KR102001957B1 - 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산 또는 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물 - Google Patents

8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산 또는 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 암을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산 또는 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions comprising 8-Hydroxy-7-iodo-5-quinolinesulfonic acid or 1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one for treating or preventing cancer}
본 발명은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산(8-Hydroxy-7-iodo-5-quinolinesulfonic acid), 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온(1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암세포의 가장 중요한 특징은 무제한적인 세포분열이다. 정상세포는 세포의 필요에 의해서 분열을 하다가 정상적으로 세포분열을 중지하는데 반해, 암세포는 계속해서 무제한적으로 세포분열을 하기 때문에 세포가 필요 이상으로 증식을 하게 되고 이로 인한 부작용으로 사람이 생명을 잃게 된다. 따라서 암을 치료하는 가장 직접적인 방법은 이러한 무제한적인 세포분열을 막는 것이다. 세포분열에 필요한 단백질들은 여러 가지가 밝혀졌다. 그 중에 Plk1은 세포분열기에 가장 중요한 단백질 중 하나로 알려져 있다. Plk1은 카이네이즈(kinase)로써 세포분열에 필요한 여러 단백질들을 인산화시키고 이를 통해서 세포가 온전히 분열할 수 있도록 돕는다. 세포실험에서 Plk1을 knockdown 시키면 세포들이 모두 mitosis 에서 멈추어 버리게 되는데 이는 Plk1이 세포분열기에서 얼마나 중요한 단백질인지 잘 보여준다. Plk1 억제를 통한 암치료는 현재 여러 유명 제약회사에서 시도하고 있는 중이다. 그러나 이들 대부분은 Plk1의 ATP pocket 을 억제(inhibition)함으로써 Plk1의 활성을 저해하려고 노력하고 있다. 이러한 접근법의 문제는 ATP pocket 의 구조는 모든 카이네이즈들이 비슷하게 가지고 있으므로 훌륭한 Plk1 억제제를 개발하더라도 심각한 부작용을 초래할 수 있다는 것이다.
이러한 부작용을 피하기 위해서 본 발명에서는 Plk1의 또 다른 도메인인 Polo box domain (PBD)의 억제를 통한 Plk1 활성 억제제를 암치료제로서 이용하고자 한다. Polo box domain 을 통해서 Plk1 은 자기가 원하는 곳으로 이동하게 된다. Plk1 은 세포분열기에 키네토코어와 센트로좀에 집중적으로 위치한다. 이곳에 위치하기 위해서 반드시 필요한 도메인이 바로 PBD 도메인이다. PBD 도메인에 돌연변이가 생길 경우, Plk1 은 키네토코어와 센트로좀에 이동하지 못하고 그 결과, 세포는 세포분열기에 문제가 생기면서 그대로 mitosis 에서 멈추게 되고 그 결과 암세포는 죽게 된다. Plk1이 PBD 도메인을 통해서 키네토코어와 센트로좀으로 이동하는 방법은 바로 이들에 위치하는 단백질과 결합함을 통해서이다. 특히 키네토코어의 경우 Plk1은 PBD 도메인을 통해서 PBIP1과 결합함으로써 키네토코어에 위치할 수 있게 된다. 특히 PBIP1 의 트레오닌이 인산화된 PLHSpT 아미노산과 강하게 결합함으로써 Plk1 은 키네토코어에 위치한다. 따라서 Plk1 과 PBIP1 의 PLHSpT 의 결합을 방해하면 Plk1은 키네토코어에 위치하지 못하게 되고 이로 인해서 세포는 세포분열을 제대로 하지 못하면서 mitosis 에서 멈추게 됨으로써 암세포는 죽게 된다.
이에 본 발명자들은 Plk1 과 PLHSpT 의 결합을 억제하는 물질을 스크리닝한 결과, 현재 항원충제(anti-protozoal)로 사용되고 있는 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 및 진경제(antispasmodic)로 사용하고 있는 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온이 효과적으로 이들의 결합을 저해함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
Polo-like kinase 1 (PLK1) inhibition suppresses cell growth and enhances radiation sensitivity in medulloblastoma cells (BMC Cancer 2012, 12:80) Sensitivity of cancer cells to Plk1 inhibitor GSK461364A is associated with loss of p53 function and chromosome instability. 9Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):2079-89)
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산(8-Hydroxy-7-iodo-5-quinolinesulfonic acid), 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온(1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산(8-Hydroxy-7-iodo-5-quinolinesulfonic acid), 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온(1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 Plk1 과 PBIP1의 결합을 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 나팔관임종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(Central nervous system, CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 반응에 의한 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속과의 반응에 의한 알칼리 토금속염; 또는 4가 암모늄염과 같은 유기 리간드로 이루어진 암모늄염일 수 있다.
본 발명은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 혼합물을 타정하여 얻어진 경구용 정제, 그리고 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 주사용 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 또는 이들의 염은 Plk1의 PBD 도메인과 PBIP1의 결합을 억제, 특히 PBIP1의 PLHSpT와의 결합을 효율적으로 억제할 수 있다. 따라서 이들을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 세포분열을 차단하여 암세포의 성장을 억제할 수 있어 다양한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산의 PBD 와 PLHSpT 의 결합 억제 효과를 ELISA 분석 실험을 통해 나타낸 그래프이다.
도 2는 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온의 PBD 와 PLHSpT 의 결합 억제 효과를 ELISA 분석 실험을 통해 나타낸 그래프이다.
본 명세서에서 사용되는 용어, 기술 등은 특별한 한정이 없는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방 또는 치료"는 1) 암세포를 보유하고 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 질병 또는 장애가 발생되는 것을 예방하는 것, 2) 암세포의 생성을 억제, 즉 발전을 억제하는 것, 및 3) 암세포를 경감시키는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산은 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 가지며, '키니오폰(Chiniofon)'이라는 화합물 명칭을 가지고 있다. 상기 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산은 항원충제(anti-protozoal)로 사용되고 있는 약물 중의 하나이다.
<화학식 1>
Figure 112013016700068-pat00001
상기 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온은 하기 화학식 2로 표시되는 구조를 가지며, '플로프로피온(Flopropione)'이라는 화학물 명칭을 가지고 있다. 상기 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온은 현재 진경제(antispasmodic)로서 사용되고 있다.
<화학식 2>
Figure 112013016700068-pat00002
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 및 상기 화학식 2의 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 반응에 의한 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속과의 반응에 의한 알칼리 토금속염; 또는 4가 암모늄염과 같은 적절한 유기 리간드로 이루어진 암모늄염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온은 시판되고 있는 화합물을 구매하여 사용할 수 있으며, 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통해서도 합성이 가능하다. 또한 본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온 또는 이의 염은 Plk1의 PBD 도메인을 통한 PBIP1과의 결합, 특히 PBIP1의 트레오닌이 인산화된 PLHSpT 와의 결합을 억제함으로써, 암세포의 성장을 억제할 수 있어, 포유동물, 바람직하게는 인간에 대한 암 예방 또는 치료 용도를 갖는다(도 1 및 2 참조).
상기 암은 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 나팔관임종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(Central nervous system, CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 뇌암, 위암, 유방암, 대장암, 췌장암 및 간암으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 인체 치료에 대한 용도 이외에도, 이들 화합물은 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 또한 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 포함된다.
본 발명에 따른 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학 분야에서의 통상의 방법에 따라 환자의 신체 내 투여에 적합한 단위 투여형의 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 제형으로는 비경구투여 제제로서 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 주사용 제제; 또는 연고제 등의 국소 투여용 제제 등이 바람직하다. 이때, 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제,붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 함께 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분선용 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경우 복용에 적합한 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물의 제조는 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 항생제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론 제제 및 다른 항암제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 의약 용도 및 치료용 조성물은 상기한 것에 한정되는 것은 아니며, 또한 병용될 수 있는 다른 약제들도 상기한 것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온 또는 그의 염의 1일 투여량은 1 내지 1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg 체중이며, 바람직하게는 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 키니오폰, 플로프로피온 또는 그의 염을 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.001 ~ 50중량%, 바람직하게는 0.01 ~ 50중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 또는 0.1 내지 100 μM, 바람직하게는 10 내지 20 μM의 양으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 유효성분의 실제 투여량은 암 세포의 양, 투여경로, 환자의 체중, 연령 및 성별 등 여러 관련 인자를 고려하여 결정할 수 있으며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 형태로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 일 양상은 상기 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 혼합물을 타정하여 얻어진 경구용 정제일 수 있다. 상기 혼합물은 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제; 유당, 미결정셀룰로오스, 및 옥수수전분으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 윤활제를 추가로 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 양상은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 주사용 제제일 수 있다. 상기 주사용 제제는 무균 주사가능한 수용액 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 무균 주사가능한 제제는 또한 활성 성분이 유성상에 용해되어 있는 무균 주사가능한 수 중 유 마이크로에멀전일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있다. 그 후, 오일 용액을 물 및 글리세롤 혼합물에 도입하고 가공하여 마이크로에멀전을 형성한다. 주사가능한 용액 또는 마이크로에멀전은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류로 도입될 수 있다. 이러한 주사가능한 용액 또는 마이크로에멀전은 상기한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.
< 실험예 1> Plk1 과 PLHSpT 의 결합 억제 활성을 가지는 화합물의 선별
한국화학연구원에 있는 총 20여만종의 화합물들 가운데, Drug Repositioning용으로 사용할 수 있는 화합물을 조사하여 2,000여개를 선별하고 이들 화합물을 대상으로 실험을 진행하였다.
< 실험예 2> Plk1 과 PLHSpT 의 결합 억제 효과 확인
Plk1 과 PLHSpT 의 결합에 대한 본 발명의 화합물들의 억제 효과를 확인하기 위하여, ELISA assay 방법을 사용하였다. 스트렙타아비딘(streptavidin) (Thermoscientific으로부터 구입)이 코팅된 384 웰 플레이트(well plate) 를 0.05%의 tween-20 이 포함되어 있는 PBS (PBS-T) 100㎕로 3번 씻었다. 바이오틴(biotin)이 붙은 PLHSpT펩타이드(펩트론에서 제작)를 를 coating solution 에 녹여서 0.3μM을 만들었다. 0.3μM PLHSpT 펩타이드 50㎕를 각 웰에 넣고 상온에서 2시간 둬서 바이오틴과 스트렙타아비딘이 붙게 해서 결과적으로 펩타이드를 각 웰에 고정시켰다. 2시간 후 웰을 PBS-T 100㎕ 로 5분씩 3번 씻고 1% Bovine Serum Albumin (BSA) 이 포함된 PBS 50㎕를 well 에 넣고 30분 두었다. 그 사이 GFP-Plk1 이 형질주입(transfection) 된 세포분열기상태의 293T (ATCC에서 구입) 세포를 TBS-N (20mM Tris-Cl (pH 8.0), 150mM NaCl, 0.5% NP-40, 5mM EGTA, 1.5mM EDTA, 0.5mM Na3VO4, 20mM p-니트로페닐 포스페이트, 및 프로테아제 인히비터 칵테일(protease inhibitor cocktail)으로 세포의 단백질을 얻었다. 다시 각 웰을 PBS-T 로 3번 워싱한 다음, 각 웰에 스크리닝하고자 하는 화합물들을 넣고 30분 후에 앞에서 얻은 세포분열기 세포의 단백질 60㎍을 각 웰에 넣었다. 25도에서 1시간 동안 반응시킨 후, PBS-T로 각 웰을 4번 씻었다. 그리고 Plk1 항체 0.1ug/ml 50ul를 넣고 2시간 기다렸다. 다시 PBS-T로 각 웰을 4번 씻은 다음 Horseradish Peroxidase(HRP) 가 붙은 이차항체를 넣고 1시간 기다린 다음, 다시 PBS-T로 각 웰을 4번 씻고 USB 에서 구입한 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine (TMB) 50㎕를 각 웰에 넣고 색깔이 변할 때까지 기다렸다. 색깔이 어느정도 변하면 1N H2SO4 를 50㎕ 넣어서 반응을 멈추고 450nM 파장에서 흡광도를 측정하여, 결합저해 결과를 IC50값으로 나타내었으며, 이를 하기 표 1에 기재하였다.
그 결과, 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물인 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산(실시예 1), 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온(실시예 2)을 각각 처리하였을 때, PBD와 PLHSpT의 결합을 저해하는 것을 확인할 수 있었다. 그러나 이와는 대조적으로 비교예 1 내지 3은 하기 표에서 볼 수 있는 바와 같이 PBD와 PLHSpT의 결합을 저해하지 않았으며, 뿐만 아니라, 기타 본 실험에 수행된 다른 화합물들도 비교예 1 내지 3과 그 결과가 유사하였는바, 본 발명의 화합물들이 우수하게 PBD와 PLHSpT의 결합 저해하는 것을 알 수 있었다(도 1 및 도 2 참조).
화합물들의 PBD와 PLHSpT의 결합 저해 농도(IC 50) 측정 결과
화합물 IC 50(μM)
실시예 1 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산 42
실시예 2 1-(2,4,6,-트리하이드록시페닐)프로판-1-온 1.3
비교예 1 메드리손(Medrysone) >100
비교예 2 비놀레빈(Vinorelbine) >100
비교예 3 카페시타빈(Capecitabine) >100
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다. 하기에서 본 발명의 화합물은 8-하이드록시-7-아이오도-5-퀴놀린설폰산, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 말한다.
< 제제예 1> 산제의 제조
본 발명의 화합물 20 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
< 제제예 2> 정제의 제조
본 발명의 화합물 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
본 발명의 화합물 10 ㎎
결정성 셀룰로오스 3 ㎎
락토오스 14.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
본 발명의 화합물 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎
Na2HPO4 ·12H2O 26 ㎎
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.

Claims (10)

1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 Plk1 과 PBIP1의 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 암이 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 나팔관임종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(Central nervous system, CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 담체, 희석제, 또는 부형제는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 유효성분이 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.001 ~ 50중량% 로 포함되는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속과의 반응에 의한 알칼리 금속염; 알칼리 토금속과의 반응에 의한 알칼리 토금속염; 또는 유기 리간드로 이루어진 암모늄염인 약학적 조성물.
1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 혼합물을 타정하여 얻어진, 암의 치료 또는 예방용 경구용 정제.
제 8항에 있어서, 상기 혼합물이 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 붕해제; 유당, 미결정셀룰로오스, 및 옥수수전분으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 부형제; 및 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택된 윤활제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 정제.
1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)프로판-1-온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 암의 치료 또는 예방용 주사용 제제.
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