KR101901062B1 - Fps-zm1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
Fps-zm1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환 유도 동물 모델에서 우수한 치료효과를 나타내었으므로, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방, 치료 또는 개선에 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
천식과 함께 대표적인 폐질환의 하나인 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 비가역적인 기도의 폐색을 동반한다는 점에서 천식과 다르며 현재 세계 사망률 4위를 차지하고 있고, 10대 질환 중 유일하게 그 발병률이 증가하는 중요한 질환이다. COPD는 기도 및 폐실질 염증에 의한 세기관지 및 폐실질의 병리학적 변화에 의해 발생하는 병으로, 폐쇄성 세기관지염 및 폐기종(폐실질 파괴)을 특징으로 한다. 만성 폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)의 종류에는 만성 폐쇄성기관지염(Chronic obstructive bronchitis), 만성 세기관지염(Chronic bronchiolitis) 및 폐기종(Emphysema)이 있다. COPD 원인 중 흡연은 가장 중요한 원인으로 생각되고 있다. 흡연은 폐 조직내 강한 독성물질로 작용하여, 산화물질, 전염증인자 및 화학주성인자의 생성을 촉진하게 되고, 이는 호중구와 같은 염증세포들의 과도한 이주를 촉진하게 된다. 폐 조직내로 이동된 염증세포는 역시 많은 염증성 매개물질을 분비하게 되어 폐 조직내 염증을 더욱 악화시키게 된다. 이러한 염증반응을 촉진하는 매개물질로는 TNF-α, MIP-1, CXCL-1 등이 주로 알려져 있으며, 담배연기로 인한 염증반응시 중요한 Marker로써 활용되고 있다. 현재 만성 폐쇄성 폐질환에 사용되는 치료물질은 폐 조직내 염증을 개선하는 것을 중점적으로 개발되어 오고 있으며, 주로 스테로이드제제, 항염제 등이 사용되고 있다. 그러나 이러한 치료물질들은 면역억압 및 내성 등의 다양한 부작용을 야기하여 장기간 치료가 필요한 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게는 부적합하다.
지금까지 천식을 비롯한 COPD의 경우 염증성 질환의 치료를 위해 항염증 작용이나 기관지확장 효과를 갖는 치료제를 이용하여 왔다. 그런 기존의 상당수 치료제들은 많은 부작용으로 사용시 주의를 요하고 있다. 대표적인 치료제는 글루코콜티코이드 (glucocorticoid), 루코트리엔 모디파이어(leukotriene modifiers), 데오필린(theophylline) 등이 있다. 글루코콜티코이드(glucocorticoid)는 효과 면에서는 강력하나 선택적으로 작용하는 것이 아니라 모든 면역반응과 항염증반응을 억제하기 때문에 경우에 따라서 필요한 면역반응까지 억제하는 문제점이 있으며, 약물부작용이 문제가 되어 흡입 치료를 시행하고 있다. 루코트리엔 모디파이어 (leukotriene modifiers)는 부작용은 적지만 효과 면에서 한계가 있어 단독으로 사용 시에는 천식을 조절할 수 없어, 대부분 보조적으로 사용하고 있는 문제점이 있다. 데오필린(theophylline)은 효과 면에서도 뛰어나지 못하며 부작용의 우려가 있는 문제점이 있다. 코르티코스테로이드 (corticosteroid) 제제는 뛰어난 치료 효과를 나타내지만 장기적으로 사용할 경우 용량과 사용시간에 비례하여 부신 억제, 골밀도 감소, 성장 장애, 눈과 피부의 합병증, 콜라겐의 합성 증가 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 살메테롤 (salmeterol)과 포르메테롤 (formeterol)과 같은 지속성 베타-2 길항제 (beta-2 agonist)는 발작에 대해 예방 효과를 나타내지만 경우에 따라서는 환자를 사망케 할 수도 있다고 경고된 바 있다. 이와 같은 다양한 부작용들로 인해 종래의 염증성 질환의 치료제들은 그 사용에 있어 신중한 고려가 필요하며, 효과가 뛰어나고 부작용이 적은 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 이를 위해서는 COPD의 발생기전에 대한 정확한 이해가 필요하다.
한편, COPD와 관련하여 현재까지 정확한 발생기전은 거의 알려져 있지 않으며, 여러 가지 치료방법이 사용되고 있으나 발병 및 경과 진행을 근본적으로 치료할 수 있는 약제는 없는 실정이다. 따라서 COPD의 병인 기전 연구 및 이에 근거한 근본적 약제 개발이 절실한 실정이다.
다만, 최근 COPD와 관련된 연구를 수행한 결과, MIP-2, CXCL-1과 같은 염증세포의 이주를 촉진하는 화학주성인자들이 COPD의 발병 및 발달에 있어 중요한 역할을 하고 있다고 보고되었다. COPD의 진행에 있어, MIP-2와 CXCL-1 같은 케모카인은 기도상피세포, 폐포세포 및 염증세포의 수용체와 결합하여 화학주성 효과를 나타내며, 폐 조직내 염증부위로 과도한 염증세포의 침윤을 유발하게 된다. 또한 케모카인은 염증세포를 활성화시켜, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 등과 같은 전염증인자들을 생산하여하게 되며, 특히 TNF-α의 경우 NF-κB, MAPK 등과 같은 염증성 신호전달체계를 활성화시켜 염증반응을 더욱 악화시킨다. 또한 케모카인은 전염증인자 뿐만 아니라 지속적인 염증반응, 폐실질조직의 손상, 폐조직내 섬유화를 일으키는 다양한 성장인자 및 활성산소족의 생산한다. 이러한 일련의 반응로 인해 COPD 환자의 가장 큰 특징인 현저한 폐기능 저하를 야기한다. 따라서, MIP-2와 CXCL-1과 같은 케모카인의 생성을 억제하는 것이 COPD의 치료에 있어 매우 중요한 방법으로 생각되고 있다. 실제, 많은 연구자들도 케모카인 억제를 중점으로 한 COPD 치료물질 개발에 힘쓰고 있다. 예를 들어, 미국공개특허 제2009-0036405호에는 RAGE와 그의 리간드의 결합을 억제하는 제제를 투여하여 COPD를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
이와 같은 배경 하에, 본 발명자들은 보다 효과적으로 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, FPS-ZM1이 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 실시양태로서, 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)"이란, 유해한 입자나 가스의 흡입에 의해 폐에 비정상적인 염증 반응이 일어나면서 이로 인해 점차 기류 제한이 진행되어 폐 기능이 저하되고 호흡곤란을 유발하게 되는 호흡기 질환을 의미한다. 상기 만성 폐쇄성 폐질환의 주된 증상은 만성 적인 기침 또는 만성 적인 가래(객담)을 비롯하여 호흡곤란 등이 있으며, 비가역적인 기도의 폐색을 동반한다는 점에서 천식과 다르며 기도 및 폐실질 염증에 의한 세기관지 및 폐실질의 병리학적 변화에 의해 발생한다. 지금까지 알려진 바에 의하면, 베타항진제, 항콜린제, 메틸잔틴계 등의 기관지 확장제 또는 부신피질 호르몬 흡입제 등이 치료제로 사용될 수 있으나, 실질적인 치료효과는 우수하지 않다고 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 상기 상기 만성 폐쇄성 폐질환은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 처리에 의하여, 치료, 개선, 예방 또는 완화되는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 만성 기관지염(chronic bronchitis), 폐기종(Emphysema) 등이 될 수 있다.
본 발명에서 용어, "만성 기관지염(chronic bronchitis)"이란, 2년 연속, 1년에 3개월 이상 가래가 있고 기침이 지속되는 질환을 의미한다. 흡연, 대기오염, 직업적 노출 등의 자극에 의한 기관지 손상이 원인으로 추정되고 있으며, 주요 증상으로는 만성 기침, 가래, 운동시 호흡곤란 등이 있다. 또한, 만성 폐쇄성 폐질환의 특징인 급성 악화가 있을 수 있으며, 이때에는 수시간에서 수일 사이 호흡곤란이 빠르게 악화되고 가래의 양이 늘어나거나 가래의 성상이 점액성에서 화농성으로 변하면서 진한 노란색이나 푸르스름한 색을 띄게 되고 점도가 높아져 뱉어내기 힘들어진다. 증상에 따라, 만성 폐쇄성 기관지염(Chronic obstructive bronchitis), 만성 세기관지염(Chronic bronchiolitis) 등으로 세분될 수도 있다.
본 발명에서 용어, "폐기종(emphysema)"이란, 종말 세기관지(terminal bronchiole) 원위부 공기공간(airspace)의 파괴로 인하여 비정상적이며 영구적인 말초 기도 및 폐포의 확장상태를 의미한다. 유해 입자와 가스의 흡입에 의하여 발생하며, 임상적으로 가장 의미있는 위험인자는 흡연으로 알려져 있다. 주요 증상으로는 만성 적인 기침과 가래, 호흡곤란 등이 있다.
본 발명의 용어 "FPS-ZM1"이란, C20H22CINO의 구조식을 갖고, 327.85의 분자량을 갖는 하기 화학식 1의 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 FPS-ZM1은 만성 폐쇄성 폐질환을 예방, 개선 또는 치료하는 유효성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 만성 폐쇄성폐질환을 비롯한 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 사용된 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 만성 폐쇄성폐질환을 비롯한 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있으며, 공인된 만성 폐쇄성폐질환 및 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환 효과를 가진다고 알려진 약물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 "약학적으로 허용가능한"이란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
상기 담체는 자연적이거나 또는 비자연적인 담체가 될 수 있는데, 제형에 따라, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제와 같은 다양한 담체를 사용하여 제제화 할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1500 ㎍/ml로 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 1000 ㎍/ml으로 포함할 수 있다.
다른 실시양태로서, 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 건강기능성 식품 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환의 억제에 도움을 주는 기능을 가질 수 있다.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 첨가할 수 있는 식품의 종류에는 별다른 제한이 없으며, 예를 들어 각종 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
상기 건강기능성 식품 조성물에는 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외에도 만성 폐쇄성기관지염, 만성 세기관지염, 폐기종, 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환 억제활성에 방해가 되지 않는 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
상기 천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당 등의 단당류; 말토스, 수크로스 등의 이당류; 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 건강기능성 식품의 제조를 위하여 사용되거나, 건강기능성 식품에 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "건강기능성 식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능성 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 원료 조성물 중 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능성 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능성 식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 개체는 만성 폐쇄성 폐질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 만성 폐쇄성 폐질환 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.
구체적으로, 상기 개체는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료가 필요한 개체로서, 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료방법은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환 유도 동물 모델에서 우수한 치료효과를 나타내었으므로, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방, 치료 또는 개선에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 1b는 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1f는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1g는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1h는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1i는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1j는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1k는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1l은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1m은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1n은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1o는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 세포자멸과 관련된 성분인 Bcl2 및 Bax의 수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 상기 Bcl2의 수준 대비 Bax의 수준의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2b는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직에서 RAGE의 발현을 분석한 면역화학염색 결과를 나타내는 현미경사진이다.
도 3a는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3b는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3c는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵과 세포질에서의 발현정도와 Nrf2의 억제단백질로 기능하는 Keap1의 발현을보인 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1을 처리하고, 세포내 활성산소종(Reacitve oxygen species, ROS)의 양을 나타내는 DCF-DA (2‘,7’-dichlorofluorescin diacetate)를 이용하여 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 활성산소종(Reacitve oxygen species, ROS)의 양을 나타내는 DCF-DA (2‘,7’-dichlorofluorescin diacetate)를 이용하여 세포내 산화적 스트레스의 변화를 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 사진이다.
도 4c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4d은 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, GSH 및 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, xRAGE 및 mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 5b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, sRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5d는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, serin phosphorylation of RelA p65의 활성을 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵에서의 발현정도를 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 RAGE와 Nrf2의 발현을 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 면역형광염색사진이다.
도 5h는 도5g의 RAGE 면역형광염색결과를 그래프로 수치화시킨 그래프로써, 5g그림에서 DAPI로 염색된 핵의 개수를 기준으로, 초록색으로 염색된 RAGE가 핵 주변의 세포질에서 발현하는 부분을 음영계측하여 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5i는 도5g의 Nrf2 면역형광염색결과를 그래프로 수치화시킨 그래프로써, 5g그림에서 DAPI로 염색된 핵의 개수를 기준으로, 빨강색으로 염색된 Nrf2가 핵에서 겹쳐 발현하는 부분은 음영계측하여 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 6b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6e는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6g는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6h는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6i는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6j는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6k는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6l은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6m은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6n은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 7b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7e는 대조군 마우스와 Nrf2가 낙아웃된 마우스에서 Nrf2의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 사진이다.
도 7f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진이다.
도 7g는대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진이다.
도 8은 만성 폐손상에 대한 FPS-ZM1의 분자적 작용기작의 개요를 나타내는 개략도이다.
도 1b는 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1f는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1g는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1h는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1i는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1j는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1k는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1l은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1m은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1n은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1o는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 세포자멸과 관련된 성분인 Bcl2 및 Bax의 수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 상기 Bcl2의 수준 대비 Bax의 수준의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2b는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직에서 RAGE의 발현을 분석한 면역화학염색 결과를 나타내는 현미경사진이다.
도 3a는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3b는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3c는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵과 세포질에서의 발현정도와 Nrf2의 억제단백질로 기능하는 Keap1의 발현을보인 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1을 처리하고, 세포내 활성산소종(Reacitve oxygen species, ROS)의 양을 나타내는 DCF-DA (2‘,7’-dichlorofluorescin diacetate)를 이용하여 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 활성산소종(Reacitve oxygen species, ROS)의 양을 나타내는 DCF-DA (2‘,7’-dichlorofluorescin diacetate)를 이용하여 세포내 산화적 스트레스의 변화를 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 사진이다.
도 4c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4d은 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, GSH 및 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, xRAGE 및 mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 5b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, sRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5d는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, serin phosphorylation of RelA p65의 활성을 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵에서의 발현정도를 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 RAGE와 Nrf2의 발현을 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 면역형광염색사진이다.
도 5h는 도5g의 RAGE 면역형광염색결과를 그래프로 수치화시킨 그래프로써, 5g그림에서 DAPI로 염색된 핵의 개수를 기준으로, 초록색으로 염색된 RAGE가 핵 주변의 세포질에서 발현하는 부분을 음영계측하여 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5i는 도5g의 Nrf2 면역형광염색결과를 그래프로 수치화시킨 그래프로써, 5g그림에서 DAPI로 염색된 핵의 개수를 기준으로, 빨강색으로 염색된 Nrf2가 핵에서 겹쳐 발현하는 부분은 음영계측하여 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 6b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6e는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6g는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6h는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6i는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6j는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6k는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6l은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6m은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6n은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 7b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7e는 대조군 마우스와 Nrf2가 낙아웃된 마우스에서 Nrf2의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 사진이다.
도 7f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진이다.
도 7g는대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진이다.
도 8은 만성 폐손상에 대한 FPS-ZM1의 분자적 작용기작의 개요를 나타내는 개략도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 폐기종 동물모델의 제작
돼지 췌장유래 엘라스타제(Porcine Pancreatic Elastase, PPE)를 마우스에 주사하여, 폐기종 동물모델을 제작하였다.
구체적으로, 실험동물로는 8-10주령의 (20-25g) C57BL/6 계열의 야생형 마우스와, Nrf2-낙아웃 마우스를 이용하였고 고형사료와 물을 어떠한 제약 없이 섭취하도록 하였으며, 온도는 22-24℃, 습도는 50±10%가 유지되도록 하고, 조명은 밤낮 주기(12시간 주/야)가 조절되는 실험실 환경에서 사육하였다. 본 실험은 강원대학교 동물실험윤리 위원회의 규정에 따라 시행되었다 (승인번호: KW-150820-1). 돼지 췌장유래 엘라스타제 (PPE)는 5U/100g의 농도로 생리식염수에 녹여 사용 전까지 ?20℃에서 보관하였다. 항정신성 동물전용 마취제인 졸레틸(zoletile)을 생리식염수에 1:10의 비율로 희석하여 마리당 150-200cc의 용량을 투여하여 마취를 시킨뒤, 기도 내 삽관 투여법을 사용하여 기도 내에 강제로 5U/100g PPE를 처치하였고, PPE를 처치한 날을 기준으로 14일동안 매일간 FPS-ZM1을 1mg/kg의 양으로 복강내 투여하였다. 생리식염수만 투여한 대조군을 설정하여 비교 분석하였다.
실시예
2: 폐기종 동물모델에 투여된 FPS-ZM1의 효과
실시예
2-1: 조직검사
정상 마우스 또는 상기 실시예 1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 상기 FPS-ZM1의 주사에 따른, 폐조직의 손상수준을 광학현미경으로 확인하였다(도 1a). 이때, FPS-ZM1는 1mg/kg의 투여량으로 주사하였다.
도 1a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다. 도 1a에서 보듯이, 정상 마우스의 폐조직에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직이 크게 손상되었으나, FPS-ZM1의 주사에 의해, 폐기종 동물모델의 손상된 폐조직이 회복됨을 확인하였다.
이어, 상기 도 1a의 현미경사진으로부터, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 정량분석하였다(도 1b). 대략적으로, 상기 도 1a에서 촬영한 조직사진을 이용하여 혈관이나 기도가 포함되지 않은 무작위적으로 정한 시야에서 폐포강(하얀부분)을 선택하여 한 슬라이드당 약 30개의 선을 그어 그 길이를 젠 후 그려진 선의 길이를 평균내어 정한 값을 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept, Lm)로 설정하였다. 상기 Lm은 폐질환의 병리학적 특성인 종말세기관지 및 폐포에 포함된 공기공간의 비정상적인 확장을 측정하는 수단으로 사용하였다.
도 1b는 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리 및 mean linear intercept를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1b에서 보듯이, Lm을 통해 정상 마우스의 폐조직에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직에서 폐포강(흰부분)의 길이가 현저하게 증가되었고, FPS-ZM1의 주사에 의해, 폐포강(흰부분)의 길이가 감소됨을 확인하였다.
따라서, FPS-ZM1의 처리에 의하여 비정상적으로 확장된 폐포강이 회복됨을 알 수 있었다.
실시예
2-2:
기관지내
폐 삼출물 분석
정상 마우스 또는 상기 실시예 1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이로부터 기관지내 폐 삼출물을 각각 수득하였다.
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포, 대식세포 및 사이토카인(IL-6 및 TNF-α) 수준을 분석하고, 항산화 활성과 연관된 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였으며, 세포자멸과 연관된 Bcl2 및 Bax의 수준을 분석하였다.
실시예
2-2-1:
BAL
(
Bronchoalveolar
lavage
) 세포 수준 분석
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL 세포수준을 분석하였다(도 1c).
도 1c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1c에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 BAL 세포가 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, BAL 세포의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
2-2-2: 대식세포 수준 분석
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석하였다(도 1d).
도 1d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1d에서 보듯이, 중성구의 경우에는 정상 마우스와 폐기종 동물모델에서 별다른 차이를 나타내지 않았으나, 대식세포 및 림프구의 경우에는 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에서 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 대식세포 및 림프구의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
2-2-3: 사이토카인 수준 분석
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF(Bronchoalveolar lavage fluid)과, 상기 폐기종 동물모델로부터 수득한 혈청 및 폐조직으로 부터 수득한 단백질 분획에서, IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다.
실시예
2-2-3-1:
BALF
(
Bronchoalveolar
lavage
fluid) 내 IL-6 및
TNF
-α의 수준 분석
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 1e 및 1f).
도 1e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 1f는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1e 및 1f에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
2-2-3-2: 혈청 내 IL-6 및
TNF
-α의 수준 분석
상기 수득한 혈청에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 1g 및 1h).
도 1g는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 1h는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1g 및 1h에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 혈청에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
2-2-3-3: 단백질분획 내 IL-6 및
TNF
-α의 수준 분석
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 1i 및 1j).
도 1i는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 1j는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1i 및 1j에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, IL-6의 수준은 오히려 증가하는 반면, TNF-α의 수준은 저하됨을 확인하였다.
실시예
2-2-4: 항산화 활성 관련 성분의 분석
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 항산화 활성과 관련된 성분인 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였다.
실시예
2-2-4-1: 산화질소 수준 분석
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석하였다(도 1k).
도 1k는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1k에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 산화질소가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 산화질소의 수준이 정상 마우스의 수준으로 저하됨을 확인하였다.
실시예
2-2-4-2: SOD 활성 분석
상기 수득한 폐조직의 단백질분획의 SOD 활성을 분석하였다(도 1l).
도 1l은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획의 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1l에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐조직의 단백질분획의 SOD 활성은 낮은 수준을 나타내지만, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 상기 SOD 활성이 정상 마우스의 수준으로 회복됨을 확인하였다.
실시예
2-2-4-3:
GSH
수준 분석
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석하였다(도 1m).
도 1m은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1m에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에는 GSH가 낮은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, GSH의 수준이 정상 마우스의 수준으로 회복됨을 확인하였다.
실시예
2-2-4-4:
GSSG
수준 분석
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석하였다(도 1n).
도 1n은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1n에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에는 GSSG가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, GSSG의 수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
2-2-5:
세포자멸
관련 성분의 분석
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 세포자멸과 관련된 성분인 Bcl2 및 Bax의 단백질수준을 분석하였다(도 1o).
도 1o는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 세포자멸과 관련된 성분인 Bcl2 및 Bax의 수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 상기 Bcl2의 수준 대비 Bax의 수준의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 1o에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐 조직의 단백질 분획에는 Bax가 높은 수준으로 포함되어 있고, Bcl2가 낮은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, Bax의 수준이 감소됨을 확인하였다.
일반적으로 세포사멸이 일어나면 Bax의 발현이 증가하고 Bcl2의 발현이 감소하는 것으로 알려져 있다. 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에서 Bax가 노은 수준으로 포함되어 있고, Bcl2가 낮은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, Bcl2의 발현은 크게 회복되지 않았으나 Bax의 발현이 폐기종 모델에 비하여 상대적으로 낮은 발현을 보이는 것을 확인하였다.
실시예
3: 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 작용기작 분석
실시예
3-1: RAGE의 수준 분석
RAGE의 발현을 조절할 경우, 만성폐질환에 대한 치료효과를 나타낼 수 있을 것으로 가정하고, FPS-ZM1에 의하여 RAGE의 다양한 이형(isoform)인 membrane-bound RAGE (xRAGE와 mRAGE)와 soluble RAGE (sRAGE) 의 발현수준이 변화되는지를 확인하고자 하였다.
이를 위하여, 막결합 형태의 이형 RAGE인 xRAGE 및 mRAGE와 decoy 역할을 수행하는 수용형 RAGE인 sRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석법, 효소면역 측정법 및 면역화학염색법을 통해 분석하였다.
실시예
3-1-1:
기관지내
폐 삼출물에서 RAGE의 수준 분석
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 분석하였다(도 2a). 이때, 웨스턴블럿 분석을 통해 측정된 각 단백질의 측정값은 각 시료에 포함된 베타 액틴의 수준으로 정규화하여 정량분석하였다.
도 2a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2a에서 보듯이, xRAGE의 수준은 정상 마우스 보다는 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타내었고, mRAGE의 수준은 정상 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내었으며, FPS-ZM1의 주사에 의하여 변화되지 않았다. 이에 반하여, sRAGE의 수준은 정상 마우스 보다는 폐기종 동물모델에서 상대적으로 낮은 수준을 나타내었고, 상기 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사할 경우, 정상수준으로 회복됨을 확인하였다.
실시예
3-1-2:
기관지내
폐 삼출물의 단백질에서
mRAGE의
수준 분석
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석하였다(도 2b).
도 2b는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2b에서 보듯이, mRAGE의 수준은 정상 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내는 것으로 확인된 도 2a의 결과와는 달리, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준의 경우에는 정상 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 변화되지 않음을 확인하였다.
실시예
3-1-3:
혈청내에서
sRAGE의
수준분석
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 혈청내에서 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 2c).
도 2c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2c에서 보듯이, 정상 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.
실시예
3-1-4:
기관지내
폐 삼출물의
BALF내에서
sRAGE의
수준분석
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내에서 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 2d).
도 2d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2d에서 보듯이, 정상 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.
실시예
3-1-5: 면역화학염색 분석
면역염색의 대상이 되는 시료를 포르말린으로 고정시키고, 파라핀으로 포매한 다음, 각각의 조직박편을 제작하였다. 상기 제작된 조직박편에 포함된 파라핀을 제거하고, 이를 수화시킨 후, 상기 조직박편에 포함된 세포의 기능과 조직의 세포바깥물질 구성에 대한 정보를 알기 위하여 Avidin-Biotin Conjugation 방법을 사용하여 항원-항체간의 반응을 이용하여 면역화학염색을 수행하였다(도 2e).
도 2e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직에서 RAGE의 발현을 분석한 면역화학염색 결과를 나타내는 현미경사진이다.
도 2e에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 면역화학염색에 의해 갈색으로 표시되는 RAGE의 발현수준이 증가되었으나, FPS-ZM1를 투여한 경우, RAGE의 발현수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
3-2: DAMP(Damage-associated molecular pattern) 활성에 미치는 영향 분석
실시예
3-2-1: RAGE 신호전달에 미치는 영향 분석
폐기종 동물모델에서는 다양한 리간드들이 수용체인 RAGE와 결합한 후, 다양한 신호전달경로를 활성화시켜서 염증반응을 유발시킨다고 알려져 있다.
이처럼 폐기종 동물모델에서 발생되는 염증반응을 매개하는 신호전달 경로를 분석하기 위한 한 가지 방편으로서, p65 NF-kB의 신호전달과 관련된 단백질인 IKKα, IKKβ, 인산화된 p65 NF-kB(p-S276-RelA/p65, p-S536-RelA/p65) 및 인산화되지 않은 p65 NF-kB(RelA/p65)의 발현수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 비교하였다(도 3a).
도 3a는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3a에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 IKKα, IKKβ 및 인산화된 p65 NF-kB(p-S276-RelA/p65, p-S536-RelA/p65)의 발현수준이 증가되었으나, FPS-ZM1의 투여에 의하여, 이들 증가된 단백질의 발현수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
3-2-2:
MAPK
신호전달에 미치는 영향 분석
다른 방편으로서, RAGE 관련 신호전달 경로로 알려진 MAPK 신호전달에 관여하는 JNK1/2, ERK1/2 및 p38의 인산화수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 비교하였다(도 3b).
도 3b는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3b에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 JNK1/2, ERK1/2 및 p38의 인산화 수준이 증가되었으나, FPS-ZM1의 투여에 의하여, 이들 증가된 인산화수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
3-2-3:
Nrf2
신호전달에 미치는 영향 분석
폐기종 동물모델에서 나타나는 산화 스트레스를 조절시키는 대표적인 항산화 전사인자의 Nrf2 신호전달 수준의 변화가 FPS-ZM1를 투여에 의하여 조절될수 있는지 확인하기 위하여 폐조직의 세포로부터 세포질 분획과 핵 분획을 분리한 후, Nrf2 시그널에 관여하는 핵 또는 세포질에서 Nrf2의 발현수준 변화 및 Keap1의 발현수준 변화를 웨스턴블럿 분석을 통해 비교하였다(도 3c). 이때, 내부대조군으로는 핵단백질인 Lamin A/C와 세포질 단백질인 β-액틴을 사용하였다.
도 3c는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵과 세포질에서의 발현정도와 Nrf2의 억제단백질로 기능하는 Keap1의 발현수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3c에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 세포질에 존재하는 Nrf2가 핵으로 이동함을 확인하였으나, FPS-ZM1의 투여에 의하여, Nrf2가 핵으로 이동하는 수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
4: 만성
폐질환
in vitro 모델에 대한 FPS-ZM1의 효과
실시예
4-1:
유세포
분석
마우스 유래 제2형 폐상피세포에 0, 0.1 또는 0.5%의 담배연기 추출물을 처리하여 만성 폐질환 in vitro 모델을 제작한 다음, 상기 모델에 FPS-ZM1을 500 또는 1000nM의 수준으로 처리하였다.
이어, 상기 세포를 대상으로 DCFDA 염색을 수행한 후, 유세포 분석을 수행하였다(도 4a).
도 4a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1을 처리하고, 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4a에서 보듯이, FPS-ZM1을 처리하면, 담배연기 추출물에 의한 폐상피세포의 손상을 회복시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예
4-2:
공초점
현미경 분석
폐상피세포내에서 상대적인 DCFDA의 발현수준을 응영정도로 비교하기 위하여, 상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델을 공초점 현미경으로 관찰하였다(도 4b).
도 4b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포의 변화를 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 사진이다.
도 4b에서 보듯이, FPS-ZM1을 처리하면, 담배연기 추출물에 의한 폐상피세포의 손상을 회복시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예
4-3: 산화질소 수준 분석
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 산화질소의 수준을 분석하였다(도 4c).
도 4c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4c에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 세포내 산화질소의 수준이 증가되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 증가된 산화질소의 수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
4-4: SOD 활성 분석
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에서 확인된 SOD 활성을 분석하였다(도 4d).
도 4d은 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4d에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 SOD 활성이 감소되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 감소된 SOD 활성이 회복됨을 확인하였다.
실시예
4-5:
GSH
및
GSSG
수준 분석
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 GSH 및 GSSG의 수준을 분석하였다(도 4e).
도 4e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, GSH 및 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4e에서 보듯이, 담배연기 추출물이 처리되지 않은 마우스 유래 제2형 폐상피세포는 FPS-ZM1를 처리하더라도, GSH 및 GSSG의 수준이 변화되지 않았으나, 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1를 처리하면, GSH의 수준이 증가되고, GSSG의 수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
4-6: IL-6의 수준 분석
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 IL-6의 수준을 분석하였다(도 4f).
도 4f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4f에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 세포내 IL-6의 수준이 증가되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 증가된 IL-6의 수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
4-7:
TNF
-α의 수준 분석
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 4g).
도 4g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4g에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 세포내 TNF-α의 수준이 증가되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 증가된 TNF-α의 수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예
5: 만성
폐질환
in vitro 모델에서 FPS-ZM1의 작용기작 분석
실시예
5-1: RAGE의 수준 분석
실시예 4-1의 방법으로 만성 폐질환 in vitro 모델에 FPS-ZM1를 처리한 다음, 상기 모델에 포함된 xRAGE 및 mRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 분석하였다(도 5a). 또한, 만성 폐질환 in vitro 모델에 FPS-ZM1를 처리한 다음, 상기 모델에 포함된 mRAGE의 수준을 ELISA 방법으로 정량분석하였다(도 5b).
도 5a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, xRAGE 및 mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이고, 도 5b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
한편, 실시예 4-1의 방법으로 만성 폐질환 in vitro 모델에 FPS-ZM1를 처리한 다음, 상기 모델에 포함된 sRAGE의 수준을 정량분석하였다(도 5c).
도 5c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, sRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다. 도 5c에서 보듯이, 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 담배연기 추출물을 처리할 경우, 농도의존적으로 sRAGE의 수준이 감소되는 경향을 나타내었고, 이러한 sRAGE의 수준감소는 FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.
실시예
5-2: 작용기작 분석
마우스 유래 제2형 폐상피세포에 담배연기추출물을 처치하여 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델을 제작하고, 상기 모델을 이용하여 FPS-ZM1의 처리에 의한 회복효과를 관찰하기 위하여 폐상피세포주의 단백질 분획을 이용하여 웨스턴블럿을 수행하였다.
실시예
5-2-1: RAGE 신호전달에 미치는 영향 분석
p65 NF-kB의 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-1의 방법으로 분석하였다(도 5d).
도 5d는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5d에서 보듯이, 담배연기추출물에 의하여 NF-kB에 관련한 활성단백질(IKKa, IKKb, p65 인산화)의 수준이 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.
실시예
5-2-2:
MAPK
신호전달에 미치는 영향 분석
MAPK 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-2의 방법으로 분석하였다(도 5e).
도 5e는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5ed에서 보듯이, 담배연기추출물에 의하여 염증반응에 관여하는 또다른 매커니즘으로 알려진 MAPK 신호전달 경로를 구성하는 단백질의 수준이 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.
실시예
5-2-3:
Nrf2
신호전달에 미치는 영향 분석
항산화 전사인자의 Nrf2 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-3의 방법으로 분석하였다(도 5f).
도 5f는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵에서의 발현수준과 Lamin A/C의 발현수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5f에서 보듯이, 세포질에서 핵내로 이동한 Nrf2의 양이 담배연기추출물에 의하여 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.
실시예
5-2-4:
면역형광염색을
통한 RAGE 신호전달 및
Nrf2
신호전달에 미치는 영향 분석
상기 확인된 세포내 RAGE 수용체의 발현수준과 핵내 Nrf2 수준의 증가에 미치는 FPS-ZM1의 치료효과를 검증하기 위하여, 상기 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델을 면역형광염색하여 FPS-ZM1의 처리에 따른 변화를 측정하였다(도 5g 내지 5i).
도 5g는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 RAGE와 핵내 Nrf2의 수준을 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 면역형광염색사진이고, 도 5h는 상기 면역형광염색된 세포내 RAGE의 발현수준을 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 5i는 상기 면역형광염색된 핵내 Nrf2의 수준을 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5g 내지 5i에서 보듯이, 담배연기추출물에 의하여 세포막의 RAGE의 발현수준(초록색)과 핵내의 Nrf2의 수준(빨간색)이 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.
실시예
6:
Nrf2가
낙아웃된
마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 대한 FPS-ZM1의 효과
실시예
6-1:
Nrf2가
낙아웃된
마우스로 제작된 폐기종 동물모델의 제작
돼지 췌장유래 엘라스타제(Porcine Pancreatic Elastase, PPE)를 Nrf2가 낙아웃된 마우스(Jackson Laboratory)에 주사하여, 폐기종 동물모델을 제작하였다.
실시예
6-2: 조직검사
대조군 마우스(Nrf2가 낙아웃된 마우스) 또는 상기 실시예 6-1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 상기 FPS-ZM1의 주사에 따른, 폐조직의 손상수준을 광학현미경으로 확인하였다(도 6a).
도 6a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다. 도 6a에서 보듯이, 대조군 마우스의 폐조직에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직이 크게 손상되었으며, FPS-ZM1를 주사하여도, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델의 손상된 폐조직이 회복되지 않음을 확인하였다.
이어, 상기 도 6a의 현미경사진으로부터, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리 및 mean linear intercept를 정량분석하였다(도 6b). 대략적으로, 상기 도 6a에서 촬영한 조직사진을 이용하여 혈관이나 기도가 포함되지 않은 무작위적으로 정한 시야에서 폐포강(하얀부분)을 선택하여 한 슬라이드당 약 30개의 선을 그어 그 길이를 젠 후 그려진 선의 길이를 평균내어 정한 값을 Lm(mean linear intercept)으로 설정하였다. 상기 Lm은 폐질환의 병리학적 특성인 종말세기관지 및 폐포에 포함된 공기공간의 비정상적인 확장을 측정하는 수단으로 사용하였다.
도 6b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6b에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에는 FPS-ZM1를 주사하여도, Lm 값이 감소되지 않았고, 오히려 증가하는 양상을 나타내었다.
따라서, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서는, FPS-ZM1를 처리하여도, 비정상적으로 확장된 폐포강이 회복되지 않음을 알 수 있었다.
실시예
6-3:
기관지내
폐 삼출물 분석
대조군 마우스 또는 상기 실시예 6-1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이로부터 기관지내 폐 삼출물을 각각 수득하였다.
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포, 대식세포 및 사이토카인(IL-6 및 TNF-α) 수준을 분석하고, 항산화 활성과 연관된 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였다.
실시예
6-3-1:
BAL
(
Bronchoalveolar
lavage
) 세포 수준 분석
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL 세포수준을 분석하였다(도 6c).
도 6c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6c에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 BAL 세포가 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, BAL 세포의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
6-3-2: 대식세포 수준 분석
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석하였다(도 6d).
도 6d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6d에서 보듯이, 대식세포, 중성구 및 림프구는 모두 대조군 마우스에 비하여 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타낸다는 점에서는 유사하지만, FPS-ZM1의 주사에 의한 효과면에서는 구별됨을 확인하였다. 즉, 폐기종 동물모델에서 측정된 대식세포 및 중성구의 수준은 FPS-ZM1의 주사에 의해 감소되었으나, 림프구의 수준은 FPS-ZM1의 주사에 의해 감소되지 않고 오히려 증가됨을 확인하였다.
실시예
6-3-3: 사이토카인 수준 분석
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF(Bronchoalveolar lavage fluid), 혈청 및 단백질에서 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다.
실시예
6-3-3-1:
BALF
(
Bronchoalveolar
lavage
fluid) 내 IL-6 및
TNF
-α의 수준 분석
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 6e 및 6f).
도 6e는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6e 및 6f에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
6-3-3-2: 혈청 내 IL-6 및
TNF
-α의 수준 분석
상기 수득한 혈청에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 6g 및 6h).
도 6g는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6h는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6g 및 6h에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 혈청에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
6-3-3-3: 단백질분획 내 IL-6 및
TNF
-α의 수준 분석
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 6i 및 6j).
도 6i는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6j는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6i 및 6j에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
6-3-4: 항산화 활성 관련 성분의 분석
상기 수득한 기관지내 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 항산화 활성과 관련된 성분인 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였다.
실시예
6-3-4-1: 산화질소 수준 분석
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석하였다(도 6k).
도 6k는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6k에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 산화질소가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 산화질소의 수준이 저하됨을 확인하였다.
실시예
6-3-4-2: SOD 활성 분석
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 SOD 활성을 분석하였다(도 6l).
도 6l은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6l에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 SOD 활성은 낮은 수준을 나타내고, FPS-ZM1를 주사하면, SOD 활성이 더욱 감소됨을 확인하였다.
실시예
6-3-4-3:
GSH
수준 분석
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석하였다(도 6m).
도 6m은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6m에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획에는 GSH가 낮은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1를 주사하여도 GSH의 수준이 변화되지 않음을 확인하였다.
실시예
6-3-4-4:
GSSG
수준 분석
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석하였다(도 6n).
도 6n은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6n에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획에는 GSSG가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1를 주사하여도 GSSG의 수준이 변화되지 않음을 확인하였다.
실시예
7:
Nrf2가
낙아웃된
마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 작용기작 분석
실시예
7-1:
기관지내
폐 삼출물에서 RAGE의 수준 분석
Nrf2가 낙아웃된 마우스 또는 상기 실시예 6-1의 방법으로 제조된 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이로부터 기관지내 폐 조직을 각각 수득하였다.
상기 수득한 각각의 기관지내 폐 조직에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 분석하였다(도 7a). 이때, 웨스턴블럿 분석을 통해 측정된 각 단백질의 측정값은 각 시료에 포함된 베타 액틴의 수준으로 정규화하여 정량분석하였다.
도 7a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다. 도 7a에서 보듯이, xRAGE 및 mRAGE의 수준은 대조군 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내었으며, FPS-ZM1의 주사에 의하여 변화되지 않았다. 이에 반하여, sRAGE의 수준은 대조군 마우스 보다는 폐기종 동물모델에서 상대적으로 낮은 수준을 나타내었고, 상기 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사할 경우, 대조군 마우스보다도 상대적으로 높은 수준으로 증가됨을 확인하였다.
실시예
7-2:
기관지내
폐 삼출물의 단백질에서
mRAGE의
수준 분석
상기 실시예 7-1에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 조직에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석하였다(도 7b).
도 7b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7b에서 보듯이, mRAGE의 수준은 대조군 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내는 것으로 확인된 도 7a의 결과와는 달리, 기관지내 폐 조직에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준의 경우에는 대조군 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 다소 저하됨을 확인하였다.
실시예
7-3:
기관지내
폐 삼출물의
혈청내에서
sRAGE의
수준분석
상기 실시예 7-1에서 수득한, 각각의 혈청에 포함된 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 7c).
도 7c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7c에서 보듯이, 대조군 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.
실시예
7-4:
기관지내
폐 삼출물의
BALF내에서
sRAGE의
수준분석
상기 실시예 7-1에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내에서 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 7d).
도 7d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7d에서 보듯이, 대조군 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.
실시예
7-5:
Nrf2의
발현수준 분석
대조군 마우스와 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서 Nrf2의 발현수준을 단백질 수준에서 확인하고자 웨스턴블롯 분석을 통해 비교하였다(도 7e).
도 7e는 대조군 마우스와 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서 Nrf2의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 사진이다. 상기 도 7e에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서는 Nrf2가 발현되지 않음을 확인하였다.
실시예
7-6: DAMP(Damage-associated molecular pattern) 활성에 미치는 영향 분석
상기 제작된 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이에 따른 RAGE 신호전달 또는 MAPK 신호전달에 미치는 영향을 분석하였다.
실시예
7-6-1: RAGE 신호전달에 미치는 영향 분석
Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이의 폐조직에서 p65 NF-kB의 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-1의 방법으로 분석하였다(도 7f). 이때, 대조군으로는 Nrf2가 낙아웃된 마우스를 사용하였다.
도 7f는 대조군마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 7f에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사한 경우, NF-kB의 subunit인 IKKa. IKKb, RelA p65의 serin잔기 (S276과 S536)의 인산화 활성에 별다른 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
상기 도 7f의 결과를 정상 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사한 결과(도 3a)에 비추어 볼 때, Nrf2가 NF-kB의 활성을 조절하는 중요한 인자로서 작용할 것으로 분석되었다.
실시예 7-6-2: MAPK 신호전달에 미치는 영향 분석
Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이의 폐조직에서 MAPK 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-2의 방법으로 분석하였다(도 7g).
도 7g는 대조군마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 7g에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사한 경우, JNK1/2, ERK1/2 및 p38을 포함하는 MAPK 신호전달의 인산화 활성에 별다른 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
상기 도 7g의 결과를 정상 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사한 결과(도 3b)에 비추어 볼 때, Nrf2가 MAPK 신호전달의 활성을 조절하는 중요한 인자로서 작용할 것으로 분석되었다.
상술한 실시예의 결과를 종합하면 FPS-ZM1의 작용효과는 도 8을 통해 설명할 수 있다.
도 8은 만성 폐손상에 대한 FPS-ZM1의 분자적 작용기작의 개요를 나타내는 개략도이다.
도 8에서 보듯이, 만성폐쇄성폐질환을 유발한다고 알려진 담배와 같은 유독성 인자에 노출되었을 경우, 폐를 구성하는 다양한 세포들이 손상을 받게 되어 S100A6, S100A8, HMGB1와 같은 RAGE라는 수용체의 리간드로 알려진 물질들의 발현을 유도하게 되고, 이러한 리간드들이 과도하게 많아지면, 폐상피세포에 주로 존재하는 것으로 알려진 RAGE라는 수용체를 매개로 하위 DAMP 시그널(NF-kB 및 MAPKs)의 활성화를 유도하게 되는데, 이러한 하위 DAMP 시그널의 활성화는 상기 유독성 인자에 의하여 활성화되는 항산화 전사 인자(Nrf2)에 의해 영향을 받는다. 그러나, 본 발명에서 제공하는 FPS-ZM1를 처리하면 상기 FPS-ZM1가 하위 DAMP 시그널(NF-kB 및 MAPKs)의 활성화를 억제할 뿐만 아니라, 항산화 전사 인자(Nrf2)의 활성화를 억제함으로써, 결과적으로는 만성폐쇄성폐질환에 대한 치료효과를 나타내는 것으로 분석되었다.
Claims (6)
- FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 만성 폐쇄성 폐질환은 만성 기관지염(chronic bronchitis) 또는 폐기종(Emphysema)인 것인, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 만성 기관지염은 만성 폐쇄성 기관지염(Chronic obstructive bronchitis) 또는 만성 세기관지염(Chronic bronchiolitis)인 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
- FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학 조성물을, 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170056938A KR101901062B1 (ko) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Fps-zm1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170056938A KR101901062B1 (ko) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Fps-zm1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101901062B1 true KR101901062B1 (ko) | 2018-09-21 |
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ID=63720799
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101901062B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115300526A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-11-08 | 上海市第六人民医院 | 一种搭载有FPS-ZM1的Co-MOF复合纳米颗粒及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150079111A1 (en) | 2012-06-05 | 2015-03-19 | Jonas Axelsson | Mechanism, diagnostic, and treatments for complications of renal failure |
| US20160305934A1 (en) | 2013-12-05 | 2016-10-20 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for identifying and treating cachexia or pre-cachexia |
-
2017
- 2017-05-04 KR KR1020170056938A patent/KR101901062B1/ko active IP Right Grant
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| CN115300526B (zh) * | 2022-01-05 | 2024-05-14 | 上海市第六人民医院 | 一种搭载有FPS-ZM1的Co-MOF复合纳米颗粒及其应用 |
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