KR101901062B1 - Pharmaceutical composition for preventing or treating chronic obstructive pulmonary diseases(COPD), comprising FPS-ZM1 or pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition for preventing or treating chronic obstructive pulmonary diseases(COPD), comprising FPS-ZM1 or pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of chronic obstructive pulmonary disease comprising FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease comprising FPS-ZM1 or a pharmacologically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease comprising the above FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a composition for treating or preventing chronic obstructive pulmonary disease, To a subject suffering from, or susceptible to, chronic obstructive pulmonary disease. ≪ Desc /
천식과 함께 대표적인 폐질환의 하나인 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 비가역적인 기도의 폐색을 동반한다는 점에서 천식과 다르며 현재 세계 사망률 4위를 차지하고 있고, 10대 질환 중 유일하게 그 발병률이 증가하는 중요한 질환이다. COPD는 기도 및 폐실질 염증에 의한 세기관지 및 폐실질의 병리학적 변화에 의해 발생하는 병으로, 폐쇄성 세기관지염 및 폐기종(폐실질 파괴)을 특징으로 한다. 만성 폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)의 종류에는 만성 폐쇄성기관지염(Chronic obstructive bronchitis), 만성 세기관지염(Chronic bronchiolitis) 및 폐기종(Emphysema)이 있다. COPD 원인 중 흡연은 가장 중요한 원인으로 생각되고 있다. 흡연은 폐 조직내 강한 독성물질로 작용하여, 산화물질, 전염증인자 및 화학주성인자의 생성을 촉진하게 되고, 이는 호중구와 같은 염증세포들의 과도한 이주를 촉진하게 된다. 폐 조직내로 이동된 염증세포는 역시 많은 염증성 매개물질을 분비하게 되어 폐 조직내 염증을 더욱 악화시키게 된다. 이러한 염증반응을 촉진하는 매개물질로는 TNF-α, MIP-1, CXCL-1 등이 주로 알려져 있으며, 담배연기로 인한 염증반응시 중요한 Marker로써 활용되고 있다. 현재 만성 폐쇄성 폐질환에 사용되는 치료물질은 폐 조직내 염증을 개선하는 것을 중점적으로 개발되어 오고 있으며, 주로 스테로이드제제, 항염제 등이 사용되고 있다. 그러나 이러한 치료물질들은 면역억압 및 내성 등의 다양한 부작용을 야기하여 장기간 치료가 필요한 만성 폐쇄성 폐질환 환자에게는 부적합하다.Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), one of the most common pulmonary diseases with asthma, differs from asthma in that it is associated with irreversible airway obstruction. It currently occupies the fourth highest global mortality rate, It is an important disease that the incidence increases. COPD is a disease caused by a pathologic change of bronchioles and lung parenchyma caused by airway and pulmonary parenchymal inflammation, characterized by obstructive bronchiolitis and emphysema (pulmonary parenchymal destruction). Types of Chronic Obstructive Pulmonary Disease include Chronic obstructive bronchitis, Chronic bronchiolitis, and Emphysema. Smoking is one of the most important causes of COPD. Smoking acts as a strong toxic substance in the lung tissue, promoting the production of oxidants, proinflammatory and chemotactic factors, which promotes excessive migration of inflammatory cells such as neutrophils. Inflammatory cells transferred into lung tissue also secrete many inflammatory mediators, further exacerbating inflammation in lung tissue. TNF-α, MIP-1, and CXCL-1 are known as mediators that promote inflammation, and they are used as an important marker in the inflammatory reaction caused by tobacco smoke. Currently, therapeutic agents used in chronic obstructive pulmonary disease have been mainly developed to improve inflammation in lung tissues, and steroid agents and anti-inflammatory agents are mainly used. However, these therapeutic substances cause various side effects such as immunosuppression and tolerance and are not suitable for patients with chronic obstructive pulmonary disease requiring long-term treatment.
지금까지 천식을 비롯한 COPD의 경우 염증성 질환의 치료를 위해 항염증 작용이나 기관지확장 효과를 갖는 치료제를 이용하여 왔다. 그런 기존의 상당수 치료제들은 많은 부작용으로 사용시 주의를 요하고 있다. 대표적인 치료제는 글루코콜티코이드 (glucocorticoid), 루코트리엔 모디파이어(leukotriene modifiers), 데오필린(theophylline) 등이 있다. 글루코콜티코이드(glucocorticoid)는 효과 면에서는 강력하나 선택적으로 작용하는 것이 아니라 모든 면역반응과 항염증반응을 억제하기 때문에 경우에 따라서 필요한 면역반응까지 억제하는 문제점이 있으며, 약물부작용이 문제가 되어 흡입 치료를 시행하고 있다. 루코트리엔 모디파이어 (leukotriene modifiers)는 부작용은 적지만 효과 면에서 한계가 있어 단독으로 사용 시에는 천식을 조절할 수 없어, 대부분 보조적으로 사용하고 있는 문제점이 있다. 데오필린(theophylline)은 효과 면에서도 뛰어나지 못하며 부작용의 우려가 있는 문제점이 있다. 코르티코스테로이드 (corticosteroid) 제제는 뛰어난 치료 효과를 나타내지만 장기적으로 사용할 경우 용량과 사용시간에 비례하여 부신 억제, 골밀도 감소, 성장 장애, 눈과 피부의 합병증, 콜라겐의 합성 증가 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 살메테롤 (salmeterol)과 포르메테롤 (formeterol)과 같은 지속성 베타-2 길항제 (beta-2 agonist)는 발작에 대해 예방 효과를 나타내지만 경우에 따라서는 환자를 사망케 할 수도 있다고 경고된 바 있다. 이와 같은 다양한 부작용들로 인해 종래의 염증성 질환의 치료제들은 그 사용에 있어 신중한 고려가 필요하며, 효과가 뛰어나고 부작용이 적은 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 이를 위해서는 COPD의 발생기전에 대한 정확한 이해가 필요하다. Up to now, COPD, including asthma, has been used for the treatment of inflammatory diseases with therapeutic agents having antiinflammatory or bronchodilating effects. Many of these existing treatments require many caution when used with many side effects. Representative therapeutic agents include glucocorticoid, leukotriene modifiers, theophylline, and the like. Glucocorticoid is powerful but not selective, but it suppresses all immune and anti-inflammatory reactions. Therefore, there is a problem of suppressing the necessary immune response in some cases. As a result of drug side effects, Treatment. Although leukotriene modifiers have few side effects, they have limited efficacy and can not control asthma when used alone. Theophylline is not excellent in efficacy and has a problem of side effects. Although corticosteroids have excellent therapeutic effects, they are known to cause adrenal suppression, bone density reduction, growth disturbance, eye and skin complications, and increased collagen synthesis in proportion to the dose and duration of use, . A persistent beta-2 agonist, such as salmeterol and formeterol, has been shown to prevent seizures, but it has been warned that it may lead to death in some cases . Due to these various side effects, conventional therapeutic agents for inflammatory diseases require careful consideration in their use, and there is a desperate need for the development of therapeutic agents with excellent effects and few side effects. This requires an accurate understanding of the origin of COPD.
한편, COPD와 관련하여 현재까지 정확한 발생기전은 거의 알려져 있지 않으며, 여러 가지 치료방법이 사용되고 있으나 발병 및 경과 진행을 근본적으로 치료할 수 있는 약제는 없는 실정이다. 따라서 COPD의 병인 기전 연구 및 이에 근거한 근본적 약제 개발이 절실한 실정이다.In the meantime, the precise mechanism of COPD is unknown until now, and various treatment methods have been used. However, there is no medicament that can fundamentally treat the onset and progress of COPD. Therefore, it is necessary to study the pathogenesis mechanism of COPD and to develop basic medicine based on it.
다만, 최근 COPD와 관련된 연구를 수행한 결과, MIP-2, CXCL-1과 같은 염증세포의 이주를 촉진하는 화학주성인자들이 COPD의 발병 및 발달에 있어 중요한 역할을 하고 있다고 보고되었다. COPD의 진행에 있어, MIP-2와 CXCL-1 같은 케모카인은 기도상피세포, 폐포세포 및 염증세포의 수용체와 결합하여 화학주성 효과를 나타내며, 폐 조직내 염증부위로 과도한 염증세포의 침윤을 유발하게 된다. 또한 케모카인은 염증세포를 활성화시켜, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 등과 같은 전염증인자들을 생산하여하게 되며, 특히 TNF-α의 경우 NF-κB, MAPK 등과 같은 염증성 신호전달체계를 활성화시켜 염증반응을 더욱 악화시킨다. 또한 케모카인은 전염증인자 뿐만 아니라 지속적인 염증반응, 폐실질조직의 손상, 폐조직내 섬유화를 일으키는 다양한 성장인자 및 활성산소족의 생산한다. 이러한 일련의 반응로 인해 COPD 환자의 가장 큰 특징인 현저한 폐기능 저하를 야기한다. 따라서, MIP-2와 CXCL-1과 같은 케모카인의 생성을 억제하는 것이 COPD의 치료에 있어 매우 중요한 방법으로 생각되고 있다. 실제, 많은 연구자들도 케모카인 억제를 중점으로 한 COPD 치료물질 개발에 힘쓰고 있다. 예를 들어, 미국공개특허 제2009-0036405호에는 RAGE와 그의 리간드의 결합을 억제하는 제제를 투여하여 COPD를 치료하는 방법이 개시되어 있다.However, recent studies on COPD have shown that chemotactic factors promoting the migration of inflammatory cells such as MIP-2 and CXCL-1 play an important role in the development and development of COPD. In the course of COPD, chemokines such as MIP-2 and CXCL-1 bind chemotactic effects with airway epithelial cells, alveolar cells, and receptors of inflammatory cells and cause excessive infiltration of inflammatory cells into inflammatory sites in the lung tissue do. In addition, chemokine activates inflammatory cells to produce proinflammatory factors such as TNF-α, IL-1β, IL-6 and IL-8. In particular, TNF-α induces inflammatory signals such as NF-κB and MAPK Activating the delivery system further aggravates the inflammatory response. In addition, chemokines produce not only proinflammatory factors but also a variety of growth factors and reactive oxygen species that cause persistent inflammatory responses, impaired lung parenchyma, fibrosis in lung tissue. This series of reactions causes significant lung function deterioration, which is the most important feature of COPD patients. Thus, inhibiting the production of chemokines such as MIP-2 and CXCL-1 is considered to be an important method in the treatment of COPD. In fact, many researchers are working on the development of COPD therapeutics with a focus on chemokine inhibition. For example, US Patent Publication No. 2009-0036405 discloses a method of treating COPD by administering an agent that inhibits the binding of RAGE to its ligand.
이와 같은 배경 하에, 본 발명자들은 보다 효과적으로 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, FPS-ZM1이 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.Under these circumstances, the present inventors have made intensive efforts to develop a method for treating chronic obstructive pulmonary disease more effectively, and as a result, confirmed that FPS-ZM1 has an effect of treating chronic obstructive pulmonary disease and completed the present invention.
본 발명의 하나의 목적은, FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease comprising FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 다른 목적은 상기 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving chronic obstructive pulmonary disease comprising FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.It is yet another object of the present invention to provide a method for the prophylaxis or treatment of chronic obstructive pulmonary disease, which comprises the step of administering the pharmaceutical composition to a subject suffering from chronic obstructive pulmonary disease or suffering from chronic obstructive pulmonary disease .
상기 목적을 달성하기 위한 일 실시양태로서, 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease comprising FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
본 발명의 용어 "만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)"이란, 유해한 입자나 가스의 흡입에 의해 폐에 비정상적인 염증 반응이 일어나면서 이로 인해 점차 기류 제한이 진행되어 폐 기능이 저하되고 호흡곤란을 유발하게 되는 호흡기 질환을 의미한다. 상기 만성 폐쇄성 폐질환의 주된 증상은 만성 적인 기침 또는 만성 적인 가래(객담)을 비롯하여 호흡곤란 등이 있으며, 비가역적인 기도의 폐색을 동반한다는 점에서 천식과 다르며 기도 및 폐실질 염증에 의한 세기관지 및 폐실질의 병리학적 변화에 의해 발생한다. 지금까지 알려진 바에 의하면, 베타항진제, 항콜린제, 메틸잔틴계 등의 기관지 확장제 또는 부신피질 호르몬 흡입제 등이 치료제로 사용될 수 있으나, 실질적인 치료효과는 우수하지 않다고 알려져 있다.The term "chronic obstructive pulmonary disease (COPD)" as used herein means an abnormal inflammatory reaction caused by inhalation of harmful particles or gas, whereby the air flow is gradually restricted, It means respiratory disease that causes difficulty. The main symptom of chronic obstructive pulmonary disease is chronic cough or chronic sputum (dyspnea) and dyspnea. It is different from asthma in that it is accompanied by irreversible airway obstruction, and bronchiectasis and lung It is caused by a pathological change in the parenchyma. It has been known that a bronchodilator such as a beta agonist, an anticholinergic agent, a methylzantine system, or an inoculant hormone inhalant may be used as a therapeutic agent, but the therapeutic effect is not excellent.
본 발명에 있어서, 상기 상기 만성 폐쇄성 폐질환은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 처리에 의하여, 치료, 개선, 예방 또는 완화되는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 만성 기관지염(chronic bronchitis), 폐기종(Emphysema) 등이 될 수 있다. In the present invention, the chronic obstructive pulmonary disease is not particularly limited as long as it is treated, ameliorated, prevented or alleviated by treatment of FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, chronic bronchitis bronchitis, Emphysema, and the like.
본 발명에서 용어, "만성 기관지염(chronic bronchitis)"이란, 2년 연속, 1년에 3개월 이상 가래가 있고 기침이 지속되는 질환을 의미한다. 흡연, 대기오염, 직업적 노출 등의 자극에 의한 기관지 손상이 원인으로 추정되고 있으며, 주요 증상으로는 만성 기침, 가래, 운동시 호흡곤란 등이 있다. 또한, 만성 폐쇄성 폐질환의 특징인 급성 악화가 있을 수 있으며, 이때에는 수시간에서 수일 사이 호흡곤란이 빠르게 악화되고 가래의 양이 늘어나거나 가래의 성상이 점액성에서 화농성으로 변하면서 진한 노란색이나 푸르스름한 색을 띄게 되고 점도가 높아져 뱉어내기 힘들어진다. 증상에 따라, 만성 폐쇄성 기관지염(Chronic obstructive bronchitis), 만성 세기관지염(Chronic bronchiolitis) 등으로 세분될 수도 있다.The term "chronic bronchitis " in the present invention means a disease in which the sputum is persistent for two consecutive years, three months or more per year, and cough persists. It is presumed that bronchial damage caused by stimulation of smoking, air pollution, occupational exposure, etc., is the main symptom, such as chronic cough, sputum and dyspnea during exercise. In addition, there may be acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. In this time, the breathing difficulty rapidly deteriorates from several hours to several days, the quantity of sputum increases, or the characteristic of sputum changes from mucous to purulent, and dark yellow or bluish It becomes colored and becomes viscous, making it difficult to spit. Depending on the symptoms, chronic obstructive bronchitis (Chronic obstructive bronchitis), chronic bronchiolitis (Chronic bronchiolitis) and may be subdivided.
본 발명에서 용어, "폐기종(emphysema)"이란, 종말 세기관지(terminal bronchiole) 원위부 공기공간(airspace)의 파괴로 인하여 비정상적이며 영구적인 말초 기도 및 폐포의 확장상태를 의미한다. 유해 입자와 가스의 흡입에 의하여 발생하며, 임상적으로 가장 의미있는 위험인자는 흡연으로 알려져 있다. 주요 증상으로는 만성 적인 기침과 가래, 호흡곤란 등이 있다.The term "emphysema " in the present invention means an abnormal and permanent peripheral airway and alveolar expansion due to the destruction of the distal bronchioleast airspace. It is caused by inhalation of harmful particles and gas. The most clinically significant risk factor is known as smoking. The main symptoms are chronic cough, sputum and dyspnea.
본 발명의 용어 "FPS-ZM1"이란, C20H22CINO의 구조식을 갖고, 327.85의 분자량을 갖는 하기 화학식 1의 화합물을 의미한다.The term "FPS-ZM1" of the present invention means a compound of formula (1) having a structural formula of C 20 H 22 CINO and having a molecular weight of 327.85.
본 발명에 있어서, 상기 FPS-ZM1은 만성 폐쇄성 폐질환을 예방, 개선 또는 치료하는 유효성분으로서 사용될 수 있다.In the present invention, the FPS-ZM1 can be used as an effective ingredient for preventing, ameliorating or treating chronic obstructive pulmonary disease.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.The term "pharmaceutically acceptable salt " of the present invention means salts in which the cation and the anion are pharmaceutically usable among the salts in which they are bound by an electrostatic attraction. Usually, the salt is a metal salt, an organic base, Salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. For example, the metal salt may be an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), an aluminum salt and the like; Examples of salts with organic bases include salts with organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, And the like; The salt with the inorganic acid may be a salt with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like; Salts with organic acids may be salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like; Salts with basic amino acids may be salts with arginine, lysine, ornithine and the like; The salt with an acidic amino acid may be a salt with aspartic acid, glutamic acid and the like.
본 발명에서 사용된 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 만성 폐쇄성폐질환을 비롯한 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.As used herein, the term "prophylactic " refers to any act that inhibits or delays the onset of multiple sclerosis, acute and chronic pulmonary disease, including chronic obstructive pulmonary disease by administration of the composition according to the present invention.
본 발명에서 사용된 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 만성 폐쇄성폐질환을 비롯한 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.As used herein, the term "treatment" refers to any act that inhibits or delays the onset of multiple sclerosis, acute and chronic pulmonary disease, including chronic obstructive pulmonary disease by administration of the composition according to the present invention.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있으며, 공인된 만성 폐쇄성폐질환 및 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환 효과를 가진다고 알려진 약물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be used as a single preparation, and can be used as a combined preparation containing a drug known to have an approved chronic obstructive pulmonary disease, multiple sclerosis, acute and chronic pulmonary disease effects.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
상기 "약학적으로 허용가능한"이란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.By "pharmaceutically acceptable" as used herein is meant not significantly irritating the organism and not interfering with the biological activity and properties of the administered active substance.
상기 담체는 자연적이거나 또는 비자연적인 담체가 될 수 있는데, 제형에 따라, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제와 같은 다양한 담체를 사용하여 제제화 할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.The carrier may be a natural or an unnatural carrier. Depending on the formulation, it may be formulated using various carriers such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, diluents such as surfactants or excipients. For example, solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose ), Lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate, talc, and the like are also used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like. Various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like may be included in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used. have. Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used as the non-aqueous solvent and suspension agent. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerogelatin and the like.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.The pharmaceutical composition may be in the form of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, solutions, emulsions, syrups, sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories It can have one formulation.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically effective amount of FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 1500 ㎍/ml로 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 1000 ㎍/ml으로 포함할 수 있다. The term "pharmaceutically effective amount " as used herein means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level will vary depending on the species and severity, age, sex, , Sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And can be administered singly or multiply. It is important to take into account all of the above factors and to administer an amount that can achieve the maximum effect in a minimal amount without causing side effects, and can be readily determined by those skilled in the art. Preferably, the pharmaceutical composition according to the present invention may contain 0.001 to 1500 占 퐂 / ml of FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably 0.001 to 1000 占 퐂 / ml .
다른 실시양태로서, 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. In another embodiment, the present invention provides a health functional food composition for preventing or ameliorating chronic obstructive pulmonary disease comprising FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 만성 폐쇄성 폐질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다. In the present invention, the term "improvement" refers to any action that alleviates or alleviates the suspicion of chronic obstructive pulmonary disease and symptoms of an onset entity using the composition.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.The health functional food composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
상기 건강기능성 식품 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환의 억제에 도움을 주는 기능을 가질 수 있다.The health functional food composition may have a function to help inhibit chronic obstructive pulmonary disease.
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 첨가할 수 있는 식품의 종류에는 별다른 제한이 없으며, 예를 들어 각종 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.The health functional food composition of the present invention may be in the form of pills, powders, granules, infusions, tablets, capsules or liquid preparations and may be in the form of a food to which FPS-ZM1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be added There is no particular limitation, and examples thereof include various drinks, gum, tea, vitamin complex, and health supplement foods.
상기 건강기능성 식품 조성물에는 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외에도 만성 폐쇄성기관지염, 만성 세기관지염, 폐기종, 다발성 경화증, 급성 및 만성 폐질환 억제활성에 방해가 되지 않는 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.In addition to FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the health functional food composition may further include other components that do not interfere with chronic obstructive bronchitis, chronic bronchiolitis, emphysema, multiple sclerosis, acute and chronic lung disease inhibitory activity, The kind thereof is not particularly limited. For example, various herbal medicine extracts, food-acceptable food-aid additives or natural carbohydrates, such as ordinary foods, may be added as an additional ingredient.
본 발명에서 사용된 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.As used herein, the term "food supplementary additive " means a component that can be added to foods in a supplementary manner, and is appropriately selected and used by those skilled in the art as added to produce health functional foods of each formulation. Examples of food-aid additives include flavors such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, colorants and fillers, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, , a pH adjusting agent, a stabilizer, a preservative, a glycerin, an alcohol, and a carbonating agent used in a carbonated beverage. However, the types of the food auxiliary additives of the present invention are not limited by the above examples.
상기 천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당 등의 단당류; 말토스, 수크로스 등의 이당류; 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.Examples of the natural carbohydrate include monosaccharides such as glucose and fructose; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. Natural flavors (tau martin, stevia extracts (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavors (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used as flavors other than those described above .
본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 건강기능성 식품의 제조를 위하여 사용되거나, 건강기능성 식품에 포함될 수 있다. The health functional food composition of the present invention may be used for the production of health functional foods or may be included in health functional foods.
본 발명에서 사용된 용어 "건강기능성 식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능성 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.The term " health functional food " as used in the present invention refers to foods prepared and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, and rings using raw materials and ingredients having useful functions in the human body. Here, the term "functionality" means that the structure and function of the human body are controlled to obtain nutritional effects or effects useful for health use such as physiological actions. The health functional food of the present invention can be manufactured by a method commonly used in the art and can be prepared by adding raw materials and ingredients which are conventionally added in the art. Also, unlike general medicine, there is an advantage that there is no side effect that can occur when a medicine is used for a long time by using food as a raw material, and it is excellent in portability.
본 발명의 조성물을 건강기능식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. When the composition of the present invention is incorporated into a health functional food, the composition may be added as it is or may be used together with other health functional foods or health functional food ingredients and suitably used according to a conventional method. The amount of the active ingredient to be mixed can be suitably determined according to the intended use (prevention, health or therapeutic treatment).
일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 원료 조성물 중 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.Generally, FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be added in an amount of 1 to 10% by weight, preferably 5 to 10% by weight of the raw material composition in the production of food. However, in the case of long-term ingestion intended for health and hygiene purposes or for the purpose of controlling health, the above amount can also be used below the above-mentioned range.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능성 식품을 모두 포함한다.There is no particular limitation on the kind of the food. Examples of the food to which the above substances can be added include dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, various soups, drinks, tea, Alcoholic beverages, and vitamin complexes, all of which include health functional foods in a conventional sense.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.There is no particular limitation on the kind of health functional food that can contain the composition of the present invention, and examples thereof include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, Dairy products, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages, and vitamin complexes, and may include foodstuffs used as food for animals, which may include all health functional foods in the conventional sense.
또한, 본 발명의 건강기능성 식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.In addition, when the health functional food composition of the present invention is used in the form of a drink, various sweetening agents, flavoring agents, natural carbohydrates, and the like may be added as additional ingredients such as ordinary beverages. The natural carbohydrates may be polysaccharides such as disaccharides such as monosaccharides such as glucose and fructose, maltose, sucrose, dextrin, cyclodextrins, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. The ratio of the natural carbohydrate is not limited thereto, but may be about 0.01 to 0.04 g, more preferably 0.02 to 0.03 g per 100 ml of the composition of the present invention. The sweeteners may be natural sweeteners such as tau martin and stevia extract, and synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame.
상기 외에 본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.In addition to the above, the health functional food composition of the present invention may contain various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acids and salts thereof, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, , Alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks, and the like. It may also contain flesh for the production of natural fruit juices, fruit juice drinks and vegetable drinks.
또 다른 양태로서, 본 발명은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 만성 폐쇄성 폐질환의 발병 가능성이 있거나 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a method of treating chronic obstructive pulmonary disease, comprising administering FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject suffering from or susceptible to the onset of chronic obstructive pulmonary disease Prevention or treatment.
본 발명에서 상기 개체는 만성 폐쇄성 폐질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 만성 폐쇄성 폐질환 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. In the present invention, the term " individual " refers to all animals, including humans, who have developed or may develop chronic obstructive pulmonary disease. The pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as a suspicion of chronic obstructive pulmonary disease By administering to an individual, the individual can be treated efficiently.
구체적으로, 상기 개체는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료가 필요한 개체로서, 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.Specifically, the subject is a subject who needs prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease, and is not only a human but also a cow, a horse, a sheep, a pig, a goat, a camel, But are not limited to, mammals.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. As used herein, the term "administering " means introducing a pharmaceutical composition of the present invention to a subject by any suitable method, and the route of administration of the composition of the present invention may be oral or parenteral May be administered via various routes.
본 발명의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료방법은 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.The method of treating chronic obstructive pulmonary disease of the present invention comprises administering a pharmaceutical effective amount of a pharmaceutical composition of the present invention comprising FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.The term "pharmaceutically effective amount" as used herein means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level will vary depending on the species and severity, age, sex, The type of drug, the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of release, the duration of the treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts. The composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with another therapeutic agent, and may be administered sequentially or simultaneously with a conventional therapeutic agent. And can be administered singly or multiply. It is important to take into account all of the above factors and to administer the amount in which the maximum effect can be obtained in a minimal amount without adverse effect, and can be easily determined by those skilled in the art. The preferred dosage of the composition of the present invention will depend on the condition and the weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, the route of administration and the period of time, and the appropriate total daily dose may be determined by treatment, Generally, an amount of 0.001 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 200 mg / kg, more preferably 0.1 to 100 mg / kg, can be administered in a single dose, divided into several times a day. The composition is not particularly limited as long as it is an object for the prevention or treatment of chronic obstructive pulmonary disease, and any object can be applied. For example, it can be applied to any non-human animal such as a monkey, a dog, a cat, a rabbit, a guinea pig, a rat, a mouse, a cattle, a sheep, a pig, Including but not limited to, For example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-uterine dural or intracerebral injection.
본 발명의 FPS-ZM1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환 유도 동물 모델에서 우수한 치료효과를 나타내었으므로, 만성 폐쇄성 폐질환의 예방, 치료 또는 개선에 널리 활용될 수 있을 것이다.Since the composition comprising FPS-ZM1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has shown excellent therapeutic effects in a model of chronic obstructive pulmonary disease-induced animal models, it can be widely used for prevention, treatment or improvement of chronic obstructive pulmonary disease There will be.
도 1a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 1b는 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1f는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1g는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1h는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1i는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1j는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1k는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1l은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1m은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1n은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1o는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 세포자멸과 관련된 성분인 Bcl2 및 Bax의 수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 상기 Bcl2의 수준 대비 Bax의 수준의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2b는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직에서 RAGE의 발현을 분석한 면역화학염색 결과를 나타내는 현미경사진이다.
도 3a는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3b는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3c는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵과 세포질에서의 발현정도와 Nrf2의 억제단백질로 기능하는 Keap1의 발현을보인 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1을 처리하고, 세포내 활성산소종(Reacitve oxygen species, ROS)의 양을 나타내는 DCF-DA (2‘,7’-dichlorofluorescin diacetate)를 이용하여 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 활성산소종(Reacitve oxygen species, ROS)의 양을 나타내는 DCF-DA (2‘,7’-dichlorofluorescin diacetate)를 이용하여 세포내 산화적 스트레스의 변화를 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 사진이다.
도 4c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4d은 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, GSH 및 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, xRAGE 및 mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 5b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, sRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5d는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, serin phosphorylation of RelA p65의 활성을 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵에서의 발현정도를 분석한 웨스턴블롯 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 RAGE와 Nrf2의 발현을 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 면역형광염색사진이다.
도 5h는 도5g의 RAGE 면역형광염색결과를 그래프로 수치화시킨 그래프로써, 5g그림에서 DAPI로 염색된 핵의 개수를 기준으로, 초록색으로 염색된 RAGE가 핵 주변의 세포질에서 발현하는 부분을 음영계측하여 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5i는 도5g의 Nrf2 면역형광염색결과를 그래프로 수치화시킨 그래프로써, 5g그림에서 DAPI로 염색된 핵의 개수를 기준으로, 빨강색으로 염색된 Nrf2가 핵에서 겹쳐 발현하는 부분은 음영계측하여 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 6b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6e는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6g는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6h는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6i는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6j는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6k는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6l은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6m은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6n은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 7b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에서 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7e는 대조군 마우스와 Nrf2가 낙아웃된 마우스에서 Nrf2의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 사진이다.
도 7f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진이다.
도 7g는대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블롯 분석사진이다.
도 8은 만성 폐손상에 대한 FPS-ZM1의 분자적 작용기작의 개요를 나타내는 개략도이다.FIG. 1A is an optical microscope photograph showing a result of comparing damage state of lung tissue according to injection of FPS-ZM1 in a normal mouse or emphysema animal model. FIG.
FIG. 1B is a graph showing a result of measuring a mean linear segment or a mean linear intercept showing a degree of emphysema. FIG.
FIG. 1C is a graph showing the results of analysis of BAL (Bronchoalveolar lavage) cell levels contained in the endobronchial lung exudates according to whether FPS-ZM1 is injected into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 1D is a graph showing the results of analysis of the levels of macrophages, neutrophils, and lymphocytes contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal models.
FIG. 1E is a graph showing the results of analysis of the levels of IL-6 contained in the BALF of the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or emphysema animal model.
FIG. 1F is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-a contained in BALF of bronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or emphysema animal model.
FIG. 1G is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 1h is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-α contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 1I is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 1J is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-a contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 1K is a graph showing the results of analysis of the level of nitric oxide contained in the endobronchial lung exudates according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 11 is a graph showing the results of analysis of SOD activity contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 1M is a graph showing the results of analysis of the level of GSH contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or emphysema animal model.
FIG. 1n is a graph showing the results of analysis of the level of GSSG contained in the protein fraction of bronchogenic lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or emphysema animal model.
FIG. 1 o is a Western blot analysis image showing the results of analysis of levels of
FIG. 2A is a Western blot analysis photograph showing the levels of xRAGE, mRAGE, and sRAGE contained in protein fractions of pulmonary tissue of bronchus according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal models and quantitative analysis thereof Graph.
FIG. 2B is a graph showing the results of analyzing the relative levels of mRAGE among the total protein levels contained in the protein fractions of bronchial lung tissue, depending on whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 2C is a graph showing the results of analysis of sRAGE levels in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 2d is a graph showing the results of analysis of the level of sRAGE in BALF contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or an emphysema animal model.
FIG. 2E is a photomicrograph showing immunochemical staining results of RAGE expression in lung tissue according to injection of FPS-ZM1 in a normal mouse or an emphysema animal model. FIG.
FIG. 3A shows the serine residue phosphorylation of IKKα, IKKβ, and RelA p65, a subunit of NF-κB, known as RAGE sub-DAMP signaling contained in the protein fraction of lung tissue, according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal models Western blot analysis photograph showing the result of the activity analysis and a graph showing the result of quantitative analysis thereof.
FIG. 3B shows the expression of JNK1 / 2 (Jun N-terminal kinase, c-
FIG. 3c shows the expression level of Nrf2 in nuclear and cytoplasm and the expression level of Keap1 functioning as an inhibitory protein of Nrf2, which is known as an antioxidant transcription factor contained in the protein fraction of lung tissue, according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal model Western blot analysis showing the expression and quantitative analysis thereof.
FIG. 4A shows the results of treatment of FPS-ZM1 with mouse-derived
FIG. 4B is a graph showing changes in the amount of reactive oxygen species (ROS) in DCF-DA (2 ', 3', 4 '7'-dichlorofluorescin diacetate) to examine changes in intracellular oxidative stress using a confocal microscope.
FIG. 4c is a graph showing the results of analysis of the levels of nitric oxide in the cells according to whether FPS-ZM1 treatment is applied to
FIG. 4D is a graph showing the results of analysis of SOD activity depending on treatment with FPS-ZM1 in mouse-derived
FIG. 4E is a graph showing the results of analysis of the level of GSH and GSSG according to whether FPS-ZM1 treatment is applied to
FIG. 4f is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 according to whether FPS-ZM1 treatment was applied to
FIG. 4g is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-α according to whether FPS-ZM1 treatment was applied to
FIG. 5A is a Western blot analysis image showing changes in the levels of xRAGE and mRAGE depending on whether FPS-ZM1 treatment is applied to
FIG. 5B is a graph showing changes in the level of mRAGE according to whether FPS-ZM1 treatment is applied to mouse-derived
FIG. 5c is a graph showing changes in the level of sRAGE depending on whether FPS-ZM1 treatment is applied to
FIG. 5d shows the expression of IKKα, IKKβ, which is a subunit of NF-κB, known as RAGE sub-DAMP signaling contained in the intracellular protein fraction, depending on whether FPS-ZM1 treatment is applied to
FIG. 5E shows the expression of JNK1 / 2 (Jun N-terminal kinase), which is known as RAGE sub-DAMP signaling in the intracellular protein fraction, depending on whether FPS-ZM1 treatment is applied to
FIG. 5f is a graph showing the expression of Nrf2 in the nucleus, which is known as an antioxidant transcription factor contained in the intracellular protein fraction, according to the treatment of FPS-ZM1 with mouse-derived
FIG. 5g is an immunofluorescence photograph showing a result of photographing the expression of intracellular RAGE and Nrf2 in a mouse-derived
FIG. 5H is a graph of RAGE immunofluorescence staining results of FIG. 5G. FIG. 5G is a graph showing the number of nuclei stained with DAPI in a 5-g figure. The results are shown in FIG.
FIG. 5I is a graph obtained by graphically representing the results of Nrf2 immunofluorescence staining of FIG. 5G. In FIG. 5G, the number of nuclei stained with DAPI in the 5g figure is based on the number of red dyed Nrf2 superimposed on the nucleus, Which is a graph showing the result of quantitative analysis.
FIG. 6A is an optical microscope photograph showing the damage state of lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out.
FIG. 6B shows the results of measuring mean linear intercepts or mean linear intercepts showing the degree of emphysema according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from a control mouse or a mouse in which Nrf2 was dropped out FIG.
FIG. 6C is a graph showing the results of analysis of BAL (Bronchoalveolar lavage) cell levels contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out .
FIG. 6D is a graph showing the results of analysis of the levels of macrophages, neutrophils, and lymphocytes contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was dropped out to be.
FIG. 6E is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in the BALF of the endobronchial lung exudate according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which control mice or Nrf2 were dropped out .
FIG. 6f is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-a contained in the BALF of bronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out .
FIG. 6G is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out.
FIG. 6h is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-α contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out.
FIG. 6I is a graph showing the results of analysis of the levels of IL-6 contained in the protein fractions of pulmonary tissues according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out.
FIG. 6J is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-a contained in the protein fraction of lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out.
FIG. 6k is a graph showing the results of analysis of the level of nitric oxide contained in the endobronchial lung exudates according to whether FPS-ZM1 was injected into an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out.
FIG. 61 is a graph showing the results of analysis of SOD activity in a protein fraction of lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out.
FIG. 6M is a graph showing the results of analysis of the level of GSH in the protein fraction of lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out.
FIG. 6n is a graph showing the results of analysis of the level of GSSG in a protein fraction of lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out.
FIG. 7A is a western blot analysis showing the levels of xRAGE, mRAGE and sRAGE in the protein fractions of pulmonary tissues according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from mice in which control mice or Nrf2 were knocked out.
FIG. 7B is a graph showing the results of analyzing the relative levels of mRAGE among total protein levels in lung tissue protein fractions according to injection of FPS-ZM1 in an emphysema animal model prepared from mice in which control mice or Nrf2 were knocked out .
FIG. 7C is a graph showing the results of analyzing the level of sRAGE in serum according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out.
FIG. 7D is a graph showing the results of analysis of the level of sRAGE in BALF contained in the endobronchial lung efflux according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out.
FIG. 7E is a photograph showing the results of comparing the expression levels of Nrf2 in mice in which control mice and Nrf2 were knocked out. FIG.
FIG. 7f shows the expression of IKKα, a subunit of NF-κB, known as RAGE sub-DAMP signaling contained in the protein fraction of pulmonary tissues, according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from mice with control mice or Nrf2 knocked out , IKK [beta], and RelA p65, respectively.
Figure 7g shows the expression of JNK1 / 2 (Jun < RTI ID = 0.0 > N- 1), < / RTI > which is known to be involved in the RAGE sub- DAMP signaling involved in the protein fraction of lung tissue, according to the injection of FPS-ZMl into an emphysema model made with mice, terminal kinase, c-
FIG. 8 is a schematic diagram showing an overview of the molecular mechanism of action of FPS-ZM1 on chronic lung injury.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예Example 1: 폐기종 동물모델의 제작 1: Production of emphysema animal model
돼지 췌장유래 엘라스타제(Porcine Pancreatic Elastase, PPE)를 마우스에 주사하여, 폐기종 동물모델을 제작하였다.Mice were injected with Porcine Pancreatic Elastase (PPE) to produce an emphysema animal model.
구체적으로, 실험동물로는 8-10주령의 (20-25g) C57BL/6 계열의 야생형 마우스와, Nrf2-낙아웃 마우스를 이용하였고 고형사료와 물을 어떠한 제약 없이 섭취하도록 하였으며, 온도는 22-24℃, 습도는 50±10%가 유지되도록 하고, 조명은 밤낮 주기(12시간 주/야)가 조절되는 실험실 환경에서 사육하였다. 본 실험은 강원대학교 동물실험윤리 위원회의 규정에 따라 시행되었다 (승인번호: KW-150820-1). 돼지 췌장유래 엘라스타제 (PPE)는 5U/100g의 농도로 생리식염수에 녹여 사용 전까지 ?20℃에서 보관하였다. 항정신성 동물전용 마취제인 졸레틸(zoletile)을 생리식염수에 1:10의 비율로 희석하여 마리당 150-200cc의 용량을 투여하여 마취를 시킨뒤, 기도 내 삽관 투여법을 사용하여 기도 내에 강제로 5U/100g PPE를 처치하였고, PPE를 처치한 날을 기준으로 14일동안 매일간 FPS-ZM1을 1mg/kg의 양으로 복강내 투여하였다. 생리식염수만 투여한 대조군을 설정하여 비교 분석하였다. Specifically, 8 to 10-week-old (20-25 g) C57BL / 6 wild-type mice and Nrf2-null mice were used as experimental animals. Solid feeds and water were used without any restriction. 24 ° C, humidity of 50 ± 10%, and illumination was maintained in a laboratory environment in which day and night cycles (12 hours / day) were controlled. This experiment was conducted according to the regulations of the Animal Experiment Ethics Committee of Kangwon National University (Approval No .: KW-150820-1). Pancreas-derived elastase (PPE) was dissolved in physiological saline at a concentration of 5 U / 100 g and stored at -20 ° C. until use. Zoletile, an anesthetic for animals, was diluted in physiological saline at a ratio of 1:10, and anesthesia was performed by administering an amount of 150-200 cc per animal. Intraperitoneal intubation was used to force 5 U / 100 g PPE was administered, and FPS-ZM1 was intraperitoneally administered at a dose of 1 mg / kg daily for 14 days based on the day of PPE treatment. The control group administered only saline solution was set up and compared.
실시예Example 2: 폐기종 동물모델에 투여된 FPS-ZM1의 효과 2: Effect of FPS-ZM1 administered to emphysema animal models
실시예Example 2-1: 조직검사 2-1: Tissue Inspection
정상 마우스 또는 상기 실시예 1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 상기 FPS-ZM1의 주사에 따른, 폐조직의 손상수준을 광학현미경으로 확인하였다(도 1a). 이때, FPS-ZM1는 1mg/kg의 투여량으로 주사하였다.FMS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model prepared in Example 1, and the damage level of the lung tissue according to the injection of the FPS-ZM1 was confirmed by an optical microscope (FIG. 1A). At this time, FPS-ZM1 was injected at a dose of 1 mg / kg.
도 1a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다. 도 1a에서 보듯이, 정상 마우스의 폐조직에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직이 크게 손상되었으나, FPS-ZM1의 주사에 의해, 폐기종 동물모델의 손상된 폐조직이 회복됨을 확인하였다.FIG. 1A is an optical microscope photograph showing a result of comparing damage state of lung tissue according to injection of FPS-ZM1 in a normal mouse or emphysema animal model. FIG. As shown in FIG. 1A, lung tissue of the emphysema animal model was significantly damaged compared to the lung tissue of normal mice, but it was confirmed that the damaged lung tissue of the emphysema animal model was restored by the injection of FPS-ZM1.
이어, 상기 도 1a의 현미경사진으로부터, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 정량분석하였다(도 1b). 대략적으로, 상기 도 1a에서 촬영한 조직사진을 이용하여 혈관이나 기도가 포함되지 않은 무작위적으로 정한 시야에서 폐포강(하얀부분)을 선택하여 한 슬라이드당 약 30개의 선을 그어 그 길이를 젠 후 그려진 선의 길이를 평균내어 정한 값을 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept, Lm)로 설정하였다. 상기 Lm은 폐질환의 병리학적 특성인 종말세기관지 및 폐포에 포함된 공기공간의 비정상적인 확장을 측정하는 수단으로 사용하였다.Then, the mean linear segment or the mean linear intercept showing the degree of emphysema was quantitatively analyzed (FIG. 1B) from the micrograph of FIG. 1A. Approximately, by using the tissue photographs taken in FIG. 1A, alveolar ridges (white portions) were selected at randomly determined fields that did not include blood vessels or airways, and about 30 lines per slide were drawn, The mean linear intercept or mean intercept (Lm) was set as the average of the lengths of the drawn lines. The Lm was used as a means of measuring the abnormal expansion of the air space included in the bronchial tubes and alveoli of the pulmonary pathology.
도 1b는 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리 및 mean linear intercept를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 1B is a graph showing the results of measuring the mean linear segment or the mean intertidal wall distance and the mean linear intercept showing the degree of emphysema.
도 1b에서 보듯이, Lm을 통해 정상 마우스의 폐조직에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직에서 폐포강(흰부분)의 길이가 현저하게 증가되었고, FPS-ZM1의 주사에 의해, 폐포강(흰부분)의 길이가 감소됨을 확인하였다.As shown in FIG. 1B, the length of the alveoli (white part) was significantly increased in the lung tissue of the emphysema animal model compared with the lung tissue of the normal mouse through Lm, and by the injection of FPS-ZM1, The length of the portion is reduced.
따라서, FPS-ZM1의 처리에 의하여 비정상적으로 확장된 폐포강이 회복됨을 알 수 있었다.Thus, it can be seen that the abnormally expanded alveolar fluid is restored by the treatment of FPS-ZM1.
실시예Example 2-2: 2-2: 기관지내Intubation 폐 삼출물 분석 Lung exudate analysis
정상 마우스 또는 상기 실시예 1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이로부터 기관지내 폐 삼출물을 각각 수득하였다. FPS-ZM1 was injected into normal mice or the emphysema animal model prepared in Example 1, from which pulmonary exudates were obtained, respectively.
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포, 대식세포 및 사이토카인(IL-6 및 TNF-α) 수준을 분석하고, 항산화 활성과 연관된 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였으며, 세포자멸과 연관된 Bcl2 및 Bax의 수준을 분석하였다.(BAL) cells, macrophages and cytokines (IL-6 and TNF-α) levels in the lung effluent obtained above were analyzed and the levels of nitric oxide, GSH and GSSG and SOD activity associated with antioxidant activity The levels of Bcl2 and Bax associated with apoptosis were analyzed.
실시예Example 2-2-1: 2-2-1: BALBAL (( BronchoalveolarBronchoalveolar lavagelavage ) 세포 수준 분석) Cell level analysis
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL 세포수준을 분석하였다(도 1c).BAL cell levels included in the obtained bronchial effluent were analyzed (FIG. 1C).
도 1c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1c에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 BAL 세포가 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, BAL 세포의 수준이 저하됨을 확인하였다.FIG. 1C is a graph showing the results of analysis of BAL (Bronchoalveolar lavage) cell levels contained in the endobronchial lung exudates according to whether FPS-ZM1 is injected into a normal mouse or an emphysema animal model. As shown in FIG. 1C, BAL cells were contained in a high level in the bronchial lung exudate of the emphysema animal model compared to the normal mouse, but the level of BAL cells was decreased by the injection of FPS-ZM1.
실시예Example 2-2-2: 대식세포 수준 분석 2-2-2: Macrophage level analysis
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석하였다(도 1d).The levels of macrophages, neutrophils and lymphocytes contained in the obtained bronchial exudates were analyzed (Fig. 1d).
도 1d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1d에서 보듯이, 중성구의 경우에는 정상 마우스와 폐기종 동물모델에서 별다른 차이를 나타내지 않았으나, 대식세포 및 림프구의 경우에는 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에서 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 대식세포 및 림프구의 수준이 저하됨을 확인하였다.FIG. 1D is a graph showing the results of analysis of the levels of macrophages, neutrophils, and lymphocytes contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal models. As shown in FIG. 1d, the neutrophils did not show any difference in the normal mouse and emphysema animal models, but the macrophages and lymphocytes were contained at a higher level in the bronchial lung exudates of the emphysema animal model than the normal mice , And the level of macrophages and lymphocytes was decreased by the injection of FPS-ZM1.
실시예Example 2-2-3: 사이토카인 수준 분석 2-2-3: Analysis of cytokine level
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF(Bronchoalveolar lavage fluid)과, 상기 폐기종 동물모델로부터 수득한 혈청 및 폐조직으로 부터 수득한 단백질 분획에서, IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다.The level of IL-6 and TNF-a was analyzed in the bronchial lavage fluid (BALF) of the obtained lung exudate and in the protein fraction obtained from serum and lung tissue obtained from the emphysema animal model.
실시예Example 2-2-3-1: 2-2-3-1: BALFBALF (( BronchoalveolarBronchoalveolar lavagelavage fluid) 내 IL-6 및 IL-6 < / RTI > TNFTNF -α의 수준 분석-a level analysis
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 1e 및 1f).The levels of IL-6 and TNF-a contained in the BALF of the obtained lung effluent were analyzed (Figs. 1e and 1f).
도 1e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 1f는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 1E is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in the BALF of the bronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or an emphysema animal model. FIG. FIG. 5 is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-a contained in the BALF of bronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into the model.
도 1e 및 1f에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.As shown in FIGS. 1e and 1f, the BALF of the bronchial lung exudates of the emphysema animal model contains cytokines (IL-6 and TNF-α) at a high level compared to normal mice, but by injection of FPS-ZM1 , And the levels of these cytokines were reduced.
실시예Example 2-2-3-2: 혈청 내 IL-6 및 2-2-3-2: Serum IL-6 and TNFTNF -α의 수준 분석-a level analysis
상기 수득한 혈청에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 1g 및 1h).The levels of IL-6 and TNF-a contained in the obtained serum were analyzed (Fig. 1g and 1h).
도 1g는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 1h는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 1G is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model. FIG. Of TNF-? In the serum according to the injection of TNF-α.
도 1g 및 1h에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 혈청에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.As shown in FIGS. 1g and 1h, high levels of cytokines (IL-6 and TNF-a) are contained in the serum of the emphysema model as compared with normal mice. However, by injection of FPS-ZM1, And the level was lowered.
실시예Example 2-2-3-3: 단백질분획 내 IL-6 및 2-2-3-3: IL-6 in the protein fraction and TNFTNF -α의 수준 분석-a level analysis
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 1i 및 1j).The level of IL-6 and TNF-a contained in the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (Fig. 1i and 1j).
도 1i는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 1j는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 1I is a graph showing the results of analysis of the levels of IL-6 contained in the protein fractions of pulmonary tissues of the bronchi according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal models. FIG. FIG. 5 is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-a contained in the protein fraction of lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into an animal model. FIG.
도 1i 및 1j에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, IL-6의 수준은 오히려 증가하는 반면, TNF-α의 수준은 저하됨을 확인하였다.As shown in FIGS. 1i and 1j, the protein fraction of the lung tissue of the emphysema animal model contains cytokines (IL-6 and TNF-α) at a high level compared to the normal mice, and by injecting FPS-ZM1, The level of IL-6 is rather increased, while the level of TNF-a is lowered.
실시예Example 2-2-4: 항산화 활성 관련 성분의 분석 2-2-4: Analysis of antioxidant activity-related components
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 항산화 활성과 관련된 성분인 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였다.The levels of nitric oxide, GSH and GSSG and SOD activity, which are components related to the antioxidative activity contained in the protein fractions of the obtained lung tissue, were analyzed.
실시예Example 2-2-4-1: 산화질소 수준 분석 2-2-4-1: Nitric oxide level analysis
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석하였다(도 1k).The level of nitric oxide contained in the obtained lung effluent was analyzed (FIG. 1k).
도 1k는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1k에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 산화질소가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 산화질소의 수준이 정상 마우스의 수준으로 저하됨을 확인하였다.FIG. 1K is a graph showing the results of analysis of the level of nitric oxide contained in the endobronchial lung exudates according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model. As shown in FIG. 1K, the bronchial lung exudate of the emphysema animal model contained a high level of nitric oxide compared to the normal mouse, and the level of nitric oxide was reduced to the level of normal mice by injection of FPS-ZM1 Respectively.
실시예Example 2-2-4-2: SOD 활성 분석 2-2-4-2: SOD activity analysis
상기 수득한 폐조직의 단백질분획의 SOD 활성을 분석하였다(도 1l).The SOD activity of the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (FIG. 11).
도 1l은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획의 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1l에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐조직의 단백질분획의 SOD 활성은 낮은 수준을 나타내지만, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 상기 SOD 활성이 정상 마우스의 수준으로 회복됨을 확인하였다.FIG. 11 is a graph showing the results of analysis of SOD activity of a protein fraction of lung tissue according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model. As shown in FIG. 11, the SOD activity of the protein fraction of the lung tissue was lower than that of the normal mouse, but the SOD activity was restored to the level of the normal mouse by the injection of FPS-ZM1.
실시예Example 2-2-4-3: 2-2-4-3: GSHGSH 수준 분석 Level analysis
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석하였다(도 1m).The level of GSH contained in the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (Fig. 1m).
도 1m은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1m에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에는 GSH가 낮은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, GSH의 수준이 정상 마우스의 수준으로 회복됨을 확인하였다.FIG. 1M is a graph showing the results of analysis of the level of GSH contained in the protein fraction of lung tissue according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model. As shown in FIG. 1 (m), the protein fraction of the pulmonary tissue of the emphysema animal model contains GSH at a low level compared to the normal mouse, and the GSH level is restored to the normal mouse level by the injection of FPS-ZM1 Respectively.
실시예Example 2-2-4-4: 2-2-4-4: GSSGGSSG 수준 분석 Level analysis
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석하였다(도 1n).The level of GSSG contained in the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (FIG. 1n).
도 1n은 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1n에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에는 GSSG가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, GSSG의 수준이 감소됨을 확인하였다.FIG. 1N is a graph showing the results of analysis of the level of GSSG contained in a protein fraction of lung tissue according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model. As shown in FIG. 1n, the protein fraction of pulmonary tissue of the emphysema animal model contained a high level of GSSG, and the level of GSSG was reduced by injection of FPS-ZM1, as compared with that of normal mice.
실시예Example 2-2-5: 2-2-5: 세포자멸Apoptosis 관련 성분의 분석 Analysis of related components
상기 수득한 폐조직의 단백질분획에 포함된 세포자멸과 관련된 성분인 Bcl2 및 Bax의 단백질수준을 분석하였다(도 1o).Protein levels of Bcl2 and Bax, components involved in apoptosis contained in the protein fraction of the obtained lung tissue, were analyzed (Fig.
도 1o는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 세포자멸과 관련된 성분인 Bcl2 및 Bax의 수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 상기 Bcl2의 수준 대비 Bax의 수준의 비율을 나타내는 그래프이다. FIG. 1 o is a Western blot analysis image showing the results of analysis of levels of
도 1o에서 보듯이, 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐 조직의 단백질 분획에는 Bax가 높은 수준으로 포함되어 있고, Bcl2가 낮은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, Bax의 수준이 감소됨을 확인하였다.As shown in FIG. 10, the protein fraction of the pulmonary tissue of the emphysema animal model contained a high level of Bax and a low level of Bcl2, compared to the normal mouse. However, by injecting FPS-ZM1, the level of Bax .
일반적으로 세포사멸이 일어나면 Bax의 발현이 증가하고 Bcl2의 발현이 감소하는 것으로 알려져 있다. 정상 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직의 단백질분획에서 Bax가 노은 수준으로 포함되어 있고, Bcl2가 낮은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, Bcl2의 발현은 크게 회복되지 않았으나 Bax의 발현이 폐기종 모델에 비하여 상대적으로 낮은 발현을 보이는 것을 확인하였다.In general, it is known that when cell death occurs, Bax expression is increased and Bcl2 expression is decreased. Compared with normal mice, the protein fraction of pulmonary tissues of emphysema models contained Bax at the level of the lungs, and Bcl2 was contained at a low level. However, the injection of FPS-ZM1 did not significantly restore the expression of Bcl2, Was relatively low compared to the emphysema model.
실시예Example 3: 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 작용기작 분석 3: Analysis of action mechanism of FPS-ZM1 in emphysema animal model
실시예Example 3-1: RAGE의 수준 분석 3-1: Level analysis of RAGE
RAGE의 발현을 조절할 경우, 만성폐질환에 대한 치료효과를 나타낼 수 있을 것으로 가정하고, FPS-ZM1에 의하여 RAGE의 다양한 이형(isoform)인 membrane-bound RAGE (xRAGE와 mRAGE)와 soluble RAGE (sRAGE) 의 발현수준이 변화되는지를 확인하고자 하였다.RAGE (xRAGE and mRAGE) and soluble RAGE (sRAGE), which are various isoforms of RAGE by FPS-ZM1, are assumed to be effective for the treatment of chronic lung disease. And the level of expression of the gene was changed.
이를 위하여, 막결합 형태의 이형 RAGE인 xRAGE 및 mRAGE와 decoy 역할을 수행하는 수용형 RAGE인 sRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석법, 효소면역 측정법 및 면역화학염색법을 통해 분석하였다.For this purpose, levels of membrane - bound xRAGE and mRAGE, which are heterologous RAGE, and sRAGE, a recipient RAGE that acts as a decoy, were analyzed by Western blot analysis, enzyme immunoassay and immunochemical staining.
실시예Example 3-1-1: 3-1-1: 기관지내Intubation 폐 삼출물에서 RAGE의 수준 분석 Levels of RAGE in lung exudates
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 분석하였다(도 2a). 이때, 웨스턴블럿 분석을 통해 측정된 각 단백질의 측정값은 각 시료에 포함된 베타 액틴의 수준으로 정규화하여 정량분석하였다.The levels of xRAGE, mRAGE and sRAGE contained in each of the intrabronchial lung exudates obtained in Example 2-2 above were analyzed via western blot analysis (Fig. 2a). At this time, the measurement value of each protein measured by Western blot analysis was quantified by normalizing to the level of beta actin contained in each sample.
도 2a는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2a에서 보듯이, xRAGE의 수준은 정상 마우스 보다는 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타내었고, mRAGE의 수준은 정상 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내었으며, FPS-ZM1의 주사에 의하여 변화되지 않았다. 이에 반하여, sRAGE의 수준은 정상 마우스 보다는 폐기종 동물모델에서 상대적으로 낮은 수준을 나타내었고, 상기 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사할 경우, 정상수준으로 회복됨을 확인하였다.FIG. 2A is a graph showing Western blot analysis photographs showing the levels of xRAGE, mRAGE, and sRAGE contained in the endobronchial lung exudates according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model and quantitative analysis thereof. As shown in FIG. 2A, the level of xRAGE was relatively higher in the emphysema animal model than in the normal mouse, and the level of mRAGE was equivalent in the normal mouse and emphysema animal models, and the change was observed by injection of FPS-ZM1 It was not. In contrast, the level of sRAGE was relatively low in the emphysema animal model than in the normal mouse, and it was confirmed that the injection of FPS-ZM1 into the emphysema model regained normal levels.
실시예Example 3-1-2: 3-1-2: 기관지내Intubation 폐 삼출물의 단백질에서 From the protein in the lung effluent mRAGE의mRAGE 수준 분석 Level analysis
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석하였다(도 2b).The relative levels of mRAGE among total protein levels in each of the bronchial lung exudates obtained in Example 2-2 above were analyzed (Figure 2b).
도 2b는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2b에서 보듯이, mRAGE의 수준은 정상 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내는 것으로 확인된 도 2a의 결과와는 달리, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준의 경우에는 정상 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 변화되지 않음을 확인하였다.FIG. 2B is a graph showing the results of analysis of the relative levels of mRAGE among total protein levels contained in the endobronchial lung exudates, depending on whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or emphysema animal model. As shown in FIG. 2B, unlike the results of FIG. 2A, where the level of mRAGE was found to represent an equivalent level in normal mouse and emphysema animal models, in the case of the relative level of mRAGE among the total protein levels included in the endobronchial lung exudate The mice were more elevated in the emphysema animal than the normal mice and were not changed by injection of FPS-ZM1.
실시예Example 3-1-3: 3-1-3: 혈청내에서Within the serum sRAGE의sRAGE 수준분석 Level analysis
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 혈청내에서 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 2c).The level of sRAGE in each of the sera obtained in Example 2-2 above was analyzed (Fig. 2C).
도 2c는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2c에서 보듯이, 정상 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.FIG. 2C is a graph showing the results of analysis of sRAGE levels in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into a normal mouse or an emphysema animal model. As shown in FIG. 2C, the levels were significantly lower in the emphysema animal model than in the normal mice, and were confirmed to be restored by injection of FPS-ZM1.
실시예Example 3-1-4: 3-1-4: 기관지내Intubation 폐 삼출물의 Of the lung effusion BALF내에서Within BALF sRAGE의sRAGE 수준분석 Level analysis
상기 실시예 2-2에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내에서 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 2d).The level of sRAGE in the BALF contained in each of the bronchial lung exudates obtained in Example 2-2 above was analyzed (Fig. 2d).
도 2d는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2d에서 보듯이, 정상 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.FIG. 2d is a graph showing the results of analysis of the level of sRAGE in BALF contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into a normal mouse or an emphysema animal model. As shown in FIG. 2 (d), the levels were relatively low in the emphysema animal model than in the normal mice, and were confirmed to be restored by injection of FPS-ZM1.
실시예Example 3-1-5: 면역화학염색 분석 3-1-5: Immunochemical staining analysis
면역염색의 대상이 되는 시료를 포르말린으로 고정시키고, 파라핀으로 포매한 다음, 각각의 조직박편을 제작하였다. 상기 제작된 조직박편에 포함된 파라핀을 제거하고, 이를 수화시킨 후, 상기 조직박편에 포함된 세포의 기능과 조직의 세포바깥물질 구성에 대한 정보를 알기 위하여 Avidin-Biotin Conjugation 방법을 사용하여 항원-항체간의 반응을 이용하여 면역화학염색을 수행하였다(도 2e).Immunostaining samples were fixed with formalin, embedded in paraffin, and each tissue flake was made. The avidin-biotin conjugation method was used to remove the paraffin contained in the prepared tissue flakes and hydrate them. Then, in order to obtain information on the functions of the cells contained in the tissue flakes and the composition of the extracellular material of the tissues, Immunochemical staining was performed using the reaction between antibodies (Fig. 2E).
도 2e는 정상 마우스 또는 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직에서 RAGE의 발현을 분석한 면역화학염색 결과를 나타내는 현미경사진이다. FIG. 2E is a photomicrograph showing immunochemical staining results of RAGE expression in lung tissue according to injection of FPS-ZM1 in a normal mouse or an emphysema animal model. FIG.
도 2e에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 면역화학염색에 의해 갈색으로 표시되는 RAGE의 발현수준이 증가되었으나, FPS-ZM1를 투여한 경우, RAGE의 발현수준이 감소됨을 확인하였다.As shown in FIG. 2E, the expression level of RAGE expressed by brown color was increased by immunochemical staining in the emphysema model, but the expression level of RAGE was decreased when FPS-ZM1 was administered.
실시예Example 3-2: DAMP(Damage-associated molecular pattern) 활성에 미치는 영향 분석 3-2: Effect of damage-associated molecular pattern (DAMP) activity
실시예Example 3-2-1: RAGE 신호전달에 미치는 영향 분석 3-2-1: Analysis of the effect on RAGE signaling
폐기종 동물모델에서는 다양한 리간드들이 수용체인 RAGE와 결합한 후, 다양한 신호전달경로를 활성화시켜서 염증반응을 유발시킨다고 알려져 있다.In emphysema models, it is known that various ligands bind to the receptor, RAGE, and activate various signaling pathways to induce an inflammatory response.
이처럼 폐기종 동물모델에서 발생되는 염증반응을 매개하는 신호전달 경로를 분석하기 위한 한 가지 방편으로서, p65 NF-kB의 신호전달과 관련된 단백질인 IKKα, IKKβ, 인산화된 p65 NF-kB(p-S276-RelA/p65, p-S536-RelA/p65) 및 인산화되지 않은 p65 NF-kB(RelA/p65)의 발현수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 비교하였다(도 3a).IKKα, IKKβ, and phosphorylated p65 NF-kB (p-S276-I), which are proteins involved in signal transduction of p65 NF-kB, are one of the methods for analyzing the signaling pathway mediating inflammatory responses in emphysema models. Expression levels of RelA / p65, p-S536-RelA / p65) and non-phosphorylated p65 NF-kB (RelA / p65) were compared by Western blot analysis (FIG.
도 3a는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 3A shows the serine residue phosphorylation of IKKα, IKKβ, and RelA p65, a subunit of NF-κB, known as RAGE sub-DAMP signaling contained in the protein fraction of lung tissue, according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal models Western blot analysis photograph showing the result of the activity analysis and a graph showing the result of quantitative analysis thereof.
도 3a에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 IKKα, IKKβ 및 인산화된 p65 NF-kB(p-S276-RelA/p65, p-S536-RelA/p65)의 발현수준이 증가되었으나, FPS-ZM1의 투여에 의하여, 이들 증가된 단백질의 발현수준이 감소됨을 확인하였다.Expression levels of IKKα, IKKβ and phosphorylated p65 NF-kB (p-S276-RelA / p65, p-S536-RelA / p65) were increased in the emphysema model as shown in FIG. Thus, it was confirmed that the level of expression of these increased proteins was reduced.
실시예Example 3-2-2: 3-2-2: MAPKMAPK 신호전달에 미치는 영향 분석 Analysis of the effect on signal transmission
다른 방편으로서, RAGE 관련 신호전달 경로로 알려진 MAPK 신호전달에 관여하는 JNK1/2, ERK1/2 및 p38의 인산화수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 비교하였다(도 3b).As an alternative, phosphorylation levels of JNK1 / 2, ERK1 / 2, and p38, which are implicated in MAPK signaling, known as RAGE-associated signaling pathways, were compared via Western blot analysis (FIG.
도 3b는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 3B shows the expression of JNK1 / 2 (Jun N-terminal kinase, c-
도 3b에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 JNK1/2, ERK1/2 및 p38의 인산화 수준이 증가되었으나, FPS-ZM1의 투여에 의하여, 이들 증가된 인산화수준이 감소됨을 확인하였다.As shown in FIG. 3B, the levels of JNK1 / 2, ERK1 / 2 and p38 phosphorylation were increased in the emphysema model, but the increased levels of phosphorylation were decreased by administration of FPS-ZM1.
실시예Example 3-2-3: 3-2-3: Nrf2Nrf2 신호전달에 미치는 영향 분석 Analysis of the effect on signal transmission
폐기종 동물모델에서 나타나는 산화 스트레스를 조절시키는 대표적인 항산화 전사인자의 Nrf2 신호전달 수준의 변화가 FPS-ZM1를 투여에 의하여 조절될수 있는지 확인하기 위하여 폐조직의 세포로부터 세포질 분획과 핵 분획을 분리한 후, Nrf2 시그널에 관여하는 핵 또는 세포질에서 Nrf2의 발현수준 변화 및 Keap1의 발현수준 변화를 웨스턴블럿 분석을 통해 비교하였다(도 3c). 이때, 내부대조군으로는 핵단백질인 Lamin A/C와 세포질 단백질인 β-액틴을 사용하였다.To determine whether changes in Nrf2 signaling levels of typical antioxidant transcription factors that regulate oxidative stress in emphysema models can be controlled by administration of FPS-ZM1, the cytoplasmic and nuclear fractions were separated from the cells of lung tissue, Changes in Nrf2 expression level and Keap1 expression level in the nucleus or cytoplasm involved in the Nrf2 signal were compared by Western blot analysis (FIG. 3c). At this time, the nuclear protein Lamin A / C and the cytoplasmic protein β-actin were used as an internal control group.
도 3c는 정상마우스 또는 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵과 세포질에서의 발현정도와 Nrf2의 억제단백질로 기능하는 Keap1의 발현수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 3c shows the expression level of Nrf2 in nuclear and cytoplasm and the expression level of Keap1 functioning as an inhibitory protein of Nrf2, which is known as an antioxidant transcription factor contained in the protein fraction of lung tissue, according to the injection of FPS-ZM1 into normal mouse or emphysema animal model Western blot analysis photograph showing the result of analysis of expression level and quantitative analysis result thereof.
도 3c에서 보듯이, 폐기종 동물모델에서는 세포질에 존재하는 Nrf2가 핵으로 이동함을 확인하였으나, FPS-ZM1의 투여에 의하여, Nrf2가 핵으로 이동하는 수준이 감소됨을 확인하였다.As shown in FIG. 3C, it was confirmed that Nrf2 in the cytoplasm was transferred to the nucleus in the emphysema model, but it was confirmed that the level of Nrf2 migration to the nucleus was decreased by administration of FPS-ZM1.
실시예Example 4: 만성 4: Chronic 폐질환Lung disease in vitro 모델에 대한 FPS-ZM1의 효과 Effect of FPS-ZM1 on in vitro model
실시예Example 4-1: 4-1: 유세포Flow cell 분석 analysis
마우스 유래 제2형 폐상피세포에 0, 0.1 또는 0.5%의 담배연기 추출물을 처리하여 만성 폐질환 in vitro 모델을 제작한 다음, 상기 모델에 FPS-ZM1을 500 또는 1000nM의 수준으로 처리하였다.The mouse-derived
이어, 상기 세포를 대상으로 DCFDA 염색을 수행한 후, 유세포 분석을 수행하였다(도 4a).Then, DCFDA staining was performed on the cells, followed by flow cytometry (FIG. 4A).
도 4a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1을 처리하고, 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다. FIG. 4A is a graph showing the results of treatment with FPS-ZM1 and flow cytometry on mouse-derived
도 4a에서 보듯이, FPS-ZM1을 처리하면, 담배연기 추출물에 의한 폐상피세포의 손상을 회복시킬 수 있음을 확인하였다.As shown in FIG. 4A, it was confirmed that the treatment of FPS-ZM1 can restore damage to lung epithelial cells by tobacco smoke extract.
실시예Example 4-2: 4-2: 공초점Confocal 현미경 분석 Microscope analysis
폐상피세포내에서 상대적인 DCFDA의 발현수준을 응영정도로 비교하기 위하여, 상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델을 공초점 현미경으로 관찰하였다(도 4b).In order to compare relative levels of DCFDA expression in pulmonary epithelial cells with coagulation degree, an in vitro model of chronic lung disease treated with FPS-ZM1 obtained in Example 4-1 was observed with a confocal microscope (FIG. 4B).
도 4b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포의 변화를 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 사진이다.4B is a photograph showing the result of photographing the change of cells according to the treatment of FPS-ZM1 with a confocal microscope on
도 4b에서 보듯이, FPS-ZM1을 처리하면, 담배연기 추출물에 의한 폐상피세포의 손상을 회복시킬 수 있음을 확인하였다.As shown in FIG. 4B, it was confirmed that the treatment of FPS-ZM1 can restore damage of lung epithelial cells by tobacco smoke extract.
실시예Example 4-3: 산화질소 수준 분석 4-3: Nitric oxide level analysis
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 산화질소의 수준을 분석하였다(도 4c).The level of nitric oxide contained in the in vitro model of chronic lung disease treated with FPS-ZM1 obtained in Example 4-1 was analyzed (Fig. 4C).
도 4c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4c에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 세포내 산화질소의 수준이 증가되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 증가된 산화질소의 수준이 감소됨을 확인하였다.FIG. 4c is a graph showing the results of analysis of the levels of nitric oxide in the cells according to whether FPS-ZM1 treatment is applied to
실시예Example 4-4: SOD 활성 분석 4-4: SOD activity analysis
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에서 확인된 SOD 활성을 분석하였다(도 4d).The SOD activity confirmed in the in vitro model of chronic lung disease treated with FPS-ZM1 obtained in Example 4-1 was analyzed (Fig. 4D).
도 4d은 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4d에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 SOD 활성이 감소되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 감소된 SOD 활성이 회복됨을 확인하였다.FIG. 4D is a graph showing the results of analysis of SOD activity depending on treatment with FPS-ZM1 in mouse-derived
실시예Example 4-5: 4-5: GSHGSH 및 And GSSGGSSG 수준 분석 Level analysis
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 GSH 및 GSSG의 수준을 분석하였다(도 4e).The levels of GSH and GSSG contained in the in vitro model of chronic lung disease treated with FPS-ZM1 obtained in Example 4-1 were analyzed (Fig. 4E).
도 4e는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, GSH 및 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. FIG. 4E is a graph showing the results of analysis of the level of GSH and GSSG according to whether FPS-ZM1 treatment is applied to
도 4e에서 보듯이, 담배연기 추출물이 처리되지 않은 마우스 유래 제2형 폐상피세포는 FPS-ZM1를 처리하더라도, GSH 및 GSSG의 수준이 변화되지 않았으나, 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1를 처리하면, GSH의 수준이 증가되고, GSSG의 수준이 감소됨을 확인하였다.As shown in FIG. 4E, the mouse-derived
실시예Example 4-6: IL-6의 수준 분석 4-6: Level analysis of IL-6
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 IL-6의 수준을 분석하였다(도 4f).The level of IL-6 contained in the in vitro model of chronic lung disease treated with FPS-ZM1 obtained in Example 4-1 was analyzed (Fig. 4f).
도 4f는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4f에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 세포내 IL-6의 수준이 증가되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 증가된 IL-6의 수준이 감소됨을 확인하였다.FIG. 4f is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 according to whether FPS-ZM1 treatment was applied to
실시예Example 4-7: 4-7: TNFTNF -α의 수준 분석-a level analysis
상기 실시예 4-1에서 수득한 FPS-ZM1을 처리한 만성 폐질환 in vitro 모델에 포함된 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 4g).The level of TNF-? Contained in the in vitro model of chronic lung disease treated with FPS-ZM1 obtained in Example 4-1 was analyzed (Fig. 4g).
도 4g는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4g에서 보듯이, 담배연기 추출물의 처리양이 증가될 수록 세포내 TNF-α의 수준이 증가되고, FPS-ZM1의 처리에 의하여 증가된 TNF-α의 수준이 감소됨을 확인하였다.FIG. 4g is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-α according to whether FPS-ZM1 treatment was applied to
실시예Example 5: 만성 5: Chronic 폐질환Lung disease in vitro 모델에서 FPS-ZM1의 작용기작 분석 Mechanism of action of FPS-ZM1 in in vitro model
실시예Example 5-1: RAGE의 수준 분석 5-1: Level analysis of RAGE
실시예 4-1의 방법으로 만성 폐질환 in vitro 모델에 FPS-ZM1를 처리한 다음, 상기 모델에 포함된 xRAGE 및 mRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 분석하였다(도 5a). 또한, 만성 폐질환 in vitro 모델에 FPS-ZM1를 처리한 다음, 상기 모델에 포함된 mRAGE의 수준을 ELISA 방법으로 정량분석하였다(도 5b).FPS-ZM1 was treated in a chronic lung disease in vitro model by the method of Example 4-1, and the levels of xRAGE and mRAGE contained in the model were analyzed by western blot analysis (Fig. 5A). In addition, the in vitro model of chronic lung disease was treated with FPS-ZM1, and then the level of mRAGE contained in the model was quantitatively analyzed by ELISA (Fig. 5B).
도 5a는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, xRAGE 및 mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이고, 도 5b는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, mRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다.FIG. 5A is a western blot analysis image showing changes in levels of xRAGE and mRAGE depending on whether FPS-ZM1 treatment was applied to
한편, 실시예 4-1의 방법으로 만성 폐질환 in vitro 모델에 FPS-ZM1를 처리한 다음, 상기 모델에 포함된 sRAGE의 수준을 정량분석하였다(도 5c).On the other hand, FPS-ZM1 was treated in a chronic lung disease in vitro model by the method of Example 4-1, and the level of sRAGE contained in the model was quantitatively analyzed (FIG. 5C).
도 5c는 담배연기 추출물이 처리된 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, sRAGE의 수준의 변화를 나타내는 그래프이다. 도 5c에서 보듯이, 마우스 유래 제2형 폐상피세포에 담배연기 추출물을 처리할 경우, 농도의존적으로 sRAGE의 수준이 감소되는 경향을 나타내었고, 이러한 sRAGE의 수준감소는 FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.FIG. 5c is a graph showing changes in the level of sRAGE depending on whether FPS-ZM1 treatment is applied to
실시예Example 5-2: 작용기작 분석 5-2: Action mechanism analysis
마우스 유래 제2형 폐상피세포에 담배연기추출물을 처치하여 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델을 제작하고, 상기 모델을 이용하여 FPS-ZM1의 처리에 의한 회복효과를 관찰하기 위하여 폐상피세포주의 단백질 분획을 이용하여 웨스턴블럿을 수행하였다. To elucidate the effect of FPS-ZM1 treatment on the in vitro chronic obstructive pulmonary disease model by treating tobacco smoke extract from mouse-derived
실시예Example 5-2-1: RAGE 신호전달에 미치는 영향 분석 5-2-1: Analysis of the effect on RAGE signaling
p65 NF-kB의 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-1의 방법으로 분석하였다(도 5d).Expression levels of proteins associated with signaling of p65 NF-kB were analyzed by the method of Example 3-2-1 (Fig. 5d).
도 5d는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 5d shows the serine residue phosphorylation activity of IKKα, IKKβ, and RelA p65, subunits of NF-κB, known as RAGE sub-DAMP signaling, contained in the protein fraction, depending on treatment with FPS-ZM1 in a chronic obstructive pulmonary disease model Western blot analysis photograph showing the result of the analysis and a graph showing the result of quantitative analysis thereof.
도 5d에서 보듯이, 담배연기추출물에 의하여 NF-kB에 관련한 활성단백질(IKKa, IKKb, p65 인산화)의 수준이 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.As shown in FIG. 5D, the level of NF-kB-related active protein (IKKa, IKKb, p65 phosphorylation) was increased by tobacco smoke extract, but it was confirmed to be recovered by treatment with FPS-ZM1.
실시예Example 5-2-2: 5-2-2: MAPKMAPK 신호전달에 미치는 영향 분석 Analysis of the effect on signal transmission
MAPK 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-2의 방법으로 분석하였다(도 5e).Expression levels of proteins involved in MAPK signaling were analyzed by the method of Example 3-2-2 (Fig. 5e).
도 5e는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 5E shows JNK1 / 2 (Jun N-terminal kinase, c-
도 5ed에서 보듯이, 담배연기추출물에 의하여 염증반응에 관여하는 또다른 매커니즘으로 알려진 MAPK 신호전달 경로를 구성하는 단백질의 수준이 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.As shown in FIG. 5 (e), it was confirmed that the level of the protein constituting the MAPK signaling pathway, which is known as another mechanism involved in the inflammatory reaction by tobacco smoke extract, was recovered by treatment with FPS-ZM1.
실시예Example 5-2-3: 5-2-3: Nrf2Nrf2 신호전달에 미치는 영향 분석 Analysis of the effect on signal transmission
항산화 전사인자의 Nrf2 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-3의 방법으로 분석하였다(도 5f).Expression levels of proteins associated with Nrf2 signaling of antioxidant transcription factors were analyzed by the method of Example 3-2-3 (Fig. 5f).
도 5f는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 단백질 분획에 포함된 항산화전사인자로 알려진 Nrf2의 핵에서의 발현수준과 Lamin A/C의 발현수준을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진 및 이를 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 5f shows the results of analysis of the expression level of Nrf2 in the nucleus and the expression level of Lamin A / C, which is known as an antioxidant transcription factor contained in the protein fraction, depending on the treatment of FPS-ZM1 in a chronic obstructive pulmonary disease model in vitro And a graph showing the result of quantitative analysis thereof.
도 5f에서 보듯이, 세포질에서 핵내로 이동한 Nrf2의 양이 담배연기추출물에 의하여 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.As shown in FIG. 5F, it was confirmed that the amount of Nrf2 transferred from the cytoplasm to nucleus was increased by the tobacco smoke extract, but recovered by treatment with FPS-ZM1.
실시예Example 5-2-4: 5-2-4: 면역형광염색을Immunofluorescent staining 통한 RAGE 신호전달 및 RAGE signaling through Nrf2Nrf2 신호전달에 미치는 영향 분석 Analysis of the effect on signal transmission
상기 확인된 세포내 RAGE 수용체의 발현수준과 핵내 Nrf2 수준의 증가에 미치는 FPS-ZM1의 치료효과를 검증하기 위하여, 상기 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델을 면역형광염색하여 FPS-ZM1의 처리에 따른 변화를 측정하였다(도 5g 내지 5i).In order to examine the therapeutic effect of FPS-ZM1 on the expression level of the identified intracellular RAGE receptor and the increase of the level of Nrf2 in the nucleus, the in vitro chronic obstructive pulmonary disease model was subjected to immunofluorescence staining to determine the effect of FPS-ZM1 treatment (Figs. 5G to 5I).
도 5g는 in vitro 만성폐쇄성폐질환 모델에 FPS-ZM1의 처리여부에 따른, 세포내 RAGE와 핵내 Nrf2의 수준을 공초점 현미경으로 촬영한 결과를 나타내는 면역형광염색사진이고, 도 5h는 상기 면역형광염색된 세포내 RAGE의 발현수준을 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 5i는 상기 면역형광염색된 핵내 Nrf2의 수준을 정량분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 5G is an immunofluorescence staining image showing the results of intracellular RAGE and intracellular Nrf2 levels measured by a confocal microscope according to the treatment of FPS-ZM1 in a chronic obstructive pulmonary disease model in vitro, and FIG. FIG. 5I is a graph showing a result of quantitative analysis of the level of the immunofluorescent stained nuclei Nrf2. FIG. 5A is a graph showing the results of quantitative analysis of the expression level of RAGE in the stained cells. FIG.
도 5g 내지 5i에서 보듯이, 담배연기추출물에 의하여 세포막의 RAGE의 발현수준(초록색)과 핵내의 Nrf2의 수준(빨간색)이 증가하였으나, FPS-ZM1의 처리에 의해 회복됨을 확인하였다.As shown in FIGS. 5G to 5I, it was confirmed that the level of RAGE expression (green) and the level of Nrf2 in the nucleus (red) were increased by the tobacco smoke extract, but recovered by treatment with FPS-ZM1.
실시예Example 6: 6: Nrf2가Nrf2 is 낙아웃된Outcast 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 대한 FPS-ZM1의 효과 Effect of FPS-ZM1 on mouse model of emphysema
실시예Example 6-1: 6-1: Nrf2가Nrf2 is 낙아웃된Outcast 마우스로 제작된 폐기종 동물모델의 제작 Production of mouse model of emphysema animal
돼지 췌장유래 엘라스타제(Porcine Pancreatic Elastase, PPE)를 Nrf2가 낙아웃된 마우스(Jackson Laboratory)에 주사하여, 폐기종 동물모델을 제작하였다.Porcine Pancreatic Elastase (PPE) was injected into Nrf2 knockout mice (Jackson Laboratory) to produce an emphysema animal model.
실시예Example 6-2: 조직검사 6-2: Tissue Inspection
대조군 마우스(Nrf2가 낙아웃된 마우스) 또는 상기 실시예 6-1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 상기 FPS-ZM1의 주사에 따른, 폐조직의 손상수준을 광학현미경으로 확인하였다(도 6a).FMS-ZM1 was injected into a control mouse (a mouse in which Nrf2 was missed out) or the emphysema animal model prepared in Example 6-1, and the damage level of the lung tissue according to the injection of the FPS-ZM1 was confirmed by an optical microscope (Fig. 6A).
도 6a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐조직의 손상상태를 비교한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다. 도 6a에서 보듯이, 대조군 마우스의 폐조직에 비하여, 폐기종 동물모델의 폐조직이 크게 손상되었으며, FPS-ZM1를 주사하여도, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델의 손상된 폐조직이 회복되지 않음을 확인하였다.FIG. 6A is an optical microscope photograph showing the damage state of lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out. As shown in FIG. 6A, lung tissue of the emphysema animal model was significantly damaged as compared with the lung tissue of the control mouse, and even when FPS-ZM1 was injected, the damaged lung tissue of the emphysema animal model prepared with the Nrf2- But not recovered.
이어, 상기 도 6a의 현미경사진으로부터, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리 및 mean linear intercept를 정량분석하였다(도 6b). 대략적으로, 상기 도 6a에서 촬영한 조직사진을 이용하여 혈관이나 기도가 포함되지 않은 무작위적으로 정한 시야에서 폐포강(하얀부분)을 선택하여 한 슬라이드당 약 30개의 선을 그어 그 길이를 젠 후 그려진 선의 길이를 평균내어 정한 값을 Lm(mean linear intercept)으로 설정하였다. 상기 Lm은 폐질환의 병리학적 특성인 종말세기관지 및 폐포에 포함된 공기공간의 비정상적인 확장을 측정하는 수단으로 사용하였다.From the microscope photographs of FIG. 6 (a), mean linear slices showing the degree of emphysema or the mean distance between the alveolar walls and mean linear intercept were quantitatively analyzed (FIG. 6B). Approximately, by using a tissue photograph taken in FIG. 6A, alveolar ridges (white portions) were selected in a randomly determined visual field without blood vessels or airways, and about 30 lines were drawn per slide, The value determined by averaging the length of the drawn line is set as Lm (mean linear intercept). The Lm was used as a means of measuring the abnormal expansion of the air space included in the bronchial tubes and alveoli of the pulmonary pathology.
도 6b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐기종의 정도를 보이는 평균 선형절편 혹은 평균 폐포벽간 거리(mean linear intercept)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 6B shows the results of measuring mean linear intercepts or mean linear intercepts showing the degree of emphysema according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from a control mouse or a mouse in which Nrf2 was dropped out FIG.
도 6b에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에는 FPS-ZM1를 주사하여도, Lm 값이 감소되지 않았고, 오히려 증가하는 양상을 나타내었다.As shown in FIG. 6 (b), the Lm value was not decreased even when FPS-ZM1 was injected in the emphysema model prepared with the mouse in which Nrf2 fell out, but rather increased.
따라서, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서는, FPS-ZM1를 처리하여도, 비정상적으로 확장된 폐포강이 회복되지 않음을 알 수 있었다.Thus, in an emphysema model made with mice that had fallen out of Nrf2, it was found that even when treated with FPS-ZM1, the abnormally enlarged alveoli did not recover.
실시예Example 6-3: 6-3: 기관지내Intubation 폐 삼출물 분석 Lung exudate analysis
대조군 마우스 또는 상기 실시예 6-1에서 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이로부터 기관지내 폐 삼출물을 각각 수득하였다.FMS-ZM1 was injected into control mice or the emphysema animal model prepared in Example 6-1, from which pulmonary exudates were obtained, respectively.
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포, 대식세포 및 사이토카인(IL-6 및 TNF-α) 수준을 분석하고, 항산화 활성과 연관된 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였다.(BAL) cells, macrophages and cytokines (IL-6 and TNF-α) levels in the lung effluent obtained above were analyzed and the levels of nitric oxide, GSH and GSSG and SOD activity associated with antioxidant activity Respectively.
실시예Example 6-3-1: 6-3-1: BALBAL (( BronchoalveolarBronchoalveolar lavagelavage ) 세포 수준 분석) Cell level analysis
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL 세포수준을 분석하였다(도 6c).BAL cell levels included in the obtained bronchial exudates were analyzed (FIG. 6C).
도 6c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BAL(Bronchoalveolar lavage) 세포수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6c에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 BAL 세포가 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, BAL 세포의 수준이 저하됨을 확인하였다.FIG. 6C is a graph showing the results of analysis of BAL (Bronchoalveolar lavage) cell levels contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out . As shown in FIG. 6C, BAL cells were contained in a high level in the bronchial lung exudate of the emphysema animal model as compared with the control mouse, but the level of BAL cells was decreased by the injection of FPS-ZM1.
실시예Example 6-3-2: 대식세포 수준 분석 6-3-2: Macrophage level analysis
상기 수득한 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석하였다(도 6d).The levels of macrophages, neutrophils, and lymphocytes contained in the obtained bronchial exudates were analyzed (Fig. 6d).
도 6d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 대식세포, 중성구 및 림프구의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6d에서 보듯이, 대식세포, 중성구 및 림프구는 모두 대조군 마우스에 비하여 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타낸다는 점에서는 유사하지만, FPS-ZM1의 주사에 의한 효과면에서는 구별됨을 확인하였다. 즉, 폐기종 동물모델에서 측정된 대식세포 및 중성구의 수준은 FPS-ZM1의 주사에 의해 감소되었으나, 림프구의 수준은 FPS-ZM1의 주사에 의해 감소되지 않고 오히려 증가됨을 확인하였다.FIG. 6D is a graph showing the results of analysis of the levels of macrophages, neutrophils, and lymphocytes contained in the endobronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was dropped out to be. As shown in Figure 6d, macrophages, neutrophils, and lymphocytes were similar in that they all exhibited relatively high levels in emphysema animal models as compared to control mice, but were distinguished in terms of the effect of injection of FPS-ZM1. That is, the level of macrophages and neutrophils measured in the emphysema model was reduced by injection of FPS-ZM1, but the level of lymphocytes was not reduced by injection of FPS-ZM1, but rather increased.
실시예Example 6-3-3: 사이토카인 수준 분석 6-3-3: Analysis of cytokine level
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF(Bronchoalveolar lavage fluid), 혈청 및 단백질에서 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다.The levels of IL-6 and TNF-a in Bronchialveolar lavage fluid (BALF), serum and protein of the obtained lung effluent were analyzed.
실시예Example 6-3-3-1: 6-3-3-1: BALFBALF (( BronchoalveolarBronchoalveolar lavagelavage fluid) 내 IL-6 및 IL-6 < / RTI > TNFTNF -α의 수준 분석-a level analysis
상기 수득한 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 6e 및 6f).The level of IL-6 and TNF-a contained in the BALF of the obtained lung effluent was analyzed (Figs. 6E and 6F).
도 6e는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6f는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 6E is a graph showing the results of analysis of the levels of IL-6 contained in the BALF of the bronchial lung exudates according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was dropped out 6f is a graph showing the results of analysis of the level of TNF-a contained in BALF of the bronchial lung efflux according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was dropped out to be.
도 6e 및 6f에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물의 BALF에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.As shown in FIGS. 6e and 6f, the BALF of the bronchial lung exudate of the emphysema animal model contains higher levels of cytokines (IL-6 and TNF-α) than the control mice, but by injection of FPS-ZM1 , And the levels of these cytokines were reduced.
실시예Example 6-3-3-2: 혈청 내 IL-6 및 6-3-3-2: Serum IL-6 and TNFTNF -α의 수준 분석-a level analysis
상기 수득한 혈청에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 6g 및 6h).The levels of IL-6 and TNF-a contained in the obtained serum were analyzed (Fig. 6g and 6h).
도 6g는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6h는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 6G is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out. FIG. FIG. 5 is a graph showing the results of analysis of the levels of TNF-a contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into an emphysema model prepared with a mouse or a mouse in which Nrf2 was knocked out.
도 6g 및 6h에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 혈청에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.As shown in FIGS. 6G and 6H, the serum of the emphysema model contained cytokines (IL-6 and TNF-a) at a high level compared to the control mice. However, by injection of FPS-ZM1, And the level was lowered.
실시예Example 6-3-3-3: 단백질분획 내 IL-6 및 6-3-3-3: IL-6 in the protein fraction and TNFTNF -α의 수준 분석-a level analysis
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획에 포함된 IL-6 및 TNF-α의 수준을 분석하였다(도 6i 및 6j).The level of IL-6 and TNF-a contained in the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (Fig. 6i and 6j).
도 6i는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 IL-6의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6j는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 TNF-α의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.FIG. 6i is a graph showing the results of analysis of the level of IL-6 contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was dropped out . FIG. 6J shows the results of analysis of the level of TNF-a contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was dropped out FIG.
도 6i 및 6j에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)이 높은 수준으로 포함되어 있으나, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 이들 사이토카인의 수준이 저하됨을 확인하였다.As shown in FIGS. 6i and 6j, the protein fraction of the bronchial lung tissue of the emphysema animal model contained a high level of cytokines (IL-6 and TNF-α) compared to the control mice, but the injection of FPS-ZM1 , Confirming that the levels of these cytokines were reduced.
실시예Example 6-3-4: 항산화 활성 관련 성분의 분석 6-3-4: Analysis of antioxidant activity-related components
상기 수득한 기관지내 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 항산화 활성과 관련된 성분인 산화질소, GSH 및 GSSG의 수준과 SOD 활성을 분석하였다.The levels of nitric oxide, GSH and GSSG and SOD activity, which are components related to the antioxidant activity of the protein fractions of the lung tissue obtained above, were analyzed.
실시예Example 6-3-4-1: 산화질소 수준 분석 6-3-4-1: Nitric oxide level analysis
상기 수득한 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석하였다(도 6k).The level of nitric oxide contained in the obtained lung effluent was analyzed (Fig. 6k).
도 6k는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 산화질소의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6k에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 삼출물에는 산화질소가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1의 주사에 의하여, 산화질소의 수준이 저하됨을 확인하였다.FIG. 6k is a graph showing the results of analysis of the level of nitric oxide contained in the endobronchial lung exudates according to whether FPS-ZM1 was injected into an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out. As shown in FIG. 6K, the bronchial lung exudate of the emphysema animal model contained a high level of nitric oxide compared with the control mouse, and the level of nitric oxide was decreased by the injection of FPS-ZM1.
실시예Example 6-3-4-2: SOD 활성 분석 6-3-4-2: SOD activity analysis
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 SOD 활성을 분석하였다(도 6l).The SOD activity exhibited by the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (Fig. 61).
도 6l은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 SOD 활성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6l에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획이 나타내는 SOD 활성은 낮은 수준을 나타내고, FPS-ZM1를 주사하면, SOD 활성이 더욱 감소됨을 확인하였다.FIG. 61 is a graph showing the results of analysis of SOD activity exhibited by the protein fraction of the bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out. As shown in FIG. 61, the SOD activity exhibited by the protein fraction of the bronchial lung tissue of the emphysema animal model was lower than that of the control mouse, and the SOD activity was further reduced when FPS-ZM1 was injected.
실시예Example 6-3-4-3: 6-3-4-3: GSHGSH 수준 분석 Level analysis
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석하였다(도 6m).The level of GSH contained in the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (Fig. 6m).
도 6m은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSH의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6m에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획에는 GSH가 낮은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1를 주사하여도 GSH의 수준이 변화되지 않음을 확인하였다.FIG. 6m is a graph showing the results of analysis of the level of GSH contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out. As shown in FIG. 6 (m), the protein fraction of the bronchogenic lung tissue of the emphysema animal model contained a low level of GSH compared with the control mouse, and the level of GSH was not changed even when FPS-ZM1 was injected.
실시예Example 6-3-4-4: 6-3-4-4: GSSGGSSG 수준 분석 Level analysis
상기 수득한 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석하였다(도 6n).The level of GSSG contained in the protein fraction of the obtained lung tissue was analyzed (Fig. 6n).
도 6n은 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직의 단백질분획에 포함된 GSSG의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 6n에서 보듯이, 대조군 마우스에 비하여, 폐기종 동물모델의 기관지내 폐 조직의 단백질분획에는 GSSG가 높은 수준으로 포함되어 있고, FPS-ZM1를 주사하여도 GSSG의 수준이 변화되지 않음을 확인하였다.FIG. 6n is a graph showing the results of analysis of the level of GSSG contained in the protein fraction of bronchial lung tissue according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema animal model prepared with a control mouse or a mouse in which Nrf2 was dropped out. As shown in FIG. 6n, the protein fraction of bronchogenic lung tissue of the emphysema animal model contained a high level of GSSG, and the level of GSSG was not changed even when FPS-ZM1 was injected.
실시예Example 7: 7: Nrf2가Nrf2 is 낙아웃된Outcast 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서 FPS-ZM1의 작용기작 분석 Analysis of action mechanism of FPS-ZM1 in mouse model of emphysema
실시예Example 7-1: 7-1: 기관지내Intubation 폐 삼출물에서 RAGE의 수준 분석 Levels of RAGE in lung exudates
Nrf2가 낙아웃된 마우스 또는 상기 실시예 6-1의 방법으로 제조된 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이로부터 기관지내 폐 조직을 각각 수득하였다.FMS-ZM1 was injected into a model of an emphysema mouse prepared from a mouse in which Nrf2 was dropped out or a mouse in which Nrf2 was knocked out by the method of Example 6-1, and lung tissue was obtained from the same.
상기 수득한 각각의 기관지내 폐 조직에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 웨스턴블럿 분석을 통해 분석하였다(도 7a). 이때, 웨스턴블럿 분석을 통해 측정된 각 단백질의 측정값은 각 시료에 포함된 베타 액틴의 수준으로 정규화하여 정량분석하였다.The levels of xRAGE, mRAGE and sRAGE contained in each of the bronchial lung tissues obtained above were analyzed by Western blot analysis (Fig. 7A). At this time, the measurement value of each protein measured by Western blot analysis was quantified by normalizing to the level of beta actin contained in each sample.
도 7a는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직에 포함된 xRAGE, mRAGE 및 sRAGE의 수준을 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다. 도 7a에서 보듯이, xRAGE 및 mRAGE의 수준은 대조군 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내었으며, FPS-ZM1의 주사에 의하여 변화되지 않았다. 이에 반하여, sRAGE의 수준은 대조군 마우스 보다는 폐기종 동물모델에서 상대적으로 낮은 수준을 나타내었고, 상기 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사할 경우, 대조군 마우스보다도 상대적으로 높은 수준으로 증가됨을 확인하였다.FIG. 7A is a western blot analysis image showing the levels of xRAGE, mRAGE, and sRAGE contained in bronchial lung tissues, according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema model prepared from mice in which control mice or Nrf2 were knocked out. As shown in Figure 7a, levels of xRAGE and mRAGE were comparable in control mice and emphysema models and were not changed by injection of FPS-ZM1. In contrast, the sRAGE level was relatively lower in the emphysema animal model than the control mouse, and it was confirmed that FPS-ZM1 injection into the emphysema animal model was relatively higher than that of the control mouse.
실시예Example 7-2: 7-2: 기관지내Intubation 폐 삼출물의 단백질에서 From the protein in the lung effluent mRAGE의mRAGE 수준 분석 Level analysis
상기 실시예 7-1에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 조직에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석하였다(도 7b).The relative levels of mRAGE among total protein levels in each of the tracheal lung tissues obtained in Example 7-1 were analyzed (Figure 7b).
도 7b는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 조직에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7b에서 보듯이, mRAGE의 수준은 대조군 마우스와 폐기종 동물모델에서 동등한 수준을 나타내는 것으로 확인된 도 7a의 결과와는 달리, 기관지내 폐 조직에 포함된 총 단백질 수준 중 mRAGE의 상대적 수준의 경우에는 대조군 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 높은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 다소 저하됨을 확인하였다.FIG. 7B is a graph showing the results of analyzing the relative levels of mRAGE among the total protein levels contained in the lung tissue of the bronchus according to the injection of FPS-ZM1 in an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was dropped out to be. As shown in Figure 7b, in contrast to the results of Figure 7a, where the level of mRAGE was found to represent an equivalent level in control mice and emphysema models, in the case of the relative level of mRAGE among the total protein levels in lung tissue Mice showed a relatively higher level in the emphysema animal model than the control mice, and were somewhat lowered by injection of FPS-ZM1.
실시예Example 7-3: 7-3: 기관지내Intubation 폐 삼출물의 Of the lung effusion 혈청내에서Within the serum sRAGE의sRAGE 수준분석 Level analysis
상기 실시예 7-1에서 수득한, 각각의 혈청에 포함된 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 7c).The level of sRAGE contained in each of the sera obtained in the above Example 7-1 was analyzed (Fig. 7C).
도 7c는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 혈청에 포함된 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7c에서 보듯이, 대조군 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.FIG. 7C is a graph showing the results of analyzing the level of sRAGE contained in serum according to whether FPS-ZM1 was injected into an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 was knocked out. As shown in FIG. 7C, the levels were relatively lower in the emphysema animal model than in the control mice, and were confirmed to be restored by injection of FPS-ZM1.
실시예Example 7-4: 7-4: 기관지내Intubation 폐 삼출물의 Of the lung effusion BALF내에서Within BALF sRAGE의sRAGE 수준분석 Level analysis
상기 실시예 7-1에서 수득한, 각각의 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내에서 sRAGE의 수준을 분석하였다(도 7d).The level of sRAGE in the BALF contained in each of the intrabronchial lung exudates obtained in Example 7-1 was analyzed (Fig. 7d).
도 7d는 대조군 마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 기관지내 폐 삼출물에 포함된 BALF내 sRAGE의 수준을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 7d에서 보듯이, 대조군 마우스 보다 폐기종 동물모델에서 상대적으로 현저히 낮은 수준을 나타내었고, FPS-ZM1의 주사에 의하여 회복됨을 확인하였다.FIG. 7D is a graph showing the results of analysis of the level of sRAGE in BALF contained in the endobronchial lung efflux according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from a mouse in which a control mouse or Nrf2 is knocked out. As shown in FIG. 7d, it was found that the level was relatively low in the emphysema animal model than the control mouse, and that it was restored by the injection of FPS-ZM1.
실시예Example 7-5: 7-5: Nrf2의Nrf2 발현수준 분석 Expression level analysis
대조군 마우스와 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서 Nrf2의 발현수준을 단백질 수준에서 확인하고자 웨스턴블롯 분석을 통해 비교하였다(도 7e).Expression levels of Nrf2 were compared in western blot analysis (Fig. 7e) to determine protein levels at the protein level in an emphysema model made with control mice and Nrf2 fallout mice.
도 7e는 대조군 마우스와 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서 Nrf2의 발현수준을 비교한 결과를 나타내는 사진이다. 상기 도 7e에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에서는 Nrf2가 발현되지 않음을 확인하였다.FIG. 7E is a photograph showing the result of comparing the expression level of Nrf2 in an emphysema animal model prepared from a mouse in which a control mouse and Nrf2 were knocked out. FIG. As shown in FIG. 7E, it was confirmed that Nrf2 was not expressed in an emphysema model prepared with a mouse in which Nrf2 was knocked out.
실시예Example 7-6: DAMP(Damage-associated molecular pattern) 활성에 미치는 영향 분석 7-6: Effect of damage-associated molecular pattern (DAMP) activity
상기 제작된 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이에 따른 RAGE 신호전달 또는 MAPK 신호전달에 미치는 영향을 분석하였다.The effect of FPS-ZM1 on RAGE signal transduction or MAPK signal transduction was examined in an emphysema model prepared with the above prepared Nrf2 mice.
실시예Example 7-6-1: RAGE 신호전달에 미치는 영향 분석 7-6-1: Effect of RAGE on signal transduction
Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이의 폐조직에서 p65 NF-kB의 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-1의 방법으로 분석하였다(도 7f). 이때, 대조군으로는 Nrf2가 낙아웃된 마우스를 사용하였다.The expression level of the protein associated with the signaling of p65 NF-kB in its lung tissues was analyzed by the method of Example 3-2-1, in which FPS-ZM1 was injected into an emphysema model prepared from mice in which Nrf2 was missed (Fig. 7f). At this time, as a control group, a mouse in which Nrf2 was missed was used.
도 7f는 대조군마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 NF-κB의 subunit인 IKKα, IKKβ, RelA p65의 serin잔기 인산화 활성을 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.FIG. 7f shows the expression of IKKα, a subunit of NF-κB, known as RAGE sub-DAMP signaling contained in the protein fraction of pulmonary tissues, according to the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared from mice with control mice or Nrf2 knocked out , IKKβ, and RelA p65, respectively, in the Western blot analysis.
도 7f에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사한 경우, NF-kB의 subunit인 IKKa. IKKb, RelA p65의 serin잔기 (S276과 S536)의 인산화 활성에 별다른 영향을 미치지 않음을 확인하였다.As shown in Fig. 7 (f), when FMS-ZM1 was injected into an emphysema model prepared from mice deficient in Nrf2, IKKa, which is a subunit of NF-kB, IKKb, and RelA p65 (S276 and S536), respectively.
상기 도 7f의 결과를 정상 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사한 결과(도 3a)에 비추어 볼 때, Nrf2가 NF-kB의 활성을 조절하는 중요한 인자로서 작용할 것으로 분석되었다.The results of FIG. 7F were analyzed to show that Nrf2 acts as an important factor controlling the activity of NF-kB in the case of FPS-ZM1 injection (FIG. 3A) in an emphysema model prepared with a normal mouse.
실시예 7-6-2: MAPK 신호전달에 미치는 영향 분석Example 7-6-2: Analysis of effect on MAPK signaling
Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사하고, 이의 폐조직에서 MAPK 신호전달과 관련된 단백질의 발현수준을 실시예 3-2-2의 방법으로 분석하였다(도 7g). The expression level of the protein associated with MAPK signal transduction in the lung tissue was analyzed by the method of Example 3-2-2 (Fig. 7g) .
도 7g는 대조군마우스 또는 Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사여부에 따른, 폐 조직의 단백질 분획에 포함된 RAGE 하위 DAMP 신호전달로 알려진 JNK1/2 (Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase1/2), ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2), p38을 포함한 MAPK 신호전달의 인산화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.Figure 7g shows the expression of JNK1 / 2 (Jun < RTI ID = 0.0 > N- 1), < / RTI > which is known to be involved in the RAGE sub- DAMP signaling involved in the protein fraction of lung tissue, according to the injection of FPS-ZMl into an emphysema model made with mice, terminal kinase, c-
도 7g에서 보듯이, Nrf2가 낙아웃된 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1의 주사한 경우, JNK1/2, ERK1/2 및 p38을 포함하는 MAPK 신호전달의 인산화 활성에 별다른 영향을 미치지 않음을 확인하였다.As shown in FIG. 7g, the injection of FPS-ZM1 into an emphysema model prepared with mice that had been defeated with Nrf2 had little effect on the phosphorylation activity of MAPK signaling including JNK1 / 2, ERK1 / 2 and p38 Respectively.
상기 도 7g의 결과를 정상 마우스로 제작된 폐기종 동물모델에 FPS-ZM1를 주사한 결과(도 3b)에 비추어 볼 때, Nrf2가 MAPK 신호전달의 활성을 조절하는 중요한 인자로서 작용할 것으로 분석되었다.The result of FIG. 7G was analyzed by FPS-ZM1 injection (FIG. 3B) in an emphysema model prepared by a normal mouse, and it was analyzed that Nrf2 acts as an important factor controlling the activity of MAPK signaling.
상술한 실시예의 결과를 종합하면 FPS-ZM1의 작용효과는 도 8을 통해 설명할 수 있다. Taking the results of the above-described embodiments together, the action and effect of the FPS-ZM1 can be explained with reference to FIG.
도 8은 만성 폐손상에 대한 FPS-ZM1의 분자적 작용기작의 개요를 나타내는 개략도이다.FIG. 8 is a schematic diagram showing an overview of the molecular mechanism of action of FPS-ZM1 on chronic lung injury.
도 8에서 보듯이, 만성폐쇄성폐질환을 유발한다고 알려진 담배와 같은 유독성 인자에 노출되었을 경우, 폐를 구성하는 다양한 세포들이 손상을 받게 되어 S100A6, S100A8, HMGB1와 같은 RAGE라는 수용체의 리간드로 알려진 물질들의 발현을 유도하게 되고, 이러한 리간드들이 과도하게 많아지면, 폐상피세포에 주로 존재하는 것으로 알려진 RAGE라는 수용체를 매개로 하위 DAMP 시그널(NF-kB 및 MAPKs)의 활성화를 유도하게 되는데, 이러한 하위 DAMP 시그널의 활성화는 상기 유독성 인자에 의하여 활성화되는 항산화 전사 인자(Nrf2)에 의해 영향을 받는다. 그러나, 본 발명에서 제공하는 FPS-ZM1를 처리하면 상기 FPS-ZM1가 하위 DAMP 시그널(NF-kB 및 MAPKs)의 활성화를 억제할 뿐만 아니라, 항산화 전사 인자(Nrf2)의 활성화를 억제함으로써, 결과적으로는 만성폐쇄성폐질환에 대한 치료효과를 나타내는 것으로 분석되었다.As shown in FIG. 8, when exposed to toxic factors such as tobacco, which is known to cause chronic obstructive pulmonary disease, various cells constituting the lung are damaged. Thus, substances known as RAGE receptor ligands such as S100A6, S100A8 and HMGB1 When these ligands are excessively increased, they induce activation of the lower DAMP signal (NF-kB and MAPKs) via a receptor called RAGE, which is known to be mainly present in the lung epithelial cells. Such lower DAMP Activation of the signal is influenced by the antioxidant transcription factor (Nrf2) activated by the toxic factor. However, treatment of FPS-ZM1 provided by the present invention not only inhibits the activation of the lower DAMP signal (NF-kB and MAPKs) but also inhibits the activation of the antioxidant transcription factor (Nrf2) Was shown to have a therapeutic effect on chronic obstructive pulmonary disease.
Claims (6)
A pharmaceutical composition for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease, comprising FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
상기 만성 폐쇄성 폐질환은 만성 기관지염(chronic bronchitis) 또는 폐기종(Emphysema)인 것인, 약학 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the chronic obstructive pulmonary disease is chronic bronchitis or Emphysema.
상기 만성 기관지염은 만성 폐쇄성 기관지염(Chronic obstructive bronchitis) 또는 만성 세기관지염(Chronic bronchiolitis)인 것인, 약학 조성물.
3. The method of claim 2,
Wherein the chronic bronchitis is Chronic obstructive bronchitis or Chronic bronchiolitis.
상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
FPS-ZM1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or amelioration of chronic obstructive pulmonary disease.
A method for the prophylaxis or treatment of chronic obstructive pulmonary disease, comprising administering the pharmaceutical composition of any one of claims 1 to 4 to a subject other than a human suffering from, or susceptible to, chronic obstructive pulmonary disease Treatment method.
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|---|---|---|---|---|
| CN115300526A (en) * | 2022-01-05 | 2022-11-08 | 上海市第六人民医院 | FPS-ZM1 loaded Co-MOF composite nanoparticle and application thereof |
Citations (2)
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| US20150079111A1 (en) | 2012-06-05 | 2015-03-19 | Jonas Axelsson | Mechanism, diagnostic, and treatments for complications of renal failure |
| US20160305934A1 (en) | 2013-12-05 | 2016-10-20 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for identifying and treating cachexia or pre-cachexia |
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2017
- 2017-05-04 KR KR1020170056938A patent/KR101901062B1/en active IP Right Grant
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| CN115300526B (en) * | 2022-01-05 | 2024-05-14 | 上海市第六人民医院 | Co-MOF composite nanoparticle loaded with FPS-ZM1 and application thereof |
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