KR101843752B1 - 퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101843752B1
KR101843752B1 KR1020167010753A KR20167010753A KR101843752B1 KR 101843752 B1 KR101843752 B1 KR 101843752B1 KR 1020167010753 A KR1020167010753 A KR 1020167010753A KR 20167010753 A KR20167010753 A KR 20167010753A KR 101843752 B1 KR101843752 B1 KR 101843752B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
chloro
diamine
compound
quinazoline
Prior art date
Application number
KR1020167010753A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160058946A (ko
Inventor
뎅밍 시아오
얀 주
위안동 후
허팅 왕
지준 리
양 펭
후이 장
홍 루오
판솅 콩
용신 한
Original Assignee
치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드
롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사, 켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드, 롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 filed Critical 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Publication of KR20160058946A publication Critical patent/KR20160058946A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101843752B1 publication Critical patent/KR101843752B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 일반식(I)로 표시되는 퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법, 일반식(I)로 표시되는 화합물을 함유하는 의약 조성물, 및 이들의 종양을 치료·예방하는 약의 제조에 대한 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 EGFR의 자기 인산화를 불가역적으로 저해하면서, 암세포의 시그널 전달을 효과적으로 억제하여, 보다 높은 인비트로·인비보 항종양 활성을 나타낼 수 있다.

Description

퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법 {QUINAZOLINE DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD THEREFOR}
본 발명은 퀴나졸린 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염, 그들의 제조방법, 의약 조성물 및 그들의 종양의 예방과 치료에 대한 사용에 관한 것이다.
세계적으로 폐암은 현시점에서 발병률과 사망률이 가장 높은 악성 종양이다. 폐암은 소세포 폐암 및 비(非)소세포 폐암이라는 두 가지의 주요 유형으로 구분된다. 그 중에서 비소세포 폐암은 폐암 환자 전체의 80%를 차지한다. 전통적인 화학 요법, 방사선 요법은 치료 효과를 얻어 환자의 생존기간을 적당히 연장시키는 한편, 비소세포 폐암에 대한 특이성이 떨어지기 때문에 비교적 많은 부작용도 초래하였다. 이에, 정상 세포에 과도한 손상을 입히지 않는 타겟 요법은 점차 종양 학계나 환자들에게 인정을 받고 있다. 그 가운데 EGFR 저해제는 중요한 위치를 차지하고 있다.
상피 성장 인자 수용체(EGFR)는 티로신키나아제 수용체로서, HER/ErbB 패밀리에 속한다. 상기 패밀리는 EGFR, HER2, HER3 및 HER4를 포함한다. 그들은 세포 외의 리간드 결합 도메인, 단쇄로 이루어진 세포막 관통 도메인, 세포 내의 티로신키나아제 도메인의 3개의 도메인으로 이루어진다. EGFR은 포유류 동물의 상피 세포, 섬유아 세포, 글리어 세포, 각화 세포 등의 세포 표면에 널리 포함되고, EGFR 시그널 경로는 세포의 성장, 증식 및 분화 등의 생리적 과정에서 중요한 역할을 하고 있다. EGFR 등의 프로테인 티로신키나아제의 기능 결손, 또는 이러한 시그널 경로에서의 키 팩터(key factor)의 활성 이상이나 세포 내 국재(localization) 이상은 모두 종양, 당뇨병, 면역 부전 및 심혈관 질환의 발생을 초래한다.
현재 이미 시판되고 있는 관련 약물로는, EGFR 티로신키나아제의 선택적 저해제(EGFR-TKI)인 게피티닙(Gefitinib, Iressa), 엘로티닙(Erlotinib, Tarceva) 및 EGFR/HER2의 이중 저해제인 라파티닙(Lapatinib, Tykerb)이 있다. 그들은 세포 내 도메인의 티로신키나아제의 ATP 결합부위에 경쟁적으로 결합함으로써, 상기 결합부위와 ATP의 상호 작용을 저해하여, 티로신의 인산화 및 하류의 일련의 시그널 전달을 억제하고, 나아가 종양 세포의 성장을 억제한다. 그 중에서 가역적 EGFR 저해제인 게피티닙, 엘로티닙은 EGFR 변이에 의한 비소세포 폐암 환자에 양호한 치료 효과를 보여, 환자의 무증악 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS)을 현저히 연장할 수 있다. 그러나 최근의 임상 적용에 따르면, EGFR 변이가 양성인 환자의 대부분은 PFS가 12~14개월 이하이고, 그 후에 상기 EGFR-TKI에 대한 내약성이 나타난다.
지금까지의 연구에 따르면, EGFR-TKI 치료 후, 내약성이 나타난 경우의 절반 정도는 EGFR의 엑손 20이 발생한 2차 변이(T790M)와 관련된다. 이러한 상황에 대해, 최근에는 다양한 불가역적 EGFR 저해제, 예를 들면 Afatinib(BIBW-2992), Canertinib(CI-1033), Neratinib(HKI-272), CO-1686, HM781-36B 등이 개발되어, 상기한 EGFR-TKI의 내약성 문제를 해결할 수 있다. 이러한 약물 분자는 공통된 구조적 특징이 있다. 즉, EGFR의 ATP 결합부위의 시스테인 773(Cys733)과 공유 결합을 형성할 수 있는 하나의 아크릴아미드 관능기가 존재한다. 이러한 공유 결합은 EGFR의 자기 인산화를 불가역적으로 저해하면서, 암세포의 시그널 전달을 효과적으로 억제하여, 보다 높은 인비트로·인비보 항종양 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 일련의 신형 퀴나졸린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 그들 화합물을 함유하는 의약 조성물, 그리고 이러한 화합물에 의한 종양의 예방·치료방법을 제공한다.
본 발명의 한 형태에 따르면, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112016039065004-pct00001
식 중, 환 Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
X는 -NR8-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-에서 선택되는 것을 나타내고,
n 및 m은 각각 0~6 중 어느 하나의 정수를 나타내고, 또한 m과 n이 동시에 0인 경우는 없으며,
p는 0~5 중 어느 하나의 정수를 나타내고,
q는 0~8 중 어느 하나의 정수를 나타내며,
R1은 독립적으로 C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 헤테로시클로알킬기, 할로겐, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시아노기, 니트로기에서 선택되는 것을 나타내고, 여기서 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기는 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-6 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기로 치환되어도 되고, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기는 또한 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬카르보닐기로 치환되어도 되며,
R2는 수소, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, 헤테로시클로알킬옥시기, 또는 C1-6 알콕시기 혹은 헤테로시클로알킬기로 치환한 C1-6 알콕시기에서 선택되는 것을 나타내고,
R3은 독립적으로 할로겐, 시아노기, 메르캅토기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알킬아미드기, 모노(C1-6 알킬)아미노아실기, 디(C1-6 알킬)아미노아실기에서 선택되는 것을 나타내고,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아미노기, 모노(C1-6 알킬)아미노기, 디(C1-6 알킬)아미노기, C1-6 알킬아미드기, 모노(C1-6 알킬)아미노아실기, 디(C1-6 알킬)아미노아실기, C1-6 알콕시카르보닐기에서 선택되는 것을 나타내고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬기에서 선택되는 것을 나타낸다.
본 발명의 일부 형태에서 X는 -NR8-, -S-에서 선택되는 것을 나타내며, 본 발명의 일부 형태에서 X는 -NR8-이다.
본 발명의 일부 형태에서 n 및 m은 각각 0~3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, m과 n이 동시에 0인 경우는 없다. 본 발명의 일부 형태에서 n 및 m은 각각 0~3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, n+m=2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일부 형태에서 p는 0~3의 정수이다. 일부 형태에서 p는 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 형태에서 q는 0~3의 정수이다. 일부 형태에서 q는 0이다.
본 발명의 일부 형태에서 R7 및 R8은 수소이다.
본 발명의 일부 형태에서 환 Ar은 페닐기이다.
본 발명의 일부 형태에서 R1은 독립적으로 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 할로겐, 아미노기, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬카르보닐기, 시아노기, 니트로기에서 선택되는 것을 나타내고, 여기서 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기는 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-6 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기로 치환되어도 되고, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기는 또한 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬카르보닐기로 치환되어도 된다.
본 발명의 일부 형태에서 R1은 독립적으로 C2-6 알키닐기, 할로겐, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬카르보닐기에서 선택되는 것을 나타내며, 여기서 C1-6 알콕시기는 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기로 치환되어도 되고, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기는 또한 할로겐, 시아노기, 니트로기로 치환되어도 된다.
본 발명의 일부 형태에서 R1은 독립적으로 C2-6 알키닐기, 할로겐, 헤테로아릴기로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기, 아릴기로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기, C1-6 알킬카르보닐기에서 선택되는 것을 나타내며, 여기서 아릴기, 헤테로아릴기는 또한 할로겐으로 치환되어도 된다.
본 발명의 일부 형태에서 R1은 독립적으로 에티닐기, 할로겐, 피리딜로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기, 할로겐화 페닐기로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기에서 선택되는 것을 나타낸다.
본 발명의 일부 형태에서 R4, R5 및 R6은 수소이다.
본 발명의 일부 형태에서 R2는 수소, 메톡시기, 테트라하이드로퓨라닐옥시기, 메톡시기로 치환되어 있는 에톡시기, 모르폴리닐기로 치환되어 있는 에톡시기에서 선택되는 것을 나타낸다.
본 발명의 일부 형태는 하기 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
Figure 112016039065004-pct00002
Figure 112016039065004-pct00003
Figure 112016039065004-pct00004
Figure 112016039065004-pct00005
Figure 112016039065004-pct00006
Figure 112016039065004-pct00007
Figure 112016039065004-pct00008
Figure 112016039065004-pct00009
예를 들면, 합성 경로 1, 2의 공정, 또는 그들과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
합성 경로 1:
Figure 112016039065004-pct00010
PG는 아미노기의 보호기이다.
식 1의 화합물을 환류 조건하에서 디클로로술폭시드와 반응하여 식 2의 화합물을 생성한다. 식 2의 화합물은 아세토니트릴 중에서, 식 2'의 화합물과 함께 환류하여 식 3의 화합물을 생성한다. 식 3의 화합물을 칼륨 tert-부톡시드 및 DMSO의 존재하에서 R2H와 반응하여 식 4의 화합물을 생성한다. 식 4의 화합물은 레이니 니켈의 존재하에서 수소 가스에 환원되어, 식 5의 화합물을 얻는다. 식 5의 화합물을 트리플루오로아세트산 또는 아세트산, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨의 존재하에서, 식 5'의 화합물과 함께 반응하여 식 6의 화합물을 생성한다. 식 6의 화합물을 트리플루오로아세트산의 존재하에서 60℃로 가열하여 식 7의 화합물을 생성하거나, 또는 염산메탄올 용액 중에서 식 7의 화합물을 생성한다. 식 7의 화합물은 디이소프로필에틸아민, 테트라하이드로퓨란의 존재하에서 염화 아크릴로일과 반응하여 식 8의 화합물을 생성한다.
합성 경로 2:
Figure 112016039065004-pct00011
식 5의 화합물을, 아질산 나트륨, 황산, 티오시안산 칼륨, 염화 제2철, 물의 존재하에서 반응하여 식 9의 화합물을 생성한다. 식 9의 화합물을 수소화붕소나트륨, 탄산칼륨, 에탄올의 존재하에서 식 9'의 화합물과 반응하여 식 10의 화합물을 생성한다. 식 10의 화합물을 트리플루오로아세트산의 존재하에서 60℃로 가열하여 식 11의 화합물을 생성한다. 식 11의 화합물을 염화 아크릴로일과 반응하여 식 12의 화합물을 생성한다.
상기 합성방법은 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 중 일부를 예시한 것에 불과하며, 당업자는 당업계의 공지 기술에 기초하여, 상기 합성방법에 더해, 유사한 방법을 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭이어도 되며, 예를 들면 1종 또는 복수종의 입체 이성체를 가져도 된다. 특별히 언급이 없는 한, 입체 이성체(예를 들면 거울상 이성체와 디아스테레오 이성체)는 어느 것이든 포함되어 있다. 본 발명에 따른 비대칭 탄소원자를 가진 화합물은 광학 활성이 순수한 것 또는 라세미체로서 분리할 수 있다. 광 활성이 순수한 것은 라세미 혼합물로부터 분리되거나, 키랄 원료 또는 키랄 시약으로부터 합성할 수 있다.
또한 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 무기산 또는 유기산과 형성한 약학적으로 허용되는 염으로서 사용할 수도 있다. 상기 무기산 또는 유기산으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 락트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 사과산, 만델산, 주석산, 구연산, 아스코르빈산, 팔미트산, 말레산, 안식향산, 페닐아세트산, 계피산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 메틸벤젠술폰산이 있다.
한편, 본 발명은 또한 본 발명에서 정의된 식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 화합물과, 적절한 약학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 연고제, 유제(乳劑), 현탁제, 용액 제제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 마이크로스페어 및 에어졸 등의 고형, 반고형, 액상 또는 기체상의 제제로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 의약 조성물의 전형적인 투여 경로로는 경구, 경직장, 경점막, 경장의 투약, 또는 국부, 경피, 흡입, 장관외, 설하, 질내, 비강내, 안내, 복강내, 근육내, 피하, 정맥내의 투약이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투약 경로는 경구 투약이다.
본 발명의 의약 조성물은 예를 들면, 통상적인 혼합법, 용해법, 조립법, 당의환약 제조법, 분쇄법, 유화법, 동결 건조법 등 당업계에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
바람직한 형태로는, 의약 조성물은 경구인 것이다. 경구 투약은 활성 화합물과 당업계에서 공지된 약학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 의약 조성물을 조제할 수 있다. 이들 담체는 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 트로치제, 당의제, 캡슐제, 액체, 젤제, 시럽제, 현탁제 등으로 제조할 수 있으며, 환자에 대한 경구 투약에 적용한다.
통상적인 혼합, 충전 또는 타정 방법으로 고체의 경구 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기한 활성 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 얻어진 혼합물을 임의적으로 연마하여, 필요에 따라 다른 보조 재료를 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 입자로 제조하여 정제 또는 당의제의 코어를 얻음으로써 제조할 수 있다. 적절한 보조 재료로는, 점착제, 희석제, 붕괴제, 윤활제, 유동화제, 감미료 또는 교미제(flavoring agent) 등이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 미(微)결정 셀룰로오스, 글루코오스 용액, 아라비아 고무풀, 젤라틴 용액, 자당 및 전분풀, 탈크, 전분, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산, 락토오스, 자당, 전분, 만니톨, 소르비톨 또는 인산수소칼슘, 실리카, 크로스카르멜로오스 나트륨, 알파화 전분, 글리콜산 전분 나트륨, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 분말, 메틸셀룰로오스, 한천, 카르복시메틸셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈 등이 있다. 통상적인 약물 분야의 공지된 방법에 의해, 필요에 따라서 코어를 코팅하며, 특히 장용성 코팅할 수 있다.
의약 조성물은 장관외 투약, 예를 들면 적절한 단위제형의 무균 용액, 현탁제 또는 동결 건조물에도 적용할 수 있다. 적절한 부형제, 예를 들면 충전제, 완충제 또는 계면 활성제를 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 형태는 본 발명의 식 Ⅰ 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 의약 조성물의 종양을 예방 또는 치료하는 약에 대한 사용에도 관련된다.
본 발명에 기재된 일반식 Ⅰ 화합물의 모든 투여방법에 있어서, 1일 투약량은 0.01~200mg/Kg체중인 것이 바람직하다.
특별히 언급이 없는 한, 본 발명에 기재되는 모든 과학적 용어가 가지고 있는 의미는 청구항의 주제와 관련된 기술분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일하다. 또한 특별히 언급이 없는 한, 본 발명의 전문에서 인용한 특허, 특허출원, 개시자료는 모두 인용에 의해 전체적으로 본 발명에 도입된다.
한편, 특별히 언급이 없는 한, "또는", "혹은"은 "및/또는"을 의미한다. 또한 사용된 용어 "포함" 및 그 밖의 표현, 예를 들면 "가지다", "포함하다" 및 "함유하다"는 한정적인 것은 아니다.
특별히 언급이 없는 한, 본 발명에서 사용된 용어는 다음의 의미를 가지는 것으로 한다.
용어 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "하이드록시기"란, -OH를 의미한다.
용어 "메르캅토기"란, -SH를 의미한다.
용어 "시아노기"란, -CN을 의미한다.
용어 "니트로기"란, -NO2를 의미한다.
용어 "알킬기"란, 탄소원자와 수소원자로 이루어진 직쇄 또는 분기쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하며, 단결합에 의해 분자의 그 밖의 부분과 이어진다. 예를 들면, 상기한 알킬기는 1~6개의 탄소원자(C1-6 알킬기라 함)를 가져도 되고, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 가진다. 알킬기의 비한정적인 실례로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알콕시기"란, -O- 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기 정의와 동일하다. 상기 알콕시기는 1~6개의 탄소원자를 가져도 되고, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 가진다. 알콕시기의 비한정적인 실례로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시가 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알킬티오기"란, -S- 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기 정의와 동일하다.
용어 "아미노기"란, -NH2를 의미한다.
용어 "모노(알킬)아미노기"란, -NH(알킬기)를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기 정의와 동일하다.
용어 "디(알킬)아미노기"란, -N(알킬기)2를 의미하며, 여기서 알킬기는 상기 정의와 동일하고, 상기 2개의 알킬기는 같아도 되고 달라도 된다.
용어 "시클로알킬기"란, 포화 또는 불포화의 비(非)방향족 환상 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 비한정적인 실례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알케닐기"란, 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐기를 의미하며, 바람직하게는 2~6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐기이다. 알케닐기의 비한정적인 실례로는, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알키닐기"란, 직쇄 또는 분기쇄의 알키닐기를 의미하며, 바람직하게는 2~6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기쇄의 알키닐기이다. 알키닐기의 비한정적인 실례로는 에티닐기, 1-프로피닐, 2-프로피닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴기"란, 공역 π 전자계를 가진 탄화수소 단환 또는 축합 다환의 방향족환기를 의미하며, 바람직하게는 6~14개의 탄소원자를 가지고, 보다 바람직하게는 6~12개의 탄소원자를 가지고, 가장 바람직하게는 6개의 탄소원자를 가진다. 아릴기의 비한정적인 실례로는 페닐기, 나프틸기 및 안트릴기가 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴기"란, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 환 구성 원자를 가지는 단환 또는 축합환을 의미하며, 안에는 N, O, S에서 선택되는 환 구성 원자를 1, 2, 3 또는 4개 가지며, 그 밖의 환 구성 원자는 C이고, 완전 공역하고 있는 π 전자계를 가진다. 상기한 헤테로아릴기는 5 또는 6원환을 가지는 것이 바람직하고, 5원환인 것이 보다 바람직하다. 헤테로아릴기의 비한정적인 실례로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로시클로알킬기"란, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 환 구성 원자를 가지는 단환 또는 축합환을 의미하며, 그 중 1, 2 또는 3개의 환 구성 원자는 N, O, S(O)n(식 중, n은 0, 1 또는 2임)에서 선택되는 헤테로원자이며, 그 밖의 환 구성 원자는 C이다. 이러한 환은 포화 또는 불포화인 것(예를 들면, 1개 또는 복수의 이중결합을 가지는 것)이어도 되나, 완전 공역하고 있는 π 전자계를 갖지 않는다. 3원 헤테로시클로알킬기의 실례로는 옥시라닐, 티이라닐, 아지리디닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 4원 헤테로시클로알킬기의 실례로는, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 5원 헤테로시클로알킬기의 실례로는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,1-디옥시이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라졸릴, 이미다졸리디닐, 디하이드로퓨라닐, 디하이드로티에닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 6원 헤테로시클로알킬기의 실례로는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 1,4-티옥사닐, 1,4-디옥사닐, 티오모르폴리닐, 1,2-디티아닐, 1,4-디티아닐, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로티오피라닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 7원 헤테로시클로알킬기의 실례로는 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 5 또는 6개의 환 구성 원자를 가지는 단환 헤테로시클로알킬기이다.
용어 "치료상 유효량"은 포유류 동물, 바람직하게는 사람에게 투약할 경우, 본 발명의 화합물은 포유류 동물(바람직하게는 사람)의 질병의 유효 치료에 있어서 충분한 것을 의미한다. "치료상 유효량"이 되는 본 발명의 화합물의 양은 당해 화합물, 병적 상태 및 그 중증도, 투약 방식 및 치료 대상인 포유류 동물의 연령에 의존하며, 그들에 따라 변화되지만, 일반적으로는 당업자 자신이 가지고 있는 지식과 본 발명의 개시내용에 기초해서 결정된다.
용어 "치료"란, 본 발명에 기재된 화합물 또는 제제를 투약함으로써, 질병 또는 당해 질병에 따른 1개 또는 복수의 증상을 예방, 경감 또는 제거하는 것을 의미하며, 다음의 의미도 포함된다.
(i) 질병 또는 병적 상태가 포유류 동물(특히 상기 포유류 동물은 상기 병적 상태가 되기 쉬운 동물이면서, 아직 상기 병적 상태가 되지 않았다고 진단되는 경우)에 나타나는 것을 예방한다.
(ii) 질병 또는 병적 상태를 억제한다. 즉, 그 진전을 막는다.
(iii) 질병 또는 병적 상태를 완화한다. 즉, 당해 질병 또는 병적 상태의 회복을 촉진한다.
용어 "의약 조성물"이란, 1종 또는 복수종의 본 발명의 화합물 또는 그 염과, 당업계에서 통상 허용되는 생물학적으로 활성인 화합물을 생체(예를 들면 사람)에 수송하기 위한 담체, 부형제 및/또는 매체와의 제제를 의미한다. 의약 조성물로 하는 것은 생체에 본 발명의 화합물을 부여하는 것을 유리하게 하기 위함이다.
용어 "약리상 허용되는 담체"란, 생체에 대해 현저한 자극이 없으면서, 당해 활성 화합물의 생물학적인 활성과 성능을 저해하지 않는 담체 및 희석제를 의미한다. "약리상 허용되는 담체"로는, 중국 식품약품관리국에 사람 또는 가축동물용 성분으로서 인가된 모든 담체, 부형제, 매체, 유동화제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 교미 강화제(flavoring　enhancers), 계면 활성제, 습윤제, 분산제, 붕괴제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용제 또는 유화제가 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
실험
물 및/또는 산소에 민감한 실험의 조작은 모두 건조시켜 둔 유리 장치에, 질소 분위기하에서 이루어진다. 한편, 특별히 언급이 없는 한, 모든 원료는 상업적으로 입수할 수 있으며, 사용 전에 더 정제되는 경우는 없다.
칼럼 크로마토그래피로는 칭다오 해양화공소 제품인 실리카겔(200-300 메쉬)을 사용한다. 박층 크로마토그래피로는 머크사(E.Merck)의 프리코트 플레이트(실리카겔 60PF254, 0.25mm)를 사용한다.
핵자기 공명 분광 분석에 이용되는 장치는 Varian VNMRS-400 핵자기 공명 분광 장치이다. 화학 시프트는 테트라메틸실란(TMS=δ 0.00)을 내부 표준물로 한다. 1H-NMR 데이터는 프로톤 수, 피크 형태(s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼테트; m, 멀티피크), 커플링 상수(단위:Hz)로 표기된다.
액체 크로마토그래피 질량 분석에는 아질렌트 LC 1200 시리즈(5㎛ C18 칼럼)장치가 이용된다.
실시예 1 N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E1)의 합성
공정 1: 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린
7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온(2.0g, 9.6mmol)과 1방울의 N,N-디메틸포름아미드를 디클로로술폭시드(6mL) 중에 하룻밤 환류하고, 진공 농축하였다. 톨루엔을 첨가한 후 다시 진공 농축하고, 과잉인 디클로로술폭시드를 제거하여, 표기(標記) 화합물(2g, 92%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 9.18(1H, s), 9.05(1H, d, J=7.6Hz), 7.95(1H, d, J=10.4).
공정 2: 3-클로로-N-(3,4-디메톡시벤질)-4-플루오로아닐린
3-클로로-4-플루오로아닐린(2.9g, 20mmol)과 3,4-디메톡시벤즈알데히드(3.3g, 20mmol)를, 1,2-디클로로에탄(30mL) 중에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 트리아세토수소화붕소나트륨(10g, 50mmol)을 첨가하고, 그 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물 100mL에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 포화 식염수로 세정, 건조하고, 진공 농축하여 표기 화합물(5.5g, 93%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 6.94-6.82(4H, m), 6.63-6.61(1H, m), 6.45-6.41(1H, m), 4.18(2H, s), 3.98(1H, br), 3.87(3H, s), 3.86(3H, s).
공정 3: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민
4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린(2.1g, 9.2mmol)과 3-클로로-N-(3,4-디메톡시벤질)-4-플루오로아닐린(2.7g, 9.2mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 첨가하고 3시간 환류하였다. 냉각한 후, 탄산나트륨 용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정, 건조하고 진공 농축하여 표기 화합물(3.6g, 80%)을 얻었다.
공정 4: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민
금속 나트륨(113mg, 5.0mmol)을 무수 메탄올(20mL)에 첨가하여, 실온에서 10분간 교반한 뒤, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민(2.4g, 5.0mmol)을 첨가하여, 그 혼합액을 40℃에서 6시간 교반하였다. 냉각한 후, 혼합액을 물 100mL에 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정, 건조하고 진공 농축하여 표기 화합물(2.35g, 94%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.85(1H, s), 7.57(1H, s), 7.35(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.00-6.96(1H, m), 6.84-6.78(2H, m), 5.35(2H, s), 4.05(3H, s), 3.88(3H, s), 3.83(3H, s).
공정 5: N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민(2.35g, 4.7mmol)과 레이니 니켈 약 0.5g을 테트라하이드로퓨란(100mL)에 첨가하고, 수소 치환하여, 수소 분위기하(1atm)에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 여과하고 여과액을 진공 농축하여, 표기 화합물(2g, 90%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.72(1H, s), 7.17(1H, s), 7.09-7.06(1H, m), 7.00-6.95(2H, m), 6.86-6.83(1H, m), 6.79-6.74(2H, m), 6.33(1H, s), 5.30(2H, s), 3.98-3.97(5H, m), 3.83(3H, s), 3.78(3H, s).
공정 6: 3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}아미노}아제티딘-1-카르본산벤질
N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(1.10g, 2.35mmol)과 3-옥시아제티딘-1-카르본산벤질(0.58g, 2.83mmol)의 트리플루오로아세트산(7mL) 용액을, 실온에서 10분간 교반한 후, 일괄하여 트리아세토수소화붕소나트륨(0.52g, 2.45mmol)을 첨가하였다. 30분간 반응한 후, 3-옥시아제티딘-1-카르본산벤질(0.24g, 1.17mmol)과 트리아세토수소화붕소나트륨(0.25g, 1.17mmol)을 추가하고 30분간 계속해서 반응하였다. 반응이 종료되었을 때, 서서히 물을 첨가하여 반응을 퀀치하고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 순차적으로 물, 5% NaHCO3 용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 에테르로 슬러리화하고, 여과하여 표기 화합물(1.3g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.79(1H, s), 7.68(1H, br), 7.31-7.37(5H, m), 7.05-7.11(2H, m), 6.86-6.88(2H, m), 6.79-6.82(1H, m), 6.73-6.75(1H, m), 5.77(1H, s), 5.32(2H, s), 5.10(2H, s), 4.83(1H, d, J=5.6Hz), 3.83-3.97(5H, m), 3.83(3H, s), 3.77(3H, s), 3.55-3.62(3H, m).
공정 7: N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}아미노}아제티딘-1-카르본산벤질(1.2g, 1.82mmol)의 트리플루오로아세트산(8mL) 용액을 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응이 종료되었을 때, 냉각하고 진공 농축하여 잔류물을 아세트산에틸로 슬러리화하고, 여과하여 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염(0.74g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.50(1H, s), 9.04(1H, s), 8.80(1H, s), 8.70(1H, s), 7.95-7.98(1H, m), 7.65-7.68(1H, m), 7.52-7.57(1H, m), 7.24(1H, s), 7.14(1H, s), 6.86-6.89(1H, m), 4.50-4.56(1H, m), 4.41-4.44(2H, m), 4.04-4.11(5H, m).
공정 8: N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민트리플루오로아세트산염(0.89g, 1.82mmol)과 트리에틸아민(1mL)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 현탁액을 실온에서 30분간 교반하였다. -40℃까지 냉각하고, 그것에 염화 아크릴(166mg, 1.82mmol)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액을 서서히 첨가하여, 30분간 계속해서 반응하였다. 반응이 종료되었을 때, 5% NaHCO3 용액을 서서히 첨가하여 반응을 퀀치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 진공 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸로 슬러리화하여 표기 화합물(0.32g, 41%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.59(1H, s), 7.92(1H, s), 7.83-7.85(1H, m), 7.57-7.59(1H, m), 7.19(1H, s), 7.10-7.15(1H, m), 6.68(1H, s), 6.35-6.38(1H, m), 6.17-6.31(1H, m), 5.68-5.71(1H, m), 5.05(1H, d, J=6.4Hz), 4.58-4.63(2H, m), 4.42-4.48(1H, m), 4.10-4.14(1H, m), 4.01-4.03(4H, m).
실시예 2 N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E2)의 합성
공정 1: 4-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}아미노}피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(469mg, 1.0mmol)과 4-옥시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(239mg, 1.2mmol)의 아세트산(10mL) 용액을 실온에서 2시간 교반한 뒤, 일괄해서 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(254mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 30분간 반응한 뒤, 서서히 물을 첨가하여 반응을 퀀치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 순차적으로 물, 5% NaHCO3 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표기 화합물(404mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 8.57(1H, s), 7.33-7.27(2H, m), 7.09(1H, s), 6.99(1H, m), 6.84-6.80(1H, m), 6.81-6.80(1H, m), 6.79-6.78(1H, m), 5.99(1H, m), 5.29(2H, s), 3.91(3H, m), 3.85-3.82(2H, m), 3.64(3H, m), 3.61(3H, m), 2.80-2.75(1H, m), 2.59-2.53(2H, m), 1.42-1.37(11H, m), 1.20-1.17(2H, m).
공정 2: N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 공정 1의 생성물로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.62(1H, s), 8.75(1H, s), 8.68-8.60(1H, br), 8.50-8.41(1H, br), 7.96-7.94(1H, m), 7.66-7.64(1H, m), 7.58-7.56(1H, m), 7.39(1H, s), 7.20(1H, s), 6.19-6.17(1H, m), 4.05(3H, s), 3.80-3.60(2H, m), 3.05-2.96(2H, m), 2.16-2.12(2H, m), 1.78-1.74(2H, m).
공정 3: N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민모노트리플루오로아세트산염(258mg, 0.5mmol)과 트리에틸아민(202mg, 2.0mmol)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 염화 아크릴(54mg, 0.6mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2mL)을 적하하고, 적하 종료 후 30분간 계속해서 반응하였다. 반응이 종료되었을 때, 서서히 5% NaHCO3 용액을 첨가하여 반응을 퀀치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축하여, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(150mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 9.24(1H, s), 8.33(1H, s), 8.09-8.08(1H, m), 7.77-7.74(1H, m), 7.42-7.40(1H, m), 7.23(1H, s), 7.06(1H, s), 6.85-6.81(1H, m), 6.10-6.06(1H, m), 5.66-5.64(1H, m), 5.32-5.29(1H, m), 4.41-4.38(1H, m), 4.09-4.06(1H, m), 3.93(3H, s), 3.79-3.78(1H, m), 3.35-3.34(1H, m), 2.87-2.84(1H, m), 2.03-2.01(2H, m), 1.44-1.41(2H, m).
실시예 3 (S)-N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E3)의 합성
공정 1: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민
4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린(2.28g, 10mmol)과 3-클로로-4-플루오로아닐린(1.46g, 10mmol)을 아세토니트릴(50mL)에 용해하고, 1시간 가열 환류하고 진공 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산나트륨 및 아세트산에틸을 첨가하고, 10분간 교반하여 분액을 실시하였다. 수상(水相)을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 합병하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸에테르로 슬러리화하고, 여과하여 표기 화합물(3.01g, 90%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 10.51(1H, s), 9.58(1H, d, J=8.0Hz), 8.73(1H, s), 8.13(1H, dd, J=6.8Hz, 2.8Hz), 7.85(1H, d, J=12.4Hz), 7.77-7.61(1H, m), 7.49(1H, t, J=9.2Hz).
공정 2: (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6-니트로퀴나졸린-4-아민
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민(37.1g, 0.11mol)과 (S)-3-하이드록시테트라하이드로퓨란(13.6g, 0.154mol)을, 건조의 DMSO(200mL)에 용해하고, 그것에 칼륨 tert-부톡시드(30.9g, 0.275mol)를 여러 번에 나누어서 첨가하고, 이 사이에 수욕(水浴)에 의해 내온(內溫)을 30℃ 이하로 제어하였다. 상온에서 4시간 교반하고, 반응액을 물 1.2L 중에 첨가하여 흡인 여과하고, 수세 및 건조하여 조제품(粗製品;crude product)을 얻었다. 조제품을 에탄올로 슬러리화하여, 흡인 여과 후에 표기 화합물(33.4g, 75%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 10.08(1H, s), 9.15(1H, s), 8.61(1H, s), 8.11-8.09(1H, m), 7.77-7.74(1H, m), 7.43-7.39(2H, m), 5.41-5.38(1H, m), 3.96-3.92(1H, m), 3.87-3.73(3H, m), 2.33-2.28(1H, m), 2.06-2.01(1H, m).
공정 3: (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 5와 유사한 방법으로 (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-6-니트로퀴나졸린-4-아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.55(1H, s), 7.96-7.93(1H, m), 7.56-7.51(1H, m), 7.18-7.13(3H, m), 6.97(1H, s), 5.13-5.10(1H, m), 4.30(1H, br), 4.13-4.03(3H, m), 3.96-3.91(1H, m), 2.39-2.34(1H, m), 2.26-2.22(1H, m).
공정 4: (S)-3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일}아미노}아제티딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 10.63(1H, br), 8.08-8.10(1H, m), 8.02(1H, s), 7.69-7.73(1H, m), 7.31-7.37(5H, m), 7.15-7.19(1H, m), 7.00(1H, s), 6.76(1H, s), 5.12(2H, s), 5.03-5.05(1H, m), 4.52-4.60(3H, m), 4.30-4.35(1H, m), 3.91-4.00(2H, m), 3.74-3.85(4H, m), 2.14-2.20(1H, m), 1.95-2.00(1H, m).
공정 5: (S)-N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 (S)-3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일}아미노}아제티딘-1-카르본산벤질로부터 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 10.80(1H, s), 9.10(1H, br), 8.90(1H, br), 8.69(1H, s), 7.90-7.93(1H, m), 7.60-7.63(1H, m), 7.50-7.574(1H, m), 7.23(1H, s), 7.11(1H, s), 6.68(1H, d, J=5.6Hz), 5.22-2.24(1H, m), 4.40-4.5(3H, m), 3.90-4.09(5H, m), 3.76-3.81(1H, m), 2.43-2.48(1H, m), 2.14-2.18(1H, m).
공정 6: (S)-N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 8과 유사한 방법으로 (S)-N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.59(1H, s), 7.97(1H, s), 7.85-7.87(1H, m), 7.56-7.59(1H, m), 7.10-7.15(2H, m), 6.70(1H, s), 6.30-6.35(1H, m), 6.19-6.26(1H, m), 5.68-5.71(1H, m), 5.13(1H, s), 5.01(1H, d, J=6.4Hz), 4.60-4.63(2H, m), 4.42-4.46(1H, m), 4.01-4.19(5H, m), 3.91-3.94(1H, m), 2.35-2.41(1H, m), 2.22-2.29(1H, m).
실시예 4 (S)-N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E4)의 합성
공정 1: (S)-4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 2의 공정 1과 유사한 방법으로 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.53(1H, s), 7.84-7.82(1H, m), 7.54-7.50(1H, m), 7.18-7.10(3H, m), 6.62(1H, s), 5.10-5.09(1H, m), 4.62(1H, d, J=8.0Hz), 4.10-3.88(6H, m), 3.61-3.57(1H, m), 3.05-2.98(2H, m), 2.38-2.07(4H, m), 1.53-1.43(11H, m).
공정 2: (S)-N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
(S)-4-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.0g, 1.79mmol)을 1mol/L의 HCl-메탄올 용액(10mL) 중에 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공 농축하고 나서 중탄산나트륨 용액에 첨가하여 1시간 교반하고, 아세트산에틸과 메탄올의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 진공 농축하여 표기 화합물(500mg, 61%)을 얻었다.
공정 3: (S)-N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 (S)-N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.40(1H, s), 7.74-7.71(1H, m), 7.49-7.45(1H, m), 7.07-7.03(2H, m), 6.76(1H, s), 6.56-6.49(1H, m), 6.25-6.20(1H, m), 5.66-5.63(1H, m), 5.01-4.98(1H, m), 4.55-4.41(2H, m), 4.00-3.65(6H, m), 3.28-3.21(1H, m), 3.00-2.89(1H, m), 1.53-1.43(2H, m).
실시예 5 (S)-N6-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E5)의 합성
공정 1: (S)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 2의 공정 1과 유사한 방법으로 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민과 3-옥시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.56(1H, s), 8.26-8.37(1H, brs), 8.03-8.05(1H, m), 7.90-7.94(1H, m), 7.41(1H, s), 7.12(1H, t, J=8.8Hz), 6.98(1H, s), 5.14(1H, s), 5.02(1H, s), 4.56-4.60(1H, m), 3.93-4.06(4H, m), 3.80-3.90(2H, m), 3.26-3.33(1H, m), 2.87-2.94(1H, m), 2.37-2.47(1H, m), 2.27-2.32(1H, m), 2.17-2.22(2H, m), 1.65-1.75(2H, m), 1.43(9H, s).
공정 2: (S)-N6-(피페리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 4의 공정 2와 유사한 방법으로 (S)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐 아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 3: (S)-N6-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 (S)-N6-(피페리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.89-9.07(1H, brs), 8.64(1H, s), 8.35-8.39(1H, m), 8.21-8.27(1H, m), 7.76-7.86(1H, m), 7.16-7.22(2H, m), 6.71(1H, dd, J=17.2Hz, 10.4Hz), 6.54(1H, dd, J=47.2Hz, 1.2Hz), 5.89(1H, dd, J=10.8Hz, 1.2Hz), 5.23-5.29(2H, m), 4.66-4.74(1H, m), 4.05-4.19(4H, m), 3.87-3.97(1H, m), 3.26-3.43(3H, m), 2.46-2.60(1H, m), 2.21-2.35(1H, m), 2.01-2.10(2H, m), 1.64-1.78(2H, m).
실시예 6 (S)-N6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E6)의 합성
공정 1: (S)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 2의 공정 1과 유사한 방법으로 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민과 3-옥시피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 2: (S)-N6-(피롤리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 4의 공정 2와 유사한 방법으로 (S)-3-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-6-일아미노)피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 3: (S)-N6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 (S)-N6-(피롤리딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.97-8.57(1H, m), 8.54-8.48(1H, m), 7.84-7.76(1H, m), 7.66-7.62(1H, m), 7.40-7.20(1H, m), 7.11-6.98(2H, m), 6.49-6.32(2H, s), 5.74-5.67(1H, s), 5.10-5.09(1H, s), 4.66-4.63(1H, m), 4.30-3.20(8H, m), 2.42-1.91(3H, m), 1.43-1.42(1H, m).
실시예 7 1-(4-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온(화합물 E7)의 합성
공정 1: 2-클로로-1-(3-플루오로벤질옥시)-4-니트로벤젠
2-클로로-4-니트로페놀(3.4g, 20mmol)과 3-플루오로벤질클로리드(2.8g, 20mmol)와 탄산칼륨(3.3g, 24mmol)을 아세토니트릴(30mL) 중에 하룻밤 환류하였다. 반응액을 물 100mL에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정, 건조하고, 진공 농축하여 조제품을 얻었다. 조제품을 석유 에테르로 세정하고, 여과, 건조하여 표기 화합물(3.2g, 57%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.35(1H, d, J=2.8Hz), 8.17-8.14(1H, m), 7.44-7.38(1H, m), 7.25-7.19(2H, m), 7.10-7.06(1H, m), 7.03(1H, d, J=9.2Hz), 5.26(2H, s).
공정 2: 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐린
2-클로로-1-(3-플루오로벤질옥시)-4-니트로벤젠(3.2g, 11.4mmol), 아연 분말(4.5g, 68.4mmol), 및 염화암모늄(1.52g, 28.5mmol)을 에탄올(60mL)과 물(10mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응액을 물 200mL에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 분리하고 포화 식염수로 세정, 건조하고, 진공 조건하에서 용매를 제거하여 표기 화합물(2.8g, 98%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 7.36-7.30(1H, m), 7.22-7.18(2H, m), 7.02-6.97(1H, m), 6.79-6.76(2H, m), 6.52-6.49(1H, m), 5.03(2H, s), 3.49(2H, br).
공정 3: N-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민
3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)-아닐린(2.82g, 11.1mmol)과 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린(2.68g, 11.2mmol)을 이소프로판올(30mL)에 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 그 후 여과하여 이소프로판올로 세정하고, 건조하여 표기 화합물(4.8g, 95%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.94(1H, br), 9.33(1H, s), 8.79(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.4Hz), 7.64-7.61(1H, m), 7.47-7.40(2H, m), 7.31-7.27(3H, m), 7.18-7.13(1H, m), 5.25(2H, s), 4.06(3H, s).
공정 4: N4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-디아민
N-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민(4.8g, 10.5mmol), 철분(3.54g, 63mmol), 아세트산(6mL) 및 에탄올(60mL)의 혼합액을, 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 혼합액을 물 300mL에 첨가하고, 여과하여 조제품을 얻었다. 조제품을 아세트산에틸로 세정하고, 여과, 건조하여 표기 화합물(3.8g, 85%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.70(1H, br), 8.68(1H, s), 7.84(1H, d, J=2.4Hz), 7.59-7.45(3H, m), 7.32-7.30(3H, m), 7.19-7.16(2H, m), 5.93(2H, br), 5.29(2H, s), 4.02(3H, s).
공정 5: 4-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 2의 공정 1과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.47(1H, s), 7.78(1H, d, J=2.4Hz), 7.58-7.55(1H, m), 7.40-7.35(1H, m), 7.26-7.22(2H, m), 7.17(1H, s), 7.06-7.01(1H, m), 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 6.71(1H, br), 5.16(2H, s), 4.68(1H, d, J=8.0Hz), 4.10-4.05(2H, m), 3.96(3H, s), 3.68(1H, br), 3.11-3.04(2H, m), 2.15-2.11(2H, m), 1.52-1.43(11H, m).
공정 6: N4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 4의 공정 2와 유사한 방법으로 4-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.62(1H, s), 8.29(1H, s), 8.07(1H, s), 7.82(1H, d, J=9.2Hz), 7.55(1H, s), 7.49-7.43(1H, m), 7.33-7.29(2H, m), 7.23-7.14(2H, m), 7.05(1H, s), 5.23(2H, s), 5.14(1H, d, J=8.4Hz), 4.04-4.00(1H, m), 3.95(3H, s), 3.12-3.09(2H, m), 2.92-2.86(2H, m), 2.05-2.01(2H, m), 1.53-1.50(2H, m).
공정 7: 1-(4-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.14(1H, s), 8.30(1H, s), 7.90(1H, d, J=2.8Hz), 7.67-7.64(1H, m), 7.32-7.23(4H, m), 7.19-7.14(1H, m), 7.06(1H, s), 6.87-6.80(1H, m), 6.12-6.07(1H, m), 5.68-5.65(1H, m), 5.27(1H, d, J=8.4Hz), 5.24(1H, s), 4.44-4.38(1H, m), 4.12-4.07(1H, m), 3.94(3H, s), 3.81-3.77(1H, m), 2.92-2.83(1H, m), 2.07-2.02(2H, m), 1.46-1.40(2H, m).
실시예 8 1-(4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온(화합물 E8)의 합성
공정 1: 2-((2-클로로-4-니트로페녹시)메틸)피리딘
2-클로로-4-니트로페놀(3.4g, 20mmol), 2-클로로메틸피리딘 염산염(3.4g, 21mmol), 탄산칼륨(3.3g, 24mmol) 및 요오드화나트륨(3.0g, 20mmol)을, 아세토니트릴(30mL)에 하룻밤 환류하였다. 반응액을 물 100mL에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정, 건조하고, 로터리 에바포레이터로 조제품을 얻었다. 조제품을 석유 에테르로 세정하고, 여과, 건조하여 표기 화합물(3.9g, 74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.63(1H, d, J=4.8Hz), 8.34(1H, d, J=2.8Hz), 8.16-8.14(1H, m), 7.79-7.76(1H, m), 7.62-7.60(1H, m), 7.31-7.27(1H, m), 7.11(1H, d, J=9.2Hz), 5.49(2H, s).
공정 2: 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린
2-((2-클로로-4-니트로페녹시)메틸)피리딘(3.9g, 15mmol), 아연 분말(5.8g, 88mmol) 및 염화암모늄(2.4g, 44mmol)을 에탄올(60mL)과 물(10mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 반응액을 물 200mL에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 분리하고 포화 식염수로 세정, 건조하고, 진공 조건하에서 용매를 제거하여 표기 화합물(3.4g, 98%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.57(1H, d, J=4.8Hz), 7.75-7.70(1H, m), 7.65-7.63(1H, m), 7.23-7.20(1H, m), 6.81(1H, d, J=9.2Hz), 6.77(1H, d, J=2.8Hz), 5.18(2H, s), 3.48(2H, br).
공정 3: N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린(3.5g, 14mmol)과 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린(3.4g, 14mmol)을 이소프로판올(40mL)에 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 그 후, 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 세정, 건조하여 표기 화합물(5.6g, 92%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.91(1H, br), 9.34(1H, s), 8.80(1H, s), 8.63(1H, d, J=4.4Hz), 7.97-7.91(2H, m), 7.68-7.61(2H, m), 7.50(1H, s), 7.44-7.40(1H, m), 7.34(1H, d, J=9.2Hz), 5.34(2H, s), 4.09(3H, s).
공정 4: N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민(5.6g, 13mmol), 철분(4.5g, 81mmol), 아세트산(8mL) 및 에탄올(60mL)의 혼합액을 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 혼합액을 물 300mL에 첨가하고, 여과하여 조제품을 얻었다. 조제품을 아세트산에틸로 세정하고, 여과, 건조하여 표기 화합물(4.5g, 86%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.66(1H, br), 8.67(1H, s), 8.59(1H, d, J=4.4Hz), 7.90-7.84(2H, m), 7.58-7.54(2H, m), 7.51(1H, s), 7.38-7.35(1H, m), 7.30(1H, d, J=9.2Hz), 7.15(1H, s), 5.92(2H, br), 5.31(2H, s), 4.00(3H, s).
공정 5: 4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 2의 공정 1과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.60(1H, d, J=4.8Hz), 8.50(1H, s), 7.77-7.73(2H, m), 7.66(1H, d, J=7.6Hz), 7.49-7.46(1H, m), 7.26-7.23(1H, m), 7.16(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 6.61(1H, br), 5.28(2H, s), 4.64(1H, d, J=8.0Hz), 4.08-3.98(5H, m), 3.62-3.59(1H, m), 3.06-3.00(2H, m), 2.11-2.07(2H, m), 1.49-1.46(11H, m).
공정 6: N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 4의 공정 2와 유사한 방법으로 4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 7: 1-(4-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 8.60(1H, d, J=4.8Hz), 8.47(1H, s), 7.78-7.74(2H, m), 7.66-7.64(1H, m), 7.49-7.47(1H, m), 7.26-7.24(1H, m), 7.16(1H, s), 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, br), 6.63-6.56(1H, m), 6.32-6.27(1H, m), 5.72-5.69(1H, m), 5.26(2H, s), 4.65(1H, d, J=8.0Hz), 4.55-4.50(1H, m), 4.01-3.95(4H, m), 3.76-3.74(1H, m), 3.36-3.29(1H, s), 3.08-3.00(1H, m), 2.22-2.14(2H, m), 1.52-1.46(2H, m).
실시예 9 1-(3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)아제티딘-1-일)프로파-2-엔-1-온(화합물 E9)의 합성
공정 1: 3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)아제티딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 2: N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시-N6-(아제티딘-3-일)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)아제티딘-1-카르본산벤질로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 3: 1-(3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일아미노)아제티딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-7-메톡시-N6-(아제티딘-3-일)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 8.58(1H, d, J=4.8Hz), 8.45(1H, s), 8.30(1H, br), 7.77-7.75(2H, m), 7.64-7.62(1H, m), 7.51-7.48(1H, m), 7.26-7.24(1H, m), 7.18(1H, s), 6.92(1H, d, J=9.2Hz), 6.79(1H, s), 6.35-6.30(1H, m), 6.22-6.15(1H, m), 5.69-5.66(1H, m), 5.23(2H, s), 5.05(1H, d, J=6.8Hz), 4.69-4.53(3H, m), 4.08-4.04(1H, m), 3.99-3.95(4H, m).
실시예 10 N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E10)의 합성
공정 1: N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민
4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린(1.00g, 4.17mmol)을 3-에티닐아닐린(0.49g, 4.17mmol)의 이소프로판올 용액(15mL)에 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응이 종료된 후에 냉각하고, 여과하여 표기 화합물(1.12g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 11.08(1H, br), 9.47(1H, s), 8.89(1H, s), 7.95(1H, s), 7.79-7.82(1H, m), 7.56(1H, s), 7.47-7.52(1H, m), 7.37-7.40(1H, m), 4.27(1H, s), 4.10(3H, s).
공정 2: N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실온에서 철분(1.00g, 17.9mmol)과 N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민(1.12g, 3.5mmol)의 에탄올(30mL) 현탁액에, 서서히 포화 염화암모늄 용액(10mL)을 적하하고, 적하가 종료되고 나서 서서히 승온하고 4시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후에, 냉각하여 진공 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 첨가하여 30분간 교반하였다. 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 건조까지 감압 농축하고, 잔류물을 물로 슬러리화하고 여과, 수세 및 건조하여 황색 고체(0.78g, 86%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.77(1H, br), 8.49(1H, s), 7.99(1H, s), 7.81-7.84(1H, m), 7.46(1H, s), 7.37-7.41(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.12(1H, s), 5.56(2H, br), 4.19(1H, s), 3.99(3H, s).
공정 3: 4-{[4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}피페리딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민과 4-옥시피페리딘-1-카르본산벤질로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 4: N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민
40% 수산화칼륨 수용액(4mL)을 4-{[4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}피페리딘-1-카르본산벤질(200mg, 0.39mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 첨가하고, 100℃로 가열하여 3시간 교반하였다. 반응이 종료되었을 때, 서서히 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 잔류물을 에테르로 슬러리화하고, 여과하여 표기 화합물(116mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.17(1H, s), 8.36(1H, s), 7.98(1H, s), 7.89-7.91(1H, m), 7.36-7.40(1H, m), 7.28(1H, s), 7.16-7.19(1H, m), 7.09(1H, s), 5.10(1H, d, J=8.8Hz), 4.19(1H, s), 3.98(3H, s), 3.62-3.72(1H, m), 2.97-3.02(2H, m), 2.64-2.71(2H, m), 1.96-2.01(2H, m), 1.30-1.40(2H, m).
공정 5: N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.13(1H, s), 8.38(1H, s), 7.97(1H, s), 7.90-7.93(1H, m), 7.37-7.41(1H, m) 7.31(1H, s), 7.18-7.21(1H, m), 7.10(1H, s), 6.81-6.89(1H, m), 6.09-6.13(1H, m), 5.66-5.70(1H, m), 5.34(1H, d, J=8.8Hz), 4.40-4.44(1H, m), 4.19(1H, s), 4.08-4.13(1H, m), 3.97(3H, s), 3.81-3.88(1H, m), 2.82-2.91(2H, m), 2.02-2.11(2H, m), 1.40-1.48(2H, m).
실시예 11 N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E11)의 합성
공정 1: 3-{[4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린- 4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.54(1H, s), 7.81(1H, s), 7.71-7.73(1H, m), 7.22-7.38(8H, m), 7.14(1H, s), 6.44(1H, s), 5.10(2H, s), 5.01-5.04(1H, m), 4.43-4.49(2H, m), 4.32-4.40(1H, m), 3.99(1H, s), 3.96(3H, s), 3.89-3.94(2H, m).
공정 2: N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 3-{[4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 3: N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CD3OD):δ 8.40(1H, s), 7.83(1H, s), 7.70-7.72(1H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.24-7.27(1H, m), 7.04(1H, s), 6.34-6.38(1H, m), 6.22-6.27(1H, m), 5.72-5.75(1H, m), 4.80-4.82(2H, m), 4.54-4.58(2H, m), 4.20-4.23(1H, m), 3.98-4.03(4H, m).
실시예 12 N4-(3-아세틸페닐)-N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E12)의 합성
공정 1: N4-(3-아세틸페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 10의 공정 1의 방법에 준하여, 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린과 3-아세틸아닐린으로부터 N-(3-아세틸페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 조제하고, 이어서 실시예 10의 공정 2~4의 방법을 순서대로 참조하여 표기 화합물을 제조하였다.
공정 2: N4-(3-아세틸페닐)-N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-아세틸페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.58(1H, s), 8.20-8.22(1H, m), 8.10(1H, s), 7.69-7.72(1H, m), 7.50-7.54(1H, m), 7.18-7.21(2H, m), 6.59-6.62(2H, m), 6.28-6.333(1H, m), 5.70-5.75(1H, m), 4.69(1H, d, J=7.2Hz), 4.50-4.57(1H, m), 4.00-4.03(4H, m), 3.73-3.80(1H, m), 3.34-3.42(1H, m), 3.07-3.14(1H, m), 2.65(3H, s), 2.17-2.24(2H, m), 1.40-1.48(2H, m).
실시예 13 N4-(3-아세틸페닐)-N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E13)의 합성
공정 1: N4-(3-아세틸페닐)-N6-(아제티딘-3-일)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
N-(3-아세틸페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민으로부터, 실시예 10의 공정 2와 유사한 방법으로 N-(3-아세틸페닐)-7-메톡시-퀴나졸린-4,6-디아민을 조제하고, 그 후 순서대로 실시예 1의 공정 6 및 7의 방법으로 합성하여 표기 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.85(1H, s), 9.24(1H, br), 8.98(1H, br), 8.75(1H, s), 8.17(1H, s), 7.96-8.00(1H, m), 7.90-7.94(1H, m), 7.33(1H, s), 7.25(1H, s), 6.95-6.98(1H, m), 4.50-4.56(1H, m), 4.41-4.44(2H, m), 4.04-4.11(5H, m).
공정 2: N4-(3-아세틸페닐)-N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-아세틸페닐)-N6-(아제티딘-3-일)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.60(1H, s), 8.14-8.20(2H, m), 7.68-7.72(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 6.64(1H, s), 6.31-6.36(1H, m), 6.17-6.25(1H, m), 5.66-5.70(1H, m), 5.13(1H, d, J=6.8Hz), 4.50-4.73(3H, m), 3.90-4.12(4H, m), 2.62(3H, s).
실시예 14 N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E14)의 합성
공정 1: N-(3-브로모페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민
실시예 3의 공정 1과 유사한 방법으로 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린과 3-브로모아닐린으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 11.10(1H, br), 9.43(1H, s), 8.87(1H, s), 8.04-8.05(1H, m), 7.74-7.78(1H, m), 7.52(1H, s), 7.38-7.44(2H, m), 4.07(3H, s).
공정 2: N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 7의 공정 4와 유사한 방법으로 N-(3-브로모페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.09(1H, br), 8.57(1H, s), 8.05(1H, s), 7.72-7.75(1H, m), 7.47(1H, s), 7.30-7.38(2H, m), 7.13(1H, s), 5.62(2H, br), 3.97(3H, s).
공정 3: 3-{[4-(3-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 4: N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 3-{[4-(3-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.40(1H, br), 8.97(1H, br), 8.72(1H, br), 8.66(1H, s), 7.95(1H, s), 7.68-7.71(1H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.16-7.19(2H, m), 6.80-6.82(1H, m), 4.44-4.56(1H, m), 4.38-4.43(2H, m), 3.99-4.08(5H, m).
공정 5: N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.23(1H, s), 8.38(1H, s), 8.08(1H, s), 7.82-7.85(1H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.10(1H, s), 7.03(1H, s), 6.30-6.38(2H, m), 6.07-6.12(1H, m), 5.62-5.67(1H, m), 4.65-4.68(1H, m), 4.38-4.51(2H, m), 4.09-4.13(1H, m), 3.90-3.96(4H, m).
실시예 15 N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E15)의 합성
공정 1: 4-{[4-(3-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}피페리딘-1-카르본산벤질
실시예 10의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.42(1H, br), 8.44(1H, s), 8.10(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.0), 7.29-7.39(8H, m), 7.11(1H, s), 5.40-5.42(1H, m), 5.10(2H, s), 4.04-4.08(2H, m), 3.99(3H, s), 3.75-3.81(1H, m), 3.00-3.15(2H, m), 1.98-2.05(2H, m), 4.42-1.48(2H, m).
공정 2: N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 4-{[4-(3-브로모페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]아미노}피페리딘-1-카르본산벤질로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.40(1H, br), 8.70(1H, s), 8.61(1H, br), 8.44(1H, br), 7.97(1H, s), 7.72-7.74(1H, m), 7.42-7.498(2H, m), 7.38(1H, s), 7.19(1H, s), 6.02-6.05(1H, m), 4.04(3H, s), 3.75-3.80(1H, m), 3.32-3.38(2H, m), 2.98-3.04(2H, m), 2.12-2.18(2H, m), 1.70-1.81(2H, m).
공정 3: N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N4-(3-브로모페닐)-7-메톡시-N6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.26(1H, s), 8.39(1H, s), 8.13(1H, s), 7.86-7.90(1H, m), 7.25-7.37(3H, m), 7.10(1H, s), 6.82-6.89(1H, m), 6.09-6.14(1H, m), 5.66-5.70(1H, m), 5.37(1H, d, J=8.8Hz), 4.39-4.45(1H, m), 4.09-4.13(1H, m), 3.97(3H, s), 3.79-3.88(1H, m), 3.21-3.27(1H, m), 2.83-2.92(1H, m), 2.02-2.09(2H, m), 1.41-1.50(2H, m).
실시예 16 N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E16)의 합성
공정 1: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4-아민
실시예 3의 공정 2와 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민과 2-메톡시에탄올로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.13(1H, s), 9.18(1H, s), 8.65(1H, s), 8.14(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.75-7.79(1H, m), 7.49(1H, s), 7.45(1H, t, J=9.2Hz), 4.42(2H, t, J=4.8Hz), 3.72(2H, t, J=4.8Hz), 3.32(3H, s).
공정 2: N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 5와 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4-아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.38(1H, s), 8.36(1H, s), 8.17(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.77-7.81(1H, m), 7.39(1H, s), 7.37(1H, t, J=9.2Hz), 7.10(1H, s), 5.29(2H, s), 4.28(2H, t, J=4.4Hz), 3.77(2H, t, J=4.4Hz), 3.34(3H, s).
공정 3: 3-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.54(1H, s), 7.84(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.48-7.52(1H, m), 7.29-7.37(5H, m), 7.18(1H, s), 7.15(1H, t, J=8.8Hz), 6.37(1H, s), 5.09-5.13(3H, m), 4.47(2H, dd, J=9.2Hz, 7.2Hz), 4.25-4.38(3H, m), 3.96(2H, dd, J=9.2Hz, 4.8Hz), 3.83(2H, t, J=4.8Hz), 3.46(3H, s).
공정 4: N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 3-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
공정 5: N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 8과 유사한 방법으로 N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO):δ 9.27(1H, s), 8.37(1H, s), 8.08(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.75-7.79(1H, m), 7.42(1H, t, J=9.2Hz), 7.14(1H, s), 7.04(1H, s), 6.36(1H, dd, J=17.2Hz, 10.4Hz), 6.16(1H, d, J=6.8Hz), 6.11(1H, dd, J=16.4Hz, 2.4Hz), 5.66(1H, dd, J=10.4Hz, 2.4Hz), 4.71(1H, t, J=8.0Hz), 4.41-4.53(2H, m), 4.31(2H, t, J=4.8Hz), 4.13-4.16(1H, m), 3.93-3.97(1H, m), 3.79(2H, t, J=4.8Hz), 3.34(3H, s).
실시예 17 N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E17)의 합성
공정 1: 4-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]아미노}피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민(100mg, 0.28mmol)과 4-옥시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(167mg, 0.84mmol)의 아세트산(4mL) 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(178mg, 0.84mmol)을 첨가하였다. 1시간 반응한 후, 서서히 물을 첨가하여 반응을 퀀치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 순차적으로 물, 5% NaHCO3 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표기 화합물(85mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.52(1H, s), 7.83(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.51-7.55(1H, m), 7.17(1H, s), 7.16(1H, t, J=8.8Hz), 6.57(1H, s), 4.72-4.76(1H, brs), 4.29(2H, t, J=4.4Hz), 4.02-4.11(2H, m), 3.82(2H, t, J=4.4Hz), 3.57-3.64(1H, m), 3.46(3H, s), 3.01-3.08(2H, m), 2.08-2.03(2H, m), 1.45-1.53(11H, m).
공정 2: N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 4의 공정 2와 유사한 방법으로 4-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일]아미노}피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
공정 3: N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO):δ 9.68-9.75(1H, brs), 8.40(1H, s), 8.08(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.75-7.79(1H, m), 7.42(1H, t, J=8.8Hz), 7.40(1H, s), 7.11(1H, s), 6.82(1H, dd, J=16.8Hz, 10.8Hz), 6.08(1H, dd, J=16.8Hz, 2.4Hz), 5.65(1H, dd, J=10.8Hz, 2.4Hz), 5.21(1H, d, J=8.8Hz), 4.37-4.42(1H, m), 4.28(2H, t, J=4.4Hz), 4.05-4.10(1H, m), 3.82-3.91(1H, m), 3.76(2H, t, J=4.4Hz), 3.31(3H, s), 3.20-3.26(1H, m), 2.85-2.92(1H, m), 2.00-2.06(2H, m), 1.35-1.46(2H, m).
실시예 18 N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E18)의 합성
공정 1: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4-아민
실시예 3의 공정 2와 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민과 2-모르폴린에탄올로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO):δ 10.17(1H, s), 9.19(1H, s), 8.65(1H, s), 8.14(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.76-7.80(1H, m), 7.51(1H, s), 7.45(1H, t, J=9.2Hz), 4.41(2H, t, J=5.6Hz), 3.54-3.56(4H, m), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.49-2.52(4H, m).
공정 2: N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 5와 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4-아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.36(1H, s), 8.34(1H, s), 8.15(1H, dd, J=7.2Hz, 2.8Hz), 7.75-7.79(1H, m), 7.37(1H, s), 7.36(1H, t, J=9.2Hz), 7.09(1H, s), 5.29(2H, s), 4.25(2H, t, J=5.6Hz), 3.55-3.57(4H, m), 2.79(2H, t, J=5.6Hz), 2.48-2.50(4H, m).
공정 3: 3-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.36-9.39(1H, brs), 8.38(1H, s), 8.11-8.13(1H, m), 7.79-7.84(1H, m), 7.43(1H, t, J=9.2Hz), 7.30-7.39(5H, m), 7.16(1H, s), 7.13(1H, s), 6.06-6.14(1H, brs), 5.07(2H, s), 4.41-4.48(3H, m), 4.31(2H, t, J=5.6Hz), 3.90-4.01(2H, m), 3.56-3.64(4H, m), 2.86(2H, t, J=5.6Hz), 2.50-2.54(4H, m).
공정 4: N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 3-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-6-일]아미노}아제티딘-1-카르본산벤질로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.32-10.47(1H, brs), 9.14-9.24(1H, brs), 9.03-9.12(1H, brs), 8.63(1H, s), 7.97(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.65-7.70(1H, m), 7.49(1H, t, J=9.2Hz), 7.31(1H, s), 7.17(1H, s), 6.91-6.95(1H, brs), 4.51-4.64(3H, m), 4.39-4.48(2H, m), 4.08-4.16(2H, m), 3.40-3.97(10H, m).
공정 5: N6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N6-(아제티딘-3-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(2-모르폴리닐에톡시)퀴나졸린-4,6-디아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.47(1H, s), 8.37(1H, s), 8.14(1H, dd, J=6.8Hz, 2.4Hz), 7.82-7.86(1H, m), 7.41(1H, t, J=9.2Hz), 7.18(1H, S), 7.14(1H, s), 6.35(1H, dd, J=13.2Hz, 9.2Hz), 6.11(1H, dd, J=13.2Hz, 2.4Hz), 5.66(1H, dd, J=10.0Hz, 2.4Hz), 4.72(1H, t, J=7.6Hz), 4.52-4.59(1H, m), 4.43(1H, t, J=7.6Hz), 4.27-4.36(2H, m), 4.09-4.17(1H, m), 3.92-3.99(1H, m), 3.53-3.68(4H, m), 2.77-2.90(2H, m), 2.50-2.58(4H, m).
실시예 19 6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민(화합물 E19)의 합성
공정 1: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시-6-티오시아나토퀴나졸린-4-아민
0℃에서 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N4-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민(0.25g, 0.5mmol)을 서서히 30%의 황산(3g)에 첨가하고, 30분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 서서히 아질산나트륨(0.072g, 1mmol)을 첨가하였다. 반응계에 대해, 0℃에서 30분간 계속해서 교반하고, 이어서 실온으로 승온하여 30분간 교반하였다. 실온에서 서서히 상기 용액을 격렬하게 교반하고 있는 티오시안산칼륨(0.5g, 5mmol)과 염화 제2철(0.25g, 1.5mmol)의 수용액(30mL)에 적하하고, 적하 종료 후, 하룻밤 동안 계속해서 교반하였다. 흡인 여과하고, 수세, 건조 후 황색의 표기 화합물(0.25g, 92%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.03(1H, s), 7.83(1H, s), 7.44(1H, t, J=8.0Hz), 7.29-7.38(2H, m), 7.24(1H, s), 6.92(1H, s), 6.81(1H, s), 5.48(3H, s), 4.05(3H, s), 3.69(3H, s), 3.66(3H, s).
공정 2: 3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}아제티딘-1-카르본산 tert-부틸
수소화붕소나트륨(16mg, 0.43mmol)을 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시-6-티오시아나토퀴나졸린-4-아민(44mg, 0.086mmol)의 에탄올 용액(2mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하여, 수소화붕소나트륨(5mg)을 추가하고 30분간 계속해서 교반하였다. TLC로 원료가 없어지는 것을 확인하고 나서, 순서대로 무수 탄산칼륨(120mg) 및 3-요오드화 아제티딘-1-카르본산 tert-부틸(30mg, 0.106mmol)을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고 5시간 반응하였다. 반응이 종료되었을 때, 냉각하고, 서서히 물을 첨가하여 반응을 퀀치하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 순차적으로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 진공 농축하였다. 잔류물을 분별채취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:아세트산에틸(v/v)=1:2)로 정제하여, 표기 화합물(15mg, 27%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.82(1H, s), 7.38(1H, br), 7.10-7.20(2H, m), 6.80-6.93(2H, m), 6.72-6.77(3H, m), 5.33(2H, s), 4.10-4.15(2H, m), 3.98(3H, s), 3.84(3H, s), 3.79(3H, s), 3.60-6.68(2H, m), 3.30-3.35(1H, m), 1.45(9H, s).
공정 3: 6-(아제티딘-3-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}아제티딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.30(1H, s), 8.97-9.03(2H, m), 8.64(1H, s), 8.16(1H, s), 8.02-8.04(1H, m), 7.70-7.72(1H, m), 7.46-7.49(1H, m), 7.27(1H, s), 4.42-4.47(3H, m), 3.99(3H, s), 3.82-3.88(3H, m).
공정 4: 6-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 6-(아제티딘-3-일)메르캅토-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CD3OD):δ 8.39(1H, s), 8.03(1H, s), 7.88-7.90(1H, m), 7.54-7.56(1H, m), 7.16-7.20(1H, m), 7.11(1H, s), 6.17-6.24(2H, m), 5.64-5.67(1H, m), 4.71-4.73(1H, m), 4.45-4.48(1H, m), 4.26-4.29(1H, m), 4.11-4.13(1H, m), 3.95(3H, s), 3.86-3.89(1H, m).
실시예 20 6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민(화합물 E20)의 합성
공정 1: 3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 19의 공정 2와 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시-6-티오시아나토퀴나졸린-4-아민과 3-요오드화피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.81(1H, s), 7.15-7.26(2H, m), 7.05-7.12(1H, m), 7.04(1H, s), 6.95(1H, s), 6.90-6.94(1H, m), 6.78-6.82(1H, m), 6.74-6.77(1H, m), 5.30-5.35(2H, m), 3.98(3H, s), 3.84(3H, s), 3.79(3H, s), 3.35-3.60(3H, m), 3.12-3.21(2H, m), 1.92-2.05(1H, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.45(9H, s).
공정 2: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일티오)퀴나졸린-4-아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.50(1H, br), 9.03-9.09(2H, br), 8.73(1H, s), 8.40(1H, s), 8.02-8.04(1H, m), 7.70-7.75(1H, m), 7.49-7.55(1H, m), 7.32(1H, s), 4.22-4.28(1H, m), 4.04(3H, s), 3.52-3.80(3H, m), 3.12-3.20(1H, m), 2.42-2.50(1H, m), 1.92-2.01(1H, m).
공정 3: 6-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일티오)퀴나졸린-4-아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CD3OD):δ 8.46(1H, s), 8.31-8.34(1H, m), 7.94-7.98(1H, m), 7.61-7.65(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.15(1H, s), 6.45-6.61(1H, m), 6.20-6.28(1H, m), 5.65-5.75(1H, m), 4.17-4.25(1H, m), 3.99(3H, s), 3.79-3.88(1H, m), 3.65-3.78(1H, m), 3.35-3.42(2H, m), 2.30-2.48(1H, m), 1.90-2.08(1H, m).
실시예 21 6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민(화합물 E21)의 합성
공정 1: 4-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 19의 공정 2와 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시-6-티오시아나토퀴나졸린-4-아민과 4-요오드화피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.82(1H, s), 7.10-7.18(4H, m), 6.88-6.93(2H, m), 6.78-6.82(1H, m), 6.74-6.77(1H, m), 5.33(2H, s), 3.98(3H, s), 3.84(3H, s), 3.79(3H, s), 2.86-2.96(3H, m), 1.50-1.70(4H, m), 1.45(9H, s), 1.30-1.40(2H, m).
공정 2: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일티오)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 4-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.54(1H, br), 8.74(1H, s), 8.63(1H, br), 8.56(1H, s), 8.48(1H, br), 8.05-8.09(1H, m), 7.72-7.78(1H, m), 7.48-7.55(1H, m), 7.30(1H, s), 4.03(3H, s), 3.72-3.80(1H, m), 3.26-3.35(2H, m), 2.98-3.05(2H, m), 2.06-2.15(2H, m), 1.65-1.78(2H, m).
공정 3: 6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-4-일티오)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CD3OD):δ 8.46(1H, s), 8.38(1H, s), 7.94-7.98(1H, m), 7.61-7.65(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.15(1H, s), 6.69-6.74(1H, m), 6.14-6.19(1H, m), 5.68-5.72(1H, m), 4.24-4.29(1H, m), 3.98-4.06(4H, m), 3.68-3.75(1H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.12-3.20(1H, m), 1.97-2.03(2H, m), 1.50-1.60(2H, m).
실시예 22 (R)-6-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)메르캅토-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민(화합물 E22)의 합성
공정 1: (R)-3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
실시예 19의 공정 2와 유사한 방법으로 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디메톡시벤질)-7-메톡시-6-티오시아나토퀴나졸린-4-아민과 (S)-3-요오드화피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3):δ 8.83(1H, s), 7.08-7.18(1H, m), 7.07(1H, s), 6.85-95(3H, m), 6.78-6.85(1H, m), 6.74-6.78(2H, m), 5.33(2H, s), 3.97(3H, s), 3.84(3H, s), 3.75-3.80(4H, m), 2.45-3.00(2H, m), 1.65-1.92(4H, m), 1.30-1.50(11H, m).
공정 2: (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-3-일티오)퀴나졸린-4-아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 (R)-3-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(3,4-디메톡시벤질)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}티오}피페리딘-1-카르본산 tert-부틸로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(CD3OD):δ 8.65(1H, s), 8.61(1H, s), 7.92-7.95(1H, m), 7.61-7.65(1H, m), 7.27-7.33(1H, m), 7.25(1H, s), 4.09(3H, s), 3.74-3.80(1H, m), 3.51-3.58(2H, m), 2.99-3.06(2H, m), 2.16-2.22(1H, m), 2.00-2.06(1H, m), 1.80-1.92(2H, m), 1.62-1.73(1H, m).
공정 3: (R)-6-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)티오-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(피페리딘-3-일티오)퀴나졸린-4-아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(CD3OD):δ 8.44(1H, s), 8.22(1H, s), 8.14-8.17(1H, m), 7.95-8.00(1H, m), 7.16-7.20(1H, m), 7.06(1H, s), 6.77-6.85(1H, m), 6.26-6.31(1H, m), 5.78-5.81(1H, m), 4.78-4.82(1H, m), 4.04-4.12(1H, m), 3.98(3H, s), 3.38-3.45(2H, m), 2.73-2.79(1H, m), 2.12-2.18(1H, m), 1.93-1.97(1H, m), 1.62-1.80(2H, m).
실시예 23 N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)- 퀴나졸린-4,6-디아민(화합물 E23)의 합성
공정 1: 6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온
빙수욕에서 서서히 퀴나졸린-4(3H)-온(1.46g, 10mmol)을 여러 번에 나누어서 혼합산(농황산:농질산=4:1)(8mL)에 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응계를 95℃까지 천천히 승온하였다. 1시간 반응한 뒤, 반응물을 얼음물(100mL) 중에 첨가하고, 고체가 석출될 때까지 교반하였다. 여과하고, 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여, 표기 화합물(1.45g, 76%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 12.90(1H, br), 8.78(1H, d, J=2.4Hz), 8.52(1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 8.28(1H, s), 7.83(1H, d, J=8.8Hz).
공정 2: N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-디아민
6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온(1.34g, 7.0mmol)과 5염화인(1.46g, 7.0mmol)의 3염화인(5mL) 용액을 160℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 반응물을 식힌 n-헥산에 첨가하고, 고체가 석출될 때까지 교반하였다. 여과하고, 케이크를 에틸에테르 세정하고 나서 진공 건조하여 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체와 3-클로로-4-플루오로-아닐린(1.02g, 7.0mmol)과의 혼합물에 아세토니트릴(20mL)을 첨가한 후, 반응계를 80℃까지 천천히 승온하였다. 2시간 반응한 후, 실온까지 강온하고, 용매를 감압 증류제거하여, 포화 NaHCO3 용액(50mL)을 첨가하고 나서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조까지 진공 농축하였다. 잔류물을 DMF:메탄올=1:1의 혼합액(20mL)에 용해시킨 후, 얻어진 혼합물에 레이니 니켈(70mg)을 첨가하였다. 계 내를 수소 치환하고, 수소 분위기하(1atm)에 40℃에서 4시간 교반하였다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(303mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.90(1H, br), 8.45(1H, s), 8.11-8.09(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.55-7.53(1H, m), 7.42-7.39(1H, m), 7.28-7.27(1H, m), 5.17(2H, br).
공정 3: 4-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-퀴나졸린-6-일}아미노}피페리딘-1-카르본산벤질
실시예 1의 공정 6과 유사한 방법으로 N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-디아민과 4-옥시피페리딘-1-카르본산벤질로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(d6-DMSO):δ 10.63(1H, br), 8.63(1H, s), 7.96-7.94(1H, m), 7.65-7.61(2H, m), 7.56-7.52(1H, m), 7.24-7.21(1H, m), 7.38-7.34(5H, m), 6.64(1H, s), 5.07(2H, s), 3.98-3.95(2H, m), 3.65-3.62(1H, m), 3.18-3.14(2H, m), 1.99-1.95(2H, m), 1.36-1.34(2H, m).
공정 4: N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 1의 공정 7과 유사한 방법으로 4-{{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-퀴나졸린-6-일}아미노}피페리딘-1-카르본산벤질로부터 합성하여, 표기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 10.79(1H, s), 8.67-8.52(3H, m), 7.96-7.93(1H, m), 7.64-7.61(2H, m), 7.54-7.51(1H, m), 7.48-7.45(1H, m), 7.34-7.31(1H, m), 6.84(1H, s), 3.70-3.68(2H, m), 3.04-2.98(3H, m), 2.14-2.11(2H, m), 1.66-1.64(2H, m).
공정 5: N6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-디아민
실시예 2의 공정 3과 유사한 방법으로 N6-(피페리딘-4-일)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-디아민의 트리플루오로아세트산염으로부터 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6):δ 9.55(1H, s), 8.30(1H, s), 8.16-8.14(1H, m), 7.84-7.83(1H, m), 7.46-7.43(1H, m), 7.42-7.39(1H, m), 7.31-7.29(1H, m), 7.24-7.22(1H, m), 6.85-6.81(1H, m), 6.15-6.05(2H, m), 5.66-5.63(1H, m), 4.29-4.26(1H, m), 4.02-3.98(1H, m), 3.84-3.79(2H, m), 3.01-2.97(1H, m), 2.02-1.98(2H, m), 1.20-1.18(2H, m).
인비트로 활성 시험
1. 인비트로 효소학적 검사방법
EGFR, EGFR(T790M, L858R), HER2 키나아제는 북경 새림태 의약기술회사 생물부가, 곤충 발현계에서 발현·정제하여 얻은 것 또는 시판품 구입을 통해 얻은 것이다.
Cisbio사의 균일 시간 분해 형광(HTRF)법에 의해 EGFR, EGFR(T790M, L858R), HER2의 키나아제 활성 측정 플랫폼을 마련하여, 화합물 활성을 측정하였다. 화합물을 각각 100nM(EGFR과 HER2), 1μM(EGFR-T790M/L858R)로부터 100% DMSO로 3배 단계 희석하여, 각 농도로부터 4μL씩 채취하고, 96μL의 반응 완충액(50mM 4-하이드록실에틸피페라진에탄술폰산(HEPES)(pH 7.0), 0.02% NaN3, 0.01% 소혈청 알부민(BSA), 0.1mM 오르토바나듐산 나트륨(Sodium Orthovanadate), 5mM MgCl2, 50nM SEB(Cisbio사, 카탈로그 번호: 61SEBALB), 1mM DTT)에 첨가하고, 2.5μL를 채취하여 384 웰플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer)에 첨가한 후, 키나아제 2.5μL를 첨가하고 원심하여 균일하게 혼합하고, 또 5μL의 ATP 및 TK 기질 비오틴(Substrate-biotin)을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 384 웰플레이트를 인큐베이터에서 23℃로 소정 시간 반응한 후, 5μL의 Eu3+-Cryptate로 표식된 TK-Antibody, 5μL의 스트렙트아비딘(streptavidin)-XL665을 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 인큐베이터에서 1시간 배양한 후, Envision(PerkinElmer)로 형광값을 판독하였다. 화합물의 IC50값은 GraphPad Prism 5.0 소프트에 의해 산출하였다.
2. Anchorage-independent 세포 증식 시험(부착 비의존성 세포 증식 시험)
인간 비소세포 폐암 세포 NCI-H1975, 인간 유방암 세포주 BT474를 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 RPIM-1640 또는 DMEM 배지에 10% 소 태아혈청(FBS)을 첨가하여 배양하였다. 화합물의 측정에서, 저층 기질 농도는 0.6%이고, 세포를 0.3%의 저융점 한천으로 스크리닝한 뒤, 1웰당 세포 10,000개(100μL)가 되도록 96 웰플레이트에 파종하였다. 화합물을 10mM로부터 3배 단계 희석하고, 각 농도에서 2μL씩 채취하여 98μL의 배지에 첨가하고, 그 후 5.3μL를 채취하여 세포 배양액(DMSO 최종 농도는 0.1%이며 v/v)에 첨가하고, 일주일간(7일) 처리한 뒤, 20μL의 CellTiter-Blue®(Promega) 시약을 첨가하여, 37℃에서 4시간 인큐베이트하고, Envison(Perkin Elmer)로 형광 시그널을 판독하고, GraphPad Prism 5.0을 이용하여 화합물에 의한 세포 증식 억제의 IC50값을 산출하였다.
생물 활성 리스트
Figure 112016039065004-pct00012
주: NT는 측정되지 않은 것을 가리킨다.
생쥐의 약물 동태학적 측정
연구에 있어서, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology, Co. Ltd의 건강 성체 수컷 쥐 6마리를 이용하였다. 동물은 시험 전에 하룻밤 절식하고, 절식 기간은 투여 전 12시간에서 투여 후 4시간까지, 단회(單回) 위내 투여하고, 투여량은 5mg/kg이며, 측정되는 화합물을 술포부틸-β-시클로덱스트린(SBE)의 20% 수용액에 용해시켰다. 투여 후, 각각 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h 및 24h에 채혈을 하였다. 동물 채혈시, 마취기로 이소플루란에 의해 얕게 마취하고, 안와정맥총에서 약 0.5mL 전혈을 채혈하여, 헤파린 항응고 튜브에 넣었다. 샘플을 4℃, 4000rpm, 5min로 원심하여 혈장을 원심 튜브에 넣고, 분석까지 -80℃에 두고 보관하였다. 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)으로 혈장 중의 약품 농도를 정량 분석하였다. 샘플의 분석 결과에 대해 WinNonlin(WinNonlin Professional, version. 6.3)에 의해 화합물의 약물 동태 파라미터를 산출하였다.
Figure 112016039065004-pct00013

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017116466556-pct00014

    (식 중, 환 Ar은 페닐기이고,
    X는 -NH-, -S-에서 선택되는 것을 나타내고,
    n 및 m은 각각 0~3 중 어느 하나의 정수를 나타내고, m과 n이 동시에 0인 경우는 없으며,
    p는 1~2 중 어느 하나의 정수를 나타내고,
    q는 0이고,
    R1은 독립적으로 C2-6 알키닐기, 할로겐, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬카르보닐기에서 선택되는 것을 나타내고, 여기서 C1-6 알콕시기는 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기로 치환되어도 되고, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기는 또한 할로겐, 시아노기 또는 니트로기로 치환되어도 되고,
    R2는 수소, 테트라하이드로퓨라닐옥시기, C1-6 알콕시기에서 선택되는 것을 나타내고, 상기 C1-6 알콕시기는 C1-6 알콕시기 또는 모르폴리닐기로 치환되어도 되고,
    R3은 수소이고,
    R4, R5 및 R6은 수소이고,
    R7은 수소이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    R1은 독립적으로 C2-6 알키닐기, 할로겐, 헤테로아릴기로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기, 아릴기로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기, C1-6 알킬카르보닐기에서 선택되는 것을 나타내고, 여기서 아릴기, 헤테로아릴기는 또한 할로겐으로 치환되어도 되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 독립적으로 에티닐기, 할로겐, 피리딜로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기, 할로겐화 페닐기로 치환되어 있는 C1-6 알콕시기에서 선택되는 것을 나타내는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 메톡시기, 테트라하이드로퓨라닐옥시기, 메톡시기로 치환되어 있는 에톡시기, 모르폴리닐기로 치환되어 있는 에톡시기에서 선택되는 것을 나타내는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 하기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112016039065004-pct00015

    Figure 112016039065004-pct00016

  15. 제1항, 제10항, 제11항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 종양의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  16. 삭제
KR1020167010753A 2013-09-28 2014-09-28 퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법 KR101843752B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310452885.4A CN104513229A (zh) 2013-09-28 2013-09-28 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN201310452885.4 2013-09-28
PCT/CN2014/087633 WO2015043515A1 (zh) 2013-09-28 2014-09-28 喹唑啉衍生物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160058946A KR20160058946A (ko) 2016-05-25
KR101843752B1 true KR101843752B1 (ko) 2018-03-30

Family

ID=52742085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167010753A KR101843752B1 (ko) 2013-09-28 2014-09-28 퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9725439B2 (ko)
EP (1) EP3050880B1 (ko)
JP (1) JP6207752B2 (ko)
KR (1) KR101843752B1 (ko)
CN (3) CN104513229A (ko)
AU (1) AU2014327932B9 (ko)
BR (1) BR112016006692B1 (ko)
CA (1) CA2924705C (ko)
EA (1) EA034573B1 (ko)
HK (1) HK1221720A1 (ko)
WO (1) WO2015043515A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN107001326B (zh) 2014-12-09 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
RU2720810C2 (ru) * 2015-03-20 2020-05-13 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соли производного хиназолина и способ их получения
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
CN108601773A (zh) 2015-07-11 2018-09-28 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的稠合喹啉化合物
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
US10858340B2 (en) 2016-08-25 2020-12-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co. Ltd. Crystal of salt of quinazoline derivative
US10981900B2 (en) 2017-02-28 2021-04-20 Medshine Discovery Inc. Spiro compound and use thereof
JP7296641B2 (ja) * 2017-12-19 2023-06-23 チェンドゥ・ジンルイ・ファウンデーション・バイオテック・カンパニー・リミテッド キナゾリン誘導体およびその使用
CN108285421A (zh) * 2018-01-26 2018-07-17 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法
EP3766870B1 (en) 2018-03-02 2023-09-27 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal of compound as c-met kinase inhibitor and preparation method therefor and use thereof
CN109942537B (zh) * 2018-03-03 2023-11-17 中国人民解放军第二军医大学 一类aldh2激动剂、制备方法及其用途
KR102041376B1 (ko) * 2018-04-10 2019-11-06 고려대학교 산학협력단 1-(4-(3-클로로-4(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)유레아를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 조성물
CN110577514B (zh) * 2018-06-08 2022-07-05 江苏威凯尔医药科技有限公司 人表皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用
WO2019233459A1 (zh) * 2018-06-08 2019-12-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 人表皮生长因子受体抑制剂及其制备方法和应用
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
US11365189B2 (en) 2019-04-25 2022-06-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
CN114144418B (zh) * 2019-06-19 2023-10-10 成都金瑞基业生物科技有限公司 喹唑啉类化合物的晶型、盐型及其制备方法
WO2021043200A1 (zh) * 2019-09-04 2021-03-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的制备方法及其结晶
CN114787151B (zh) * 2019-11-01 2024-04-16 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物或其盐、或其药物组合物的用途
CN114845723A (zh) 2019-11-01 2022-08-02 正大天晴药业集团股份有限公司 包含喹唑啉衍生物或其盐的药物组合物
WO2021127397A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Black Diamond Therapeutics, Inc. Nitrogen heterocyclic compounds and methods of use
CN113278012B (zh) * 2020-02-19 2022-07-12 郑州同源康医药有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN111763215B (zh) * 2020-07-21 2021-05-18 成都海博为药业有限公司 一种具有含氮杂环结构的化合物及其制备方法和用途
WO2022170043A1 (en) * 2021-02-05 2022-08-11 Accutar Biotechnology, Inc. Quinazoline derived compounds as egfr inhibitors and their uses thereof
WO2024027695A1 (zh) * 2022-08-04 2024-02-08 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为her2抑制剂的化合物
WO2024083120A1 (zh) * 2022-10-18 2024-04-25 南京明德新药研发有限公司 苄氨基喹啉类化合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
KR101013319B1 (ko) * 2007-06-05 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344455B1 (en) * 1998-11-19 2002-02-05 Warner-Lambert Company N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, and irreversible inhibitor of tyrosine kinases
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2279441T3 (es) * 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2007055513A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives as a signal transduction inhibitor and method for the preparation thereof
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
WO2008002039A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
CN201003514Y (zh) * 2006-12-26 2008-01-09 鈤新科技股份有限公司 散热器的无框式风扇架及设有该风扇架的散热器
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
KR101272613B1 (ko) 2011-10-05 2013-06-10 한미사이언스 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
KR101013319B1 (ko) * 2007-06-05 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 아마이드 유도체

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kim et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 2013, 27(11), pp.1183-1195 (2013.04.24.)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016531937A (ja) 2016-10-13
BR112016006692A2 (pt) 2020-05-12
CN107556295A (zh) 2018-01-09
CA2924705C (en) 2017-10-17
AU2014327932A1 (en) 2016-04-21
CN107556295B (zh) 2020-09-04
EP3050880B1 (en) 2019-06-19
EA034573B1 (ru) 2020-02-21
EP3050880A4 (en) 2017-04-26
KR20160058946A (ko) 2016-05-25
CA2924705A1 (en) 2015-04-02
US20160214964A1 (en) 2016-07-28
CN105555782B (zh) 2017-11-10
US9725439B2 (en) 2017-08-08
CN104513229A (zh) 2015-04-15
BR112016006692B1 (pt) 2022-10-25
JP6207752B2 (ja) 2017-10-04
WO2015043515A1 (zh) 2015-04-02
EA201600204A1 (ru) 2016-10-31
CN105555782A (zh) 2016-05-04
EP3050880A1 (en) 2016-08-03
AU2014327932B2 (en) 2016-11-03
AU2014327932B9 (en) 2017-04-13
HK1221720A1 (zh) 2017-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101843752B1 (ko) 퀴나졸린 유도체 및 그 제조방법
KR102644788B1 (ko) Erk1 및 erk2의 헤테로사이클릭 억제제 및 암 치료에서 이의 용도
EP2593462B1 (en) Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-met tyrosine kinase inhibitors
CN107922417B (zh) 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用
KR20210069085A (ko) 이소인돌린계 화합물, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
AU2009331179A1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
WO2015151490A1 (ja) 新規な三環性キノン誘導体
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
WO2021052501A1 (zh) 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
CN117980298A (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
CN113880772A (zh) 一类cdk激酶抑制剂及其应用
CN113773305A (zh) 一种氨基嘧啶衍生物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
JP7190755B2 (ja) オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用
KR20210148296A (ko) 퀴놀린 함유 화합물, 의약 조성물 및 그의 용도
KR20100032496A (ko) 신규 5-(4-아미노페닐)-이소퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 Ｒａｆ 키나제의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN115785088A (zh) 作为sos1抑制剂的化合物及其应用
EP3750893A1 (en) Dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
CN114907387B (zh) 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用
US20230348462A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
CN114539235A (zh) 一种联苯类化合物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant