275,11 mg, 1,01 mmol, 1,80 eq), 2-metiltetrahidrofurano (10,00 mL) y una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 784,06 pL, 5,60 eq) a un matraz de tres bocas de 100 mL con agitación magnética. Tras purgar el sistema de reacción con nitrógeno tres veces, se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (11,79 mg, 16,80 pmol, 0,03 eq). El sistema de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno tres veces, después la disolución de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas, y finalmente viró de amarillo a negro. T ras la finalización de la reacción, se añadió agua (30 mL) a la disolución de reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (30 mL*2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=1:0 a 20:1) para proporcionar el compuesto 79 (330,00 mg, bruto). MS (ESI,M+1): 490,0.
Etapa B: Se disolvió el compuesto 79 (330,00 mg, 672,89 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de agua (4,00 mL), metanol (8,00 mL) y tetrahidrofurano (8,00 mL). Se añadió LDH.H2O (141,17 mg, 3,36 mmol, 5,00 eq) a la disolución anterior, que posteriormente viró de amarillo a verde claro. La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se evaporó para proporcionar un residuo. Después se añadieron 3 mol/L de HCl (1,5 mL) al residuo para ajustar el pH de la disolución resultante a 5, y la disolución se filtró para proporcionar una torta de filtración, que se purificó mediante cromatografía preparativa (ácido fórmico) para proporcionar el producto I-37 (33,70 mg, 71,43 pmol, rendimiento del 10,62%, pureza del 98%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 510,74 (s, 1H), 8,31 (s ancho, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 3H), 6,57 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,75 - 2,58 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 462,0.
Realización 38
Etapa A: Se añadió sucesivamente el compuesto 12 (150,00 mg, 318,20 pmol, 1,00 eq), 2-meTHF (5,00 mL), 2-bromo-5-cloroanisol (84,57 mg, 381,84 pmol, 1,20 eq), agua (1,00 mL) y NaOH (50,91 mg, 1,27 mmol, 4,00 eq) a un matraz de una boca con un agitador magnético. La mezcla resultante se purgó con N2 tres veces. Después se añadió Pd(dppf)Cl2 (23,28 mg, 31,82 pmol, 0,10 eq) a la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 75 °C durante 7 h. Se añadieron 10 mL de EA y 10 mL de agua a la disolución de reacción. La fase orgánica se lavó con 10 mL de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (162,00 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa basándose en el rendimiento teórico.
Etapa B: Se añadió sucesivamente el compuesto 80 (154,65 mg, 318,20 pmol, 1,00 eq), THF (3,00 mL), MeOH (1,00 mL), agua (1,00 mL) y LiOH (22,86 mg, 954,60 pmol, 3,00 eq) a un matraz de una boca con un agitador magnético. La disolución negra resultante se agitó a 45 °C durante 4 h. Se añadieron 2 mL de HCl 1 N a la disolución de reacción, seguido de la adición de 10 mL de agua, y después se extrajo con 30 mL de EtOAc (10 mL*3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (ácido fórmico) para proporcionar el compuesto 81 (28,00 mg, 61,14 pmol, rendimiento del 19,21%).
Se añadió sucesivamente el compuesto 81 (28,00 mg, 61,14 pmol, 1,00 eq) y CH3CN (3,00 mL) a un matraz de una boca con un agitador magnético para proporcionar una disolución amarilla, seguido de la adición de NCS (8,16 mg, 61,14 pmol, 1,00 eq). La disolución resultante se agitó a 30 °C durante 4 h. Después la reacción se paró con 5 mL de Na2S2O3 a 25 °C, y se añadieron 20 mL de agua. La mezcla se extrajo con 60 mL de EtOAc (20 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó con 30 mL de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (ácido fórmico) para proporcionar I- 3 8 (18,10 mg, 36,43 pmol, rendimiento del 59,58%, pureza del 99,1%). m S (ESI, M+1): 492,1.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-do) 5 11,44 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 6,95 6 , 8 8 (m, 4H), 6,37 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 086-0,83 (m, 3H).
Realización 39
Se disolvió el compuesto 12 (110,00 mg, 190,65 pmol, 1,00 eq) y 2-trifluorometil-4-clorobromobenceno (53,7 mg, 210 pmol, 1,1 eq.) en 4 mL de dimetil-tetrahidrofurano en un matraz de una boca de 100 mL, seguido de la adición de una disolución de hidróxido sódico (4 M, 142,99 pL, 3,00 eq) y Pd(PPh3)2Cl2 (6,69 mg, 9,53 pmol, 0,05 eq). El sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, y la disolución de reacción se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante CCF preparativa (PE:EtOAc=0:1) para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (A.F.) para proporcionar el compuesto I-39.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-a) 5 = 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=15,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,08 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 3H), 6,90 (dd, J=2,6, 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J=15,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,03 (m, J=7,5, 13,9 Hz, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 1,08 (t, J=7,5 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 492,5.
Realización 40
Etapa A: Se añadió el compuesto 13 (1 g, 2,11 mmol, 1 eq) y diclorometano (20 mL) a un matraz de una boca de 100 mL con un agitador magnético. La disolución se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición del compuesto 82 (1,00 g, 3,16 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. El disolución verde oscura resultante se agitó a 25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadieron 15 mL de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico que contenía un 10% de tiosulfato sódico, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo tres veces con 30 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con 20 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/PE=0%-20%) para proporcionar el producto 83 en forma de un sólido amarillo.
Etapa B: Se añadió el compuesto 3 (0,15 g, 304,91 pmol, 1 eq), 2 mL de etanol y 3 mL de tetrahidrofurano a un matraz de una boca de 100 mL con un agitador magnético, seguido de la adición de una disolución de hidróxido de litio monohidrato (38,38 mg, 914,72 pmol, 3 eq) en 1 mL de agua. La disolución amarilla resultante se agitó a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, después se concentró y se diluyó con 10 mL de agua, se ajustó el pH a 5-6 con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo tres veces con 20 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con 20 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para proporcionar I-40. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,73 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,27 (m, 6H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,40 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Realización 41
Etapa A: Se añadió el compuesto 1 (400,00 mg, 693,27 pmol, 1,00 eq), 2-cloro-4-metoxibromobenceno (230,32 mg, 1,04 mmol, 1,50 eq) y 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano a un matraz de una boca de 100 mL, seguido de la adición sucesiva de una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 693,27 pL, 4,00 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (24,33 mg, 34,66 pmol, 0,05 eq). La disolución de reacción se purgó con nitrógeno, después se calentó a 70 °C y se agitó durante 12 horas. La disolución de reacción viró de amarillo a marrón. T ras la finalización de la reacción, se añadieron 20 mL de acetato de etilo a la disolución de reacción, y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó tres veces con 20 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto 84 en forma de una gelatina marrón (570,00 mg, producto bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (490,93 mg, 11,70 mmol, 10,00 eq) a una disolución de compuesto 84 (570,00 mg, 1,17 mmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 3 mL de THF, 3 mL de metanol y 3 mL de agua en un matraz. La disolución de reacción se agitó a 45 °C durante 1 hora y siguió siendo marrón. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico 1 M, seguido de la adición de 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con 20 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto I-41. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,72 (s ancho, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-6,94 (m, 6H), 6,80 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,66-2,55 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 458,1.
Realización 42
Etapa A: Se añadió una disolución de NBS (42,85 mg, 240,74 pmol, 0,90 eq) en diclorometano (1 mL) a una disolución de compuesto 84 (130,00 mg, 267,49 pmol, 1,00 eq) en diclorometano (4,00 mL) y acetonitrilo (4,00 mL). La disolución de reacción se agitó durante 1 hora, después se paró con una disolución acuosa de tiosulfato sódico y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el intermedio 85 (180 mg, producto bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se calentó una disolución del intermedio 85 (180,00 mg, 318,64 pmol, 1,00 eq) y cianuro cuproso (171,22 mg, 1,91 mmol, 417,61 pL, 6,00 eq) en W-metilpirrolidona (2,00 mL) a 180 °C bajo irradiación de microondas, y se agitó durante 2 horas. Después se enfrió la disolución de reacción a temperatura ambiente, y se añadió cianuro cuproso adicional (57,07 mg, 637,28 pmol, 139,20 pL, 2,00 eq), y la disolución de reacción resultante se calentó a 180 °C con irradiación de microondas y se agitó durante otras 2 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el intermedio 86 (30,00 mg, 54,60 pmol, rendimiento del 17,13%, pureza del 93%).
Etapa C: Se añadió hidróxido de litio (12,32 mg, 293,61 pmol, 5,38 eq) a una disolución de intermedio 86 (30,00 mg,
54,60 gmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (4,00 mL), metanol (1,00 mL) y agua (1,00 mL). La disolución de reacción se agitó durante 4 horas, después se ajustó a pH 1 con HCl 4 M, se concentró a vacío y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar I-42. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 12,32 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 4,8 Hz, J = 16 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,75 st, 3H), 2,53-2,31 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). (ESI, M+1): 483,1.
Realización 43
Etapa A: Se añadió KOH (4 M, 259,66 gL, 3,06 eq) y Pd(Ph3P)2Cl2 (47,65 mg, 67,88 gmol, 0,20 eq) a una disolución del intermedio 12 (200,00 mg, 339,42 gmol, 1,00 eq) y cianuro de 2-bromo-5-metoxifenilo (108,00 mg, 509,13 gmol, 1,50 eq) en 2-metiltetrahidrofurano. La disolución de reacción se agitó a 65 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 13 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió Pd(Ph3P)2Cl2 adicional ( 20,00 mg, 33 gmol, 0,10 eq). La disolución de reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante otras 3 horas para proporcionar el producto 87, que se usó directamente en la siguiente etapa. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió metanol (6,00 mL) y agua (3,00 mL) y la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 2 horas. Se añadió hidróxido de litio (15 mg), la disolución de reacción se calentó a 45 °C y se agitó durante 3 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH 5 con HCl 2 M, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el intermedio 88.
Etapa B: Se añadió NCS (20,49 mg, 153,45 gmol, 1,00 eq) a una disolución de intermedio 88 (70,00 mg, 153,45 gmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (3,00 mL). La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 3 horas, después se paró con una disolución acuosa de tiosulfato sódico (10 mL), se ajustó a pH 5 con HCl 2 M, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto I-43. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 511,43 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 5H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,58-2,41 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 483,1.
Realización 44
Etapa A: Se añadió NCS (15,80 mg, 118,33 pmol, 1,00 eq) a una disolución de compuesto 48 (62,00 mg, 118,33 pmol, 1,00 eq) en acetonitrilo (3,00 mL) y diclorometano (5,00 mL). La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 5 horas. Se añadió NCS adicional (4,00 mg, 29,96 pmol, 0,25 eq) y la disolución de reacción se agitó durante 1 hora más, después se paró con una disolución acuosa de tiosulfito sódico (20 mL), y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico para proporcionar el intermedio 89 (66,00 mg, producto bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Se añadió LiOH (14,88 mg, 354,57 pmol, 3,00 eq) a una disolución del intermedio 89 (66,00 mg, 118,19 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de metanol (3,00 mL), tetrahidrofurano (3,00 mL) y agua (3,00 mL). La disolución de reacción se agitó a 15 °C durante 12 horas y se concentró. El residuo se diluyó con agua (10 mL), se ajustó a pH 5 con HCl 2 M, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar I-44. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 11,51 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,39 (s, J = 16,0 Hz, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 530,1.
Realización 45
Etapa A: Se añadió NCS (9,48 mg, 71,00 pmol, 0,9 eq) a una mezcla de compuesto II-1 (0,04 g, 78,89 pmol, 1 eq) y diclorometano (4 mL) en un matraz de una boca con un agitador magnético. La disolución amarilla se agitó a 15 °C durante 2 horas, y después se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para proporcionar II-5.
Realización 46
Etapa A: Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (4 M, 1,00 mL, 4,00 eq) a una mezcla de compuesto
11 (423,16 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq) (una disolución en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano) y compuesto 29 (402,19 mg, 1,20 mmol, 1,20 eq) en un matraz de tres bocas, seguido de la adición de bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (36,59 mg, 50,00 gmol, 0,05 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se usó directamente en la siguiente etapa sin postratamiento adicional basándose en el rendimiento teórico del compuesto 90.
Etapa B: Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (42,12 mg, 60,00 gmol, 0,06 eq) a una mezcla de compuesto 90 (504,44 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq) (Etapa 1: una disolución en 2-metiltetrahidrofurano y agua), hidróxido sódico (4 M, 1,00 mL, 4,00 eq) y 1-cloro-2-yodobenceno (291,14 mg, 1,20 mmol, 1,20 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz de tres bocas. La disolución de reacción se añadió a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua (40 mL) y acetato de etilo (30 mL) a la disolución de reacción, y después se extrajo con acetato de etilo (20 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó con agua (30 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida preparativa (HPLC prep.: ácido fórmico) para proporcionar II-6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 10,65 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,54-6,84 (m, 10H), 6,62 - 6,54 (m, 3H), 4,493 (dd, J=6,4 Hz, 48 Hz, 2H), 3,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,68-2,51 (m, 6H), 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 489,1.
Realización 47
Etapa A: Se añadió 2-yodobenzonitrilo (329,79 mg, 1,44 mmol, 1,20 eq) a una mezcla de compuesto 90 (605,33 mg, 1,20 mmol, 1,00 eq) (una disolución en 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano), agua (2,00 mL) e hidróxido sódico (192,00 mg, 4,80 mmol, 4,00 eq) en un matraz de una boca, que después se purgó con N2 tres veces. Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (42,11 mg, 60,00 gmol, 0,05 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 7 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se diluyó con 40 mL de agua, y se extrajo con 45 mL de acetato de etilo (15 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó con 40 mL de agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto II-7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 4H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,62(d, J=8,8 Hz, 2H), 6,57(d, J=1,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,78 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,68-2,63 (m, 6H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,01 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 480,3.
Realización 48
Etapa A: Se añadió éster dibórico de pinacol (1,16 g, 4,57 mmol, 1,05 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)platino (271,04 mg, 217,84 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 10 (750,00 mg, 4,36 mmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (20,00 mL), la disolución de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, después se agitó a 70 °C (temperatura interna de 60 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, y el producto 11 resultante no se aisló. Tras la reacción, la disolución se enfrió a 0 °C, se añadió el compuesto 91 (1,34 g, 3,91 mmol, 0,90 eq), carbonato potásico (1,20 g, 8,70 mmol, 2,00 eq), 6 mL de agua, 30 mL de 2-metiltetrahidrofurano y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (152,60 mg, 217,41 pmol, 0,05 eq), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 30 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, y el producto 92 resultante no se aisló. Después, se añadió 4-fluoro-2-cloroyodobenceno (556,54 mg, 2,17 mmol, 2,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 1,09 mL, 4,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (76,17 mg, 108,51 pmol, 0,10 eq) y 9 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadieron 20 mL de acetato de etilo, y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó tres veces con 20 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto 93 en forma de un sólido amarillo (41,10 mg, 71,26 pmol, rendimiento del 6,54%, pureza del 97,1%). MS (ESI, M+23): 536,1.
Etapa B: Se añadió N-clorosuccinimida a una disolución de compuesto 93 (41,10 mg, 77,64 pmol, 1,00 eq) en 10 mL de acetonitrilo, y la disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 10 horas. Tras la finalización de la reacción, la disolución de reacción se concentró directamente para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar II-8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 511,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 7,19-7,10 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65-2,59 (m, 3H), 2,43-2,37 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,6 Hz, 3
H). MS (ESI,M+1): 548,1.
Realización 49
Etapa A: Se añadió éster dibórico de pinacol (147,80 mg, 582,03 pmol, 1,05 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)platino (34,48 mg, 27,72 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 10 (100,00 mg, 554,31 pmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (10,00 mL), la disolución de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, después se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, y el producto 11 resultante no se aisló. Tras la reacción, la disolución se enfrió a 0 °C, se añadió el compuesto 91 (238,50 mg, 497,68 pmol, 0,90 eq), carbonato potásico K2CO3 (152,91 mg, 1,11 mmol, 2,00 eq), 2,5 mL de agua, 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (19,41 mg, 27,65 pmol, 0,05 eq), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 30 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, y el producto 92 resultante no se aisló. Después, se añadió 4-cloro-2-trifluorometil yodobenceno (338,89 mg, 1,11 mmol, 2,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 552,93 pL, 4,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (19,40 mg, 27,65 pmol, 0,05 eq) y 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadieron 20 mL de acetato de etilo, y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó tres veces con 20 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto II-9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 510,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0 Hz, J = 12,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66-2,61 (m, 3H), 2,45-2,38 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+23): 564,2.
Realización 50
Etapa A: Se añadió 1-cloro-2-yodobenceno (517,50 mg, 2,17 mmol, 2,00 eq), hidróxido potásico acuoso (4 M, 1,09 mL, 4,00 eq) y 2-metiltetrahidrofurano (5,00 mL) a una disolución de compuesto 92 (555,00 mg, 1,09 mmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (7,50 mL), el sistema de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, y después se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (38,08 mg, 54,26 pmol, 0,05 eq). La disolución de reacción se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, después se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó tres veces con 20 mL de salmuera cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto II-10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 510,64 (s ancho, 1H), 8,29 (s ancho, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,04 (dt, J = 7,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 6,97 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 6,90-6,82 (m, 2H), 6,61-6,59 (m, 2H), 6,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,33 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,71 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,67-2,55 (m, 5H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 496,2.
Realización 51
Etapa A: Se añadió éster dibórico de pinacol (147,80 mg, 582,03 pmol, 1,05 eq) y tetrakis(trifenilfosfina)platino (34,48 mg, 27,72 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 10 (100,00 mg, 554,31 pmol, 1,00 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (10,00 mL), la disolución de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, después se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, y el producto 11 resultante no se aisló. Tras la reacción, la disolución se enfrió a 0 °C, se añadió el compuesto 91 (238,50 mg, 497,68 pmol, 0,90 eq), carbonato potásico K2CO3 (152,91 mg, 1,11 mmol, 2,00 eq), 2,5 mL de agua, 10 mL de 2-metiltetrahidrofurano y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (19,41 mg, 27,65 pmol, 0,05 eq), la mezcla resultante se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 30 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, y el producto 92 resultante no se aisló. Después, se añadió 2 yodobenzonitrilo (253,26 mg, 1,11 mmol, 2,00 eq), disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 552,93 pL, 4,00 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (19,40 mg, 27,65 pmol, 0,05 eq) y 5 mL de 2-metiltetrahidrofurano, y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas.
Después se añadieron 20 mL de acetato de etilo, y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó tres veces con 20 mL de salmuera saturada cada vez, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el compuesto II-11.
1H RMN (400 MHz, D M SO d): 5 10,65 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 7,6 Hz, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,99 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67-2,57 (m, 3H), 2,52-2,50 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS (ESI, M+1, M+23): 492,2, 509,1.
Realización 52
Una disolución de compuesto 51 (100,00 mg, 218,58 pmol, 1,00 eq), 2,4-difluoroyodobenceno (73,44 mg, 306,01 pmol, 1,40 eq) y bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (7,94 mg, 10,86 pmol, 0,05 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (15 mL) se purgó con nitrógeno, seguido de la adición de hidróxido sódico acuoso (4 M, 218,58 pL, 4,00 eq). La disolución de reacción se agitó a 65 °C durante 12 horas, y viró de amarillo a negro. La disolución negra de 15 mL resultante que contenía el compuesto 94, cuya cantidad teórica fue 150 mg, se usó directamente en la siguiente etapa. Se agitó la disolución negra de 15 mL anterior que contenía el compuesto 94, cuya cantidad teórica fue 150 mg, y metanol (8,00 mL) a 30 °C durante 15 horas. Se añadieron 20 mL a la disolución de reacción, y después se filtró la mezcla. El filtrado se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 3 M, y después se extrajo tres veces con 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó una vez con 20 mL de salmuera saturada, se filtró, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se disolvió en 3 mL de acetonitrilo y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (sistema de ácido fórmico) para proporcionar I-45. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,76 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,33 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 6,91 (m, 6H), 6,54 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J=16,4 Hz, 1H), 2,63 (q, J=7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,6 Hz, 3H). MS (ESI,M+1): 430,1.
Realización 53
Etapa A: Una disolución de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (5,00 g, 31,53 mmol, 1,00 eq) en 12 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -20 °C, seguido de la adición de bromuro de etilmagnesio (2 M, 17,34 mL, 1,10 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se calentó a 0 °C y después se agitó a 20 °C durante 12 horas. La disolución de reacción se paró con 15 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro amónico a 0 °C, se diluyó con 10 mL de agua, se repartió, y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/PE=0% a 30%) para proporcionar el producto 101 en forma de un aceite amarillo.
Etapa B: Se añadió el compuesto 101 (1,70 g, 9,01 mmol, 1,00 eq) y 50 mL de diclorometano a un matraz de fondo redondo de una boca, después se enfrió a 0 °C y se añadió reactivo de Dess-Martin (6,11 g, 14,42 mmol, 4,46 mL, 1,60 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, después se paró con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico que contuvo un 15% de tiosulfato sódico (20 mL) y se filtró. El filtrado se repartió, y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 mL de diclorometano cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/PE=0% a 10%) para proporcionar el producto 98.
Etapa C: Se añadió 5-azaindol (10,00 g, 84,65 mmol, 1,00 eq), Boc2O (19,40 g, 88,88 mmol, 20,42 mL, 1,05 eq) y 200 mL de diclorometano a un matraz de fondo redondo de una boca, seguido de la adición de DMAP (1,03 g, 8,47 mmol, 0,10 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas, después se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/PE=0%-40%) para proporcionar el producto 95. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,89 (s, 1H), 8,47 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 1,69 (s, 9H).
Etapa D: Se disolvió el compuesto 95 (1,00 g, 4,58 mmol, 1,00 eq) en 10 mL de tetrahidrofurano y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota LDA (2 M, 2,75 mL, 1,20 eq), y la mezcla se mantuvo por debajo de -70 °C durante 30 minutos, después se añadió gota a gota una disolución de 4-yodobenzaldehído (1,06 g, 4,58 mmol, 1,00 eq) en 5 mL de tetrahidrofurano a -70 °C y la disolución de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La disolución de reacción se paró lentamente con 10 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, después se diluyó con 10 mL de agua, se repartió, y la fase acuosa se extrajo tres veces con 30 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con 20 mL de salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/PE=20%-100%) para proporcionar el producto 96 en forma de un sólido amarillo. MS (ESI,M+1): 450,9.
Etapa E: Se añadió el compuesto 96 (6,10 g, 13,55 mmol, 1,00 eq) y 100 mL de tetrahidrofurano a un matraz de fondo redondo de una boca, seguido de la adición de dióxido de manganeso (11,78 g, 135,50 mmol, 10,00 eq). La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 72 horas, y después se filtró. La torta de filtración se lavó con 30 mL de diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano=0%-10%), y se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (básica) para proporcionar el producto 97 en forma de un sólido amarillo. MS (ESl,M+1): 349,0.
Etapa D: Se añadió polvo de zinc (657,39 mg, 10,05 mmol, 14,00 eq) a 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición gota a gota de tetracloruro de titanio (817,26 mg, 4,31 mmol, 472,40 pL, 6,00 eq) a 30 °C. Después se añadió una disolución del compuesto 97 (250,00 mg, 718,10 pmol, 1,00 eq) y compuesto 98 (415,41 mg, 2,23 mmol, 3,10 eq) en tetrahidrofurano (20,00 mL). La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 14 horas y viró a amarillo brillante. La
disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se paró con 20 mL de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se filtró para retirar el sólido amarillo y se repartió. La fase acuosa se extrajo tres veces con 20 mL de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se filtró. El filtrado se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano=0%-5%) para proporcionar el producto 99. MS (ESI, M+1): 503,0.
Etapa F: Se añadió el compuesto 99 (230,00 mg, 457,48 pmol, 1,00 eq), acrilato de metilo (196,92 mg, 2,29 mmol, 205,13 pL, 5,00 eq), 1 mL de trietilamina, POT (69,62 mg, 228,74 pmol, 0,50 eq) y 3 mL de DMF a un matraz de fondo redondo de tres bocas, seguido de la adición de acetato de paladio (30,81 mg, 137,24 pmol, 0,30 eq) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se purgó con nitrógeno, y se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después se filtró la disolución de reacción, y la torta de filtración se lavó con 20 mL de diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar el producto 100 (250,00 mg, bruto). MS (ESI, M+1): 461,1.
Etapa F: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (57,35 mg, 1,37 mmol, 3,00 eq) a una disolución del compuesto 100 (210,00 mg, 455,60 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 5 mL de tetrahidrofurano, 5 mL de metanol y 5 mL de agua. La suspensión amarilla se agitó a 20 °C durante 36 horas, después se concentró a presión reducida, se diluyó con 10 mL de agua, y se ajustó a pH 4-5 con ácido cítrico. Precipitó un sólido, que se recogió y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (ácido fórmico) para proporcionar el producto I-46. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 12,75 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,43 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 3H), 7,39 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=6,4, 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,61 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,00 (t ancho, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 447,0.
Realización 54
Etapa A: Se añadió DMF (5,00 mL) a un matraz de una boca de 50 mL, seguido de la adición de compuesto 48 (100,00 mg, 190,85 pmol, 1,00 eq) y formamida (51,58 mg, 1,15 mmol, 45,64 pL, 6,00 eq). Se añadió una disolución de metóxido sódico en metanol (0,5 M, 1,15 mL, 3,00 eq) a la disolución. La disolución de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas, y viró de amarillo a marrón. Tras la finalización de la reacción, se añadieron 30 mL de acetato de etilo, y después se lavó tres veces con 30 mL de salmuera saturada cada vez. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, y se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,76 (s ancho, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s ancho, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 3H), 7,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,47-2,44 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 495,2.
Realización 55
Etapa A: Se disolvió el compuesto I-14 (100,00 mg, 177,45 pmol, 1,00 eq), EDCI (51,03 mg, 266,17 pmol, 1,50 eq) y DMAP (49,86 mg, 408,13 pmol, 2,30 eq) en diclorometano (7,00 mL), seguido de la adición de metilsulfonamida (50,64 mg, 532,34 pmol, 3,00 eq). La disolución de reacción negra se agitó a 30 °C durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua (10 mL), y después se extrajo con acetato de etilo (10 mL*3). La fase orgánica se combinó, se lavó una vez con 15 mL de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa (ácido fórmico) para proporcionar el producto I-48. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 10,80 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 7,11 - 6,91 (m, 4H), 6,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J=15,4 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,46 (d ancho, J=7,6 Hz, 1H), 0,95 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI,M+1): 573,1.
Realización 56
Etapa A: Se disolvió el compuesto 12 (272,73 mg, 509,13 pmol, 1,00 eq), 2-ciano bromobenceno (139,01 mg, 763,70 pmol, 1,50 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (107,21 mg, 152,74 pmol, 0,30 eq), hidróxido potásico acuoso (4 M, 712,78 pL, 5,60 eq) en 20 mL de 2-metiltetrahidrofurano, la disolución de reacción se purgó con nitrógeno tres veces, y después se agitó a 75 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. La disolución de reacción viró de amarillo a marrón oscuro y precipitó un sólido negro. La disolución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró y se purificó para proporcionar el producto bruto 102 en forma de un aceite marrón oscuro (250,00 mg, producto bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Se disolvió el compuesto 102 (250,00 mg, 559,86 pmol, 1,00 eq), hidróxido de litio (67,04 mg, 2,80 mmol, 5,00 eq) en un disolvente mixto de 10 mL de metanol, 5 mL de tetrahidrofurano y 5 mL de agua. La disolución de reacción se agitó a 30 °C durante 1 hora, después se concentró hasta 1 ml, se ajustó a pH 5-6 con ácido clorhídrico (3 mol/L), y se extrajo dos veces con 100 mL de diclorometano (50 mL cada vez). La fase orgánica se combinó, se secó, se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-49 en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 10,76 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 -6,98 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,41 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 1,02 (t ancho, J = 7,2 Hz, 3H); MS [ESI, M+1]:419,2.
Realización 57
Se preparó el compuesto I-50 mediante el uso del intermedio 12 (227,27 mg, 424,27 mg, 1,00 eq) y ometilyodobenceno (185,01 mg, 848,54 pmol, 108,19 pL, 2,00 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del compuesto I-49.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-50.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,81 (s ancho, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,0 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14-7,03 (m, 4H), 6,99 (dt, J = 7,2 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 408,1.
Realización 58
Se preparó el compuesto I-51 mediante el uso del intermedio 12 (327,27 mg, 610,96 pmol, 1,00 eq) y o-cloroyodobenceno (291,37 mg, 1,22 mmol, 2,00 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del compuesto I-49.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-51. MS [ESI, M+1]+: 428,1, 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 10,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 -7,35 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 7,09 - 6,94 (m, 4H), 6,57 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,75 - 2,59 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Realización 59
Se preparó el compuesto I-52 mediante el uso del intermedio 51 (101,68 mg, 221,57 pmol, 1,00 eq) y 2-ciano-3-fluoroyodobenceno (65,68 mg, 265,88 pmol, 1,20 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del compuesto 1-28.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-52. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 10,79 (s, 1H), 8,34 (s ancho, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 7,34 (dd, J=8,0, 16,8 Hz, 3H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,89 - 2,68 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,4 Hz, 3H). MS (ESI, M+1): 437,1.
Realización 60
Etapa A: A dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (30,00 mg, 42,74 pmol, 0,05 eq) se le añadió una disolución del compuesto 12 (500,00 mg, 848,55 pmol, 1,00 eq), 2,4-dicloroyodobenceno (250,00 mg, 916,43 pmol, 1,08 eq), hidróxido potásico (450,00 mg, 8,02 mmol, 9,45 eq) en 2-metiltetrahidrofurano (8,00 mL) a 25 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 18 horas, después se filtró, se extrajo, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto 103.
Etapa B: Se añadió NBS (115,00 mg, 646,14 pmol, 1,02 eq) a una disolución de compuesto 103 (330,00 mg, 632,52 pmol, 1,00 eq) en 5 mL de acetonitrilo. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 10 minutos, después se añadieron 5 mL de diclorometano y la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante otros 50 minutos. La disolución de reacción se extrajo, se repartió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar el producto 104 en forma de un sólido amarillo.
Etapa C: Se añadió cianuro cuproso (100,00 mg, 1,12 mmol, 243,90 pL, 21,46 eq) a una disolución de compuesto 104 (125,00 mg, 52,04 pmol, 1,00 eq) en 5 mL de NMP. La disolución de reacción se agitó a 180 °C bajo irradiación de microondas durante 3 horas. Después se ajustó la disolución de reacción a pH 9-10 con 20 mL de bicarbonato sódico acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar el producto 105.
Etapa D: Se añadió hidróxido de litio monohidrato (75,00 mg, 1,79 mmol, 10,24 eq) a una disolución de compuesto 105 (90,00 mg, 174,61 pmol, 1,00 eq) en un disolvente mixto de 2 mL de THF, 0,5 mL de agua y 2 mL de metanol. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 9 horas. Se añadieron 10 mL de agua a la disolución de reacción, después la disolución resultante se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa para proporcionar el producto I-53. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,50 (s, 1H), 7,80-7,34 (m, 5H), 7,26 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 2,0 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 4,8 Hz, 3 H), 6,31 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,78-2,65 (m, 1H), 7,26-7,75 (m, 1H), 7,63-2,51 (m, 1H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS (ESI, M+1): 487,2.
Realización 61
Etapa A: Se preparó el intermedio 106 mediante el uso del intermedio 51 (200,00 mg, 443,13 pmol, 1,00 eq) y m-metilyodobenceno (135,26 mg, 620,38 pmol, 79,56 pL, 1,40 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del intermedio 54.
Etapa B: Se preparó el intermedio 107 mediante el uso del intermedio 106 (400,00 mg) y NBS (168,35 mg, 945,91 pmol, 1,03 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del intermedio 19.
Etapa C: Se preparó el compuesto I-54 mediante el uso del intermedio 107 (400,00 mg, 1 eq) y trimetilboroxina (300,13 mg, 2,39 mmol, 333,48 pL, 3,00 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del compuesto I-19. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-afe) 510,78 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 4H), 7,13- 6,89 (m, 8H), 6,37 (d, J= 16 Hz, 1H), 2,42 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 0,86 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 422,2.
Realización 62
Se preparó el compuesto I-55 mediante el uso del intermedio 51 (300,00 mg, 0,656 mmol, 1,00 eq) y 2-cloro-5-bromo-6-cianopiridina (214,21 mg, 985,10 pmol, 1,5 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del compuesto 1 -28.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-55. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 511,46 (s ancho, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,34 (m, 5H), 7,26-7,13 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,45 (s ancho, 1H), 2,58 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 488,0.
Realización 63
Se preparó el compuesto I-56 mediante el uso del intermedio 12 (1000 mg, 1,85 mmol, 1,00 eq) y 5-metil-3-bromotiofeno (588,21 mg, 3,32 mmol, 1,8 eq) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del compuesto I-24.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-56. 1H RMN (400 MHz, DMSO-do) 5 11,43 (s, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 4H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (d, J=16 Hz, 1H), 2,39 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 448,0.
Realización 64
Etapa A: Se añadió acrilato de metilo (25,32 g, 294,10 mmol, 26,38 mL, 5,00 eq), trietilamina (11,90 g, 117,64 mmol, 16,30 mL, 2,00 eq) y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (2,15 g, 2,94 mmol, 0,05 eq) a una disolución de 2,6-difluoro-4-yodoanilina (15,00 g, 58,82 mmol, 1,00 eq) en 100 mL de W,W-dimetilformamida. La disolución de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadieron 400 mL de acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó tres veces con 400 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el intermedio 108.
Etapa B: Se añadió yodo (19,64 g, 77,40 mmol, 15,59 mL, 3,00 eq) a una disolución del compuesto 108 (5,50 g, 25,80 mmol, 1,00 eq) en 50 mL de acetonitrilo, seguido de la adición de nitrito de ferc-butilo (3,99 g, 38,70 mmol, 4,59 mL, 1,50 eq) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se agitó a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después se añadieron 150 mL de acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó dos veces con 200 mL de sulfito sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el intermedio 109.
Etapa C: Se añadió una disolución acuosa de hidróxido potásico (4 M, 3,33 mL, 5,00 eq) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (93,44 mg, 133,00 pmol, 0,05 eq) a una disolución de compuesto 30 (1,40 g, 2,66 mmol, 1,00 eq) en 30 mL de dimetiltetrahidrofurano. La disolución de reacción se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, y después se filtró a través de Celite. El filtrado se neutralizó a pH 5 con ácido clorhídrico (1 M). Se añadieron 40 mL de agua, y después se extrajo dos veces con 30 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se lavó dos veces con 30 mL de agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-57. MS(ESI, M+1): 482,1 1H RMN EW3644-119-P1E (400MHz, DMSO-cfe): 512,52 (s ancho, 1H), 10,81 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 4H), 7,23 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 6,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,13 (dt, J = 2,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,07 (dt, J = 1,2 Hz, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,99 (dt, J = 0,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 2,88-2,81 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).
Realización 65
Se preparó el compuesto II-12 mediante el uso del intermedio 10 (500,00 mg, 2,92 mmol, 1,00 eq) y el intermedio (920 mg, 2,56 mmol, 0,9 eq) y o-ciano-p-clorobromobenceno (922 mg, 4,26 mmol) como materia prima por medio de un procedimiento similar al descrito en la preparación del compuesto II-8.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (sistema de ácido fórmico) para proporcionar el producto I-56. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 = 11,37 (s, 1H), 7,94 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,66 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,78 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 2,29 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,72 - 2,70 (m, 2H), 2,56-2,55 (m, 5H), 0,90 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI, M+1): 555,2.
Realización de efecto 1
(1) Ensayo de inhibición de la proliferación de células MCF-7
Reactivo Experimental:
Medio RPMI 1640, suero bovino fetal, reactivo Promega CellTiter-Glo. La línea celular MCF-7 se adquirió de la Colección Europea de Cultivos Celulares Autentificados (ECACC). Lector múltiple Envision (PerkinElmer).
Método experimental:
Se sembraron células MCF-7 en placas negras de 384 pocillos a 600 células por pocillo en 30 mL de suspensión celular. La placa de células se colocó en un incubador con dióxido de carbono durante la noche.
El compuesto de ensayo se diluyó un quinto hasta la 10§ concentración con Epmotion, es decir, se diluyó de 2,5 mM a 1,28 nM, cada concentración en dos pocillos por duplicado. Se añadieron 198 pL de medio a la placa intermedia, el compuesto con las concentraciones en gradiente se transfirió a la placa intermedia a 2 pL por pocillo según la posición correspondiente, y después se mezcló y se transfirió a la placa de células a 20 pL por pocillo. La placa de células se incubó en un incubador con dióxido de carbono durante 6 días.
Se añadió el reactivo Promega CellTiter-Glo a la placa de células a 25 pL por pocillo, y las células se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente para estabilizar la señal de luminiscencia, que se midió mediante el uso de un lector múltiple Envision de PerkinElmer.
Análisis de datos:
Los datos originales se convirtieron en la tasa de inhibición mediante el uso de la ecuación (Max-Proporción)/(Max-Min)*100%, y el valor de CI50 se pudo obtener mediante un ajuste de curvas con cuatro parámetros. (Modelo 205 en XLFIT5, iDBS)
(2) Ensayo de degradación de RE en células MCF-7
Reactivo experimental:
Medio RPMI 1640, suero bovino fetal, PBS, paraformaldehído al 16%, Triton, disolución de bloqueo, anticuerpo hacia receptor de estrógeno, anticuerpo secundario anti-conejo de cabra marcado en el infrarrojo cercano, colorante DRAQ5. La línea celular MCF-7 se adquirió de la Colección Europea de Cultivos Celulares Autentificados (ECACC). Sistema de imagenología de barrido de fluorescencia infrarroja Odyssey.
Método experimental:
Se sembraron células MCF-7 en placas negras de 384 pocillos a 3200 células por pocillo en 30 mL de suspensión celular. La placa de células se colocó en un incubador con dióxido de carbono durante 4 días.
El compuesto de ensayo se diluyó un quinto hasta la 10a concentración con Epmotion, fulvestrant se diluyó de 0,25 mM a 0,128 nM, los otros compuestos se diluyeron de 2,5 mM a 1,28 nM, cada concentración en dos pocillos por duplicado. Se añadieron 198 pL de medio a la placa intermedia, el compuesto con las concentraciones en gradiente se transfirió a la placa intermedia a 2 pL por pocillo según la posición correspondiente, y después se mezcló y se transfirió a la placa de células a 20 pL por pocillo. La placa de células se incubó en un incubador con dióxido de carbono durante 20 horas.
Después de añadir paraformaldehído al 8% a la placa de células a 50 pL por pocillo, la placa de células se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se lavó dos veces con PBS. Tras secarla, se añadieron 50 pL de PBS que contenía un 0,1% de Triton, y la placa de células se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y después se lavó con PBS cinco veces. Después de añadir 50 pL de disolución de bloqueo, la placa de células se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de secarla, se añadieron 50 pL de disolución de bloqueo que contenía un anticuerpo de receptor de estrógeno al 0,1%, y la placa de células se incubó a 4 °C durante la noche. Al día siguiente, después de limpiar el anticuerpo primario, la placa de células se lavó con PBS cinco veces, y después se añadió una disolución de bloqueo que contuvo un 0,1% de anticuerpo secundario anti-conejo de cabra marcado en el infrarrojo cercano y colorante DRAQ5 al 0,05%. La placa de células se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó con PBS cinco veces. Después de secarla, la placa de células se midió mediante el uso de un sistema de imagenología de barrido de fluorescencia infrarroja Odyssey.
Análisis de datos:
Los datos originales se convirtieron en la tasa de inhibición mediante el uso de la ecuación (Max-Proporción)/(Max-Min)*100%, y el valor de CI50 se pudo obtener mediante un ajuste de curvas con cuatro parámetros. (Modelo 205 en XLFIT5, iDBS)
Tabla 1: resultados del ensayo de cribado in vitro
Conclusión:
El compuesto de la presente invención exhibe una actividad in vitro excelente. Realización de efecto 2: Estudio de las propiedades de DMPK in vitro
(1) Los resultados de las propiedades de DMPK in vitro se muestran en la tabla 2:
Tabla 2: resultados de las propiedades DMPK in vitro
Conclusión:
El compuesto I-1 de la presente invención es superior al regulador negativo selectivo oral de receptores de estrógeno ARN-810, que está en fase clínica II, desde el punto de vista de la tasa de unión a proteína plasmática (PPB) y la interacción fármaco-fármaco (DDI).
(2) Los resultados de las propiedades PK in vitro se muestran en la tabla 3:
Tabla 3: resultados de las propiedades PK in vivo
Conclusión:
El compuesto I-1 de la presente invención es superior al regulador negativo selectivo oral de receptores de estrógeno ARN-810, en fase clínica II, desde el punto de vista de la concentración plasmática máxima oral Cmax, semivida, velocidad de aclaramiento (CL), ABC y biodisponibilidad oral.
Realización de efecto 3: estudio de la farmacodinámica in vivo
El propósito de este experimento fue determinar la actividad antitumoral del regulador negativo selectivo oral de receptores de estrógeno ARN-810 en fase clínica II y del compuesto I-1 en un modelo de xenoinjerto de células de cáncer de mama MCF-7 en ratones atímicos BALB/c (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 10 animales por grupo experimental). En este experimento, a los ratones inoculados con células de cáncer de mama MCF-7 se les administró de manera oral ARN-810 a una dosis de 10/30 mg/kg, compuesto I-1 a una dosis de 30 mg/kg, y se determinó la actividad inhibitoria del fármaco de ensayo sobre el crecimiento tumoral.
A los ratones se les inocularon de manera subcutánea 0,36 mg de un comprimido de liberación sostenida de estrógeno (liberación de 60 días) en el hombro izquierdo tres días antes de la inoculación. Cuando las células estuvieron en la fase de crecimiento logarítmico, se recogieron las células, se contaron y se ajustaron a 10x107 células/mL, y después se añadió un volumen igual de Matrigel, mezclando para la inoculación. Se inocularon 0,2 mL de la suspensión de células tumorales MCF-7 (10 x 106) de manera subcutánea en el hombro derecho de cada ratón. En el 7° día tras la inoculación de las células tumorales, los ratones se agruparon y se les realizó una administración al día, con un volumen tumoral medio de 169 mm3 y un peso corporal de 23,33 g. Se midió el volumen tumoral y el peso corporal dos veces a la semana tras el agrupamiento, y se calculó la tasa de crecimiento tumoral (T/C) y la tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) basándose en los últimos datos de medición del 17° día tras el agrupamiento. Los resultados son los siguientes:
Tabla 4: estudio de la actividad antitumoral
a: Media ± EEM.
Conclusión:
La actividad antitumoral de la administración oral de I-1 a una dosis de 30 mg/kg es superior a la de la administración oral del regulador negativo selectivo oral de receptores de estrógeno ARN-810 en fase clínica II a una dosis de 10/30 mg/kg.
Realización de efecto 4: estudio de la distribución del fármaco en los tejidos
En el 20° día tras el agrupamiento, se recogió una muestra de plasma, tumor, mama y cerebro de los ratones en cuatro puntos temporales (2-3 ratones en cada punto temporal), que fue respectivamente 0,5 horas, 1,5 horas, 6 horas y 24 horas tras la administración. La sangre (0,5 mL) se recogió mediante el uso de un tubo con anticoagulante de EDTA-K2 de 1,5 mL, se centrifugó inmediatamente a 4000 rpm, 4 °C durante 10 minutos para preparar el plasma, y la muestra de plasma se almacenó a -80 °C para la determinación de la concentración de fármaco. El tumor se recogió mediante el uso de un criotubo de 2 mL, y el cerebro se recogió mediante el uso de un criotubo de 5 mL, y las muestras se colocaron inmediatamente en nitrógeno líquido para congelarlas rápidamente. Todas las muestras se almacenaron a -80 °C para la determinación de la concentración de fármaco tras la toma de la muestra. El resultado se convirtió basándose en el ABC correspondiente para comparar la distribución de fármaco.
El resultado se muestra en la tabla 5.
Tabla 5: estudio de la distribución del fármaco en los tejidos
Conclusión:
La distribución del compuesto I-1 en el tejido tumoral es mucho mejor que la de ARN-810, lo que es coherente con su mejor actividad antitumoral.
La distribución del compuesto I-1 en el tejido cerebral es mucho mejor que la de ARN-810, lo que indica que tendrá una actividad excelente para tratar el cáncer de mama positivo para RE metastásico en el cerebro.
Claims (22)
1. Un compuesto representado mediante la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del mismo,
en donde,
Ri se selecciona d
X se selecciona de un enlace simple, O y S;
Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de N y CH;
el anillo A se selecciona de un arilo de 5-10 miembros y un heteroarilo de 5-10 miembros;
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R3 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, C(=O)NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-8, heteroalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R';
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
m se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
P se selecciona de 0, 1,2 y 3;
o, cuando m es 2, R3 y R3 están conectados entre sí para formar un anillo de 5-6 miembros;
R' se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, Me, Et, CF3 , CHF2 , CH2F, NHCH3 y N(CH3)2;
"hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupo de heteroátomos se selecciona independientemente de 1,2 y 3.
2. Un compuesto representado mediante la fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato del mismo,
en donde,
Ri se selecciona d
Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de N y CH;
el anillo A se selecciona de un arilo de 5-10 miembros y un heteroarilo de 5-10 miembros;
R2 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R3 se selecciona de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R;
R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, C(=O)NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-8, heteroalquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R';
n se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
m se selecciona de 0, 1,2, 3 y 4;
o, cuando m es 2, R3 y R3 están conectados entre sí para formar un anillo de 5-6 miembros;
R' se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, Me, Et, CF3 , CHF2 , CH2F, NHCH3 y N(CH3)2;
"hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos, que se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, -O-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-y -N(R)C(=O)N(R)-;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupo de heteroátomos se selecciona independientemente de 1, 2 y 3.
3. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación 2,
en donde R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, o el grupo que consiste en alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R'.
4. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación 3, en donde R H2, o el grupo que consiste en CH3, CH3CH2,
S(=0)CHs, 
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmen
6. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación 1, en donde R se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , COOH, o el grupo que consiste en alquilo C1-5, heteroalquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R'.
7. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación 6, en donde R s OH, C(=0 )NH2, o el grupo que consiste en CH3, CH3CH2,
S(=O)CH3, 
, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
1,2, o 3 R'.
9. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 6-8, en donde la unidad estructural
selecciona
10. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación 9
en donde la unidad estructural
selecciona
11. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación
10, en donde la unidad estructural se selecciona del grupo que consiste en
12. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), W,W-di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R, y/o,
R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), W,W-di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, arilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R, y/o,
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, NH(alquilo C1-4), W,W-di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 R, y/o,
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, y/o,
F¡6 se selecciona d
13. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación 12, en donde R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , OH, COOH, NH2 , o el grupo que consiste en CH3 , CH3CH2 ,
CH3O, CH3CH2O y
, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 R.
14. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación t /
O\
13, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, CN, CH3 , CF3 y CF3.
15. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación 12, en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN y CH3.
16. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación
17. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación
16, en donde la unidad estructural 
se selecciona del grupo que consiste en
18. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en cualquiera de las
reivindicaciones 2-5, en donde la unidad estructural
selecciona
19. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en la reivindicación
18, en donde la unidad estructural
selecciona
20. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6-17, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
en donde R2, R3 , R4 y R5 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6-17.
21. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, o el hidrato del mismo como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 2-5 y 12-19, en donde el compuesto se selecciona de
en donde R3 , R5 y R se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 2-5 y 12-19.
22. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en las reivindicaciones 1 y 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610180518 | 2016-03-25 | ||
| CN201610867918 | 2016-09-29 | ||
| PCT/CN2017/078139 WO2017162206A1 (zh) | 2016-03-25 | 2017-03-24 | 作为***受体降解剂的吲哚并取代哌啶类化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2821407T3 true ES2821407T3 (es) | 2021-04-26 |
| ES2821407T8 ES2821407T8 (es) | 2022-02-02 |
Family
ID=59899253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17769483T Active ES2821407T3 (es) | 2016-03-25 | 2017-03-24 | Compuestos de piperidina sustituidos con indol como agentes degradantes de los receptores de estrógenos |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10519143B2 (es) |
| EP (1) | EP3434668B1 (es) |
| JP (1) | JP6790222B2 (es) |
| KR (1) | KR102111792B1 (es) |
| CN (1) | CN108884035B (es) |
| AU (1) | AU2017239348B2 (es) |
| CA (1) | CA3018801C (es) |
| ES (1) | ES2821407T3 (es) |
| HK (1) | HK1256936A1 (es) |
| RU (1) | RU2722441C2 (es) |
| SG (1) | SG11201808363TA (es) |
| WO (1) | WO2017162206A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11034653B2 (en) | 2017-09-25 | 2021-06-15 | Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. | Crystal form of estrogen receptor inhibitor and preparation method therefor |
| CA3109090A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for the treatment of breast cancer |
| EP3889136A4 (en) * | 2018-11-28 | 2022-08-24 | Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. | SALINE FOME OF AN ESTROGEN RECEPTOR DOWN-REGULATOR |
| EP3889133A4 (en) * | 2018-12-17 | 2022-09-07 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | STROGEN RECEPTOR ANTAGONIST |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW397821B (en) * | 1996-04-19 | 2000-07-11 | American Home Produits Corp | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
| US20100317635A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
| GB0917571D0 (en) * | 2009-10-07 | 2009-11-25 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
| GB2483736B (en) * | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| NZ630124A (en) | 2012-03-20 | 2016-01-29 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| KR20160124909A (ko) * | 2014-03-13 | 2016-10-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 에스트로겐 수용체 조절제를 함유하는 치료 조합물 |
| MA39740A (fr) * | 2014-03-13 | 2017-01-18 | Hoffmann La Roche | Méthodes et compositions pour moduler des mutants du récepteur des oestrogènes |
-
2017
- 2017-03-24 CA CA3018801A patent/CA3018801C/en active Active
- 2017-03-24 JP JP2019500726A patent/JP6790222B2/ja active Active
- 2017-03-24 KR KR1020187030877A patent/KR102111792B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-24 WO PCT/CN2017/078139 patent/WO2017162206A1/zh active Application Filing
- 2017-03-24 RU RU2018135203A patent/RU2722441C2/ru active
- 2017-03-24 ES ES17769483T patent/ES2821407T3/es active Active
- 2017-03-24 EP EP17769483.3A patent/EP3434668B1/en active Active
- 2017-03-24 SG SG11201808363TA patent/SG11201808363TA/en unknown
- 2017-03-24 US US16/087,861 patent/US10519143B2/en active Active
- 2017-03-24 CN CN201780019970.8A patent/CN108884035B/zh active Active
- 2017-03-24 AU AU2017239348A patent/AU2017239348B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-13 HK HK18116063.8A patent/HK1256936A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10519143B2 (en) | 2019-12-31 |
| EP3434668A1 (en) | 2019-01-30 |
| CA3018801A1 (en) | 2017-09-28 |
| EP3434668A4 (en) | 2019-08-14 |
| JP6790222B2 (ja) | 2020-11-25 |
| AU2017239348B2 (en) | 2020-03-12 |
| JP2019512550A (ja) | 2019-05-16 |
| HK1256936A1 (zh) | 2019-10-04 |
| KR102111792B1 (ko) | 2020-05-18 |
| CA3018801C (en) | 2020-06-23 |
| CN108884035B (zh) | 2020-03-13 |
| RU2018135203A3 (es) | 2020-04-27 |
| WO2017162206A1 (zh) | 2017-09-28 |
| KR20180128456A (ko) | 2018-12-03 |
| SG11201808363TA (en) | 2018-10-30 |
| RU2722441C2 (ru) | 2020-06-01 |
| EP3434668B1 (en) | 2020-08-26 |
| CN108884035A (zh) | 2018-11-23 |
| ES2821407T8 (es) | 2022-02-02 |
| RU2018135203A (ru) | 2020-04-27 |
| US20190106414A1 (en) | 2019-04-11 |
| AU2017239348A1 (en) | 2018-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2821407T3 (es) | Compuestos de piperidina sustituidos con indol como agentes degradantes de los receptores de estrógenos | |
| TWI504604B (zh) | 雜環化合物及其用途 | |
| BR112019014756A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica e uso dos mesmos | |
| WO2020106933A1 (en) | Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof | |
| WO2020064002A1 (zh) | 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN110139863B (zh) | 作为***受体降解剂的吲哚并取代哌啶类化合物 | |
| BR112020008664A2 (pt) | composto macrocíclico que atua como inibidor de weel e aplicações do mesmo | |
| ES2648512T3 (es) | Derivados de carbamato/urea | |
| BR112017009012B1 (pt) | Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos | |
| BR112020006185A2 (pt) | derivado de anel fundido utilizado como inibidor de receptor a2a | |
| ES2927352T3 (es) | Inhibidores selectivos de HDAC6, método de preparación de los mismos y aplicación de los mismos | |
| ES2615052T3 (es) | Compuesto de benzotiazolona | |
| AU2018228555A1 (en) | Azetidine derivative | |
| US10081600B2 (en) | 2-alkoxy-11-hydroxyaporphine derivatives and uses thereof | |
| WO2019134662A1 (zh) | 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用 | |
| WO2022171088A1 (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| ES2882531T3 (es) | Compuesto anti-virus CMVH | |
| ES2866324T3 (es) | Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria | |
| ES2642003T3 (es) | Sales de un compuesto de benzotiazolona como agonistas del adreno-receptor beta-2 | |
| WO2023230649A1 (en) | Compounds | |
| US20240002395A1 (en) | Compounds and their use for treating neuropathic pain | |
| WO2024099404A1 (zh) | 一种含氮螺环类化合物、药物组合物以及其用途 | |
| EA040139B1 (ru) | Производное азитидина | |
| BR112017015828B1 (pt) | Compostos derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica e combinação compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de leishmaniose |