KR102006200B1 - 매크로라이드의 결정 형태들 및 그 용도들 - Google Patents

Abstract

신규한 매크로라이드계 화합물들의 결정 형태들 및 그 제약 조성물들이 개시된다. 또한, 상기 결정 형태들을 제조하는 과정들이 개시된다.

Description

매크로라이드의 결정 형태들 및 그 용도들{CRYSTALLINE FORMS OF A MACROLIDE, AND USES THEREFOR}

여기서 설명되는 본 발명은 매크로라이드계 화합물(macrolide compound)에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 상기 매크로라이드계 화합물의 새로운 결정 형태들, 상기 결정 형태들을 제조하는 과정들 및 상기 형태들을 포함하는 제약 조성물들에 관한 것이다.

본 출원은 2010년 3월 22일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제61/316,063호를 우선권으로 수반하며, 그 내용은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

제약 회사들이 유리하게 소유하는 바람직한 생물학적 성질들과 같은 향상된 개발을 위하여 시약들로 간주되는 화합물들이 주목되고 있지만, 또한 제약 제품들의 제조에 사용되기 위하여 이들을 적용하는 물리적인 성질들도 주목 받고 있다. 예를 들면, 결정 고체들을 포함하는 안정한 고체들을 형성하는 화합물들은 보다 용이하게 제조되고 만들어 질 수 있다. 또한, 안정하고 추가적으로 실질적으로 다른 물리적 형태들이 없을 수 있는 상기 화합물들의 개별적인 물리적 형태들도 보다 용이하게 제조되고 만들어 질 수 있음도 인식되어 있다. 다른 물리적 형태들이 다른 용해도 특성들, 다른 생물학적 가용성 및/또는 생물학적 폭로 지표, 다른 안정성 및 이와 유사한 것들과 같은 현저하게 다른 물리적 성질들을 가질 수 있는 점이 여기서 이해될 수 있을 것이다.

미국 특허 출원 공개 제2006/0100164호에는, 어떤 매크로라이드계 항생제 화합물들이 개시되어 있다. 상기 특허 출원 공개와 각각의 추가적인 특허 공개는 여기에 참조로 언급된다. 이러한 매크로라이드들 중에서 하나는 화학 물질 초록들 등록 번호(Chemical Abstracts Registry Number) 760981-83-7을 갖는 플루오로케톨라이드(fluoroketolide)이며, 이는 또한 CEM-101 및 솔리트로마이신(solithromycin)으로 알려져 있다. CEM-101의 비정형 형태의 제조는 거기에 기재되어 있다. 다른 대안적인 CEM-101의 제조는 WO 2009/055557에 기재되어 있다.

본 발명은 목적은 매크로라이드계 화합물의 새로운 결정 형태들, 상기 결정 형태들을 제조하는 과정들 및 상기 형태들을 포함하는 제약 조성물들을 제공하는 것이다.

CEM-101은 다음과 같은 화학 구조식을 가진다.

[구조식]

본 발명의 예시적인 실시예들을 제공하는 다양한 결정 형태들로 CEM-101이 분리될 수 있는 점은 여기서 발견되었다. CEM-101은 분리 방법에 따라 다른 물리적인 성질들의 범위를 갖는 물질로서의 결정 형태로 분리될 수 있다. 이는 CEM-101이 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있기 때문, 즉 CEM-101이 다형성(polymorphism)을 나타내기 때문이다. CEM-101은 여기서 형태 I 및 형태 II로 표시하는 바와 같이 적어도 2개의 결정 형태들로 분리될 수 있으며, 이들 각각은 순수 또는 실질적으로 순수하거나 및/또는 다른 형태들이 없거나 실질적으로 없다. 형태 I 및 형태 Il의 다양한 혼합물들도 분리될 수 있다. 또한, 하나 또는 그 이상의 결정형 물질들의 혼합물들이며 비정형 고체들을 포함하는 고체들이 얻어질 수 있다.

X-축 상의 2θ 각도들과 Y-축 상의 상대적 강도를 나타내는 형태 I 및 형태 II 각각을 위한 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 스펙트럼들의 예시적인 예들이 도 1 및 도 2에 각기 도시된다.
형태 I 및 형태 II 각각을 위한 피크들의 보다 상세한 나열들은 피크들이 % 상대 강도들(I/Io × 100)로 표시되는 실험예들에서 다음 표 1 내지 표 4에 제공된다. X-선 분말 회절 스펙트럼들에서 °2θ(또는 대응되는 d-스페이스들)를 위해 측정된 정확한 값들이 분석되는 특정한 시료와 이용되는 특정한 분석 과정에 따라 변할 수 있는 점이 이해될 수 있을 것이다. 적어도 ± 0.1 °2θ 및 일부 경우들에서는 적어도 ± 0.2 °2θ의 값들의 범위가 통상적일 수 있다. 독립적으로 제조된 시료들에 대한 다른 기구들 상에서의 측정들은 ± 0.1 °2θ 및/또는 ± 0.2 °2θ 보다 큰 다양성을 가져올 수 있다.

새로운 물리적 형태인, CEM-101의 형태 I은 이의 X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에 의해 설명될 수 있는 결정 형태이다. 대략 °2θ=8.8, 10.5, 13.2 및 18.6의 대략적인 위치들에서의 피크들이 이러한 결정 형태를 나타낸다. 형태 I을 위한 X-선 분말 회절 스펙트럼의 예가 도 1에 도시된다. 상기 피크들에 대한 보다 상세한 분석은 다음 표 1 및 표 2에 설명한다. CEM-101의 형태 I은 열분석(TGA)에 의해 최소한의 중량 손실을 입증한다. 통상적인 로트들(lots)에서 칼 피셔(Karl Fisher) 시약에 의한 수분 측정은 0.6% 내지 1.1%이다. 동적 증기 용해도(dynamic vapor sorption)는 물질은 부분적으로 흡습성이 되기 쉽지만, 형태 Ⅰ의 고체들은 탈착에 의해 분리되는 점을 나타낸다. CEM-101의 형태 I은 시차 주사 열량계(DSC) 분석에 따라 약 200℃에서 용해된다.

일 실시예로서, 약 °2θ=8.8, 10.5, 13.2 및 18.6의 대략적인 위치들에서의 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 CEM-101의 형태 I이 설명된다. 다른 실시예로서, CEM-101의 대부분이 대략 약 °2θ=8.8, 10.5, 13.2 및 18.6의 대략적인 위치들에서의 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 CEM-101의 형태 I인 CEM-101을 포함하는 조성물이 설명된다. 또 다른 실시예로서, 도 1의 경우와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 상술한 실시예들 각각에서의 CEM-101이 설명된다.

상기 새로운 물리적 형태인 형태 I은 물리적으로 안정하며, 후술하는 바와 같이 실질적으로 다른 물리적인 형태들이 없이 제조될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 형태 II가 실질적으로 없는 CEM-101의 형태 I이 설명된다. 형태들의 상대적인 양들은 다양한 분석적인 기술들, 예를 들면 여기에 한정되는 것은 아니지만, 대표적인 피크들의 존재나 부존재에 의해 및/또는 상대적인 피크 높이들 및/또는 XRPD 스펙트럼에서 인식할 수 있는 적절한 피크들의 피크 면적들에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 다른 물리적인 형태들이 없는 CEM-101의 형태 I은 대략 °2θ=8.8, 10.5, 13.2 및 18.6의 대략적인 위치들에서 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. °2θ=6.2, 19.7 및/또는 21.9에서의 피크들에서 또한 이러한 결정 형태가 관찰된다. 다른 실시예에 있어서, 대략 °2θ=8.8, 10.5, 13.2 및 18.6의 대략적인 위치들에서 피크들을 가지며 대략 °2θ=6.2, 19.7 및/또는 21.9에서 하나 또는 그 이상의 피크들을 가지는 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 상술한 실시예들 각각에서의 CEM-101의 형태 I이 서술된다. 다른 실시예에 있어서, °2θ=5.6, 9.8 및/또는 11.7에서 하나 또는 그 이상의 피크들이 없거나 거의 없는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 결정되는 바와 같이 형태 II가 실질적으로 없는 상술한 실시예들 각각에서의 CEM-101의 형태 I이 기술된다.

다른 실시예에 있어서, CEM-101 제약 조성물들이 설명되며, 상기 조성물은 상술한 실시예들 각각에서 설명한 바와 같은 CEM-101의 형태 I을 포함하거나 본질적으로 포함한다. 다른 실시예에 있어서, CEM-101을 포함하는 제약 조성물들이 설명되며, 상기 조성물은 CEM-101을 포함하고, 상기 CEM-101은 적어도 약 60%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 형태 I이다. 다른 실시예에 있어서, CEM-101을 포함하는 제약 조성물들이 설명되며, 상기 조성물은 CEM-101을 포함하고, 상기 CEM-101에는 실질적으로 형태 II가 없다. 다른 실시예에 있어서, 형태 II의 상대적인 양이 약 40%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 약 2% 또는 약 1% 보다 작은 CEM-101의 형태 I을 포함하는 제약 조성물들이 기술된다. 다른 실시예에 있어서, 형태 I과 형태 II의 상대적인 양이 특정한 피크들의 상대적인 피크 높이들에 결정되는 CEM-101을 포함하는 제약 조성물들이 설명된다. °2θ=6.2 및 °2θ=5.6에서 상기 피크들의 예시적인 상대적 피크 높이 비율들은 약 5：1이나 그 이상, 약 10：1이나 그 이상, 또는 약 20：1이나 그 이상의 비율이다. 다른 실시예로서, 다른 물리적인 형태들이 실질적으로 없는 CEM-101의 형태 I이 서술된다. 다른 실시예로서, 도 1의 경우와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 CEM-101을 포함하는 제약 조성물이 기술된다.

상기 새로운 물리적 형태인 CEM-101의 형태 II는 이의 X-선 분말 회절 패턴에 의해 설명될 수 있는 결정 형태이다. 약 °2θ=5.6, 7.9, 9.3, 11.7, 12.9 및 16.7의 대략적인 위치들에서의 피크는 이러한 결정 형태를 나타낸다. 형태 II를 위한 X-선 분말 회절 스펙트럼의 예가 도 2에 도시된다. 상기 피크들의 보다 상세한 분석은 다음 표 3 및 표 4에 설명된다. 단결정 X-선 분석 및 동적 증기 용해도 분석을 기초로 하여, 형태 II는 시차 주사 열량계(DSC) 분석에 의해 단일 흡열성 경우로서 약 225℃에서 용해되는 항흡습성의 축축해지지 않는 무수성(anhydrous) 결정 형태로 나타난다. 여기서 설명하는 형태 II와 같은 항흡습성 고체들은 제약 조성물들의 제조에 유리할 수 있음을 인지할 수 있다. 이러한 이점들은 제조 과정에서의 향상된 취급 및 안정성, 개선된 로트에 대한 로트의 품질 관리 등을 포함한다.

일 실시예로서, 약 °2θ=5.6, 7.9, 9.3, 11.7, 12.9 및 16.7의 대략적인 위치들에서 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 CEM-101의 형태 II가 설명된다. 다른 실시예로서, 약 °2θ=5.6, 7.9, 9.3, 11.7, 12.9 및 16.7의 대략적인 위치들에서 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 CEM-101의 형태 II를 포함하는 CEM-101의 고체 형태가 서술된다. 다른 실시예로서, CEM-101의 대부분이 약 °2θ=5.6, 7.9, 9.3, 11.7, 12.9 및 16.7의 대략적인 위치들에서 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는CEM-101의 형태 II인 CEM-101을 포함하는 조성물이 설명된다. 다른 실시예로서, 도 2의 경우와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 상술한 실시예들 각각에서 CEM-101이 기술된다.

상기 새로운 물리적인 형태인 형태 II는 물리적으로 안정하며, 후술하는 바와 같이 실질적으로 다른 물리적인 형태들이 없이 제조될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 실질적으로 형태 I이 없는 CEM-101의 형태 II가 기술된다. 형태들의 상대적인 양들은 다양한 분석적 기술들, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 대표적인 피크들의 존재나 부존재에 의해 및/또는 상대적인 피크 높이들 및/또는 상기 XRPD 스펙트럼에서 적절한 인식할 수 있는 피크들의 피크 면적들에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 다른 물리적인 형태들이 없는 CEM-101의 형태 II는 약 °2θ=5.6, 7.9, 9.3, 11.7, 12.9 및 16.7의 대략적인 위치들에서 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 다른 실시예에 있어서, °2θ=6.2 및/또는 8.8에서 하나 또는 그 이상의 피크들이 없거나 거의 없는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 결정되는 바와 같은 실질적으로 형태 I이 없는 상술한 실시예들 각각에서 CEM-101의 형태 II가 기술된다.

다른 실시예에 있어서, 제약 조성물들은 CEM-101을 포함하며, 상기 조성물은 상술한 실시예들 각각에서 설명한 바와 같이 CEM-101의 형태 II를 포함하거나 본질적으로 포함한다. 다른 실시예에 있어서, CEM-101을 포함하는 제약 조성물들이 기재되며, 상기 조성물은 CEM-101이 적어도 약 60%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99% 의 형태 II인 CEM-101을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, CEM-101의 형태 II를 포함하는 제약 조성물들이 설명되며, 형태 I의 상대적인 양은 약 40%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 약 2% 또는 약 1% 이하이다. 다른 실시예에 있어서, CEM-101을 포함하는 제약 조성물들이 설명되며, 상기 조성물은 상기 CEM-101이 실질적으로 형태 I이 없는 CEM-101을 포함한다. 다른 실시예에 있어서, CEM-101을 포함하는 제약 조성물들이 기재되며, 형태 I 및 형태 II의 상대적인 양은 특정한 피크들의 상대적인 피크 높이들에 의해 결정된다. °2θ=5.6 및 °2θ=6.2에서 피크들을 위한 예시적인 상대적인 피크 높이 비율들은 약 5：1이나 그 이상, 약 10：1이나 그 이상 또는 약 20：1이나 그 이상의 비율이다. 다른 실시예로서, 다른 물리적 형태들이 실질적으로 없는 CEM-101의 형태 II가 기재된다. 다른 물리적 형태들이 실질적으로 없는 CEM-101의 형태 II는 약 °2θ=5.6, 7.9, 9.3, 11.7, 12.9 및 16.7의 대략적인 위치들에서 피크들을 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어질 수 있다. 다른 실시예로서, 도 2의 경우와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 CEM-101을 포함하는 제약 조성물이 기술된다.

또 다른 실시예로서, 형태 I 및 형태 II가 임의의 비율인 CEM-101을 포함하는 제약 조성물이 기재된다. 또 다른 실시예로서, 형태 I 및 비정형 CEM-101이 임의의 비율인 CEM-101을 포함하는 제약 조성물이 서술된다. 또 다른 실시예로서, 형태 II 및 비정형 CEM-101이 임의의 비율인 CEM-101을 포함하는 제약 조성물이 기술된다. 또 다른 실시예로서, 형태 I과 형태 II 및 비정형 CEM-101이 임의의 비율인 CEM-101을 포함하는 제약 조성물이 설명된다.

실질적으로 다른 물리적 형태들이 없는 형태 I을 포함하는 CEM-101의 형태 I은 다음의 실험예들에서 설명하는 바와 같이 재결정화(recrystallization)에 의해, 예를 들면, 표 5, 실험들 18, 21-21 및 26에서 설명하는 바와 같은 재결정화 과정에 의해 제조될 수 있다. 상기 표에 있어서, CEM-101에 대한 용제의 비율들은 "T"가 부피의 "시간들(times)"을 나타내는 중량 비율(mL/㎎ 또는 L/g)과 같은 부피로 주어진다. 일반적으로, 형태 I은, 예를 들면, 아세톤과 같은 물에 혼합될 수 있는 극성 유기 용제 내의 CEM-101의 용액을 CEM-101의 형태 I을 제공하도록 물에 첨가하여 수득될 수 있다.

일 실시예에 따르면, CEM-101의 형태 I의 제조를 위한 공정이 여기에 기술된다. 상기 공정은 50℃ 보다 낮은 온도에서와 같이 물에 혼합될 수 있는 극성 유기 용제 내의 CEM-101의 용액을 물에 첨가하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 공정은 하나 또는 그 이상의 다음과 같은 추가적인 단계들을 포함할 수 있다. 상기 CEM-101의 용액을 가열하는 단계, 상기 CEM-101의 용액을 여과하는 단계, 증발에 의해 상기 CEM-101의 용액의 부피를 감소시키는 단계, 그리고 상기 CEM-101의 용액의 첨가 동안에 물을 교반하는 단계. 다른 실시예에 있어서, 상기 제조된 CEM-101의 형태 I에는 실질적으로 다른 물리적 형태들이 없다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제조된 CEM-101의 형태 I에는 실질적으로 형태 II가 없다.

다른 실시예에 따르면, 선택적으로 대기 온도 이상, 선택적으로 상기 용액을 여과시키는 단계, 증발에 의해 상기 결과 용액의 부피를 감소시키는 단계, 50℃ 보다 낮은 온도에서 선택적으로 교반과 함께 상기 용액을 물에 첨가하는 단계, 그리고 결과적인 결정 고체를 수집하는 단계와 같은, 아세톤, 메탄올이나 에탄올, 또는 이들의 조합 내에 CEM-101의 소스를 용해시키는 하나 또는 그 이상의 단계들을 포함하는 CEM-101의 형태 I의 제조를 위한 공정이 여기에 기재된다. 또 다른 실시예는 전술한 용제가 아세톤이라는 것이다. 또 다른 실시예는 전술한 용제가 에탄올이라는 것이다.

전술한 공정들 중에서 어떤 것을 위한 또 다른 실시예는 상기 용액이 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 첨가되는 것이다. 다른 실시예는 상기 용액이 물에 한 방울씩 첨가되는 것이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제조된 CEM-101의 형태 I에는 실질적으로 다른 물리적 형태들이 없다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제조된 CEM-101의 형태 I에는 실질적으로 형태 II가 없다.

CEM-101의 형태 I의 제조를 위한 전술한 공정들의 어떤 것을 위하여, 상기 용제들인 아세톤, 메탄올이나 에탄올 또는 이들의 조합 중에서 임의의 것이 이용될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 유기 용액은 약 20-30℃에서 물에 서서히 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 부피：물에 대한 상기 유기 용액의 부피의 비율은 약 6 내지 약 15이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 부피：물에 대한 상기 유기 용액의 비율은 약 10 내지 약 13이다.

전술한 공정들은 CEM-101의 형태 I의 시드들(seeds)을 이용하거나 이용하지 않고 수행될 수 있다.

다른 물리적 형태들이 실질적으로 없는 형태 II를 포함하는 CEM-101의 형태 II는 표 5, 다음 실험예들, 예를 들면, 실험들 1, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 16, 19 및 24에 설명된 재결정화에 의해, 또는 표 6에 예시한 바와 같은 슬러리 공정에 의해 수득될 수 있다. 일반적으로, 형태 II는 물과 혼합되는 극성 유기 용제에서 CEM-101의 용역을 물에 첨가하여 얻어질 수 있다. 또한, CEM-101의 형태 II는, 표 5에 나타낸 바와 같이, 반용매(antisolvent)를 사용하거나 사용하지 않고, 식종(seeding)을 이용하거나 이용하지 않는 수많은 유기 용제들의 재결정에 의해 얻어질 수 있다. 선택적으로, 형태 I과 형태 II의 혼합물은, 예를 들면, 60℃에서 2-프로판올(propanol)(이소프로필 알콜(IPA))에 상기 혼합물을 슬러리화함에 의해, 또는 다양한 조건들 하에서 상기 혼합물을 2-부탄온(butanone)(메틸 에틸 케톤(MEK))에 슬러리화함에 의하여 CEM-101의 형태 II로 전환될 수 있다.

일 실시예에 따르면, CEM-101의 형태 II의 제조를 위한 공정이 여기에 설명된다. 상기 공정은 물과 혼합될 수 있는 극성 유기 용제에서 CEM-101의 용액에 물을 첨가하는 단계를 포함한다. 또한, 상기 공정은 하나 또는 그 이상의 다음 단계들을 포함할 수 있다. 상기 CEM-101의 용액을 여과하는 단계, 증발에 의해 상기 CEM-101의 용액의 부피를 감소시키는 단계, 상기 물의 첨가 동안에 상기 CEM-101의 용액을 교반하는 단계 그리고 결과로 생성된 결정 고체를 수집하는 단계.

다른 실시예에 있어서, 상기 물과 혼합되는 극성 유기 용제는 프로톤성(protic)이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 물과 혼합되는 극성 유기 용제는 비프로톤성(aprotic)이다. 또 다른 실시예는 상기 물과 혼합되는 극성 유기 용제가 아세톤, 아세토니트릴(acetonitrile), 1,4-다이옥세인(dioxane), 메탄올이나 에탄올, 또는 이들의 조합인 것이다. 또 다른 실시예는 상기 CEM-101의 용액이, 예를 들면, 약 65℃ 내지 약 80℃ 또는 약 65℃의 주위 온도 보다 높은 것이다. 또 다른 실시예는 주위 온도에서 물이 상기 용액에 첨가되는 것이다. 다른 실시예는 물이 상기 용액에 한 방울씩 첨가되는 것이다. CEM-101의 형태 I의 제조를 위한 전술한 공정들의 임의의 하나의 일 실시예에 있어서, 상기 부피：물에 대한 상기 유기 용제의 부피 비율은 약 1 내지 약 10이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제조된 CEM-101의 형태 II에는 실질적으로 다른 물리적 형태들이 없다.

전술한 공정들은 CEM-101의 형태 II의 시드들을 이용하거나 이용하지 않고 수행될 수 있다.

전술한 과정들을 위하여, CEM-101의 소스가 고체일 경우, CEM-101은 형태 I 또는 형태 II로서, 다른 결정 형태로서, 유리질로서, 또는 이들 형태들의 혼합으로서 비정일 형태로 될 수 있다. CEM-101의 용액이 또한 CEM-101의 소스를 제공할 수 있는 점을 이해할 수 있을 것이다. 다른 실시예로서, CEM-101의 하나 또는 그 이상의 형태들이나 혼합물들을 실질적으로 다른 물리적 형태들이 없는 형태 I 또는 형태 II로 전환시키는 단계를 포함하는 CEM-101을 정제하는 공정이 기재된다. 이러한 정제 후에, 다른 용도를 위하여 CEM-101을 다른 물리적 형태로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.

다른 실시예에 있어서, 50℃ 보다 낮은 온도에서와 같이 물과 혼합될 수 있는 극성 유기 용제에서 CEM-101의 용액을 물에 첨가하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 CEM-101의 고체 형태가 여기서 기술된다. 또한, 상기 공정은 하나 또는 그 이상의 다음 단계들을 포함할 수 있다. 선택적으로 가열하는 단계, 상기 용액을 선택적으로 여과하는 단계, 증발에 의해 결과로 생성된 용액의 부피를 선택적으로 감소시키는 단계, 그리고 결과로 생성된 결정 고체를 수집하는 단계. 다른 실시예에 있어서, 상기 물은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 용제는 아세톤, 메탄올이나 에탄올, 또는 이들의 조합이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 유기 용액은 약 20-30℃에서 물에 서서히 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 부피：물에 대한 상기 유기 용제의 부피 비율은 약 6 내지 약 15이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 부피：물에 대한 상기 유기 용제의 부피 비율은 약 10 내지 약 13이다. 전술한 바와 같은 다양성에 있어서, 상기 공정은 CEM-101의 형태 I의 시드들을 사용하는 단계를 포함할 수 있다.

다른 실시예에 있어서, 물을 물과 혼합될 수 있는 극성 유기 용제에서 CEM-101의 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 CEM-101의 고체 형태가 여기서 기재된다. 또한, 상기 공정은 하나 또는 그 이상의 다음 단계들을 포함할 수 있다. 선택적으로 상기 용액을 여과하는 단계, 선택적으로 증발에 의해 상기 용액의 부피를 감소시키는 단계, 선택적으로 교반하는 단계, 그리고 결과로 생성된 결정 고체를 수집하는 단계. 다른 실시예에 있어서, 상기 물과 혼합되는 극성 유기 용제는 프로톤성이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 물과 혼합되는 극성 유기 용제는 비프로톤성이다. 또 다른 실시예는 상기 물과 혼합될 수 있는 극성 유기 용제가 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-다이옥세인, 메탄올이나 에탄올, 또는 이들의 조합인 것이다. 또 다른 실시예는 상기 물과 혼합될 수 있는 극성 유기 용제의 용액이 주위 온도, 예를 들면, 약 65℃ 내지 약 80℃ 또는 약 65℃ 이상이라는 것이다. 또 다른 실시예는 주위 온도에서 물이 상기 용액에 첨가되는 것이다. 다른 실시예는 물이 한 방울씩 상기 용액에 첨가되는 것이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 부피：물에 대한 유기 용제의 부피 비율은 약 1 내지 약 10이다. 전술한 바와 같은 다양성에 있어서, 상기 공정은 CEM-101의 형태 II의 시드들을 이용하는 단계를 포함할 수 있다.

또 다른 실시예로서, 여기서의 설명들 중에서 하나에서 기재된 바와 같이 결정 형태로 CEM-101을 포함하며, 적어도 하나의 제약학적으로 수용 가능한 운반체와 부형제(excipient)를 더 포함하는 제약 조성물이 기술된다.

예시적으로, 조성물들은 하나 또는 그 이상의 운반체들, 희석제들 및/또는 부형제들을 포함할 수 있다. 여기서 기재되는 화합물들 또는 이들을 포함하는 조성물들은 여기서 설명하는 방법들을 위해 적절한 임의의 종래의 제형들(dosage forms)에서 치료적으로 유효한 양으로 조제될 수 있으며, 이를 위한 하나 또는 그 이상의 운반체들, 희석제들 및/또는 부형제들을 포함할 수 있다. 이러한 제형 조성물들은 여기서 설명하는 방법들을 위한 종래의 루트들의 폭넓은 다양성과 알려진 과정들을 활용하는 제제의 형태들의 넓은 다양성에 의해 투여될 수 있다. 캡슐들과 정제들은 항생제들의 경구 투여를 위해 통상적으로 이용되는 실시예들이다. 일반적으로, 레밍턴(Remington)의 "The Science and Practice of Pharmacy(21st ed., 2005)"와 실험예들에서의 예시적인 제형 조성물을 참조 바란다.

또 다른 실시예로서, 세균감염(bacterial infection), 원충 감염(protozoal infection), 또는 세균 감염이나 원충 감염과 관련된 장애의 치료 방법이 기재되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에 여기서 설명하는 결정 형태의 CEM-101 또는 적어도 하나의 제약학적으로 수용 가능한 운반체들이나 부형제들을 더 포함하는 이의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 복용 일정들은 약 1,200㎎, 약 1,000㎎, 약 800㎎, 약 400㎎, 약 200㎎ 또는 약 100㎎을 포함하는 단일 또는 유도된 형태로 조성물의 1일 투약를 포함한다.

또 다른 실시예로서, 세균 감염, 원충 감염 또는 세균 감염이나 원충 감염과 관련된 장애를 치료하기 위한 여기서 기재된 바와 같은 결정 형태의 CEM-101의 용도가 기술된다.

또 다른 실시예로서, 세균 감염, 원충 감염 또는 세균 감염이나 원충 감염과 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 여기서 기재된 바와 같은 결정 형태의 CEM-101의 용도가 서술된다.

또 다른 실시예로서, 상기 대상이 포유류, 어류, 조류 또는 파충류인 전술한 방법 또는 용도가 기재된다. 다른 실시예로서, 상기 대상이 포유류인 방법 또는 용도가 기술된다. 다른 실시예로서, 상기 대상이 인간인 방법 또는 용도가 기재된다.

여기서 사용되는 바와 같은 "치료적으로 효과적인 양(therapeutically effective amount)"이라는 용어는 치료되는 질병이나 장애의 증상들의 완화를 포함하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상가(clinician)가 요구하는 동물 또는 인간의 조직 시스템 내의 생물학적 또는 약효 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 언급하는 것이다. 일 측면에 있어서, 상기 치료적으로 효과적인 양은 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비율로 질병 또는 질병의 증상들을 치료하거나 완화시킬 수 있는 것이다. 그러나, 여기서 설명하는 상기 화합물들 및 조성물들의 전체적인 1일 사용량은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 참여하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 특정한 환자를 위한 특별히 치료적으로 효과적인 복용 레벨은, 치료되는 장애와 장애의 심각성; 적용되는 상기 특정한 화합물의 활성; 적용되는 특정한 화합물; 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 환자의 성별과 식이요법; 투약 시간, 투약 루트 및 적용되는 상기 특정한 화합물의 배설 비율; 치료의 지속 기간; 적용되는 상기 특정한 화합물과 조합되거나 동시에 사용되는 약물들; 그리고 해당 분야의 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상가에게 알려진 다양한 인자들에 따라 달라진다.

다음의 실험예들과 표 6에 요약된 슬러리들 실험의 상호 전환에서 나타낸 바와 같이, 형태 I 및 II의 슬러리들은 주위 온도, 주위 온도 이하 및 상승된 온도에서 2-프로판올(IPA) 및 4-부탄온(MEK) 내에 제조된다. 2-프로판올에 있어서, 형태 I 및 II의 전환은 3일 이상의 XRPD 분석에 의해 형태 I 및 II의 비율로서 관찰되는 적고 분명한 변화를 갖는 주위 및 주위 이하의 온도들에서 처리되는 용해도로 나타난다. 실온에서 8일 동안까지 상호 전환 기간을 연장시키면 형태 I의 미량만이 남는다. 2-프로판올에 있어서, 상승된 온도에서 형태 II만이 얻어진다. 2-부탄온을 기초로 하는 실험들은 분명한 용해도를 갖지 않으며 주위 이하, 주위 및 상승된 온도들에서 관찰되는 형태만으로서 형태 II가 주어진다. 실험들과 DSC 결과들에 근거하지만 이론에 의해 얽매이지 않고, 형태 II가 전체적인 온도 범위에서 형태 I 보다 안정할 수 있다는 점이 나타난다. 또한, 이론에 의해 얽매이지 않고, 상기 DSC 결과들은 형태 I 및 II가 모노트로픽(monotropic)하게 관련되는 점을 제시한다.

다음의 표 7의 실험예들에 나타낸 바와 같이, 형태 I이 9.2 내지 1.2의 pH 범위에서 형태 II 보다 큰 수중 용해도를 나타내었다.

CEM-101의 형태들이 상기 화합물이 잘 가용성이 되는 매제(vehicle) 내에 투여될 때, 형태 I 및 형태 II 중에서 Cmax, Tmax 및 AUC을 포함하는 측정된 약력학적 변수들에서 관찰되는 차이는 없다. CEM-101의 형태들이 상기 화합물이 고체로 존재하는 매제 내에 투여될 때, 형태 I 및 형태 II 중에서 Cmax, Tmax 및 AUC을 포함하는 측정된 약력학적 변수들에서 통계적인 차이는 없다.

또 다른 실시예에 있어서, CEM-101의 비정형 형태들에 비하여 개선된 용해도를 보이는 CEM-101의 결정 형태들과 그 혼합물들이 여기서 기술된다.

실험예들

X-선 분말 회절 ( XRPD ) 피크 위치들

XRPD 패턴들이 120°의 2θ 범위를 갖는 만곡된 위치 민감형 검출기를 구비하는 이넬(Inel) XRG-3000 회절 분석기를 이용하여 수집되었다. Cu Kα 복사(40㎸, 30㎃)의 입사 빔이 0.03 °2θ의 해상도에서 실시간으로 데이터를 수집하는 데 사용되었다. 분석 전에, 실리콘 111 피크 위치를 확인하도록 실리콘 표준(NIST SRM 640c)이 분석되었다. 시료들은 얇은 벽의 유리 모세관들 내로 이들을 적층하여 제조되었다. 각각의 모세관을 고니오미터(goniometer) 헤드 상으로 장착하였고, 데이터의 획득 동안에 회전시켰다. 분광기 슬릿은 160㎛로 5㎜에서 설정되었다.

선택적으로, XRPD 패턴들은 파날리티컬(PANalytical) X'Pert Pro 회절 분석기를 이용하여 수집되었다. Cu Kα복사의 입사 빔은 옵틱스(Optix)의 길고 미세-초점의 소스를 이용하여 생성되었다. 타원형으로 그레이드된 다층 미러가 상기 시료를 통해 상기 검출기 상으로 상기 소스의 Cu Kα X-선들을 포커싱하도록 이용되었다. 데이터는 X'Pert Pro 데이터 수집 소프트웨어(v. 2.2b)를 이용하여 수집되었고 분석되었다. 상기 분석 전에, 실리콘 111 피크 위치를 확인하기 위해 실리콘 시료(NIST SRM 640c)가 분석되었다. 상기 시료는 3㎛ 두께의 필름들 사이에 개재되었고, 전송 기하학으로 분석되었으며, 배향 통계들이 최적화되도록 회전되었다. 공기 산란에 의해 발생되는 배경을 최소화하도록 빔 정지(beam-stop) 및 헬륨 분위기가 사용되었다. 상기 입사되고 회절된 빔들의 축 방향의 발산을 최소화하도록 솔러 슬릿들(soller slits)이 이용되었다. 회절 패턴들은 상기 시료로부터 240㎜에 위치하는 주사 위치 민감성 검출기(X'Celerator)를 이용하여 수집되었다.

여기서 제시되는 상기 데이터는 X-선 회절 패턴들과 피크들이 나열된 표들을 포함한다. 수집된 데이터의 범위기 기구에 따라 달라질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 통상적인 환경들 하에서, 약 30 °2θ까지의 범위를 갖는 피크들이 선택되었다. 비록 피크들이 회절 패턴들 상에 적혀질 수 있고 표들에 나열될 수 있지만, 다른 라운딩 알고리듬들(rounding algorithms)이 상기 데이터 및/또는 고유의 피크 해상도의 수집에 사용되는 기구에 따라 각각의 피크를 0.1 또는 0.01 °2θ에 가장 가깝게 라운드되게 이용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 차이가 있다고 하더라도, 표들에 열거된 상기 피크 위치들이 이용되어야 할 것이다. 도면들 및 표들 모두에서 X-축( °2θ)을 따른 상기 피크들의 위치는 통상적으로 상기 이용되는 기구에 설치되고 전술한 기준들을 기초로 하는 소수점 뒤의 하나 또는 둘의 중요한 형상들을 라운드되게 하는 적절한 소프트웨어를 이용하여 자동적으로 결정될 수 있다. 피크 위치의 가변성들은 여기서는 X-선 분말 회절에서의 가변성에 대한 미국 약전(United States Pharmacopeia; USP)의 토론회(United States Pharmacopeia, USP 32, NF 27, Vol. 1, pg. 392, 2009)에서 제시된 권고 사항을 기초로 하여 +0.1 °2θ 내에서 주어진다. 여기서 보고된 임의의 특정한 측정과 관련된 정확성과 정밀도는 결절되지 않았다. 상이한 기구들 상에서 독립적으로 제조된 시료들에 대한 측정들은 +0.1 °2θ 보다 큰 가변성을 가져올 수 있다. d-스페이스(space) 리스트들을 위하여, d-스페이싱을 계산하는 데 이용되는 파장은 Cu-K_αl 및 Cu-K_α2 파장들의 가중 평균(Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997))인 1.541874Å이었다. d-스페이싱 추정들에 관련된 가변성은 상기 미국 약전(USP)의 권고 사항으로부터 계산되었으며, 해당 데이터 표들에 제공되어 있다.

다중 회절 패턴들이 사용 가능할 때, 입자 통계들(PS) 및/또는 바람직한 배향(PO)이 가능하다. 단일 회절 분석기 상에서 분석되는 다중 시료들로부터 XRPD 패턴들 중에서 재현성은 입자 통계들이 충분한 점을 나타낸다. 다중 회절 분석기들로부터의 XRPD 패턴들 중의 상대적인 강도의 일관성은 우수한 배향 통계들을 나타낸다. 선택적으로, 상기 관찰된 XRPD 패턴은 이용 가능할 경우에는 단결정 구조를 기초로 하여 계산된 XRPD 패턴과 비교될 수 있다. 면적 검출기들을 이용하는 2-차원의 산란 패턴들도 PS/PO의 산정에 이용될 수 있다. 상기 PS 및 PO 모두의 영향들이 무시해도 될 정도로 결정될 경우, 그러면 상기 XRPD 패턴은 상기 시료의 분말 평균 강도의 대표하게 되며, 현저한 피크들이 "대표 피크들(Representative Peaks)"로서 확인될 수 있다. 일반적으로, 대표 피크들을 결정하는 데이터가 보다 많을수록 이러한 피크들의 분류가 되는 통계적인 중요성이 증가한다.

CEM-101 형태 I

하나의 파날리티컬(PANalytical) 패턴과 하나의 이넬(Inel) 패턴이 이러한 물질을 위해 분석되었으며, 이에 따라 적어도 부분적으로 최적화된 배향과 입자 통계 효과들이 다중 패턴들의 비교를 통하여 평가되었다. 상기 피크 위치와 강도들은 충분한 입자 및 배향 통계들을 나타내는 패턴들 사이에서 일정하였다. 관찰된 피크들은 도 1 및 표 1에 나타나 있으며, 대표 피크들은 표 2에 열거되어 있다.

CEM-101 형태 I을 위한 관찰된 피크들

°2θ	d-스페이스(Å)	강도(%)
6.19 ± 0.10	14.268 ± 0.234	13
8.47 ± 0.10	10.443 ± 0.125	30
8.80 ± 0.10	10.047 ± 0.115	68
9.34 ± 0.10	9.473 ± 0.102	10
10.52 ± 0.10	8.407 ± 0.080	100
10.97 ± 0.10	8.062 ± 0.074	46
12.04 ± 0.10	7.349 ± 0.061	25
12.41 ± 0.10	7.132 ± 0.058	43
13.20 ± 0.10	6.709 ± 0.051	88
13.68 ± 0.10	6.472 ± 0.047	41
14.52 ± 0.10	6.102 ± 0.042	22
14.85 ± 0.10	5.965 ± 0.040	22
17.02 ± 0.10	5.209 ± 0.031	45
18.03 ± 0.10	4.921 ± 0.027	46
18.61 ± 0.10	4.768 ± 0.026	71
19.48 ± 0.10	4.557 ± 0.023	48
19.73 ± 0.10	4.500 ± 0.023	56
20.68 ± 0.10	4.294 ± 0.021	38
21.17 ± 0.10	4.197 ± 0.020	39
21.89 ± 0.10	4.061 ± 0.018	53
23.41 ± 0.10	3.801 ± 0.016	25
24.44 ± 0.10	3.642 ± 0.015	11
24.91 ± 0.10	3.574 ± 0.014	37
25.61 ± 0.10	3.478 ± 0.013	18
26.35 ± 0.10	3.383 ± 0.013	11
26.80 ± 0.10	3.327 ± 0.012	24
29.04 ± 0.10	3.075 ± 0.010	18
29.96 ± 0.10	2.983 ± 0.010	10

CEM-101 형태 I을 위한 대표 피크들

°2θ	d-스페이스(Å)	강도(%)
8.80 ± 0.10	10.047 ± 0.115	68
10.52 ± 0.10	8.407 ± 0.080	100
13.20 ± 0.10	6.709 ± 0.051	88
18.61 ± 0.10	4.768 ± 0.026	71

CEM -101 형태 II

하나의 이넬(Inel) 패턴이 이러한 물질을 위해 분석되었으며, 바람직한 배향과 입자 통계 효과들이 단결정 데이터(도시되지 않음)로부터 모의 실험된 패턴과의 비교를 통해 평가될 수 있었다. 상기 피크 위치들과 강도들은 충분한 입자 및 배향 통계들을 나타내는 패턴들 사이에서 일정하였다. 관찰된 피크들은 도 2 및 표 3에 나타나 있고, 대표 피크들은 표 4에 나열되어 있다.

CEM-101 형태 II를 위한 관찰된 피크들

°2θ	d-스페이스(Å)	강도(%)
5.60 ± 0.10	15.772 ± 0.286	53
7.85 ± 0.10	11.260 ± 0.145	54
9.30 ± 0.10	9.505 ± 0.103	69
9.82 ± 0.10	9.004 ± 0.092	36
10.65 ± 0.10	8.304 ± 0.078	36
11.24 ± 0.10	7.871 ± 0.070	45
11.66 ± 0.10	7.592 ± 0.065	75
11.97 ± 0.10	7.395 ± 0.062	38
12.87 ± 0.10	6.880 ± 0.054	100
13.28 ± 0.10	6.666 ± 0.050	33
13.77 ± 0.10	6.432 ± 0.047	32
14.15 ± 0.10	6.260 ± 0.044	36
14.63 ± 0.10	6.054 ± 0.041	35
15.12 ± 0.10	5.861 ± 0.039	48
16.71 ± 0.10	5.306 ± 0.032	78
17.23 ± 0.10	5.147 ± 0.030	33
17.50 ± 0.10	5.067 ± 0.029	36
18.37 ± 0.10	4.830 ± 0.026	38
18.58 ± 0.10	4.776 ± 0.026	43
18.78 ± 0.10	4.724 ± 0.025	40
19.34 ± 0.10	4.590 ± 0.024	37
19.68 ± 0.10	4.510 ± 0.023	46
20.62 ± 0.10	4.308 ± 0.021	38
20.97 ± 0.10	4.237 ± 0.020	43
21.17 ± 0.10	4.196 ± 0.020	47
21.38 ± 0.10	4.156 ± 0.019	35
21.83 ± 0.10	4.071 ± 0.019	34
22.11 ± 0.10	4.021 ± 0.018	34
22.59 ± 0.10	3.936 ± 0.017	27
23.32 ± 0.10	3.815 ± 0.016	32
23.49 ± 0.10	3.787 ± 0.016	32
24.15 ± 0.10	3.685 ± 0.015	28
24.43 ± 0.10	3.644 ± 0.015	32
24.77 ± 0.10	3.594 ± 0.014	30
25.61 ± 0.10	3.479 ± 0.013	30
25.78 ± 0.10	3.456 ± 0.013	29
26.23 ± 0.10	3.398 ± 0.013	27
26.58 ± 0.10	3.354 ± 0.012	25
27.23 ± 0.10	3.275 ± 0.012	26
27.55 ± 0.10	3.238 ± 0.012	26
27.86 ± 0.10	3.203 ± 0.011	31
28.52 ± 0.10	3.130 ± 0.011	24
29.49 ± 0.10	3.029 ± 0.010	26

CEM-101 형태 II를 위한 대표 피크들

°2θ	d-스페이스(Å)	강도(%)
5.60 ± 0.10	15.772 ± 0.286	53
7.85 ± 0.10	11.260 ± 0.145	54
9.30 ± 0.10	9.505 ± 0.103	69
11.66 ± 0.10	7.592 ± 0.065	75
12.87 ± 0.10	6.880 ± 0.054	100
16.71 ± 0.10	5.306 ± 0.032	78

재결정화 연구

형태 I 및 형태 II를 산출하는 재결정화 조건들과 형태 I 및 형태 II의 비정형 물질이나 혼합물들을 제공하는 조건들, 그리고 상기 조건들로부터의 산출들(회복들)이 다음 표 5에 나타나 있다. 재결정화 연구에서, 다형체(polymorph) 형태는 각각의 분리된 생성물을 위한 X-선 분말 회절 패턴의 분석에 의해 결정되었다. 상기 표에 있어서, "T"는 mL/㎎(또는 L/g)으로 고체의 덩어리에 대한 용제의 비율을 나타내며, DCM은 디클로로메탄(dichloromethane)을 의미하고, DMF는 디메틸포름아미드(dimethylformamide)를 의미하며, IPE은 이소프로필에테르(isopropylether)를 의미한다.

재결정화 연구 결과들

실험	CEM-101 투입	용제		과정	CEM-101 산출	다형체 형태
1	5g	아세톤 (5T)	물(10T)	아세톤 내에 용해된 고체 및 30℃에서 한 방울씩 첨가된 물	4.5g	형태 II
2	5g	DCM(5T)		DCM내에 용해되고 동결 건조	4.4g	비정형
3	5g	아세톤 (5T)	물(50T)	아세톤 내에 용해된 고체 및 30℃에서 한 방울씩 첨가된 물	4.4g	형태 I + 형태 II
4	2g	DMF (2T)	물(50T)	DMF 내에 용해된 고체 및 28℃에서 한 방울씩 첨가된 물	1.8g	형태 I
5	3g	메탄올 (18T)	물(18T)	메탄올 내에 용해된 고체 및 28℃에서 한 방울씩 첨가된 물	2.5g	형태 II
6	3g	에탄올 (10T)	물(10T)	에탄올 내에 용해된 고체 및 28℃에서 한 방울씩 첨가된 물	2.2g	형태 II
7	3g	메탄올(18T)		메탄올 내에 용해되고 동결 건조	2.7g	형태 II + 형태 I
8	3g	DCM (3T)	사이클로핵산(20T)	DCM 내에 용해된 고체 및 28℃에서 일부에 사이클로핵산을 첨가	2.3g	형태 II
9	3g	에탄올 (10T)	IPE(33T)	에탄올 내에 용해된 고체 및 28℃에서 일부에 IPE를 첨가	1.2g	형태 II
10	2g	아세토니트릴(4T)		아세토니트릴 내에 용해된 고제 및 30℃에서 냉각	0.6g	형태 I + 형태 II
11	2g	1,4-다이옥세인 (5T)	물(5T)	70℃에서 1,4-다이옥세인 내에 용해된 고체 및 0℃ 내지 5℃에서 첨가된 물	2.1g	형태 II
12	2g	아세토니트릴 (4T)	물(4T)	80℃에서 아세토니트릴 내에 용해된 고체 및 55℃에서 첨가된 물	1.6g	형태 II
13	1g	아세토니트릴(4T)		80℃에서 아세토니트릴 내에 용해된 고체 및 10㎎의 형태 I의 시드 이용	0.5g	형태 II + 형태 I
14	1g	아세토니트릴(4T)		80℃에서 아세토니트릴 내에 용해된 고체 및 100㎎의 형태 I의 시드 이용	0.4g	형태 II
15	12g	DCM(3T)		DCM 내에 용해되고 동결 건조	9.3g	비정형
16	1g	에탄올 (15T)	물(5T)	65℃에서 에탄올(15mL) 내에 용해된 고체(형태 I), 5mL까지 감소된 부피 및 28℃에서 한 방울씩 첨가된 물(5mL)	0.8g	형태 II
17	2g	DMF (2T)	물(50T)	DMF(4mL) 내에 용해된 고체(형태 II) 및 28℃에서 한 방울씩 첨가된 물(100mL)	1.9g	형태 I + 형태 II
18	5g	아세톤 (7T)	물(50T)	65℃에서 아세톤(35mL) 내에 용해된 고체(형태 II), 20mL까지 감소된 부피 및 28℃에서 한 방울씩 첨가된 물(100mL). 상기 젖은 고체는 물 속에서 현탁되었고, 65℃에서의 가열 하에서 교반되었으며, 냉각되었고 여과되었다.	4.9g	형태 I
19	2g	물		물(100mL) 내에 용해된 고체(형태 II) 및 60℃에서의 가열 하에서 교반, 냉각 및 여과됨.	1.8g	형태 II
20	5g	에탄올 (15T)	물(5T)	65℃에서 에탄올(75mL) 내에 용해된 고체(형태 II), 35mL까지 감소된 부피 및 60℃에서 한 방울씩 첨가된 물(100mL). 상기 고체의 형성, 가열 하의 교반, 냉각 및 여과 후에 에탄올이 증류에 의해 제거되었다.	4.8g	모름
21	5g	아세톤 (6T)	물(60T)	65℃에서 아세톤(30mL) 내에 용해된 고체(형태 I + II), 여과되고, 20mL까지 감소된 부피 및 27℃에서 한 방울씩 물(300mL)에 첨가, 교반되고 여과됨.	4.5g	형태 I
22	5g	아세톤 (8T)	물(60T)	65℃에서 아세톤(40mL) 내에 용해된 고체(형태 I + II), 여과되고, 30mL까지 감소된 부피 및 27℃에서 한 방울씩 물(450mL)에 첨가, 교반되고 여과됨.	4.5g	형태 I
23	2g	에탄올 (15T)	물(60T)	65℃에서 에탄올(30mL) 내에 용해된 고체(형태 I + II), 여과되고, 16mL까지 감소된 부피 및 27℃에서 한 방울씩 물(120mL)에 첨가, 교반되고 여과됨.	1.7g	형태 I
24	5g	아세톤 (6T)	물(60T)	65℃에서 아세톤(30mL) 내에 용해된 고체(형태 I + II), 여과되고, 20mL까지 감소된 부피 및 27℃에서 한 방울씩 물(300mL)이 첨가, 교반되고 여과됨.	4.4g	형태 II
25	5g	아세톤 (7T)	물(50T)	65℃에서 아세톤(35mL) 내에 용해된 고체(형태 I + II), 여과되고, 부피를 25mL까지 감소 및 27℃에서 한 방울씩 물(250mL)에 첨가, 교반되고 여과됨.	4.5g	형태 I + 소량의 형태 II
26	5g	에탄올 (15T)	물(50T)	65℃에서 에탄올(75mL) 내에 용해된 고체(형태 I + II), 여과되고, 40mL까지 부피를 감소 및 27℃에서 한 방울씩 물(250mL)에 첨가, 교반되고 여과됨.	4.4g	형태 I

고온 현미경 관찰법( hot stage microscopy ) 및 시차 주사 열량법 ( DSC )

CEM-101의 형태 I은 고온 현미경 관찰법에 의해 약 180℃에서 용해 시작과 약 200℃에서 최종 용해를 나타내며, 시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry; DSC)에 의해 170℃ 및 197-198℃에서 흡열성 경우들을 나타낸다. CEM-101의 형태 II는 고온 현미경 관찰법에 의해 약 215℃에서 용해 시작을 보이며, 흡열성 경우로서 약 225℃에서 DSC 피크를 나타낸다. 형태 I 및 형태 II의 앵들이 변화되는 혼합물들은 DSC에 의해 상기 형태들의 비율에 따라 194-199℃ 및 219-225℃에서 흡열성 경우들을 나타내었다. 고온 현미경 관찰법 및/또는 DSC가 여기서 기재하는 조성물들 내에 어떤 형태들의 존재 또는 부존재를 결정하는 데 사용될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

상호 전환 연구

시작 고체가 형태 I 및 형태 II의 혼합물이었던 형태 I 및 형태 II의 슬러리에 의한 상호 전환 연구들이 다음 표 6에 나타나 있고, IPA는 이소프로필 알콜(isopropyl alcohol)(이소프로판올)이며, MEK는 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone)(2-부탄온)이다.

CEM -101 형태 A 및 B 고체를 위한 상호 전환 슬러리들

용제	조건들a	XRPD 결과b
IPA	60℃ 3일	형태 II
	RT 3일	형태 I + II
	RT 5일c(전체 8일)	형태 II + 미량의 형태 II
	2-8℃ 3일	형태 I + II
	2-8℃ 5일d (전체 8일)	형태 I + II
MEK	60℃ 3일	ISb
	60℃ 3일c(전체 6일)	형태 II
	RT 3일	형태 II
	2-8℃ 3일	형태 II

a. 대략적인 보고된 시간들과 온도들. RT = 주위 온도

b. XRPD = X-선 분말 회절, IS = 분석을 위해서는 불충분한 고체들.

c. 추가적인 고체들과 함께 이전의 슬러리의 지속.

d. 이전의 슬러리의 지속,

수중 용해도(Aqueous Solubility)

LC/MS-MS 피크 영역들 대 CEM-101의 농도를 플로팅하여 얻어진 선형 검량선(linear calibration curve)을 이용하여, CEM-101의 형태들의 수중 용해도가 다음과 같이 수득된다. 테스트 화합물들(건조 분말)이 침전될 때까지 0.9% 염분(초기 pH 6.03)에 첨가되고, 혼합물이 6시간 동안 흔들기(shaking)를 하면서 배양된다. 상기 배양 기간 후에, 시료들은 2회 원심 분리되고, 상기 화합물들을 위한 선형성 표준 곡선을 이용하여 용해도가 산정된다. 형태 I은 1411㎍/mL의 용해도를 나타내었다.

LC/MS-MS 피크 영역들 대 CEM-101의 농도를 플로팅하여 얻어진 선형 검량선을 이용하여, CEM-101의 형태들의 수중 용해도가 다음과 같이 얻어졌다. 테스트 화합물들(건조 분말)이 침전될 때까지 배양된 pH에서 물에 첨가되었으며, 혼합물이 흔들면서 6시간 동안 배양되었다. 상기 배양 기간 후에, 시료들은 2회 원심 분리되었으며, 상기 화합물들을 위한 선형성 표준 곡선을 이용하여 용해도가 산정되었다. 매체: pH 9.2, 7.4, 4 및 1.2의 pH(0.1N NaOH 및 0.1N HC1을 이용하여 조절됨)에서의 물, 배양: 흔들기와 함께 26℃에서 6시간, 테스트 농도들: 포화될 때까지 첨가된 건조 분말, 검출: LC/MS-MS. 상기 결과들은 표 7에 나타나 있다.

수중 용해도 연구

pH	형태 II (㎍/mL)	형태 I (㎍/mL)
9.2	331	1751
7.4	305	2224
4	361	4656
1.2	3638	4808

고유 용해(intrinsic dissolution) 비교

형태 1의 3가지 배치들(하나의 배치를 위한 SD 및 % CV를 나타냄) 및 형태 II를 위한 상기 두 가지 형태들의 예시적인 배치들의 평균 고유 용해 속도들을 표 8에 나타낸다.

용해 매체	평균 고유 용해 속도(㎎/min/㎠)
	형태 I					형태 II
	배치 A	배치 B	배치 C	SD*	% CV		SD	% CV
0.1N 염산	9.4	10.6	7.9	35.8	9.8	8.8	38.0	9.4
아세테이트 완충액, pH 4.5	2.1	2.8	2.7	6.43	5.2	2.7	6.4	10.3
인산염 완충액, pH 6.8	0.004	0.03	0.02	0.53	53.0	0.01	0.5	51.1
인산염 완충액, pH 7.6	0.02	0.001	ND	NA	NA	ND	NA	NA
물	2.0	0.7	1.6	4.91	4.91	ND	NA	NA

평균 고유 용해 연구

* 배치 C만을 위한 SD 및 CV%. ND: 결정되지 않음. NA: 적용될 수 없음.

Balb/c 쥐들에서 CEM-101의 약력학(Pharmacokinetic) 평가

경구 투여를 통해 20㎎/㎏ 또는 100㎎/㎏ 체중(b.w.)의 단일 복용량을 섭취한 Balb/c 쥐들에서 형태 I 및 형태 II로서 특징지어지는 CEM-101의 로트들의 약력학들이 평가되었다. 상기 제제들은 물 속에서 0.5%(w/v) 카르복시메틸 셀룰로스(carboxymethyl cellulose)의 운반체 내에서 2.0㎎/mL 또는 10.0㎎/mL 및 10mL/㎏ b.w.의 제제 부피로 제조되었다. 혈액 시료들은 투약 후에 다음 6시간 동안 다양한 시점들에서 수집되었다. 그 결과들은 다음과 같다.

20㎎/㎏ b.w의 암컷 Balb/c 쥐에서 시간 대 ㎍/mL로의 CEM-101의 플라스마 농도들

표 9: CEM-101 형태 I 및 형태 II 다형체들 암컷 Balb/c 쥐(20㎎/㎏ b.w.)에서 경구 약력학 연구들
플라스마 농도들(㎍/mL); 암컷 Balb/c 쥐(20㎎/㎏ b.w.)
시간(시)	CEM-101 형태 II			CEM-101 형태 I
	평균		Stdv	평균		Stdv
0.00	0.0	±	0.0	0.0	±	0.0
0.25	6.2	±	1.6	8.2	±	2.4
0.50	8.8	±	0.8	13.6	±	2.0
1.00	7.3	±	0.9	12.0	±	1.7
2.00	6.1	±	1.0	11.3	±	1.4
4.00	5.5	±	1.7	7.7	±	0.7
6.00	1.3	±	0.5	4.2	±	0.4

20㎎/㎏ b.w의 수컷 Balb/c 쥐에서 시간 대 ㎍/mL로의 CEM-101의 플라스마 농도들

표 10: CEM-101 형태 I 및 형태 II 다형체들 수컷 Balb/c 쥐(20㎎/㎏ b.w.)에서 경구 약력학 연구들
플라스마 농도들(㎍/mL); 수컷 Balb/c 쥐(20㎎/㎏ b.w.)
시간(시)	CEM-101 형태 II			CEM-101 형태 I
	평균		Stdv	평균		Stdv
0.00	0.0	±	0.0	0.0	±	0.0
0.25	4.1	±	0.8	5.3	±	1.8
0.50	6.7	±	0.6	7.7	±	1.6
1.00	5.9	±	0.8	9.5	±	0.9
2.00	5.6	±	0.4	6.4	±	0.8
4.00	4.9	±	1.1	5.9	±	0.6
6.00	2.9	±	0.6	2.6	±	0.8

100㎎/㎏ b.w의 암컷 Balb/c 쥐에서 시간 대 ㎍/mL로의 CEM-101의 플라스마 농도들

표 11: CEM-101 형태 I 및 형태 II 다형체들 암컷 Balb/c 쥐(100㎎/㎏ b.w.)에서 경구 약력학 연구들
플라스마 농도들(㎍/mL); 암컷 Balb/c 쥐(100㎎/㎏ b.w.)
시간(시)	CEM-101 형태 II			CEM-101 형태 I
	평균		Stdv	평균		Stdv
0.00	0.0	±	0.0	0.0	±	0.0
0.25	7.3	±	0.9	11.9	±	1.7
0.50	10.5	±	1.4	11.6	±	1.6
1.00	9.6	±	2.2	14.7	±	2.3
2.00	9.5	±	2.2	14.1	±	2.9
4.00	10.2	±	1.0	16.0	±	2.3
6.00	7.8	±	1.1	19.5	±	2.3

100㎎/㎏ b.w의 수컷 Balb/c 쥐에서 시간 대 ㎍/mL로의 CEM-101의 플라스마 농도들

표 12: CEM-101 형태 I 및 형태 II 다형체들 수컷 Balb/c 쥐(100㎎/㎏ b.w.)에서 경구 약력학 연구들
플라스마 농도들(㎍/mL); 수컷 Balb/c 쥐(100㎎/㎏ b.w.)
시간(시)	CEM-101 형태 II			CEM-101 형태 I
	평균		Stdv	평균		Stdv
0.00	0.0	±	0.0	0.0	±	0.0
0.25	6.8	±	0.7	11.3	±	2.5
0.50	6.9	±	1.1	10.7	±	3.0
1.00	8.7	±	2.7	13.1	±	3.2
2.00	9.3	±	1.2	13.4	±	3.1
4.00	10.6	±	1.4	17.4	±	2.9
6.00	7.2	±	0.8	12.0	±	2.0

20㎎/㎏에서 평균 플라스마 PK 변수들

표 13: GEM-101 형태 I 및 형태 II 다형체들 Balb/c 쥐에서 경구 약력학 연구들
평균 플라스마 PK 변수들
	수컷 - 20㎎/㎏		암컷 - 20㎎/㎏
변수들	CEM-101 형태 II	CEM-101 형태 I	CEM-101 형태 II	CEM-101 형태 I
투여 루트	경구	경구	경구	경구
복용량(㎎/㎏)	20	20	20	20
Cmax(㎍/mL)	6.73	9.5	8.8	13.6
Tmax(h)	0.5	1	0.5	0.5
AUC 지속(h*㎍/mL) (0 내지 6시간)	29	35	31.6	53
AUCinf(h*㎍/mL)	49	46	36	70
AUCextrap(%)	42	24	12	24

100㎎/㎏에서 평균 플라스마 PK 변수들

표 14: GEM-101 형태 I 및 형태 II 다형체들 Balb/c 쥐에서 경구 약력학 연구들
평균 플라스마 PK 변수들
	수컷 - 100㎎/㎏		암컷 - 100㎎/㎏
변수들	CEM-101 형태 II	CEM-101 형태 I	CEM-101 형태 II	CEM-101 형태 I
투여 루트	경구	경구	경구	경구
복용량(㎎/㎏)	100	100	100	100
Cmax(㎍/mL)	10.6	17.4	10.5	19.5
Tmax(h)	4	4	4	6
AUC 지속(h*㎍/mL) (0 내지 6시간)	66	83.5	55	91
AUCinf(h*㎍/mL)	99	NC	NC	NC
AUCextrap(%)	33	NC	NC	NC

약력학(PK) 비교

5㎎/㎏, 10㎎/㎏ 및 20㎎/㎏에서 단일 복용량을 섭취하는 암컷 Balb/c 쥐들의 5 그룹들에서 형태 I 및 형태 II의 다른 경구 약력학 연구의 결과들이 표 15에 나타나 있다.

평균 플라스마 PK 변수들

		투약
		5㎎/㎏				10㎎/㎏				20㎎/㎏
형태	c	t1/2	Tmax	Cmax	AUC 0-24	t1/2	Tmax	Cmax	AUC 0-24	t1/2	Tmax	Cmax	AUC 0-24
I	N	1	5	5	5	4	5	5	5	4	5	5	5
	Mean	1.32	0.600	1.43	3.30	3.60	2.40	4.68	17.7	2.10	1.60	6.64	26.2
	SD	NC	0.224	0.249	0.551	1.65	0.894	1.31	3.25	0.509	0.548	1.84	4.84
	Min	1.32	0.500	1.02	2.78	2.44	2.00	3.21	14.4	1.73	1.00	4.66	19.5
	Median	1.32	0.500	1.54	3.16	2.95	2.00	4.09	17.2	1.91	2.00	5.91	26.7
	Max	1.32	1.00	1.65	4.24	6.05	4.00	6.11	21.1	2.85	2.00	9.34	33.0
	CV%	NC	37.3	17.4	16.7	46.0	37.3	27.9	18.3	24.2	34.2	27.7	18.5
II	N	5	5	5	5	3	5	5	5	2	5	5	5
	Mean	1.17	1.20	1.85	4.69	1.42	1.25	2.63	7.58	2.46	1.10	5.36	20.1
	SD	0.297	0.447	0.249	0.819	0.263	0.750	1.22	2.27	0.0517	0.548	0.837	3.33
	Min	0.935	1.00	1.55	4.21	1.12	0.250	1.50	4.62	2.43	0.500	3.88	16.3
	Median	1.12	1.00	1.80	4.31	1.53	1.00	2.42	7.59	2.46	1.00	5.66	21.7
	Max	1.67	2.00	2.12	6.14	1.61	2.00	4.69	10.0	2.50	2.00	5.96	23.4
	CV%	25.3	37.3	13.5	17.5	18.5	60.0	46.3	30.0	2.10	49.8	15.6	16.6

CEM-101 형태 I을 이용한 제약 조성물들의 실험예들

다음 제형(formulation)은 캡슐 당 200㎎의 CEM-101을 함유하는 사이즈 0의 단단한 젤라틴 캡슐들에 사용된다.

물질 %w/w Qty/정제(㎎)

CEM-101 61.54 200.00

아비셀(Avicel) PH101 30.96 100.63

플라스돈(Plasdone) K29/32 2.00 6.50

Ac-D-Sol 4.00 13.00

로릴황산나트륨, NF 1.00 3.25

스테아린산 마그네슘, NF

(채소 섭취 수준) 0.50 1.63

정제수, *USP 64.3 -

전체: 100.00 325.00

* 정제수의 추정된 양. 처리 동안에 제거되고, 최종 화학식에는 없음.

다음 제형은 정제 당 200㎎을 함유하고, 54%의 약물 부하 및 370㎎/정제의 목표 중량을 포함하는 정제들을 제공하는 데 이용된다. 상기 약품은 습식 제립법(wet granulation)에 의해 제조되고 상기 정제들은 6kp에서 압축된다.

물질 %w/w Qty/정제(㎎)

CEM-101*(과립 내) 54.04 200.00

아비셀 PH101(과립 내) 18.00 66.60

로릴황산나트륨

(과립 내) 1.00 3.70

플라스돈 K29/32(용액 내) 3.00 11.10

필리톨(Pearlitol) 200SD(과립 외) 17.05 66.40

Ac-D-Sol(과립 외) 5.00 18.50

Cab-O-Sil(과립 외) 0.50 1.85

스테아린산 마그네슘(채소 섭취 수준)

(과립 외) 0.50 1.85

정제수**

전체: 100.00 370.00

* 효능을 위해 조절됨.

** 처리 동안에 제거되고, 최종 제형에는 없음.

실험예

CEM-101의 형태 I 및 형태 II의 안정성이 다음 표들에 나타낸 바와 같은 다양한 조건들 하에서 평가되었다. 각각의 경우에 있어서, 전체 연구 동안에 테스트 물질의 색상에서 관찰된 변화는 없었다. 각각의 경우에 있어서, 상기 테스트 물질은 1차 포장 물질(HMHDPE/LDPE/LDPE 혼합 백 내의 LLDPE 백과 이후에 가열 밀봉된) 내에 먼저 위치시켰다. 상기 1차 포장 물질은 2차 포장 물질(HDPE 드럼) 내에 위치시켰다. 모든 다른 불순물들은 각 시점에서 1% 이하였다.

형태 II , 2-8℃

	최초	3개월	6개월	9개월	12개월
물	1.01%	1.24%	1.39%	1.38%	1.37%
크로마토그래피 순도	97.0	96.0	96.8	96.4	96.8
3-에티닐아닐린	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	0.01%	0.12%
측정 (수화 기준)	93.9	93.4	93.6	93.3	93.0

형태 II , 25℃/60% RH

	최초	3개월	6개월	9개월	12개월
물	1.01%	1.16%	1.42%	1.45%	1.48%
크로마토그래피 순도	97.0%	96.0%	96.7%	96.2%	96.1%
3-에티닐아닐린	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	0.04%	0.11%
측정 (수화 기준)	93.9%	93.6%	93.7%	93.2%	93.0%

형태 II , 40℃/75% RH

	최초	3개월	6개월	9개월	12개월
물	1.01%	1.24%	1.62%	1.51%	1.56%
크로마토그래피 순도	97.0%	95.9%	96.5%	96.2%	97.1%
3-에티닐아닐린	검출되지 않음	검출되지 않음	검출되지 않음	0.02%	0.05%
측정 (수화 기준)	93.9%	93.0%	93.1%	92.5%	92.3%

형태 I(로트 3), 2-8℃

	최초	3개월	6개월	12개월
물	1.11%	1.63%	1.61%	1.69%
크로마토그래피 순도	98.3%	98.1%	98.4%	98.5%
3-에티닐아닐린	0.01%	0.01%	검출되지 않음	검출되지 않음
측정 (수화 기준)	99.5%	98.9%	98.8%	98.7%

형태 I(로트 3), 25℃/60% RH

	최초	3개월	6개월	12개월
물	1.11%	1.65%	1.71%	1.75%
크로마토그래피 순도	98.3%	98.1%	98.3%	98.4%
3-에티닐아닐린	0.01%	0.01%	검출되지 않음	검출되지 않음
측정 (수화 기준)	99.5%	98.7%	98.6%	98.5%

형태 I( 로트 3), 40℃/75% RH

	최초	3개월	12개월
물	1.11%	1.68%	1.84%
크로마토그래피 순도	98.3%	98.0%	98.3%
3-에티닐아닐린	0.01%	0.01%	0.01%
측정 (수화 기준)	99.5%	98.5%	98.3%

형태 I( 로트 4), 2-8℃

	최초	3개월	6개월	12개월
물	0.92%	1.56%	1.47%	1.51%
크로마토그래피 순도	98.2%	98.1%	98.3%	98.4%
3-에티닐아닐린	0.01%	0.01%	0.01%	검출되지 않음
측정 (수화 기준)	99.0%	98.4%	98.3%	98.2%

형태 I(로트 4), 25℃/60% RH

	최초	3개월	6개월	12개월
물	0.92%	1.59%	1.75%	1.78%
크로마토그래피 순도	98.2%	98.1%	98.4%	98.4%
3-에티닐아닐린	0.01%	0.01%	검출되지 않음	검출되지 않음
측정 (수화 기준)	99.0%	98.3%	98.2%	98.1%

형태 I(로트 4), 40℃/75% RH

	최초	3개월	12개월
물	0.92%	1.65%	1.82%
크로마토그래피 순도	98.2%	98.4%	98.3%
3-에티닐아닐린	0.01%	0.01%	0.01%
측정 (수화 기준)	99.0%	98.2%	98.1%

Claims (53)

1. 결정 형태로 다음 화학식을 가지는 화합물 CEM-101로서,
   

   

   
   상기 결정 형태는 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=8.80, 10.52, 13.20 및 18.61에서 피크들을 포함하는 Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 I이거나, 상기 결정 형태는 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=5.60, 7.85, 9.30, 11.66, 12.87 및 16.71에서 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 II인 것을 특징으로 하는 화합물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 형태 I은 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=6.19, 8.80, 10.52, 13.20 및 18.61에서 피크들을 포함하고, Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 형태 I은 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=19.73 및/또는 21.89의 위치에서 추가 피크를 포함하고, Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제 2 항에 있어서, 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=6.19, 8.80, 10.52, 13.20, 18.61 및 19.73의 위치들에서 피크들을 포함하고, Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 제 2 항에 있어서, 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=6.19, 8.80, 10.52, 13.20, 18.61 및 21.89의 위치들에서 피크들을 포함하고, Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제 2 항에 있어서, 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=6.19, 8.80, 10.52, 13.20, 18.61, 19.73 및 21.89의 위치들에서 피크들을 포함하고, Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
7. 제 2 항에 있어서, 상기 형태 II가 없는 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제 2 항에 있어서, 상기 Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=5.60, 7.85, 9.82 및/또는 11.66에서 하나 또는 그 이상의 피크들이 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 CEM-101의 형태 I은 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=6.19, 8.47, 8.80, 9.34, 10.52, 10.97, 12.04, 12.41, 13.20, 13.68, 14.52, 14.85, 17.02, 18.03, 18.61, 19.48, 19.73, 20.68, 21.17, 21.89, 23.41, 24.44, 24.91, 25.61, 26.35, 26.80, 29.04 및 29.96에서 피크들을 포함하며 Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 형태 II는 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=5.60, 7.85, 9.30, 11.66, 12.87 및 16.71에서 피크들을 포함하며 Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 제 10 항에 있어서, 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=5.60, 7.85, 9.30, 9.82, 11.66, 12.87 및 16.71의 위치들에서 피크들을 포함하며 Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
12. 제 10 항에 있어서, 상기 형태 I이 없는 것을 특징으로 하는 화합물.
13. 제 10 항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=6.19 및/또는 8.80에서 하나 또는 그 이상의 피크들이 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
14. 제 1 항에 있어서, 상기 CEM-101의 형태 II는 각기 ±0.10°2θ인 °2θ=5.60, 7.85, 9.30, 9.82, 10.65, 11.24, 11.66, 11.97, 12.87, 13.28, 13.77, 14.15, 14.63, 15.12, 16.71, 17.23, 17.50, 18.37, 18.58, 18.78, 19.34, 19.68, 20.62, 20.97, 21.17, 21.38, 21.83, 22.11, 22.59, 23.32, 23.49, 24.15, 24.43, 24.77, 25.61, 25.78, 26.23, 26.58, 27.23, 27.55, 27.86, 28.52 및 29.49에서 피크들을 포함하며 Cu Kα복사의 입사 빔으로 발생되는 X-선 분말 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하고, 적어도 하나의 약학적으로 수용 가능한 운반체 또는 부형제(excipient)를 더 포함하는, 세균 감염, 원충(protozoal) 감염, 또는 세균 감염이나 원충 감염과 관련된 장애의 치료에 사용되는 제약 조성물.
16. 대상 내의 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염이나 원충 감염과 관련된 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위해 사용되는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 화합물.
18. 제 17 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 화합물.
19. 제 2 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 I의 CEM-101 및 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 II의 CEM-101의 혼합물을 포함하며, 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염이나 원충 감염과 관련된 장애의 치료를 위해 사용되는 조성물.
20. 제 19 항에 있어서, 상기 형태 I 대 상기 형태 II의 비율은 80：20 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
21. 제 20 항에 있어서, 상기 비율은 90：10 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
22. 제 20 항에 있어서, 상기 비율은 95：5 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
23. 제 20 항에 있어서, 상기 비율은 98：2 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
24. 제 20 항에 있어서, 상기 비율은 99：1 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
25. 제 19 항에 있어서, 상기 형태 II 대 상기 형태 I의 비율은 80：20 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
26. 제 25 항에 있어서, 상기 비율은 90：10 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
27. 제 25 항에 있어서, 상기 비율은 95：5 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
28. 제 25 항에 있어서, 상기 비율은 98：2 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
29. 제 25 항에 있어서, 상기 비율은 99：1 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
30. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하며, 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염이나 원충 감염과 관련된 장애의 치료를 위해 사용되는 제형.
31. 제 30 항에 있어서, 200㎎의 솔리트로마이신(solithromycin)을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
32. 제 31 항에 있어서, 캡슐로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
33. 제 31 항에 있어서, 정제로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
34. 제 30 항에 있어서, 400㎎의 솔리트로마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
35. 제 34 항에 있어서, 캡슐로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
36. 제 34 항에 있어서, 정제로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
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