KR101933701B1 - Biocompatible ceramics coating layer, titanium substrate comprising coating layer and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금속 임플란트 표면의 생체적합성을 향상시키기 위한 표면처리기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 금속 임플란트 표면과의 접착력은 물론 골유착특성도 우수한 생체적합성 세라믹스 코팅층, 그 코팅층을 포함하는 티타늄재구조체 및 그 구조체 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a surface treatment technique for improving the biocompatibility of metal implant surfaces. More specifically, the present invention relates to a biocompatible ceramic coating layer having not only adhesion to a metal implant surface but also osseointegration property, a titanium material structure And a method for manufacturing the structure.
Description
본 발명은 금속 임플란트 표면의 생체적합성을 향상시키기 위한 표면처리기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 금속 임플란트 표면과의 접착력은 물론 골유착특성도 우수한 생체적합성 세라믹스 코팅층, 그 코팅층을 포함하는 티타늄재구조체 및 그 구조체 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a surface treatment technique for improving the biocompatibility of metal implant surfaces. More specifically, the present invention relates to a biocompatible ceramic coating layer having not only adhesion to a metal implant surface but also osseointegration property, a titanium material structure And a method for manufacturing the structure.
티타늄 혹은 티타늄 합금은 지난 수십 년 동안 치과 및 정형외과용 임플란트로 사용되고 있는 대표적인 생체용 금속재료이지만 티타늄 자체는 생체활성이 없기 때문에 골 생성기간이 길고 주변 골조직과의 결합력이 약한 단점이 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 금속 임플란트 표면을 처리하여 주변 골조직과의 반응 및 결합력을 향상시키기 위한 연구들이 이루어지고 있으며, 특히 생체 활성과 생체 적합성이 우수한 수산화아파타이트[HA,Ca10(PO4)6(OH)2]와 같은 인산칼슘계 세라믹스를 금속 임플란트 표면에 코팅된 형태로 사용할 경우, 세라믹스의 우수한 생체 특성과 금속의 탁월한 기계적 물성을 동시에 얻을 수 있다는 장점을 가진다.Titanium or titanium alloy is a representative metallic metal material used for dental and orthopedic implants for decades, but titanium itself has no bioactivity and therefore has a long bone formation period and weak binding force with surrounding bone tissue. In order to solve these problems, studies have been made to improve the reaction and binding force with the surrounding bone tissue by treating the metal implant surface. Particularly, apatite (HA, Ca 10 (PO 4 ) 6 OH) 2 ] is coated on the surface of metal implants, it has an advantage that excellent biocompatibility of ceramics and excellent mechanical properties of metal can be obtained at the same time.
수산화아파타이트는 칼슘포스페이트계 세라믹으로 인체의 뼈를 구성하는 주성분이며 골 전도성, 생체 활성, 생체 친화성, 단백질 흡착성, 중금속 흡착성, 항균성 등이 우수하여 정형외과나 치의학 분야의 골 대체제 뿐만 아니라 정수기용 필터소재로 사용되고 있으나, 연성이 없고 부서지기 쉬워 특정한 모양으로 성형가공이 어려운 문제가 있다.Hydroxyapatite is a calcium phosphate based ceramic that is the main component that constitutes the bones of the human body. It has excellent bone conduction, bioactivity, biocompatibility, protein adsorption, heavy metal adsorption and antibacterial properties and is used not only as a bone substitute for orthopedics and dentistry, However, it has no ductility and is easy to break down, so that there is a problem that it is difficult to perform molding in a specific shape.
한편, 키토산은 주로 해양에서 서식하는 갑각류의 껍질로부터 얻은 키틴의 탈아세틸화 반응에 의해 얻어지는 생체 고분자로서 생체 적합성, 생분해성, 무독성 등의 생체 재료로 사용되기 위한 우수한 특성이 있어 인공 피부재료, 약물 전달체, 유전자 전달체 등 다양한 분야에서 광범위한 응용이 이루어지고 있다.On the other hand, chitosan is a biopolymer obtained by deacetylation reaction of chitin obtained from shells of crustaceans inhabited mainly in the ocean, and has excellent properties for use as biomaterials such as biocompatibility, biodegradability and non-toxicity, A wide variety of applications have been made in various fields such as transporters and gene carriers.
상기 이유로 최근에는 수산화아파타이트의 생체 적합성을 향상시키기 위해 수산화아파타이트와 키토산의 복합분말 코팅층 제조에 관한 많은 연구가 진행되고 있다. 키토산은 생체 내에서의 용해 속도, 골세포 부착정도 등이 수산화아파타이트와 달라서 수산화아파타이트, 키토산 각각의 분율을 조절함으로써 최적의 생체 특성이 있는 복합분말 코팅층의 제조가 가능하다는 장점이 있다. For this reason, in recent years, much research has been conducted on the production of a composite powder coating layer of apatite hydroxide and chitosan to improve the biocompatibility of hydroxyapatite. Chitosan is different from apatite in the rate of dissolution in vivo and the degree of osteocyte adhesion, so that it can control the fraction of hydroxyapatite and chitosan, thus making it possible to produce a composite powder coating layer having optimal biocompatibility.
대한민국 등록특허 제500534호에는 수산화아파타이트 나노입자를 함유하는 키토산 복합체에 폴리카르복시산을 배합한 혼합물로 키토산 필름을 성형한 후 무수초산 함유 메탄올로 처리하여 키틴 필름을 제조하는 공정으로 수산화아파타이트/키토산 복합체의 방사에 의해 제조되는 생체친화성 수산화아파타이트/키토산 복합 섬유 및 이의 제조방법이 기재되어 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제482439호는 키토산과 수산화아파타이트를 이용한 생체친화성 필름의 제조방법에 관한 것으로, 수산화아파타이트/키토산 복합체에 폴리카르복시산을 배합한 혼합물을 습식방사법을 이용하여 생체친화성 수산화아파타이트/키토산 복합 섬유를 제조하는 방법이 기재되어 있다.Korean Patent No. 500534 discloses a process for preparing a chitin film by forming a chitosan film with a mixture of a chitosan complex containing hydroxyapatite nanoparticles and a polycarboxylic acid and then treating with methanol containing anhydrous acetic acid to prepare a chitin film. Biocompatible hydroxyapatite / chitosan conjugate fiber produced by spinning and a method for producing the same. Korean Patent No. 482439 discloses a method for producing a biocompatible film using chitosan and hydroxyapatite, which comprises mixing a mixture of a hydroxyapatite / chitosan complex and a polycarboxylic acid with a biocompatible hydroxyapatite / A method for producing a chitosan composite fiber is disclosed.
한편, 종래의 수산화아파타이트와 같은 생체 활성 세라믹스를 티타늄과 같은 금속 재료 표면에 코팅하기 위해서는 다양한 방법들이 사용되어 왔다. 현재 가장 널리 알려져 있는 생체 활성 세라믹 코팅 방법에는 플라즈마 스프레이 코팅법이 있으나 10,000도 이상의 고온이 필요하기 때문에 고온에 취약한 고분자와 같은 물질과 생체 활성세라믹스의 복합 코팅이 불가능하며, 키토산과 같은 고분자 물질을 복합코팅하기 위해서는 반드시 저온에서 코팅이 가능한 방법을 사용해야만 한다. 현재 수산화아파타이트와 키토산의 복합코팅을 위해 주로 사용되는 방법은 전기영동증착법(Electrophoretic deposition)이다. 전기영동증착법은 전기영동현상을 이용하여 콜로이드 용액으로부터 원하는 조성의 코팅층을 기판 위에 형성하는 방법이지만, 증착속도가 느리고 코팅층과 기판과의 밀착력이 약하며, 치밀하고 건전한 코팅층 형성을 위해서는 고온에서의 후열처리가 반드시 필요하다. 전기영동증착법을 이용한 예로, 티타늄 기판 위에 키토산/수산화아파타이트 복합 코팅층을 증착하는 방법(J Biomed Mater.Res. 66A (2003) 411-416)과 스테인레스 스틸 기판 위에 수산화아파타이트-키토산 복합 코팅층을 증착하는 방법(Materials Characterization 58 (2007) 339-348)이 있다. 그러나, 수산화아파타이트-키토산 복합분말 코팅층제조시에는 키토산의 변질을 막기 위해 전기영동증착 후, 열처리를 실시할 수 없기 때문에 일반적인 전기영동증착법으로 제조된 코팅층보다 밀착력이 약하고, 코팅층의 건전성이 떨어지는 문제점이 있다.On the other hand, various methods have been used to coat bioactive ceramics such as apatite hydroxide on the surface of a metal material such as titanium. Currently, the most widely known bioactive ceramic coating method is plasma spray coating method. However, because it requires a high temperature of over 10,000 degrees Celsius, it is impossible to composite coating of polymers and bioactive ceramics which are vulnerable to high temperatures. In order to coat, a method that can be coated at low temperature must be used. Currently, electrophoretic deposition is the most commonly used method for composite coating of apatite hydroxide and chitosan. The electrophoretic deposition method is a method of forming a coating layer of a desired composition on a substrate from a colloid solution using electrophoresis. However, the deposition rate is low and the adhesion between the coating layer and the substrate is weak. To form a dense and sound coating layer, Is required. An example using electrophoretic deposition is a method of depositing a chitosan / hydroxide apatite composite coating layer on a titanium substrate (J Biomed Mater. Res. 66A (2003) 411-416) and a method of depositing apatite-chitosan hydroxide composite coating on a stainless steel substrate (Materials Characterization 58 (2007) 339-348). However, when preparing the hydroxyapatite-chitosan composite powder coating layer, it is impossible to perform heat treatment after electrophoretic deposition to prevent the deterioration of chitosan, so that adhesion strength is weaker than that of a coating layer prepared by general electrophoretic deposition, have.
이처럼 현재까지 알려진 골 성분을 갖는 수산화 아파타이트를 임플란트 표면에 코팅하거나, 알부민(albumin), 키토산(chitosan) 등과 같은 단백질 또는 항산화 물질 등을 임플란트 표면에 고정 및 탑재시키는 공정은 생체활성물질을 단순히 임플란트 표면에 물리적으로 단순히 고정시키는 코팅수준으로, 임플란트 매식 시, 유실되는 경우가 발생하는 문제가 있다.The process of coating apatite having a bony component with a bone component as known in the art on the surface of an implant or fixing or mounting a protein such as albumin or chitosan or an antioxidant on the surface of an implant can be achieved by simply placing a bioactive substance on an implant surface There is a problem that implantation is lost when the implant is implanted.
본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 연구 노력한 결과, 임플란트 표면과의 접착력 향상은 물론 골형성 단백질 등 생체물질과 결합이 용이한 특성을 갖는 생체세라믹스 코팅층에 대한 기술을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다. As a result of efforts to solve the above problems, the inventor of the present invention has completed the present invention by developing a technique for a bioceramics coating layer having properties of improving adhesiveness to an implant surface as well as facilitating bonding with biomaterials such as osteogenic proteins Respectively.
따라서, 본 발명의 목적은 티타늄금속재료 표면과 접착특성이 우수하고 골형성 단백질 등 생체물질과 결합이 용이하여 우수한 골유착특성을 갖는 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층으로 구성된 생체적합성세라믹스 코팅층을 제공하는 것이다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a biocompatible ceramics coating layer composed of a chitosan thin film layer and a calcium phosphate layer having excellent adhesion with the surface of a titanium metal material and having excellent osseointegration properties due to easy binding with biomaterials such as osteogenic proteins .
본 발명의 다른 목적은 생체적합성세라믹스 코팅층이 그 표면에 형성된 구조를 통해 생체내부에 식립시 발생되는 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있는 생체적합성 티타늄재구조체를 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a biocompatible ceramic coating layer capable of reducing the exfoliation of the coating layer formed when the biocompatible ceramics coating layer is formed on the surface of the living body, And the dissolution rate of the biocompatible titanium material can be controlled.
본 발명의 또 다른 목적은 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 순차적으로 형성함으로써 100도 이하의 저온 조건에서 비교적 간단한 방법으로 생체적합성세라믹스 코팅층을 그 표면에 형성시킬 수 있는 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법을 제공하는 것이다. It is still another object of the present invention to provide a biocompatible titanium material capable of forming a biocompatible ceramic coating layer on a surface thereof in a relatively simple manner at a low temperature of 100 DEG C or lower by sequentially forming a chitosan thin film layer and a calcium phosphate layer on the surface of the titanium material structure, And to provide a method for producing the structure.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The objects of the present invention are not limited to the above-mentioned objects, and other objects not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 키토산박막층; 및 상기 키토산박막층 상에 적층되어 형성된 칼슘포스페이트층;을 포함하는데, 상기 칼슘포스페이트층은 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성되고, 상기 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층을 제공한다. In order to achieve the object of the present invention described above, the present invention provides a chitosan thin film layer; And a calcium phosphate layer laminated on the chitosan thin film layer, wherein the calcium phosphate layer is composed of calcium phosphate particles having a size of 100 to 500 nm, and the calcium phosphate layer comprises magnesium Thereby providing a ceramic coating layer.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 키토산박막층의 두께는 30 ~ 100nm이다. In a preferred embodiment, the thickness of the chitosan thin film layer is 30 to 100 nm.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트 입자의 형상은 구형 또는 침상형에 근접한다.In a preferred embodiment, the shape of the calcium phosphate particles is spherical or acicular.
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바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 구형에 근접하면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 미만이다. In a preferred embodiment, when the shape of the calcium phosphate particles is close to a sphere, the molar ratio of phosphorus to calcium constituting the calcium phosphate particles is less than 1.5.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 침상형에 근접하면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 ~ 1.9이다. In a preferred embodiment, when the shape of the calcium phosphate particles approaches the needle-like shape, the molar ratio of phosphorus to calcium constituting the calcium phosphate particles is 1.5 to 1.9.
또한, 본 발명은 티타늄재구조체; 및 상기 티타늄재구조체 표면에 형성된 상술된 어느 하나의 생체적합성세라믹스 코팅층;을 포함하는 생체적합성 티타늄재구조체를 제공한다. The present invention also relates to a titanium material structure; And a biocompatible ceramic coating layer formed on the surface of the titanium material structure.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 티타늄재구조체는 임플란트 구성부품이다. In a preferred embodiment, the titanium material structure is an implant component.
또한, 본 발명은 키토산용액을 준비하는 단계; 상기 준비된 키토산용액을 티타늄재구조체 표면에 코팅하여 키토산박막층을 형성하는 제1코팅단계; 및 상기 티타늄재구조체 표면에 형성된 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 적층 형성하는 제2코팅단계;를 포함하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법을 제공한다. The present invention also provides a method for preparing a chitosan solution, comprising: preparing a chitosan solution; A first coating step of coating the prepared chitosan solution on the surface of a titanium material structure to form a chitosan thin film layer; And a second coating step of laminating a calcium phosphate layer on the chitosan thin film layer formed on the surface of the titanium material structure.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 키토산용액을 준비하는 단계는 키틴분말이 탈아세틸화 된 키토산분말을 준비하는 단계 및 상기 키토산분말을 아세트산수용액에 넣고 교반하는 단계를 포함하여 수행된다. In a preferred embodiment, the step of preparing the chitosan solution includes the steps of preparing deacetylated chitosan powder of chitin powder, and stirring the chitosan powder in an aqueous acetic acid solution and stirring.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 티타늄재구조체는 티타늄재구조체를 SiC paper로 #300 내지 #2000까지 연마하는 단계, 연마된 티타늄재구조체를 초음파세척하는 단계 및 세척된 티타늄재구조체를 건조하는 단계를 포함하여 준비된다. In a preferred embodiment, the titanium material structure includes polishing the titanium material structure with SiC paper to # 300 to # 2000, ultrasonic washing the polished titanium material structure, and drying the washed titanium material structure .
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제1코팅단계는 상기 티타늄재구조체 표면에 상기 키토산용액을 스핀코팅한 후 건조하여 키토산박막층을 형성하는 1차코팅단계를 포함하여 수행된다. In a preferred embodiment, the first coating step includes a first coating step of spin coating the chitosan solution on the surface of the titanium material structure followed by drying to form a chitosan thin film layer.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제1코팅단계는 상기 1차코팅단계에서 형성된 키토산박막층 상에 상기 키토산용액을 다시 스핀코팅한 후 건조하여 상기 키토산박막층보다 더 두꺼운 키토산박막층을 형성하는 2차코팅단계를 더 포함하여 수행된다. In a preferred embodiment, the first coating step is a second coating step of spin coating the chitosan solution on the chitosan thin film layer formed in the first coating step and then drying to form a thicker chitosan thin film layer than the chitosan thin film layer .
바람직한 실시예에 있어서, 상기 1차코팅단계 및 2차코팅단계에서 상기 스핀코팅은 3000 내지 6000rpm에서 1분미만으로 수행된다. In a preferred embodiment, the spin coating is performed at 3000 to 6000 rpm in less than 1 minute in the primary coating step and the secondary coating step.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제2코팅단계는 상기 키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 수정생체유사용액에 침지시켜 상기 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성시킨 후 세척하여 건조하는 칼슘포스페이트층 형성단계를 포함하여 수행된다. In a preferred embodiment, the second coating step is a step of forming a calcium phosphate layer by immersing the titanium material structure in which the chitosan thin film layer is formed in a crystal biosynthetic solution to form a calcium phosphate layer on the chitosan thin film layer, followed by washing and drying .
바람직한 실시예에 있어서, 상기 칼슘포스페이트층 형성단계에서 상기 수정생체유사용액(mSBF)은 상용의 생체유사용액(SBF)보다 CaCl2·2H2O 은 2.5mM 및 KH2PO4은 1.0mM 만큼 더 함유한다. In a preferred embodiment, the modified bio-mimetic solution (mSBF) in the calcium phosphate layer forming step is more than 2.5 mM of CaCl 2 .2H 2 O and 1.0 mM of KH 2 PO 4 , .
바람직한 실시예에 있어서, 상기 제2코팅단계는 상기 건조된 칼슘포스페이트층이 형성된 티타늄재구조체를 알칼리용액에 침지하여 70℃ 내지 90℃의 온도로 90분 내지 150분 동안 반응시킨 후 세척하여 건조하는 단계를 더 포함하여 수행된다. In a preferred embodiment, the second coating step comprises immersing the titanium material structure in which the dried calcium phosphate layer is formed in an alkali solution, reacting at a temperature of 70 ° C to 90 ° C for 90 minutes to 150 minutes, washing and drying Step < / RTI >
바람직한 실시예에 있어서, 상기 알칼리용액에서 반응시켜 얻어진 칼슘포스페이트층은 인 대비 칼슘의 몰비가 1.5 ~1.9인 하이드록시아파타이트(HA)입자로 구성된다. In a preferred embodiment, the calcium phosphate layer obtained by the reaction in the alkali solution is composed of hydroxyapatite (HA) particles having a molar ratio of phosphorus to calcium of 1.5 to 1.9.
본 발명은 다음과 같은 우수한 효과를 갖는다.The present invention has the following excellent effects.
먼저, 본 발명의 생체적합성세라믹스 코팅층은 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층이 순처적으로 적층되어 구성됨으로써 티타늄금속재료 표면과 접착특성이 우수하고 뼈형성 단백질 등 생체물질과 결합이 용이하여 우수한 골유착특성을 갖는다. First, the biocompatible ceramic coating layer of the present invention is formed by laminating a chitosan thin film layer and a calcium phosphate layer in a pure state, thereby having excellent adhesion with the surface of a titanium metal material and facilitating bonding with biomaterials such as bone formation proteins. .
또한, 본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체는 생체세라믹스 코팅층이 그 표면에 형성된 구조를 통해 생체내부에 식립시 발생되는 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있다. In addition, the biocompatible titanium material structure of the present invention can reduce the exfoliation of the coating layer formed when the bioceramics coating layer is formed on the surface of the living body through the structure formed on the surface of the bioceramics titanium coating material, Lt; RTI ID = 0.0 > osteogenic < / RTI >
또한, 본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법에 의하면, 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 순차적으로 적층 형성함으로써 100도 이하의 저온 조건에서 비교적 간단한 방법으로 생체세라믹스 코팅층을 티타늄재구조체 표면에 형성할 수 있다. According to the method for manufacturing a biocompatible titanium material structure of the present invention, a chitosan thin film layer and a calcium phosphate layer are sequentially laminated on the surface of a titanium material structure, thereby forming a bioceramics coating layer on a titanium material structure Can be formed on the surface.
본 발명의 이러한 기술적 효과는 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.Although the present invention has been fully described by way of example with reference to the accompanying drawings, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed embodiments, but, on the contrary, Of course.
도 1은 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 이미지 및 그 확대 이미지들이다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 EDX 스펙트럼 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 FT-IR 스펙트럼 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 XRD 패턴 그래프이다.
도 5a 내지 도 5c는 키토산박막층의 두께에 따라 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기가 달라지는 것을 확인하기 위한 실험 결과사진들이다.
도 6은 키토산박막층이 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기 및 형상에 영향을 주는지 여부를 확인하기 위한 실험결과 사진이다.
도 7a 내지 도 7c는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 MG-63 세포부착 SEM 사진들이다.
도 8은 ALPase 활성화실험 과정을 도시한 개략흐름도이다.
도 9는 본 발명의 실시예들에 따라 제조된 생체적합성세라믹스코팅층1 및 2의 시간에 따른 ALPase활성화도 비교 그래프이다. 1 is an enlarged view of an image of biocompatible
2 is an EDX spectrum graph of biocompatible
3 is an FT-IR spectrum graph of biocompatible
4 is an XRD pattern graph of biocompatible
5A to 5C are photographs showing experimental results for confirming that the size of the calcium phosphate particles forming the calcium phosphate layer varies depending on the thickness of the chitosan thin film layer.
FIG. 6 is a photograph of an experimental result to confirm whether or not the chitosan thin film layer affects the size and shape of the calcium phosphate particles constituting the calcium phosphate layer.
7A to 7C are SEM photographs of MG-63 cell attachment of biocompatible
8 is a schematic flow chart showing an ALPase activation experiment process.
9 is a comparative graph of ALPase activity versus time for biocompatible
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. The singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In the present application, the terms "comprising" or "having ", and the like, are intended to specify the presence of stated features, integers, steps, operations, elements, parts, or combinations thereof, But do not preclude the presence or addition of one or more other features, integers, steps, operations, elements, parts, or combinations thereof.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다. Unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries are to be interpreted as having a meaning consistent with the meaning of the context in the relevant art and, unless expressly defined in the present invention, are to be interpreted as an ideal or overly formal sense Do not.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the technical structure of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings and preferred embodiments.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.However, the present invention is not limited to the embodiments described herein but may be embodied in other forms. Like reference numerals used to describe the present invention throughout the specification denote like elements.
본 발명의 기술적 특징은 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 순차적으로 적층하여 형성된 생체적합성세라믹스 코팅층, 그 표면에 생체적합성세라믹스 코팅층이 형성된 생체적합성티타늄재 구조체 및 그 제조방법에 있다. Technical features of the present invention reside in a biocompatible ceramic coating layer formed by sequentially laminating a chitosan thin film layer and a calcium phosphate layer, a biocompatible titanium material structure having a biocompatible ceramic coating layer formed thereon, and a method of manufacturing the same.
즉, 본 발명의 생체적합성세라믹스 코팅층은 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층이 순차적으로 적층하여 형성되는 구조를 통해 티타늄금속재료 표면과의 접착특성을 향상시키고 골형성 단백질 등 생체물질과 결합을 용이하게 하여 골유착특성을 보다 향상시킬 수 있기 때문이다. 그 결과, 생체적합성세라믹스 코팅층이 그 표면에 형성된 생체적합성티타늄재 구조체는 생체내부에 식립되더라도 종래 생체세라믹스가 코팅된 임플란트 식립시 발생되던 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있다. That is, the biocompatible ceramic coating layer of the present invention has a structure in which a chitosan thin film layer and a calcium phosphate layer are sequentially laminated on the surface of a titanium material structure, thereby improving the adhesion property with the surface of the titanium metal material, So that the osseointegration property can be further improved. As a result, even when the biocompatible titanium material structure having the biocompatible ceramic coating layer formed on its surface is placed in the living body, it is possible to reduce the peeling of the coating layer, which is generated when the implant is coated with the conventional bioceramics, And can regulate the rate of elongation of osteogenic protein during osteogenesis.
따라서, 본 발명의 생체적합성세라믹스 코팅층은 키토산박막층; 및 상기 키토산박막층 상에 적층되어 형성된 칼슘포스페이트층;을 포함한다.Thus, the biocompatible ceramic coating layer of the present invention comprises a chitosan thin film layer; And a calcium phosphate layer laminated on the chitosan thin film layer.
여기서, 키토산박막층은 그 두께가 30 ~ 100nm일 수 있다. 키토산박막층의 두께가 30nm미만이면 티타늄재구조체와의 결합력이 너무 약해서 박리될 위험이 커지고 100nm를 초과하게 되면 키토산박막층 자체에 크랙이 생길 위험이 있기 때문이다. Here, the thickness of the chitosan thin film layer may be 30 to 100 nm. If the thickness of the chitosan thin film layer is less than 30 nm, the bonding strength with the titanium material structure is too weak to increase the risk of peeling. If the thickness exceeds 100 nm, there is a risk of cracks in the chitosan thin film layer itself.
칼슘포스페이트층은 키토산박막층 상에 나노 크기를 갖는 거의 균일한 칼슘포스페이트 입자로 형성되는데, 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성될 수 있다. 이와 같이 칼슘포스페이트층이 나노 크기를 갖는 입자로 구성되면 생체적합성 세라믹스 코팅층이 형성된 임플란트 구조체가 인체 내에 식립되는 경우 골형성 단백질 등 생체물질과의 결합이 용이해질 뿐만 아니라 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있는 효과가 있다. 또한, 도 2에 도시된 바와 같이 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함한다.The calcium phosphate layer is formed of nearly uniform calcium phosphate particles having a nano size on the chitosan thin layer and may be composed of calcium phosphate particles having a size of 100 to 500 nm. When the calcium phosphate layer is composed of nano-sized particles, when the implant structure having the biocompatible ceramic coating layer is placed in the human body, not only the binding with the biomaterial such as osteogenic protein is facilitated, but also the bone formation protein So that the dissolution rate can be controlled. In addition, as shown in Figure 2, the calcium phosphate layer comprises magnesium.
한편, 칼슘포스페이트층을 구성하는 입자의 형상은 구형 또는 침상형에 근접할 수 있는데, 이러한 입자의 형상차이는 칼슘포스페이트 입자를 구성하는 인과 칼슘의 몰비에 따라 달라지는 것이다. 예를 들어 칼슘포스페이트입자의 형상이 구형에 근접하면 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 미만으로 통상 인: 칼슘의 몰비가 1: 1.2에서 1:1.5 미만인 값을 갖는다. 칼슘포스페이트입자의 형상이 침상형에 근접하면 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 ~1.9로서 수산화아파타이트가 된다. On the other hand, the shape of the particles constituting the calcium phosphate layer may be close to spherical or acicular shape, and the shape difference of these particles depends on the molar ratio of phosphorus and calcium constituting the calcium phosphate particles. For example, when the shape of the calcium phosphate particles is close to a sphere, the molar ratio of phosphorus to calcium constituting the calcium phosphate particles is less than 1.5, and the molar ratio of phosphorus: calcium is generally 1: 1.2 to less than 1: 1.5. When the shape of the calcium phosphate particles is close to the needle-like shape, the molar ratio of calcium to phosphorus constituting the calcium phosphate particles is 1.5 to 1.9, and thus it is apatite hydroxide.
본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체는 상술된 특징을 갖는 생체적합성 세라믹스 코팅층이 티타늄재구조체 표면에 형성된 것으로, 티타늄재구조체는 생체 내에 이식되는 의료부품이기만 하면 제한되지 않으나 일 구현예로서 임플란트 구성부품일 수 있다. The biocompatible titanium material structure of the present invention is not limited as long as the biocompatible ceramic coating layer having the above-described characteristics is formed on the surface of the titanium material structure and the titanium material structure is a medical device that is implanted in the living body. However, .
본 발명의 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법은 키토산용액을 준비하는 단계; 준비된 키토산용액을 티타늄재구조체 표면에 코팅하여 키토산박막층을 형성하는 제1코팅단계; 및 티타늄재구조체 표면에 형성된 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 적층 형성하는 제2코팅단계;를 포함할 수 있다.The method for manufacturing a biocompatible titanium material structure of the present invention comprises the steps of: preparing a chitosan solution; A first coating step of coating a prepared chitosan solution on the surface of the titanium material structure to form a chitosan thin film layer; And a second coating step of laminating a calcium phosphate layer on the chitosan thin film layer formed on the surface of the titanium material structure.
여기서, 키토산용액을 준비하는 단계는 키틴분말이 탈아세틸화 된 키토산분말을 준비하는 단계 및 키토산분말을 아세트산수용액에 넣고 교반하는 단계를 포함하여 수행되는데, 탈아세틸화는 적어도 70%이상이며, 아세트산수용액의 농도는 0.5 내지 3% 이내일 수 있다. Here, the step of preparing the chitosan solution is carried out by preparing chitosan powder in which chitin powder is deacetylated and stirring the chitosan powder in an aqueous acetic acid solution, wherein the deacetylation is at least 70% The concentration of the aqueous solution may be within 0.5 to 3%.
티타늄재구조체는 일예로 상용의 임플란트용 구성부품일 수 있는데, #300 내지 #2000까지 연마하는 단계, 연마된 티타늄재구조체를 초음파세척하는 단계 및 세척된 티타늄재구조체를 건조하는 단계를 포함하여 준비될 수 있다. 또한, 티타늄재구조체는 순수티타늄 또는 티타늄합금 재질로서 연마는 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 후술하는 실시예에서는 SiC paper를 사용하였고, 초음파세척은 60분 이상 수행되는데 일 구현예로서 아세톤-에탄올-증류수에서 각각 20분간 수행할 수 있다. 이와 같이 티타늄재구조체 표면을 처리하는 것은 표면에 유기물이나 잔류 연마제의 제거를 위한 것으로, 이러한 표면처리를 통해 키토산박막층과의 밀착력이 향상될 것으로 예측된다. The titanium material structure may be, for example, a component for a commercial implant, including polishing to # 300 to # 2000, ultrasonic cleaning of the polished titanium material structure, and drying of the washed titanium material structure. . Further, the titanium material structure is made of pure titanium or a titanium alloy material, and polishing can be carried out by a known method. In the following examples, SiC paper was used and the ultrasonic cleaning was performed for 60 minutes or more. In one embodiment, the cleaning can be performed in acetone-ethanol-distilled water for 20 minutes. The surface treatment of the titanium material structure is intended to remove organic substances and residual abrasives on the surface, and it is predicted that adhesion to the chitosan thin film layer will be improved through such surface treatment.
제1코팅단계는 1차코팅단계 및/또는 2차코팅단계를 포함할 수 있다. 즉 용도를 고려하여 티타늄재구조체 표면에 형성하고자 하는 키토산박막층의 두께를 고려하여 1차코팅만 하거나 2차코팅까지 수행할 수 있기 때문이다. 1차코팅단계에서 표면 처리된 티타늄재구조체 표면에 준비된 키토산용액을 스핀코팅한 후 건조하여 키토산박막층을 형성하는데, 1차 코팅단계를 통해 형성되는 키토산박막층의 두께는 30 내지 50nm일 수 있다. 2차코팅단계에서 1차코팅단계에서 형성된 키토산박막층 상에 키토산용액을 다시 스핀코팅한 후 건조하여 최초 키토산박막층보다 더 두꺼운 키토산박막층을 형성할 수 있는데, 2차코팅단계를 거쳐 형성된 키토산박막층의 두께는 100nm이하일 수 있다. 이 때, 스핀코팅은 1차코팅단계 및 2차코팅단계 모두 3000 내지 6000rpm에서 1분미만으로 수행되는데, 일 구현예로서 각각 5000rpm에서 20초씩 수행될 수 있다. 또한, 키토산용액이 스핀 코팅되면 30 내지 50도의 온도범위로 10분 내지 30분간 건조기에서 건조가 이루어질 수 있다. The first coating step may comprise a primary coating step and / or a secondary coating step. In other words, taking into consideration the thickness of the chitosan thin layer to be formed on the surface of the titanium structure, it is possible to perform only the first coating or the second coating. In the first coating step, the prepared chitosan solution is spin-coated on the surface of the titanium material structure and dried to form a chitosan thin layer. The thickness of the chitosan thin layer formed through the first coating step may be 30 to 50 nm. In the second coating step, the chitosan thin film layer formed in the first coating step is spin coated again and then dried to form a thicker chitosan thin film layer than the first chitosan thin film layer. The thickness of the chitosan thin film layer formed through the second coating step May be 100 nm or less. In this case, the spin coating is carried out at less than 1 minute at 3000 to 6000 rpm in both the primary coating step and the secondary coating step, which may be performed at 5000 rpm for 20 seconds, respectively. Further, when the chitosan solution is spin-coated, drying can be performed in a dryer at a temperature ranging from 30 to 50 degrees for 10 minutes to 30 minutes.
제2코팅단계는 키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 수정생체유사용액에 침지시켜 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성시킨 후 세척하여 건조하는 칼슘포스페이트층 형성단계를 포함하여 수행될 수 있다. 일 구현예로서, 칼슘포스페이트층은 바이오 오븐내에서 35 내지 40도의 온도범위에서 항온 유지하고 2일 내지 4일간 침지시켜 제조할 수 있는데, 이 단계에서 형성된 칼슘포스페이트층은 전체적으로 구형에 근접하는 형상을 갖는 칼슘포스페이트입자로 이루어진다. 한편 수정생체유사용액(mSBF)은 하기 표 1과 같이 상용의 생체유사용액(SBF)보다 CaCl2·2H2O 은 2.5mM 및 KH2PO4은 1.0mM 만큼 더 함유하는 것이다. The second coating step may include a calcium phosphate layer formation step in which the titanium material structure having the chitosan thin film layer formed therein is dipped in a modified bio-similar solution to form a calcium phosphate layer on the chitosan thin layer, followed by washing and drying. In one embodiment, the calcium phosphate layer may be prepared by maintaining the temperature within the temperature range of 35 to 40 degrees in a bio-oven and soaking for 2 to 4 days wherein the calcium phosphate layer formed in this step has a generally spherical shape ≪ / RTI > On the other hand, the modified biologically-similar solution (mSBF) contains 2.5 mM of CaCl 2 .2H 2 O and 1.0 mM of KH 2 PO 4 more than the commercially available bio-similar solution (SBF) as shown in Table 1 below.
제2코팅단계는 건조된 칼슘포스페이트층이 형성된 티타늄재구조체를 알칼리용액에 침지하여 70℃ 내지 90℃의 온도로 90분 내지 150분 동안 반응시킨 후 세척하여 건조하는 단계를 더 포함하여 수행될 수 있다. 여기서, 알칼리용액은 공지된 모든 알칼리용액을 사용할 수 있고, 이와 같이 알칼리용액에서 반응시켜 얻어진 칼슘포스페이트층은 인 대비 칼슘의 몰비가 1.5 ~1.9인 하이드록시아파타이트(HA)입자로 구성되므로 입자의 형상이 전체적으로 침상형에 근접하는 형상을 갖는다. The second coating step may be carried out by further comprising immersing the titanium material structure in which the dried calcium phosphate layer is formed in an alkali solution and reacting at a temperature of 70 ° C to 90 ° C for 90 minutes to 150 minutes followed by washing and drying have. Here, the alkali solution may be any known alkali solution, and the calcium phosphate layer obtained by the reaction in the alkali solution is composed of hydroxyapatite (HA) particles having a molar ratio of phosphorus to calcium of 1.5 to 1.9, Has a shape which approximates an acupuncture shape as a whole.
실시예 1Example 1
1. 티타늄재구조체 표면처리1. Surface treatment of titanium structure
상용 순수티타늄(cp-Ti: ASTM grade 2) 또는 티타늄 합금 (Ti-6Al-4V)을 SiC paper로 #300 에서 #2000까지 연마한 후 아세톤-에탄올-증류수에서 각각 20분간 초음파 세척한 후 60도 오븐에서 건조 후 티타늄재구조체샘플을 준비하였다.(ASTM grade 2) or titanium alloy (Ti-6Al-4V) was polished with SiC paper from # 300 to # 2000 and ultrasonically washed in acetone-ethanol-distilled water for 20 minutes. After drying in an oven, a titanium restructured sample was prepared.
2. 키토산용액 준비2. Preparation of chitosan solution
85% 탈아세틸화된 키토산분말 1 g을 1% 아세트산 수용액 100 mL에 넣고 기계적으로 5시간동안 교반하여 투명한 용액을 제조하고 거름종이에 걸러 용액을 준비하였다.1 g of 85% deacetylated chitosan powder was added to 100 mL of 1% acetic acid aqueous solution and mechanically stirred for 5 hours to prepare a clear solution, which was then filtered onto filter paper to prepare a solution.
3. 제1코팅단계 : 키토산박막층 형성3. First coating step: Formation of chitosan thin film layer
1% 키토산 용액을 준비된 티타늄재구조체 표면에 스핀코팅기를 이용하여 5000 rpm에서 20초간 코팅 후 40도에서 20분간 건조하여 1차코팅단계를 수행하였다. 그 후 1차코팅단계와 동일한 과정을 수행하여 2차코팅단계를 진행하여 키토산박막층을 제조하였다. 이 때 얻어진 키토산박막층의 전체두께는 80nm 였다.1% chitosan solution was coated on the surface of the prepared titanium material structure using a spin coater at 5000 rpm for 20 seconds and then dried at 40 degrees for 20 minutes to perform a primary coating step. Thereafter, the same coating process as that of the first coating process was carried out to carry out the second coating process, thereby preparing a chitosan thin film layer. The total thickness of the chitosan thin film layer thus obtained was 80 nm.
4. 제2코팅단계 : 키토산박막층상에 칼슘포스페이트층이 형성된 생체적합성세라믹스코팅층1 제조4. Second Coating Step: Preparation of Biocompatible
키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 표 1에 도시된 조성의 수정생체유사용액(mSBF)에 37도에서 3일간 침지시킨 후 꺼내 증류수로 3회 헹구고 자연 건조하여 생체적합성세라믹스코팅층1을 얻었다. The titanium material structure having the chitosan thin film layer was immersed in a modified bio-similar solution (mSBF) of the composition shown in Table 1 for 3 days at 37 ° C., rinsed with distilled water three times, and naturally dried to obtain a biocompatible
실시예 2Example 2
실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 생체적합성세라믹스코팅층1을 얻은 후 1M NaOH 수용액 100ml에 생체적합성세라믹스코팅층1이 형성된 티타늄재구조체를 80도에서 2시간 담근 후 꺼내 증류수로 3회 세척한 후 진공건조하여 생체적합성세라믹스코팅층2를 얻었다. The biocompatible
비교예Comparative Example
실시예 1에서 키토산용액으로 제1코팅단계를 수행하지 않은 것을 제외하면 실시예1과 동일한 방법을 수행하여 표면처리된 티타늄재구조체 표면에 칼슘포스페이트층이 형성된 비교예세라믹스코팅층을 얻었다. A comparative ceramics coating layer having a calcium phosphate layer formed on the surface of the titanium material structure was obtained in the same manner as in Example 1, except that the first coating step was not performed with the chitosan solution.
실험예 1Experimental Example 1
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2를 전자현미경 (FE-SEM, Hitachi-S4700, 일본)으로 관찰하고 그 결과 사진을 도 1에 나타내었다. 도 1에서 (a)는 생체적합성세라믹스코팅층1의 사진으로 (b)는 (a)를 확대한 사진이고, (c)는 생체적합성세라믹스코팅층2의 사진으로 (d)는 (c)를 확대한 사진이다.The biocompatible
도 1로부터, 생체적합성세라믹스 코팅층1의 표면을 이루는 칼슘포스페이트층이 비교적 균일한 나노크기의 구형입자로 이루어진 것을 알 수 있다. 특히 (b)로부터 구형입자의 크기가 350nm 정도임을 알 수 있고 표면이 울퉁불퉁한 돌기로 형성되어 칼슘-인 또는 인-칼슘 결합을 쉽게 형성할 수 있게 되어 입자크기를 균일하게 형성하는데 매우 유리한 형태임을 알 수 있다. 또한 생체적합성세라믹스 코팅층2의 표면을 이루는 칼슘포스페이트층은 입자의 모양이 (c)에 도시된 바와 같이 조밀한 다발모양으로 확대된 상태에서는 침상형에 가까운 형상임을 알 수 있다.It can be seen from Fig. 1 that the calcium phosphate layer constituting the surface of the biocompatible
실험예 2Experimental Example 2
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2의 화학적 조성을 알아보기 위해 EDX 실험(RMAX energy EX-200, Horiba, 일본)를 활용 분석하여 Ca/P 비율의 값을 얻었다. EDX 결과를 도 2에 나타내었다. To examine the chemical composition of the biocompatible
도 2의 (a)에 도시된 바와 같이, 생체적합성세라믹스코팅층1은 칼슘/인의 비가 1.32로 팔인산칼슘(octacalcium phosphate; OCP)의 결정구조를 갖는 것을 알 수 있다. 도 2의 (b)에 도시된 바와 같이, 생체적합성세라믹스코팅층2를 구성하는 칼슘/인의 비는 1.82로 이상적인 수산화아파타이트(칼슘/인=1.67)에 비해 큰 값을 보이나, 이것은 일부의 수산화기가 인을 대체하여 나타난 결과로 수산화아파타이트와 유사한 값을 보임을 알 수 있다. 또한, 도 2 (a) 및 (b)에 도시된 바와 같이 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2는 마그네슘을 포함하는 것을 알 수 있다.As shown in FIG. 2 (a), the biocompatible
실험예 3Experimental Example 3
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2의 결정성을 확인하기 위해 FT-IR (Fourier transform infrared spectroscopy, Spectrum 400, PerkinElmer, 영국)에 ATR (attenuated total reflectance) 모드로 수행하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.In order to confirm the crystallinity of the biocompatible
도 3으로부터, 생체적합성세라믹스코팅층1의 경우 (a) 그래프와 같이 팔칼슘포스페이트에 해당하는 작용기에 의한 흡수를 보이며 500-1200cm-1사이에서 포스페이트 작용기를 관찰할 수 있다. 또한 생체적합성세라믹스코팅층2는 탄산기를 관찰 할 수 있으며 이것은 탄산-수산화아파타이트 결정으로 성장됨을 확인할 수 있다.From FIG. 3, in the case of the biocompatible
실험예 4Experimental Example 4
실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2의 결정성을 확인하기 위해 X선 회절분석법 (XRD; PANalytical, X'Pert PRO, 네델란드)을 사용하여 CuKα (λ = 1.5405 Å)로 20ㅀ ∼ 80ㅀ 까지 2ㅀ/min.의 속도로 측정하였다. 그 결과는 JCPDS (표준회절분석 도표, Joint Committee on Powder Diffraction Standards)과 비교하여 결정상을 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.To confirm the crystallinity of the biocompatible
도 4 (a)로부터 키토산박막층을 수정생체유사용액에 침적시켜 칼슘포스페이트층을 형성한 생체적합성세라믹스코팅층1로서 팔인산칼슘이 형성되는 것을 확인할 수 있으며, 도 4 (b)는 생체적합성세라믹스코팅층1을 1M 수산화나트륨용액에 담궈 후처리된 생체적합성세라믹스코팅층2의 경우 대부분 수산화아파타이트 결정구조를 보이는 것을 나타낸다.From FIG. 4 (a), it can be seen that calcium chalcophosphate is formed as a biocompatible
실험예 5Experimental Example 5
키토산박막층의 두께에 따라 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기가 달라지는 것을 확인하기 위해 제1코팅단계에서 스핀코팅 조건을 각각 500rpm, 3000rpm 및 5000rpm으로 한 것을 제외하면 실시예1과 동일한 조건으로 키토산박막층 및 칼슘포스페이트층을 형성하여 얻어진 각각의 생체적합성세라믹스코팅층의 표면형상을 전자현미경으로 관찰한 후 그 결과사진을 도 5a(500rpm) 내지 도 5c(5000rpm)에 나타내었다.In order to confirm that the size of the calcium phosphate particles constituting the calcium phosphate layer varied according to the thickness of the chitosan thin film layer, the same procedure as in Example 1 was repeated except that the spin coating conditions were 500 rpm, 3000 rpm and 5000 rpm in the first coating step, The surface morphology of each biocompatible ceramic coating layer obtained by forming the thin film layer and the calcium phosphate layer was observed with an electron microscope, and the results are shown in FIG. 5A (500 rpm) to 5C (5000 rpm).
스핀코팅시 rpm에 따른 표면형상을 조사해본 결과 도 5a에 도시된 바와 같이 rpm이 낮을 경우 키토산박막층의 스핀코팅의 두께가 두껍게 코팅되므로 크랙이 발생하는 것을 알 수 있을 뿐만 아니라 표면에 형성되는 칼슘포스페이트 입자의 크기도 마이크로단위로 커지는 것을 알 수 있다. 도 5b 및 도 5c는 3000rpm에서부터는 키토산박막층이 크랙 없이 형성되고 그 표면에 부착되는 칼슘포스페이트입자도 나노크기 입자로 형성되는 것을 보여주는데, 특히 5000rpm에서 형성된 키토산코팅층의 표면에 형성되는 칼슘포스페이트입자는 매우 균일한 나노크기로 형성되는 것을 보여준다. As shown in FIG. 5A, when the rpm is low, spin coating of the chitosan thin film layer is thickly coated to show cracking, as well as the formation of calcium phosphate It can be seen that the size of the particles also increases in units of micros. FIGS. 5B and 5C show that the calcium phosphate particles formed on the surface of the chitosan coating layer formed at 5,000 rpm form calcium phosphate particles formed at the surface of the chitosan coating layer at 3000 rpm. Uniform nano-size.
실험예 6Experimental Example 6
키토산박막층이 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트입자의 크기 및 형상에 영향을 주는지 여부를 확인하기 위해 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1과 비교예에서 얻어진 비교예세라믹스코팅층의 표면을 전자현미경으로 관찰하고 그 결과 사진을 도 6에 도시하였다.In order to confirm whether or not the chitosan thin film layer affects the size and shape of the calcium phosphate particles constituting the calcium phosphate layer, the surfaces of the biocompatible
도 6으로부터, 키토산박막층 유무에 따른 입자 크기의 변화를 관찰한 결과 비교예세라믹스코팅층과 같이 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층을 형성하지 않는 경우 칼슘포스페이트층의 입자의 크기는 1마이크로 이상으로 관찰되지만, 생체적합성세라믹스코팅층1과 같이 티타늄재구조체 표면에 키토산박막층을 형성한 후 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성하게 되면, 칼슘포스페이트 입자의 크기가 500nm이하로서 300-400nm의 매우 균일한 크기로 형성되는 것을 알 수 있다. 6, when the chitosan thin film layer was not formed on the surface of the titanium material structure like the comparative ceramics coating layer, the particle size of the calcium phosphate layer was observed to be 1 micrometer or more, When the calcium phosphate layer is formed on the chitosan thin film layer after forming the chitosan thin film layer on the surface of the titanium material structure like the biocompatible
실험예 7Experimental Example 7
비교예에서 얻어진 비교예세라믹스코팅층, 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2를 대상으로 골아세포인 MG-63세포의 초기부착 특성을 관찰하고 그 결과 사진을 각각 도 7a(비교예세라믹스코팅층) 내지 도 7c(생체적합성세라믹스코팅층2)에 나타내었다. 이때 사용한 세포는 골아세포인 MG-63세포로서 American Type of culture collection에서 구입한 것을 사용하였다.The initial adhesion characteristics of the osteoblast MG-63 cells were observed on the comparative ceramic coating layer obtained in Comparative Example, the biocompatible
도 7a 내지 도 7c로부터, 세포 배양 후 3일이 지난 후 비교군인 비교예세라믹스코팅층(도 7a참조)에서는 펼쳐진 구조를 보이는 반면, 생체적합성세라믹스코팅층1( 도 7b 참조) 및 생체적합성세라믹스코팅층2(도 7c 참조)이 형성된 티타늄재구조체에서는 세포의 퍼짐은 조금 떨어지나 세포의 부착이 잘 이루어지고 있음을 확인 할 수 있다. 7A to 7C show that the comparative example ceramic coating layer (see FIG. 7A) has a stretched structure, whereas the biocompatible ceramics coating layer 1 (see FIG. 7B) and the biocompatible
실험예 8Experimental Example 8
비교예에서 얻어진 비교예세라믹스코팅층, 실시예1에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층1 및 실시예2에서 얻어진 생체적합성세라믹스코팅층2를 대상으로 ALPase 활성화실험을 도 8과 같은 순서로 수행하고 그 결과를 도 9에 나타내었다.The ALPase activation experiment was performed on the comparative ceramic coating layer obtained in Comparative Example, the biocompatible
ALPase는 알칼리성 산도에서 유기기로부터 인산이온을 가수분해하며 ALPase는 세포막에 위치하여 이온수송에 관여하므로 ALPase활성도를 측정하여 골아세포의 분화 및 광화기질 생성정도를 평가할 수 있는데, ELISA 리더를 이용하여 415nm 에서 ALPase의 흡광도를 측정하였으며, 이때 사용한 세포는 골아세포인 MG-63세포로서 American Type of culture collection에서 구입한 것을 사용하였다.Since ALPase hydrolyzes phosphate ions from organic compounds in alkaline pH and ALPase is located in the cell membrane and is involved in ion transport, we can evaluate the degree of differentiation and mineralization of osteoblasts by measuring ALPase activity. Using ELISA reader, . The absorbance of ALPase was measured in MG-63 cells, which were purchased from American Type of culture collection as osteoblast cells.
도 9에 도시된 바와 같이, 각 티타늄재구조체상에서 골아세포의 총단백질 중량당 알칼리성 인산분해효소 활성화도를 평가한 결과, 생체적합성세라믹스코팅층1에서는 배양후 14일까지 ALPase 활성화도가 크게 증가하였고, 그 후 21일에 조금 감소하였다. 또한 생체적합성세라믹스코팅층2의 경우도 비교세라믹스코팅층에 비해 활성화도가 커지는 것을 확인할 수 있다.As shown in FIG. 9, the degree of alkaline phosphatase activity per total protein weight of osteoblasts on each titanium structure was evaluated. In the biocompatible
이상의 실험결과들은 티타늄재구조체표면에 적절한 두께의 키토산박막층을 형성한 후 형성된 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 적층형성시키게 되면 칼슘포스페이트층을 이루는 칼슘포스페이트 입자의 형상 및 크기를 어느 정도 제어할 수 있음을 알 수 있다. 그 결과 본 발명의 생체적합성세라믹스코팅층은 골형성단백질 등 생체물질의 결합이 용이하면서도 생체내부에 식립시 발생되는 코팅층의 박리를 감소시킬 수 있음은 물론 골형성 단백질을 함유시킬 수 있고 골형성 기간 동안 골형성 단백질의 용출속도를 조절할 수 있어 임플란트 등 생체내부에 식립되는 금속재 의료부품의 생체적합성을 매우 향상시킬 수 있다. The above experimental results show that when the calcium phosphate layer is formed on the chitosan thin film layer formed after forming the chitosan thin film layer having an appropriate thickness on the surface of the titanium material structure, the shape and size of the calcium phosphate particles constituting the calcium phosphate layer can be controlled to some extent . As a result, the biocompatible ceramic coating layer of the present invention can easily bind biomaterials such as bone formation proteins, reduce the exfoliation of the coating layer formed in the living body, The dissolution rate of the bone formation protein can be controlled, and thus the biocompatibility of the metal medical component placed in the living body such as the implant can be greatly improved.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is clearly understood that the same is by way of illustration and example only and is not to be taken by way of limitation, Various changes and modifications will be possible.
Claims (18)
상기 칼슘포스페이트층은 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성되고,
상기 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
Chitosan thin film layer; And a calcium phosphate layer laminated on the chitosan thin film layer,
Wherein the calcium phosphate layer is composed of calcium phosphate particles having a size of 100 to 500 nm,
Wherein the calcium phosphate layer comprises magnesium. ≪ RTI ID = 0.0 > 11. < / RTI >
상기 키토산박막층의 두께는 30 ~ 100nm인 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
The method according to claim 1,
Wherein the thickness of the chitosan thin film layer is 30 to 100 nm.
상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 구형이면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 미만인 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
The method according to claim 1,
Wherein the calcium phosphate particles have a spherical shape and the molar ratio of phosphorus to calcium constituting the calcium phosphate particles is less than 1.5.
상기 칼슘포스페이트입자의 형상이 침상형이면 상기 칼슘포스페이트입자를 구성하는 인 대비 칼슘의 몰비는 1.5 ~ 1.9인 것을 특징으로 하는 생체적합성세라믹스 코팅층.
The method according to claim 1,
Wherein the calcium phosphate particles have an acicular shape and the molar ratio of phosphorus to calcium constituting the calcium phosphate particles is 1.5 to 1.9.
상기 티타늄재구조체 표면에 형성된 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항, 제 6 항 중 어느 한 항의 생체적합성세라믹스 코팅층;을 포함하는데,
상기 티타늄재구조체는 임플란트 구성부품인 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체.
Titanium structure; And
The biocompatible ceramic coating layer according to any one of claims 1, 2, 5, and 6 formed on the surface of the titanium material structure,
Wherein the titanium material structure is an implant component.
상기 제2코팅단계는 상기 키토산박막층이 형성된 티타늄재구조체를 수정생체유사용액에 침지시켜 상기 키토산박막층 상에 칼슘포스페이트층을 형성시킨 후 세척하여 건조하는 칼슘포스페이트층 형성단계;를 포함하여 수행되고,
상기 칼슘포스페이트층은 100 ~ 500nm 크기를 갖는 칼슘포스페이트입자로 구성되며,
상기 칼슘포스페이트층은 마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
Preparing a chitosan solution; A first coating step of coating the prepared chitosan solution on the surface of a titanium material structure to form a chitosan thin film layer; And a second coating step of laminating a calcium phosphate layer on the chitosan thin film layer formed on the surface of the titanium material structure,
The second coating step may include a calcium phosphate layer formation step in which the titanium material structure having the chitosan thin film layer formed therein is dipped in a modified bio-similar solution to form a calcium phosphate layer on the chitosan thin film layer, followed by washing and drying the calcium phosphate layer.
Wherein the calcium phosphate layer is composed of calcium phosphate particles having a size of 100 to 500 nm,
Wherein the calcium phosphate layer comprises magnesium. ≪ RTI ID = 0.0 > 11. < / RTI >
상기 키토산용액을 준비하는 단계는 키틴분말이 탈아세틸화 된 키토산분말을 준비하는 단계 및 상기 키토산분말을 아세트산수용액에 넣고 교반하는 단계를 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
10. The method of claim 9,
Wherein the step of preparing the chitosan solution comprises the steps of preparing deacetylated chitosan powder and chitosan powder in an aqueous acetic acid solution and stirring the chitosan solution.
상기 티타늄재구조체는 티타늄재구조체를 SiC paper로 #300 내지 #2000까지 연마하는 단계, 연마된 티타늄재구조체를 초음파세척하는 단계 및 세척된 티타늄재구조체를 건조하는 단계를 포함하여 준비되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
10. The method of claim 9,
The titanium material structure is prepared by polishing the titanium material structure with SiC paper to # 300 to # 2000, ultrasonic washing the polished titanium material structure, and drying the washed titanium material structure. Wherein the biocompatible titanium material is produced by a method comprising the steps of:
상기 제1코팅단계는 상기 티타늄재구조체 표면에 상기 키토산용액을 스핀코팅한 후 건조하여 키토산박막층을 형성하는 1차코팅단계를 포함하여 수행되거나,
상기 1차코팅단계에서 형성된 키토산박막층 상에 상기 키토산용액을 다시 스핀코팅한 후 건조하여 상기 키토산박막층보다 더 두꺼운 키토산박막층을 형성하는 2차코팅단계를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
10. The method of claim 9,
The first coating step may include a first coating step of spin coating the chitosan solution on the surface of the titanium material structure and then drying to form a chitosan thin film layer,
Coating the chitosan thin film layer on the chitosan thin film layer by spin coating again on the chitosan thin film layer formed in the primary coating step to form a thicker chitosan thin film layer than the chitosan thin film layer, A method for manufacturing a re-structured body.
상기 1차코팅단계 및 2차코팅단계에서 상기 스핀코팅은 3000 내지 6000rpm에서 1분미만으로 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법. 13. The method of claim 12,
Wherein the spin coating is performed at 3000 to 6000 rpm for less than 1 minute in the primary coating step and the secondary coating step.
상기 칼슘포스페이스층 형성단계에서 상기 수정생체유사용액(mSBF)은 상용의 생체유사용액(SBF)보다 CaCl2·2H2O 은 2.5mM 및 KH2PO4은 1.0mM 만큼 더 함유하는 것을 특징으로 하는 생체적합성티타늄재구조체 제조방법.
10. The method of claim 9,
The modified bio-similar solution (mSBF) in the calcium phosphate layer formation step further contains 2.5 mM of CaCl 2 .2H 2 O and 1.0 mM of KH 2 PO 4 more than the conventional biofilm solution (SBF) Wherein the biocompatible titanium material is produced by a method comprising the steps of:
상기 제2코팅단계는 상기 건조된 칼슘포스페이트층이 형성된 티타늄재구조체를 알칼리용액에 침지하여 70℃ 내지 90℃의 온도로 90분 내지 150분 동안 반응시킨 후 세척하여 건조하는 단계를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법.
10. The method of claim 9,
The second coating step may further include a step of immersing the titanium material structure in which the dried calcium phosphate layer is formed in an alkali solution and reacting at a temperature of 70 ° C to 90 ° C for 90 minutes to 150 minutes followed by washing and drying Wherein the biocompatible titanium material is a titanium material.
상기 알칼리용액에서 반응시켜 얻어진 칼슘포스페이트층은 인 대비 칼슘의 몰비가 1.5 ~1.9인 하이드록시아파타이트(HA)입자로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 티타늄재구조체 제조방법. 18. The method of claim 17,
Wherein the calcium phosphate layer obtained by the reaction in the alkali solution is composed of hydroxyapatite (HA) particles having a molar ratio of phosphorus to calcium of 1.5 to 1.9.
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