KR20120134545A - 안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법 - Google Patents

안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법 Download PDF

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이재걸
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Abstract

본 발명은 유효량의 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 활성성분으로 포함하는 속방성 약학 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분 함량의 균일성, 복약순응도 및 안정성을 크게 향상시킬 수 있는 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 약학 조성물의 제조시에, 수분과의 접촉을 방지하면서 제조할 수 있어 습식공정에 따른 유연물질의 급속한 증가 문제를 해결할 수 있고, 기존의 습식제형에 비하여 여름철 고온다습한 환경에서도 안정성을 유지할 수 있어 안정성 및 복약순응도를 현저히 증대시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 하이쉐어믹서를 이용하여 건식공정을 수행함으로써 일반 건식공정 수행시의 문제점인 유효성분 함량의 불균일 문제를 효과적으로 해결할 수 있어, 상술한 프라미펙솔 외에도 수분에 불안정하고 제제단위당 매우 미량으로 포함되는 특성을 가진 약물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물의 제조시에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법{METHOD FOR PREPARING IMMEDIATE RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING IMPROVED STABILITY AND CONTENT UNIFORMITY}
본 발명은 속방성 약학 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분 함량의 균일성, 복약순응도 및 안정성을 크게 향상시킬 수 있는 속방성 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
프라미펙솔은 일반적으로 단위제제당 매우 미량으로 포함되어 시판되고 있는데, 이처럼 미량으로 포함되는 약물은 건식 과립법으로 제제화할 경우, 활성성분의 함량이 불균일하여 함량 편차가 크게 나타나는 문제가 있다. 따라서 균일한 함량을 보증하기 위해 활성성분을 정제수에 용해하여 제제화 시키는 습식 과립법을 이용하고 있다.
그러나, 상기 프라미펙솔 또는 이의 염 원료자체는 실온에서 안정성이 매우 우수한 반면, 광 및 수분에 노출되었을 때 안정성이 저하되는 특징이 있다. 특히 프라미펙솔 염산염 일수화물의 경우, 수분에 매우 민감한 물리화학적 특성상 습식 과립법으로 제제화할 경우 수분과의 접촉시 온도, 빛 시간 등의 복합요소에 의하여 유연물질 생성을 빠르게 증가시키는 문제가 있다.
일반적으로, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다. 따라서 의약품 중 불순물의 혼입을 방지하는 것은 의약품 품질관리에 있어 대단히 중요하다.
이와 관련하여 유럽 EMEA 자료에서는 프라미펙솔 일반정(상품명: Mirapexin) 및 프라미펙솔 서방정(상품명 : Mirapexin prolonged-release tablets)이 수분에 매우 민감하다고 언급하고 있어, Alu-Alu Package 등의 특수 포장을 통해 제품의 유통과정 중 발생할 수 있는 문제를 최소화 하고 있다. 그러나 이러한 특수 포장을 도입하는 방법은 유연물질의 증가속도 저하 효과가 일시적인 것에 불과하고 감소된 속도로 유연물질이 지속적으로 증가하는 문제가 있어 효과적인 해결 방법이 될 수 없다. 또한 상술한 바와 같이, 유연물질의 발생과 증가속도를 줄이기 위한 또 다른 방법으로 건식과립법을 이용하여 제제화할 경우에는 함량 균일성이 확보되지 못하는 문제가 있다.
따라서 유연물질의 발생 및 증가를 억제함과 동시에 활성성분의 함량 균일성 또한 효과적으로 달성할 수 있는 제조방법의 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 유연물질의 발생을 억제하여 안정성을 높이고, 유효성분 함량의 균일성, 및 복약순응도를 보다 향상시킬 수 있는 속방성 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
a) 유효량의 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 활성성분에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 가하여 배산하는 단계;
b) 상기 배산물에 잔량의 부형제를 가하여 하이쉐어믹서에서 혼합하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계를 거쳐 얻어진 혼합물을 성형하는 단계를 포함하는 속방성 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된, 유효량의 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 활성성분으로 포함하는 속방성 약학 조성물을 제공한다.
이하, 발명의 일 구현예에 따른 속방성 약학 조성물의 제조방법을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 구현예에 따라 a) 유효량의 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 활성성분에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 가하여 배산하는 단계; b) 상기 배산물에 잔량의 부형제를 가하여 하이쉐어믹서(High Shear Mixer, HSM)에서 혼합하는 단계 및 c) 상기 b) 단계를 거쳐 얻어진 혼합물을 성형하는 단계를 포함하는 속방성 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
상기 활성성분인 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 프라미펙솔 및 이의 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함하며, 바람직하게는 중등도 내지 높은 수용해도를 보이는 염을 사용할 수 있다.
예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-히드록시벤조산, 톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 안트라닐산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 아스코르브산, 락트산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살로아세트산, 푸마르산, 아스파르트산, 글루탐산, 스테아르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 파모산, 판토텐산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 사용하여 제조한 것을 포함하며, 바람직하게는 프라미펙솔 염산염, 가장 바람직하게는 프라미펙솔 염산염 일수화물의 형태를 사용할 수 있다.
상기 프라미펙솔 염산염 일수화물은 수분에 불안정하며, 제제단위당 매우 미량으로 포함되어 제공된다. 이처럼 수분에 불안정하고, 제제단위당 미량으로 포함되는 활성성분을 가진 약학 조성물의 경우, 습식법으로 제제화하면 활성성분이 수분에 불안정한 물리화학적 특성으로 인하여 유연물질이 빠르게 증가하는 문제가 발생하고, 수분과의 접촉을 피하기 위하여 건식법으로 제제화하면 제제단위당 활성성분이 매우 미량으로 포함되는 특성으로 인하여 활성성분의 균일한 함량을 보증할 수 없어 편차가 매우 크게 나타나는 문제가 발생하여 제제화가 곤란하였다.
본 발명자들이 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 하이쉐어믹서를 이용하여 건식공정을 수행할 경우, 수분과의 접촉을 방지하면서 제조할 수 있어 습식공정에 따른 유연물질의 급속한 증가 문제를 해결할 수 있고, 기존의 습식제형에 비하여 여름철 고온다습한 환경에서도 안정성을 유지할 수 있어 안정성 및 복약순응도를 현저히 증대시킬 수 있으며, 또한 기존의 건식공정 수행시의 문제점인 유효성분 함량의 불균일 문제를 효과적으로 해결할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
상기 유효량이란 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량을 의미하며 이는 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 성인인 경우 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 투여 또는 복용시 총 0.375mg 내지 4.5mg 의 용량이 유효량으로 투여 또는 복용될 수 있다. 다만 상기 유효량은 모든 환자에서 점진적으로 증량되어야 한다. 예컨대 파킨슨증의 경우, 개시용량은 0.125mg으로 1일 3회 복용(0.375mg/day)할 수 있고, 5~7일 마다 1회 정도로 점진적으로 증량하여 1일 총 1.5~4.5mg의 용량을 유지용법으로 복용될 수 있다. 또한 하지불안증후군의 경우, 0.125mg~0.5mg(권장 개시용량은 0.125mg)을 1일 1회 취침 2~3시간 전에 복용할 수 있으며, 추가 증상완화가 필요할 경우 4~7일마다 점진적으로 증량할 수 있다. 한편, 각 활성 성분의 복용량 또는 투여량이 각 활성 성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하다.
바람직하게는 상기 활성성분을 제제단위당 0.125 내지 1.5 mg, 더욱 바람직하게는 0.125~1.0mg의 양으로 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 부형제로는 속방성 약학 조성물의 제조에 사용되는 다양한 부형제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 희석제, 결합제, 붕해제, 유동화제 및 활택제 등이 될 수 있다.
예컨대, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등과 같은 희석제를 사용할 수 있으며, 결합제로서 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피로리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 또한 붕해제로서 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone)등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 활택제로서는 스테아르산, 경질무수규산, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 경질무수규산, 활석 등과 같은 유동화제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 다양한 희석제, 결합제, 붕해제, 유동화제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
그러나 본 발명의 범위가 상기 부형제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상술한 부형제 외에도 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 당업자의 선택에 의하여 통상적으로 사용되는 부형제 또는 첨가제를 사용할 수 있다.
상기 a) 단계의 배산은 상술한 약학적으로 허용 가능한 부형제, 바람직하게는 상기 희석제 중 1종 이상 및 상기 결합제 중 1 종 이상의 혼합물을 상기 활성성분에 가하여 이루어질 수 있다.
배산이란 소량의 약물을 다량의 부형제로 희석하기 위해 혼합시키는 것을 의미하며, 예컨대 2배산의 경우 유발이나 막자 등에 가장 적은 양의 약품을 먼저 넣고 다른 부형제 성분을 같은 양을 가하여 섞음으로써 이루어질 수 있고, 이 혼합물에 다시 동량의 잔여성분을 가하여 섞으면 4배산이 되고, 이러한 조작을 반복(8배산, 16배산…)하여 목표로 하는 분체 농도로 단계적으로 혼합해 나가며 희석할 수 있다. 이와 같이 점차적으로 미량의 성분을 다량의 서로 다른 성분과 혼합하여 균일하게 섞인 분체로 만드는 일련의 과정을 배산이라고 한다. 이러한 배산 과정을 통해 다량의 성분들 중에 가장 적은 미량의 성분을 균일하게 분포시키는 것이 가능해진다.
바람직하게는 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 활성성분과 유사한 입자 크기(입도)를 갖는 것을 선별하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 활성성분이 전량통과할 수 있는 메쉬 중 가장 작은 체망크기, 또는 이보다 1~2 단계 더 큰 체망크기를 가진 규격의 메쉬를 전량통과 가능한 입자크기를 가진 부형제를 선택할 수 있다. 바람직하게는 상기 활성성분 및 부형제는 40 내지 80 메쉬(mesh)를 전량 통과하는 입자 크기를 갖는 것일 수 있다.
분체는 미세화될수록 비표면적이 증가하고, 분체 간의 부착응집성이 증가한다. 예를 들어 활성성분은 입자크기가 작은데 활성성분보다 입자크기가 상당히 큰 부형제를 사용하게 되면 작은 입자의 활성성분은 부형제와 충분히 고르게 섞이지 않고 일부 뭉치게 되거나 어느 일 부분에 쏠리게 되는 현상이 발생하여 혼합의 불균일이 초래된다. 반대의 경우도 마찬가지다. 그러므로, 바람직한 부형제의 입자크기는 활성성분과 유사한 입자 크기이고, 또한 바람직하게는 혼합시 메쉬를 이용하여 배산해야 하기 때문에 메쉬를 전량통과 가능한 입자크기를 가지는 것이 좋다.
이처럼, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 활성성분과 유사한 입자 크기(입도)를 갖는 것을 선별하여 사용함으로써 활성성분의 함량 균일성을 보다 높일 수 있다.
상기 배산 단계를 수행할 때에는 소량의 활성성분과 다량의 부형제를 균일하게 혼합시키는 것이 매우 중요하므로, 바람직하게는 상기 b) 단계 즉, 하이쉐어믹서를 이용한 혼합 단계 이전에, 상기 배산 단계를 거쳐 얻어진 배산물을 40 내지 80 메쉬(mesh)의 체로 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 여과 단계를 추가로 포함함으로써 활성성분 및 부형제를 고르게 혼합 및 분산시킬 수 있어 배산이 더욱 효과적으로 일어날 수 있다.
바람직하게는 상기 배산 단계는 다단계로 나누어 이루어질 수 있으며, 각 단계마다 1 내지 6회로 여과하는 단계를 수행할 수 있다. 바람직하게는 10배산하여 3 내지 6 회 여과, 50배산하여 2 내지 4회 여과, 및 100배산하여 1 내지 3회 여과하는 단계로 수행할 수 있다.
상기 a) 단계 이후에, 상기 a) 단계를 거쳐 얻어진 배산물에, 상기 a) 단계의 배산에 사용되고 남은 잔량의 부형제를 가하여 하이쉐어믹서를 이용하여 건식 혼합하는 b) 단계를 수행할 수 있으며, 상기 하이쉐어믹서를 이용한 혼합 단계는 바람직하게는 활성성분의 함량에 따라 3 내지 10 분간 이루어질 수 있다.
상기 b) 단계의 혼합은 하이쉐어믹서로 수행하는 것을 특징으로 하며, 이로 인해 건식 혼합시의 활성성분 함량의 불균일 문제를 효과적으로 해결할 수 있다.
보다 상세하게는, 하이쉐어믹서상의 교반기(Agitator)의 강력한 전단력과 세절기(Chopper)의 강한 파쇄력에 의한 고른 혼합력에 따라, 뭉쳐있거나 특정부분에 쏠려있는 미량의 활성성분을 확실하게 퍼트려주면서 섞어줄 수 있기 때문에 매우 균일한 혼합효과를 얻을 수 있다. 활성성분이 미량일수록 약간의 쏠림 현상으로도 함량편차가 더욱 크게 나타나기 때문에 바람직하게는 활성성분이 미량일수록 상대적으로 긴 시간 동안 혼합공정을 수행할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 제조방법은 약학 조성물을 건식으로 혼합하여 제조함으로써 유연물질의 발생 및 증가를 억제하여 안정성을 크게 개선할 수 있으며(시험예 1 참조), 또한 종래의 건식법과는 다르게 하이쉐어믹서를 사용함으로써 활성성분의 함량 균일성을 현저히 향상시킬 수 있다(시험예 2 참조).
상기 b) 단계의 혼합은 바람직하게는 교반기 속도 100~500rpm 및 세절기 속도 500~3000rpm, 더욱 바람직하게는 교반기 속도 250~350rpm 및 세절기 속도 1500~2500rpm 조건으로 수행할 수 있다.
상기 범위를 초과하면 기기(하이쉐어믹서)의 부하가 최대한에 가까워지므로 기기작동에 무리가 올 수 있고, 과다열 발생으로 활성성분에도 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 않으며, 상기 범위에 미달할 경우에는 활성성분의 함량 균일성이 충분히 확보되지 않으므로 바람직하지 않다.
또한 바람직하게는 상기 잔량의 부형제를 2 이상의 단계, 바람직하게는 2 ~ 4 단계로 나누어 첨가하면서 하이쉐어믹서에서 단계적으로 혼합할 수 있다. 상기 범위를 초과하여 지나치게 많은 단계로 나누게 되면 처음 단계에서 하이쉐어믹서 내에 투입하여 혼합하고자 하는 물질의 양이 너무 적어 기기작동에 무리가 올 수 있어 바람직하지 않다. 이처럼 상기 잔량의 부형제를 단계적으로 나누어 첨가하면서 혼합함으로써 함량 균일성을 보다 향상시킬 수 있다.
상기 b) 혼합 단계를 거쳐 얻어진 혼합물은 상기 c) 성형 단계를 거쳐 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 바람직하게는 상기 약학 조성물은 복용의 편의성을 고려하여 경구 투여에 적합한 고형 제제로 제공될 수 있으며, 예컨대 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로 제조할 수 있다.
바람직하게는 상기 c)단계는 c-1) 상기 b) 단계를 거쳐 얻어진 혼합물에 활택제를 가하여 하이쉐어믹서에서 추가 혼합한 후, 압축 및 강타하는 단계; 및 c-2) 상기 강타물을 정립하고 타정하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
상기 추가 혼합을 위해 하이쉐어믹서로 활택 혼합을 진행할 경우 그 혼합효과가 강력하므로 짧은 시간 혼합으로도 충분한 효과를 얻을 수 있으며, 또한 활택혼합이 너무 길어지게 되면 정제 성형 후 활성성분의 용출이 지연될 수 있으므로, 바람직하게는 상기 c-1) 단계의 추가 혼합은 0.5 내지 2분간 이루어질 수 있다.
상기 활택제 및 하이쉐어믹서의 혼합 조건은 상술한 바와 동일하게 적용될 수 있으며, 상기 압축 및 강타는 바람직하게는 롤러 컴팩터를 사용하여 이루어질 수 있으나 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 이루어지는 방법에 의해 수행할 수 있다.
또한 상기 c-2) 단계의 정립 및 타정 단계는, 바람직하게는 상기 c-1) 단계를 거쳐 얻어진 강타물을 정립한 후, 정립물과 상기 c-1) 단계에서 사용되고 남은 잔량의 활택제 및 유동화제를 혼합하여 타정하는 공정으로 이루어질 수 있다.
이처럼 본 발명의 제조방법은 직타법이 아닌 강타법을 사용함으로써 건식 제조시의 함량 불균일성 문제를 보다 효과적으로 개선시킬 수 있다(시험예 2 참조).
상술한 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물의 제조방법에 따라 안정성 및 함량 균일성이 현저히 향상된 약학 조성물을 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 일 구현예에 따라, 상기 제조방법으로 제조된 유효량의 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 활성성분으로 포함하는 속방성 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 활성성분으로서 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 약학 조성물의 제조시에, 수분과의 접촉을 방지하면서 제조할 수 있어 습식공정에 따른 유연물질의 급속한 증가 문제를 해결할 수 있고, 기존의 습식제형에 비하여 여름철 고온다습한 환경에서도 안정성을 유지할 수 있어 안정성 및 복약순응도를 현저히 증대시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 하이쉐어믹서를 이용하여 건식공정을 수행함으로써 일반 건식공정 수행시의 문제점인 유효성분 함량의 불균일 문제를 효과적으로 해결할 수 있어, 상술한 프라미펙솔 외에도 수분에 불안정하고 제제단위당 매우 미량으로 포함되는 특성을 가진 약물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물의 제조시에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 시험예 3에 따른 비교예 1 및 실시예 3의 정제의 pH 1.2 용출시험액에서의 용출 시험 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 시험예 3에 따른 비교예 1 및 실시예 3의 정제의 pH 4.0 용출시험액(인산염완충액)에서의 용출 시험 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 시험예 3에 따른 비교예 1 및 실시예 3의 정제의 pH 6.8 용출시험액에서의 용출 시험 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 시험예 3에 따른 비교예 1 및 실시예 3의 정제의 물에서의 용출 시험 평가 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1. 시판제제 미라펙스정 0.25 mg
비교예 1로는 프라미펙솔 염산염 일수화물을 0.25mg의 함량으로 포함하고 있는 한국베링거인겔하임의 미라펙스정 0.25mg을 입수하여 사용하였다.
비교예 2. 습식 과립법을 사용하여 정제 제조
상기 비교예 1의 미라펙스정과 동일한 처방(하기 표 1의 성분 및 함량)에 따르되, 일반습식 과립법을 사용하여 프라미펙솔 염산염 일수화물을 함유하는 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
우선 부원료인 만니톨 244g, 옥수수전분 79.6g, 이산화규소 2.0g을 혼합하였다. 이와 별도로 정제수 45g에 주원료인 프라미펙솔 염산염 일수화물 1g과 포비돈 4.8g을 넣어 용해시킨 후, 상기 부원료 혼합물에 가하여 함께 혼합하였다.
이후 옥수수전분 40g 을 정제수 45g 에 녹여 결합액을 만든 다음, 이를 상기 주원료가 혼합된 혼합물에 가하여 제립하였다. 제립물을 60℃ 에서 건조한 다음 오실레이터(ERWEKA AR402)로 정립하여, 상기 정립물과 옥수수전분 40g, 이산화규소 2.6g, 스테아르산 마그네슘 6g을 혼합한 후, KISAN 로터리 타정기 KP200로 압축하여 정제로 성형하였다.
프라미펙솔 염산염 일수화물 0.25mg 1g 0.238095238%
만니톨 61mg 244g 58.0952381%
옥수수전분 39.9mg 159.6g 38%
포비돈 1.2mg 4.8g 1.142857143%
스테아르산 마그네슘 1.5mg 6g 1.428571429%
이산화규소 1.15mg 4.6g 1.095238095%
Total 105mg 420g 100%
비교예 3. 습식 과립법을 사용하여 정제 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 프라미펙솔 염산염 일수화물을 함유하는 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
우선 부원료인 만니톨 244g, 미결정셀룰로오스 152.4g, 히드록시프로필셀룰로오스 12g을 혼합하였다. 이와 별도로 정제수 75g에 주원료인 프라미펙솔 염산염 일수화물 1g 을 넣어 용해시킨 후, 상기 부원료 혼합물에 가하여 제립하였다. 제립물을 60℃ 에서 건조한 다음 오실레이터(ERWEKA AR402)로 정립하여, 상기 정립물과 이산화규소 4.6g, 스테아르산 마그네슘 6g을 혼합한 후, KISAN 로터리 타정기 KP200로 압축하여 정제로 성형하였다.
프라미펙솔 염산염 일수화물 0.25mg 1g 0.238095238%
만니톨 61mg 244g 58.0952381%
미결정셀룰로오스 38.1mg 152.4g 36.28571429%
히드록시프로필셀룰로오스 3mg 12g 2.857142857%
스테아르산 마그네슘 1.5mg 6g 1.428571429%
이산화규소 1.15mg 4.6g 1.095238095%
Total 105mg 420g 100%
비교예 4. 건식 직타법을 사용하여 정제 제조
상기 표 2의 성분 및 함량에 따르되, 건식 직타법을 사용하여 프라미펙솔 염산염 일수화물을 함유하는 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
우선 프라미펙솔 염산염 일수화물 1g에 미결정셀룰로오스를 가하여 35mesh 체망으로 여과하여 배산하였다 (10배산x5회, 50배산x3회, 100배산x1회). 이후 상기 배산물과 만니톨 244g, 미결정셀룰로오스 52.4g(배산 후 남은 양), 히드록시프로필셀룰로오스 12g을 혼합하였다. 상기 혼합물과 이산화규소 4.6g, 스테아르산 마그네슘 6g을 혼합한 후, KISAN 로터리 타정기 KP200로 압축하여 정제로 성형하였다.
비교예 5. 건식 강타법을 사용하여 정제 제조
상기 표 2의 성분 및 함량에 따르되, 건식 강타법을 사용하여 프라미펙솔 염산염 일수화물을 함유하는 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
우선 프라미펙솔 염산염 일수화물 1g에 미결정셀룰로오스를 가하여 35mesh 체망으로 여과하여 배산하였다 (10배산x5회, 50배산x3회, 100배산x1회). 이후 상기 배산물과 만니톨 244g, 미결정셀룰로오스 52.4g(배산 후 남은 양), 히드록시프로필셀룰로오스 12g을 혼합하였다. 상기 혼합물에 스테아르산 마그네슘 3g을 가하여 추가 혼합한 후, 롤러컴팩터(FREUND TF-LAB0)로 강타하였다. 상기 강타물을 오실레이터(ERWEKA AR402)로 정립하여 정립물과 이산화규소 4.6g, 스테아르산 마그네슘 3g을 혼합한 후, KISAN 로터리 타정기 KP200로 압축하여 정제로 성형하였다.
비교예 6. 건식 강타법을 사용하여 정제 제조 - 주성분과 유사한 입도의 부형제 사용
상기 표 2의 성분 및 함량에 따르되, 주성분과 유사한 입도의 부형제를 사용하여 건식 강타법으로 프라미펙솔 염산염 일수화물을 함유하는 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
우선 부원료인 만니톨 244g, 미결정셀룰로오스 152.4g, 히드록시프로필셀룰로오스 12g을 혼합하였다. 이후 프라미펙솔 염산염 일수화물 1g에 상기 부원료 혼합물을 가하여 50mesh 체망으로 여과하여 배산하였다 (10배산x5회, 50배산x3회, 100배산x1회). 상기 배산물과, 배산 후 남은 부원료 혼합물을 혼합한 후, 상기 혼합물에 스테아르산 마그네슘 3g을 가하여 추가 혼합한 후, 롤러컴팩터(FREUND TF-LAB0)로 강타하였다. 상기 강타물을 오실레이터(ERWEKA AR402)로 정립하여 정립물과 이산화규소 4.6g, 스테아르산 마그네슘 3g을 혼합한 후, KISAN 로터리 타정기 KP200로 압축하여 정제로 성형하였다.
실시예 1. 하이쉐어믹서(High Shear Mixer, HSM)에 의한 건식 강타법을 사용하여 정제 제조 - 주성분과 유사한 입도의 부형제 사용
상기 표 2의 성분 및 함량에 따르되, 주성분과 유사한 입도의 부형제를 사용하여 하이쉐어믹서에 의한 건식 강타법으로 프라미펙솔 염산염 일수화물을 함유하는 약학 조성물을 정제 형태로 제조하였다.
우선 부원료인 만니톨 244g, 미결정셀룰로오스 152.4g, 히드록시프로필셀룰로오스 12g을 혼합하였다. 이후 프라미펙솔 염산염 일수화물 1g에 상기 부원료 혼합물을 가하여 50mesh 체망으로 여과하여 배산하였다 (10배산x5회, 50배산x3회, 100배산x1회). 상기 배산물과, 배산 후 남은 부원료 혼합물을 하이쉐어믹서(세종파마텍, SM-1) 에서 9분간 혼합 (교반기(Agitator): 150rpm, 세절기(chopper): 900rpm)한 후, 상기 HSM상의 혼합물에 스테아르산 마그네슘 3g을 가하여 동일한 조건으로 HSM에서 1분간 추가 혼합한 후, 롤러컴팩터(FREUND TF-LAB0)로 강타하였다. 상기 강타물을 오실레이터(ERWEKA AR402)로 정립하여 정립물과 이산화규소 4.6g, 스테아르산 마그네슘 3g을 혼합한 후, KISAN 로터리 타정기 KP200로 압축하여 정제로 성형하였다.
실시예 2. 하이쉐어믹서(High Shear Mixer, HSM)에 의한 건식 강타법을 사용하여 정제 제조 - 주성분과 유사한 입도의 부형제 사용
하이쉐어믹서에서의 혼합 조건을 교반기(Agitator) 속도 300rpm, 및 세절기(chopper) 속도 2000rpm으로 달리한 것 외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 3. 하이쉐어믹서(High Shear Mixer, HSM)에 의한 건식(단계혼합) 강타법을 사용하여 정제 제조 - 주성분과 유사한 입도의 부형제 사용
상기 실시예 2에서 배산물과, 배산 후 남은 부원료 혼합물을 하이쉐어믹서에서 9분간 혼합시에, 상기 배산 후 남은 부원료 혼합물을 하기와 같이 3단계로 순차적으로 나누어 가하면서 각각 3분간 혼합한 것 외에는, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
1단계 : 배산 후 남은 부원료 혼합물 전체 중량의 30% 해당량
2단계 : 배산 후 남은 부원료 혼합물 전체 중량의 30% 해당량
3단계 : 배산 후 남은 부원료 혼합물 전체 중량의 40% 해당량
시험예 1. 습식과립법에 의해 제조된 정제와 유연물질 안정성 비교
습식과립법에 따라 제조된 상기 비교예 1-3의 정제와, 실시예 1-3에서 제조된 정제를 40℃ 및 75%의 상대습도 하에서 Alu-Alu 재질의 포장을 적용하여 가속안정성시험을 실시하였으며, 2주 마다 액체크로마토그래피법으로 시간에 따른 총 유연물질 함량(%)을 분석하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
구체적으로, 하기와 같은 방법으로 유연물질을 분석하였다. 하기 분석 과정에 사용된 희석액은 시트르산/인산완충액(pH 6.8)으로서, 인산일수소나트륨 이수화물 27.52g을 물 500mL 에 녹인 액과 시트르산 일수화물 4.77g을 물 500mL에 녹인 액을 1 : 1 로 섞고 pH를 6.8로 맞춘 액이다. 또한 초산암모늄 완충액은 0.1 % 암모니아수를 용매로 하여 0.05 M 초산암모늄을 조제한 후 트리플루오르아세트산을 이용하여 pH를 4.0으로 조정한 액이다.
1) 표준액 제조
프라미펙솔 염산염 일수화물 표준품 8.0mg을 정밀하게 달아 200mL 용량플라스크에 넣은 후 시트르산/인산완충액(pH 6.8) 70 mL을 첨가하여 초음파 진탕하여 완전히 용해시킨 후 표선을 맞추었다. 이 액 1.0 mL를 취하여 200 mL 용량플라스크에 옮겨 희석액으로 표선을 맞춘 액을 표준액으로 하였다(검액농도 대비 0.4% 해당양으로 2회 제조).
2) 검액 제조
비교예 1-3의 정제와 실시예 1-3의 정제 각각 20 정 이상의 평균 무게를 측정한 뒤 가루로 하고 프라미펙솔 염산염 일수화물 2.5mg에 해당하는 양(10 정 해당량)을 취하여 50 mL 용량플라스크에 넣은 후 희석액을 첨가하여 초음파 진탕하여 완전히 용해시킨 후 표선을 맞추었다. 이 액을 원심분리(4500rpm, 10분, 실온)하여 검액으로 하였다.
3) 유연물질 시험방법
- 프라미펙솔정 0.25mg(㈜현대약품) 기준 및 시험방법(KFDA 승인 2011.05.24)
상기 제조된 검액 및 표준액은 각각 0.45um PVDF 필터를 이용하여 여과한 후 하기와 같은 조건으로 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.
<조작조건>
검 출 기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 260nm)
컬 럼 : Kromasil 100-5C18 (C18, 5um, 250mm × 4.6mm)
이 동 상 : 초산암모늄 완충액/아세토니트릴/메탄올(=80/10/10, v/v/v)
유 속 : 1.0 mL/분
컬럼온도 : 실온 (25 ℃)
주 입 량 : 100 uL
분석시간 : 표준액(주피크 유지시간의 약 2배), 검액(주피크 유지시간의 약 14배)
용리순서 : 유연물질 A, 프라미펙솔 염산염 일수화물
희 석 액 : 이동상
<계산방법>
[수학식 1]
Figure pat00001
[수학식 2]
Figure pat00002
상기 수학식 1 및 2에서 각각의 의미는 아래와 같다.
ASA : 검액내 각 유연물질 피크의 면적
AST : 표준액의 프라미펙솔 염산염 피크의 평균 면적
WST : 표준품 취한량 (mg)
WSA : 검체 취한양 (mg)
AVW : 1정의 평균질량(mg)
P : 표준품의 순도(%)
RRF : 유연물질 A(0.61)/미확인 유연물질(1)
0.25 : 1정 중 프라미펙솔 염산염 일수화물 표시량(mg)
800 : 희석배수
[수학식 3]
총 유연물질의 양(%) = 유연물질 A의 양(%) + 총 미지 유연물질의 양(%)
초기 2주 경과 4주 경과
비교예1 0.91 1.03 1.20
비교예2 0.96 1.75 3.17
비교예3 0.78 1.52 2.41
실시예1 0.32 0.38 0.43
실시예2 0.30 0.36 0.42
실시예3 0.31 0.37 0.42
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1-3의 방법으로 제조된 정제는 습식과립법에 따라 제조된 비교예 1-3의 정제에 비해 유연물질의 발생 및 상승폭이 매우 낮은 것으로 확인되었다.
한편, 순도시험에 대한 각국 공정서의 규정을 살펴보면 대한약전은 순도시험항에 유연물질을 따로 설정하고 있으며, 미국약전은 '일반적 불순물'(Ordinary impurities)로 규정하여 따로 규정이 없는 한 유연물질의 합을 2.0% 이하로 정하고 있음을 고려할 때, 비교예 2 및 비교예 3의 방법으로 제조된 정제는 4주 경과시의 총 유연물질 함량이 각각 3.17% 및 2.41%로 나타나 유연물질의 기준치를 훨씬 초과하는 것을 알 수 있는 반면, 실시예 1-3의 방법으로 제조된 정제의 경우 초기 함량이 0.30~0.32%에 불과함은 물론이고, 4주 경과시에도 총 유연물질 함량이 최대 0.43%인 것으로 나타나 유연물질의 발생과 상승폭이 매우 낮아 안정성이 월등히 뛰어남을 확인할 수 있었다.
따라서 예컨대 프라미펙솔 염산염 일수화물과 같이 수분에 불안정하고 제제단위당 매우 미량으로 포함되는 약물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물의 제조시에, 하이쉐어믹서에 의한 건식법을 사용할 경우 유연물질의 발생 및 증가를 억제함으로써 안정성을 크게 개선할 수 있음을 알 수 있었다.
시험예 2. 기존의 건식법에 의해 제조된 정제와 유효성분의 함량 편차 비교
기존의 건식법에 따라 제조된 상기 비교예 4-6의 정제와, 실시예 1-3에서 제조된 정제의 유효성분의 함량 편차를 비교하여 하기 표 4에 나타내었다.
구체적으로, 하기와 같은 방법으로 제제균일성시험 및 함량시험을 수행하였다. 하기 분석 과정에 사용된 시트르산/인산완충액(pH 6.8)은 용출액으로서, 인산일수소나트륨 이수화물 27.52g을 물 500mL 에 녹인 액과 시트르산 일수화물 4.77g을 물 500mL에 녹인 액을 1 : 1 로 섞고 pH를 6.8로 맞춘 액이다. 또한 초산암모늄 완충액은 0.1 % 암모니아수를 용매로 하여 0.05 M 초산암모늄을 조제한 후 트리플루오르아세트산을 이용하여 pH를 4.0으로 조정한 액이다.
1) 표준액 제조
프라미펙솔 염산염 일수화물 표준품 20mg을 정밀하게 달아 시트르산/인산완충액(pH 6.8) 150mL로 녹인 후 200mL로 하고, 이 액 5.0mL에 시트르산/인산완충액(pH 6.8)을 넣어 100 mL로 하여 표준액을 제조하였다(2회 제조).
2) 검액 제조
비교예 4-6의 정제와 실시예 1-3의 정제 각각 20 정 이상의 평균 무게를 측정한 뒤 가루로 하고 프라미펙솔 염산염 일수화물 1.0mg에 해당하는 양을 취하여 시트르산/인산완충액(pH 6.8) 180mL를 넣고 혼화하였다. 이를 시트르산/인산완충액(pH 6.8)으로 200mL로 희석한 후 이 액을 0.5 um 이하의 멤브레인 필터로 여과한 액을 검액으로 하였다.
3) 함량 시험방법
- 프라미펙솔정 0.25mg(㈜현대약품) 기준 및 시험방법(KFDA 승인 2011.05.24)
상기 제조된 검액 및 표준액 각각 100uL을 하기와 같은 조건으로 액체크로마토그래프법에 따라 시험하였다.
<조작조건>
검 출 기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 260nm)
칼 럼 : C18 (옥타데실실릴화한 실리카겔컬럼), 5um, 4.6 x 250mm
이 동 상 : 초산암모늄 완충액/아세토니트릴/메탄올(=80/10/10, v/v/v)
유 속 : 1.0 mL/분
컬럼온도 : 실온 (25 ℃)
유지시간 : 프라미펙솔 염산염 일수화물 약 6분
<계산방법>
[수학식 4]
Figure pat00003
함량 평균(n=12) 최소값 최대값 표준편차
비교예 4 96.7 77.2 113.8 10.29
비교예 5 96.6 82.4 109.4 8.37
비교예 6 96.7 84.9 105.7 5.95
실시예 1 96.4 90.1 104.7 4.86
실시예 2 96.9 92.3 103.6 3.32
실시예 3 97.1 95.1 99.8 1.32
* 함량기준: 90~105% 이내.
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 기존의 건식법에 따라 제조된 비교예 4-6의 정제는 함량 표준편차가 5.95 내지 10.29로 매우 높게 나타났다. 구체적으로, 건식 직타법에 따라 제조된 비교예 4의 정제가 유효성분 함량이 가장 불균일한 것으로 나타났으며, 강타법을 사용하여 제조된 비교예 5의 정제는 비교예 4의 정제에 비해 낮은 표준편차값을 갖는 것으로 나타났다. 또한 주성분인 프라미펙솔 염산염 일수화물과 유사한 입도를 갖는 부형제를 사용하여 건식 강타법으로 제조한 비교예 6의 정제의 경우 비교예 4-6 중 가장 표준편차값이 낮게 나타나 직타법 보다는 강타법으로 건식 제조시에 함량 편차가 낮게 나타나고, 주성분과 유사한 입도를 갖는 부형제를 사용할 경우 함량 편차가 또한 낮게 나타남을 확인할 수 있었다. 다만, 비교예 6의 정제도 표준편차값이 5.95로서 실시예 1-3의 정제와 비교할 때, 상당히 높게 나타났음을 확인할 수 있었다.
반면, 하이쉐어믹서에 의한 건식법을 사용하여 제조된 실시예 1-3의 정제는 유효성분의 함량 표준편차가 1.32 내지 4.86으로 나타나 비교예 4-6의 정제에 비해 함량 균일성이 매우 뛰어남을 확인할 수 있었다. 구체적으로 하이쉐어믹서에 의한 혼합단계에서 교반기 속도와 세절기 속도를 높게 하여 보다 강한 조건으로 혼합할수록 함량 표준편차가 더욱 낮게 나타났으며(실시예 2), 특히 실시예 3의 함량 표준편차가 가장 낮게 나타나, 배산 후 남은 부원료 혼합물을 단계적으로 나누어 가하면서 하이쉐어믹서에서 혼합할 경우 현저히 우수한 함량 균일성이 확보됨을 확인할 수 있었다.
시험예 3. 용출시험 평가
비교예 1의 미라펙스정 및 실시예 3의 정제를 대한약전 일반시험법 용출시험법 중 제2법에 따라 pH 1.2, 4.0, 6.8의 용출시험액(다만, 프라미펙솔 염산염 일수화물은 pH 4.0 초산염완충액에서 매우 불안정하므로, pH 4.0의 용출시험액은 초산염완충액이 아닌 인산염완충액을 사용함) 및 물 각각 900mL에서 30분간 50rpm 으로 용출시험 평가를 수행하여 그 결과를 도 1 내지 4에 나타냈다.
도 1 내지 4에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 3에 따라 제조된 프라미펙솔 함유 정제의 약물 용출 패턴은 기존의 시판제제인 비교예 1의 미라펙스정과 일치하게 나타났음을 확인할 수 있었다.
즉, 실시예 1 내지 3의 제조방법에 따라 제조된 정제는 기존 시판제제와 동등한 정도의 용출 패턴을 가지면서, 유연물질의 발생 및 증가율은 현저히 낮출 수 있어 안정성이 매우 뛰어나고, 유효성분인 약물의 함량 편차 또한 현저히 낮게 나타나 월등히 우수한 함량 균일성을 확보할 수 있다.

Claims (10)

  1. a) 유효량의 프라미펙솔, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 활성성분에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 가하여 배산하는 단계;
    b) 상기 배산물에 잔량의 부형제를 가하여 하이쉐어믹서에서 혼합하는 단계; 및
    c) 상기 b) 단계를 거쳐 얻어진 혼합물을 성형하는 단계
    를 포함하는 속방성 약학 조성물의 제조방법
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분 및 부형제는 40 내지 80메쉬(mesh)의 입자 크기를 갖는 것인, 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 b) 단계 이전에
    상기 배산 단계를 거쳐 얻어진 배산물을 40 내지 80메쉬(mesh)체로 여과하는 단계를 더 포함하는 것인, 제조방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 a) 단계의 배산은 다단계로 나누어서 수행하며, 각 배산 단계마다 상기 여과 단계를 1 내지 6회로 수행하는 것인, 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 b) 단계의 혼합은 3 내지 10분간 이루어지는 것인, 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 b) 단계는 교반기 속도 100~500rpm 및 세절기 속도 500~3000rpm 조건으로 수행하는 것인, 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 b) 단계는 상기 잔량의 부형제를 2 ~ 4 단계로 나누어 가하면서 단계적으로 혼합하는 것인, 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 c) 단계는
    c-1) 상기 b) 단계를 거쳐 얻어진 혼합물에 활택제를 가하여 하이쉐어믹서에서 0.5 내지 2분간 추가 혼합한 후, 압축 및 강타하는 단계; 및
    c-2) 상기 강타물을 정립하고 타정하는 단계를 포함하는 것인, 제조방법.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘 포스페이트, 고분산성 실리카, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피로리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum), 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴류, 가교 셀룰로오스류, 검류, 크로스포비돈(crospovidone), 중탄산 나트륨, 및 시트르산으로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 혼합물인, 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분은 0.125 내지 1.5 mg의 양으로 포함하는 것인, 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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