KR101836822B1 - 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
건선을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 사용시 부작용이 없어 안전한 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
Description
본 발명은 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 건선을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 사용시 부작용이 없어 안전한 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
지난 몇 년간, 많은 논문들은 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis, PsA), 전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematous, SLE) 및 다발성 경화증과 같은 각각의 자가면역 질환에서의 Th17 세포(T helper 17 cell) 및 그것의 특징적인 사이토카인 IL-17(인터류킨 17)의 역할을 밝혀내었다. IL-17은 건선의 피부 염증과 관련된 것으로 알려져 있다.
그 중 건선(psoriasis)은 전세계 인구의 약 2%가 앓고있는 것으로 추측되는 흔한 피부 염증성 질환이다. 건선은 과증식성 각질세포 및 비늘 반의 증가로 특징지어지는 만성적인 염증성 피부질환으로, 피부에서 염증성 세포 침윤의 만성적 활성화와 표피 각질 세포의 조절 장애에 의해 유도된 면역-매개 자가면역 피부 질환이다. 건선은 경계가 분명한 은백색의 인설(scale)로 덮여 있는 홍반성 피부 병변이 특징인 주로 팔꿈치, 무릎, 엉덩이, 두피 등 자극을 많이 받는 부위에 발생하며, 작은 구진(papule)에서부터 판상건선, 간찰부건선, 물방울양건선, 농포성건선, 건선홍피증, 박탈성 건선, 건선 관절염 등 다양한 임상 양상을 보이는, 만성 염증성 피부 질환이다. 조직학적으로는, 피부 조직 검사에서 표피의 비후(thickening), 인설(scaling), 과증식성 부전각화증(hyperproliferative parakeratosis)로 여겨진다.
건선의 발병 과정을 간단히 설명하면 다음과 같다. 우선, 병원체에 의해 면역 세포가 활성화 되고, 활성화된 면역세포는 STAT3, IL-23등을 발현하고, 이러한 인자들을 통하여 각질세포(keratinocyte)가 활성화된다. 활성화된 각질세포는 케모카인(chemokine) CXCL1, CXCL2 등을 발현하며, 이를 통해 호중구의 활성 및 동원을 유도하는 과정을 통해서 건선이 발병한다. 상기 IL-23은 주로 Th17세포를 활성화 시키고, 분화의 유도 및 Th17 세포 유지에도 중요한 역할을 한다. 또한 STAT3는 Th17세포를 활성화시킨다.
STAT는 자가면역 질환 관련 전사인자로, 사이토카인에 의한 세포 매개 면역 반응에 중요한 역할을 하며, 사이토카인 수용체 신호전달 체계에 매우 중요하다. STAT3은 IL-6, IL-10 자극을 통해 유도된다(Frucht DM, et al., J Immunol 2000:4659-64). STAT3은 세포의 성장과 증식에 관여하고 활성화 되었을 때 핵 내로 이동하여 여러가지 세포의 성장과 증식에 관여하는 단백질 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다. 또한 CD4+T세포의 새로운 계통으로 알려진 Th17세포를 활성화한다. STAT3는 Th17세포의 분화와 신호전달에 직접적으로 작용하여, Th17세포의 특이 전사인자인 RORrt를 조절한다(Onai N, et al., Immunity 2008:490-492).
TGFβ는 건선에 있어서, 각질형성세포의 증식을 억제하는 작용이 있다고 알려져 있었으나, 최근에는 TGFβ1의 과발현이 건선과 유사한 피부 염증과 연관이 있다는 보고들과 함께, TGFβ1은 혈관신생 및 염증세포의 화학주성, Th17세포의 분화 등에 관여하여 건선에 발생기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 추측되고 있다.
대표적인 친염증성(proinflammatory) 세포인 Th17세포는 IL-17, IL-17F, IL-21, IL-22를 분비한다. 말초조직으로 침윤된 Th17세포는 대식세포, 수지상세포, 섬유모세포, 혈관내피세포, 파골세포등에 작용하여, 여러 염증성 사이토카인(IL-1, TNF, IL-8, IL-6 등), 케모카인 등을 분비하게 함으로써 조직 손상을 일으킨다. 특히, IL-17 및 IL-22의 분비를 통해 각질세포를 활성화하고, 활성화된 각질세포는 많은 염증성 사이토카인/케모카인 전구체를 생산한다. 상기 Th17세포는 염증성 질환을 매개하는 주요 병적 세포로 밝혀졌으며, Th17세포 및 IL-17A, IL-22 및 IL-23과 같은 Th-17-매개 사이토카인이 건선 촉발을 유도함이 보고되었다. Th17세포는 호중구에 의해 지배되는 염증 반응을 신속하게 개시 시킬 수 있다(Miossec, et al. 2009, NEJM; 361:888-98).
IL-17은 Th17세포로부터 분비되며, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E(IL-25) 및 IL-17F 등으로 구성되고, 이들은 모두 유사한 단백질 구조를 갖는다. IL-17은 염증성 사이토카인의 일종으로 면역세포의 NF-KB와 MAP 인산화효소(MAP kinases)를 활성화시키며, IL-6, PTGS2/COX-2, 산화질소의 분비를 촉진한다.(Rouvier, et al., J. Immunol., vol. 150, no. 12, 1993, pages 5445-56) IL-17은 IFN-γ와 유사하게, 단핵구 및 호중구를 염증 부위로 동원하기 위해 다양한 조직에서 케모카인 생산을 증가시킴으로써, 지연-유형 반응에서 강력한 매개자로서 작용하는 사이토카인이다. IL-17 패밀리는 세포외 병원체에 의한 면역계의 침습에 반응하는 염증유발 사이토카인의 역할로 기능하고, 병원체의 세포 매트릭스의 파괴를 유발한다(Miossec P, et al. 2009, N. Engl. J. Med. 361:888-98). IL-17에 의해 생산이 증가된 케모카인에 의한 주화성은 호중구 동원(recruitment)을 유도하고, 최종적으로 과도한 염증성 피부염을 유도한다.
건선의 일반적인 치료에는 국소 투약, 광선 요법 및 내복 투약법이 있다. 국소 치료는 스테로이드, 콜타르, 안트랄린, 비타민 D3 및 그의 유사체, 레티노이드 및 햇볕 등을 포함하는 치료이며, 이러한 국소 치료는 피부 얇아짐, 튼살, 화상, 자극 및 광과민증의 부작용이 있다. 또한 스테로이드는 내성을 유도할 수 있어 이후의 스테로이드 치료에 영향을 준다. 광선 요법은 자외선 B 또는 자외선 A와 함께 쏘랄렌의 투여를 포함하며, 피부가 빨리 노화되고, 피부암 발병률이 증가된다는 단점이 있다. 가장 심한 건선에 적용하는 내복 투여는 사이클로스포린과 같은 면역조절제를 투여하는 것이다. 하지만, 장시간 사용에 따른 신장독성(nephrotoxicity)이나 고혈압을 일으킬 수 있기 때문에 주의 깊은 관찰이 필요하다. 기존에 사용되던 건선의 치료 방법들은 여러 부작용을 가지고 있다.
이와 같이, 건선은 일반적으로 중등도 중증의 진행을 하지만, 효과적이면서 부작용이 없는 건선의 예방 및 치료에 유효하게 사용할 수 있는 구체적인 치료방법이 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 건선을 효과적으로 예방 또는 치료하면서, 부작용이 없는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 함유하며, 건선의 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공하고, 상기 조성물을 건선 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는 건선의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 건선의 예방 또는 치료에 유용할 뿐만 아니라, 부작용이 없어 안전하게 사용 가능할 수 있다.
도 1은 본 발명의 PLAG를 이용한 건선을 예방하는 메커니즘의 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명 실험에 대한 전반적인 개략도이다.
도 3은 각질 형성에 있어서의 EC-18의 효과를 나타낸 사진(A) 및 그래프(B)이다. Vaseline은 정상대조군(이하 대조군), IMQ는 건선 유도군(이하 건선 유도군), IMQ+EC-18은 시료 투여군(이하 PLAG군)을 의미한다.
도 4는 비장의 크기 및 무게에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 사진(A) 및 그래프(B)이다.
도 5는 등 피부의 표피 두께에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 도이다.
도 6은 등 피부에서의 호중구 동원에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 사진이다.
도 7은 등 피부에서의 IL-17 발현에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 사진이다.
도 8은 혈액에서의 IL-6 및 IL-17 발현에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명 실험에 대한 전반적인 개략도이다.
도 3은 각질 형성에 있어서의 EC-18의 효과를 나타낸 사진(A) 및 그래프(B)이다. Vaseline은 정상대조군(이하 대조군), IMQ는 건선 유도군(이하 건선 유도군), IMQ+EC-18은 시료 투여군(이하 PLAG군)을 의미한다.
도 4는 비장의 크기 및 무게에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 사진(A) 및 그래프(B)이다.
도 5는 등 피부의 표피 두께에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 도이다.
도 6은 등 피부에서의 호중구 동원에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 사진이다.
도 7은 등 피부에서의 IL-17 발현에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 사진이다.
도 8은 혈액에서의 IL-6 및 IL-17 발현에 대한 EC-18의 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 건선의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22, 바람직하게는 탄소수15 내지 20의 지방산기이다.
본 발명에서 용어 "모노아세틸디아실글리세롤 화합물"은 하나의 아세틸기와 2개의 아실기를 갖는 글리세롤의 유도체를 의미하며, 단순히 모노아세틸디아실글리세롤(MADG)이라고도 한다. 상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 탄소수 14 내지 22의 지방산기(지방산에서, 히드록시기가 제외된 나머지 부분을 말한다)이며, 바람직하게는 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 또는 아라키도노일(arachidonoyl) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게는, 상기 R1 및 R2의 조합은 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀레노일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일 또는 미리스토일/올레오일 등일 수 있고, 가장 바람직하게는 상기 R1 및 R2의 조합이 각각 팔미토일/리놀레오닐이다. 또한, 광학활성에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 (R)-형, (S)-형 또는 라세미체(rac)일 수 있고, 바람직하게는 라세미체이며, 상기 화합물의 입체 이성질체도 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
예를 들어, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸-rac-글리세롤이며, 상기 화학식 1의 R1 및 R2가 각각 팔미토일 및 리놀레오일인 경우에 해당하고, 필요에 따라 "PLAG" 또는 "EC-18"이라 명명된다.
본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 녹용으로부터 추출/분리되거나, 공지의 유기합성법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 녹용을 헥산으로 추출하고, 그 추출잔사를 다시 클로로포름으로 추출한 다음, 수득된 추출액을 감압증류하여 녹용의 클로로포름 추출물을 수득할 수 있다. 상기 추출에 사용되는 추출용매인 헥산 및 클로로포름의 양은 각각 녹용이 잠길 정도의 양이면 충분하며, 일반적으로 녹용 1 kg에 대하여 헥산 및 클로로포름을 각각 4 내지 5 ℓ정도의 비율로 사용할 수 있으나, 추출용매의 종류와 사용량이 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 방법으로 수득한 녹용의 클로로포름 추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 TLC에 의해 더 분획화하고 정제하여, 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 얻을 수 있다. 상기 크로마토그래피 정제 단계의 용리액으로는 클로로포름/메탄올, 헥산/에틸아세테이트, 헥산/에틸아세테이트/아세트산 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 화학적으로 합성하는 방법의 일 예는 대한민국 등록특허 10-0789323호에 개시되어 있다. 상기 특허 방법에 의하면, (a) 1-R1-글리세롤의 3번 위치에 보호기를 붙여 1-R1-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정; (b) 1-R1-3-보호기-글리세롤의 2번 위치에 R2기를 도입하여 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정 및; (c) 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤의 탈보호 반응 및 아세틸화 반응을 동시에 수행하는 과정에 의해 목적하는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 합성할 수 있다. 다른 방법으로는 포스파티딜콜린을 가아세트산 분해(acetolysis)하는 방법을 사용할 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 건선의 개선, 예방 또는 치료에 뛰어난 활성을 나타낸다. 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 IL-6, IL-10, IL-17, IL-22 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이토카인의 분비를 감소시킬 수 있음이 확인됨으로써, 건선의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 약학(pharmaceutical) 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 100.0 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 필요에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 건선의 치료 효과를 가진 다른 활성 성분을 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 동결 건조제, 좌제 등의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 활성 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등의 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류, 연령, 성별, 체중, 질병의 종류, 질병의 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 약물의 형태, 투여 경로, 투여 기간, 배출 비율, 동시 사용되는 약물, 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명 조성물의 바람직한 투여량은, 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.01 내지 4000 mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 2000 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1000 mg/kg의 양을 하루 1회 내지 수 회 분할하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 체중 60 kg인 성인 1일 1 mg 내지 4 g의 용량, 바람직하게는 30 mg 내지 2 g의 용량으로 1회 내지 수 회 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 독성 및 부작용이 없으므로 예방 또는 치료 목적으로 장기간 복용할 수도 있다. 상기 조성물은 건선의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 인간뿐만 아니라, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 포유류 등을 포함한다. 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구투여 방식을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하며, 건선을 예방 및 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
즉, 본 발명의 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시켜, 대상 개체의 건선을 예방 또는 개선할 수 있다. 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 건선에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 본 발명의 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시킬 경우, 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 화합물 그 자체를 건강기능식품 조성물로 사용할 수 있으며, 이 경우에는 조성물의 구성 및 함량이 상기 약학 조성물의 구성 및 함량과 동일할 수 있다. 이때, 본 발명의 화합물의 함량은 예를 들어, 조성물 총 중량에 대하여, 0.0001 내지 100.0 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물을 식품 또는 음료와 혼합하여 건강기능식품을 제조하는 경우에는, 본 발명의 화합물은 원료(식품 또는 음료)강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적으로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물용 사료를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는, 통상의 감미제, 향미제, 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 건선의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 건선의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 화합물을 건선의 의심 개체에 투여함으로써, 건선을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에서 상기 건선의 의심 개체는 건선을 가지고 있거나, 발병 가능성이 있는 개체를 의미한다. 본 발명의 치료 방법에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 종류, 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여량 및 건선에 대하여는 상술한 바와 같다. 본 발명에서 용어 "투여"는 적절한 방법으로 건선의 의심 개체에 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로일 수 있으며, 예를 들면, 경구 투여, 경피 투여(국소 도포 등), 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여 등의 방법이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 건선의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 본 발명의 조성물에 의해 건선 질환 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"은 본 발명의 조성물을 이용하여 건선 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
도 1은 본 발명의 PLAG를 이용한 건선을 예방하는 메커니즘의 일 예를 보여주는 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이, IL-6, IL-23, IL-21 및 TGF-β로 Th17세포가 자극되고, 자극된 Th17세포는 IL-17, IL-17F, IL-21, IL-22 및 TNF를 발현한다. 발현된 IL-17 및 IL-17F는 상피세포를 자극하여, IL-6 및 CXCL1, CXCL8의 케모카인의 발현을 유도하고, 발현된 IL-6은 다시 Th17 세포를 자극하여, 양성 피드백 작용을 하며, 상기 활성화된 상피세포로부터 발현된 케모카인으로 인하여 호중구가 동원된다. 상이 메커니즘에 본 발명의 조성물을 투여하면, IL-6 및 IL-17의 활성을 억제하여 호중구가 혈액에서 피부로 이동하는 것을 봉쇄하여, 건선을 예방할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(EC-18 또는 PLAG)의 건선의 예방 및 치료 효능을 확인하기 위해서, TLR7 및 TLR8의 리간드로 면역세포의 침윤 및 표피의 과형성 등, 건선과 같은 피부염증을 유도하기 위해 흔히 사용되는 이미퀴모드(Imiquimod, 이하 IMQ)를 사용한 건선 유도 마우스 모델을 이용하여 실험을 수행하였다. 실험 모델로서, 6~8주령의 암컷 Balb/c계 마우스(코아텍 사, 대한민국 평택시)를 특정 병원체 부재(specific pathogen free, SPF) 하에서 유지시켜 이용하였고, PLAG(엔지켐 생명과학, 한국)는 체내 또는 체외 처리하기 전에 준비하였다. 또한 통계 분석은 쌍체 t-검정(paired t-test)를 사용하여 수행되었다. IMQ-처리 마우스들은 각질형성, 표피 두께 증가 및 비늘 형상과 같은 건선과 유사한 염증을 보인다.
[실시예 1] 대조군, 건선 유도군 및 PLAG군의 준비
마우스를 무작위로 대조군, 건선 유도군 및 PLAG군의 세 그룹으로 나누었다. 상기 IMQ는 IMQ를 5% 함유하는 Aldara 크림(3M Health Care Limited, 영국)을 사용하였다.
도 2에 도시된 바와 같이 실험 전 날(D-1), 마우스 등의 털을 제모크림을 이용하여 제모하였다. Day 0부터 Day 4까지 5일 간 각각의 그룹에 따라, 대조군은 바세린(Unilever, 영국)과 PBS를 처리하였고, 건선 유도군은 Aldara 크림과 PBS를 처리하였으며, PLAG군은 Aldara 크림과 PLAG를 처리하였다. 바세린 및 Aldara 크림은 각각 40mg/day로 마우스의 등에 도포하였고, PBS 및 PLAG는 250mg/kg/day로 경구투여하였다. 6일째인 Day 5에, 마우스를 희생시켰다.
[실시예 2] 마우스 등 피부의 각질형성 및 두께 측정
PLAG가 건선의 진행을 예방하는지 조사하기 위해서, 실시예 1과 같이 IMQ 크림(Aldara 크림)을 사용하여 건선을 유도하였다. 도 3 (A)에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 같이 처리된 마우스들의 Day 5의 등의 사진을 찍었다. 이후 등 피부의 두께 측정을 위해서 등 피부를 분리하였고, 분리한 등 피부의 두께를 캘리퍼스자를 이용하여 측정하였다. 측정한 등 피부의 두께를 도 3 (B)의 그래프에 나타내었다.
도 3 (A)에 나타낸 바와 같이, 건선 유도군은 등에 건선이 유도되어, 심한 각화증이 발생한 것을 확인할 수 있었다. 한편, PLAG군에서는 건선 유도군과 비교하였을 때, 각화증이 현저히 완화된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 3의 (B) 그래프에 나타낸 바와 같이 건선 유도군의 등 피부 두께가 대조군에 비하여 상당히 두꺼운 반면, PLAG 군의 등 피부의 두께가 유의하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 따라서, PLAG가 건선의 진행을 저해하며, 염증성 피부 병에 대해 치료적 효과를 가질 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 3] 비장 크기 및 무게 측정
건선을 유발하는 양성대조물질(즉, IMQ)를 사용하여 염증을 유발할 시 비장의 크기와 무게가 증가하는 경향이 있으며, 일반적으로 약물 실험시에 독성이나 염증반응 정도를 가늠하는 지표로 사용되므로, 마우스의 비장 크기 증가 및 무게 증가는 마우스에서의 염증의 증가를 의미할 수 있다. 이에 따라, 실시예 1의 마우스들의 비장을 분리하여 비장의 크기 및 무게를 비교하여 도 4에 나타내었다.
상기 실시예 1의 마우스들로부터 분리한 비장의 크기를 자를 이용하여 측정하였고, 무게는 저울을 이용하여 측정하였다. 측정 결과는 도 4의 (A) 및 (B)와 같이 나타내었다. 도 4의 (A)의 사진에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비하여 IMQ를 처리한 2 개 군 모두 비장의 크기가 증가 하는 것으로 보였으나, 도 4 (B)의 그래프에 나타낸 바와 같이, PLAG군의 비장 무게는 대조군과 같은 비장 무게를 유지하였다. 이 결과로부터, PLAG가 염증 반응을 저해하는 효과를 가질 수 있음을 확인하였다.
[실시예 4] PLAG의 IMQ 유도 만성적인 염증성 피부 장애 저해
상기 실시예 1의 마우스들의 등 피부의 두께를 하기 H&E(Hematoxylin and Eosin) 염색법으로 염색하여 광학현미경(Olympus, Tokyo, Japan)하에서 조직학적으로 관찰 및 평가하였고, 그 이미지를 X100 배율로 촬영하여 도 5로 나타내었다. H&E 염색법은 다음과 같다.
마우스의 등 피부 조직을 10% 완충 포르말린 용액(10% buffered formalin)에 24시간 동안 고정시키고, 파라핀 포매(embedding)하여 4um 두께의 절편으로 잘랐다. 파라핀을 제거하고, 재수화(rehydration)한 후, 절편을 헤마톡실린(Hematoxylin)과 에오신(Eosin)으로 염색한다.
도 5는 상기 실시예 1의 마우스들 각 그룹의 등 피부의 비늘 형성 및 각질세포의 증식에 의한 표피 두께의 증가 정도를 보여주는 사진이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 대조군의 등 피부는 표피(Epidermis)의 두께가 얇고 모근 세포(Hair Follicle)가 일정하게 위치하는 구조이며, 표피 바깥쪽의 각질(Skin Keratinocytes, Scales) 또한 얇다. 이러한 대조군에 비하여, 건선 유도군은 표피 두께가 두꺼워 지고, 표피층의 표피 과형성이 발생한다. 모근 세포도 줄어들고, 각질이 매우 심해지며, 각질층이 두꺼워지며, 각질층 사이에 염증세포, 즉 호중구가 확인된다. 반면, PLAG군은 상기 건선 유도군과 대조하였을 때, 각질층 및 표피층의 두께가 현저히 줄고, 대조군과 같이 모낭이 존재하는 것을 확인 할 수 있으며, 호중구는 보이지 않는다. 따라서, PLAG의 투여가 IMQ에 의한 건선을 저해하고, 염증을 조절하는 것을 알 수 있다.
[실시예 5] 염증 세포 동원(recruitment)의 조직학 분석
면역조직화학적 염색을 통해, 상기 실시예 1의 마우스들의 등 피부에서의 호중구 동원의 정도를 도 6으로 나타내었다.
면역조직화학적 염색을 통한 호중구 염색은 다음과 같이 실행하였다. 상기 실시예 4에서 제조한 절편(sections)을 1차 쥐 항-마우스 호중구(primary rat anti-mouse neutrophil: NIMP-R14, Thermo Fisher Scientific Inc.) (1:1000) 항체와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 배양되었다. TBS(Tris buffered saline)로 세척한 후, 슬라이드는 1:250 희석된 홀스래디시 과산화효소-복합 염소-항-쥐 IgG(horseradish peroxidase-conjugated goat-anti-rat IgG, Santa Cruz Bioechnology) 2차 항체와 함께 실온에서 15분간 배양되었다. 조직절편은 기질로서 3-아미노-9-에틸카르바졸(AEC, Dako, 덴마크)에 담궈졌고, 그리고 샘플들은 10% Mayer's 헤마톡실린으로 대조염색 하였고, 탈수 및 크리스탈 마운트(Crystal mount)로 고정하였다. 아이소 타입의 동일한 무관계의 염소 IgG 및 항체 희석액은 음성 대조군의 역할을 하였다. 광학 현미경(Olympus, Tokyo, Japan)하에서 관찰하고, X40 및 X200 배율로 촬영하여, 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하였을 때, 건선 유도군의 등 피부는 호중구 동원이 증가된 모습을 볼 수 있고, PLAG군은 호중구 동원 수준이 건선 유도군보다 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이를 통하여 PLAG가 피부에서 호중구의 이동을 저해하는 것을 통해 건선의 염증반응을 저해하는, 피부의 보호 역할을 하는 것을 알 수 있다.
[실시예 6] PLAG의 IMQ로 유도된 건선 피부에서의 IL-17 발현 저해
면역조직화학적 염색을 통해서, 상기 실시예 1의 마우스들의 등 피부의 IL-17의 발현 정도를 확인하였다. 면역조직화학적 염색 방법은 상기 실시예 5에서 1차 항체로 NIMP-R14 항체를 사용한 것을 대신하여 항-마우스 IL-17(anti-mouse IL-17, eBioscience) 항체를 사용한 것 외에는 동일하게 실행하였다. 광학 현미경(Olympus, Tokyo, Japan)하에서 관찰하고, X100 및 X200 배율로 촬영하여, 도 7에 나타내었다.
도 7에서 나타낸 바와 같이, IMQ처리된 등 피부는 면역조직화학적 염색에 의해 혈관에서 국부적으로 IL-17의 발현이 증가되는 것을 보여준다. PLAG군의 마우스는 피부 혈관에서 IL-17의 발현을 상당히 차단하는 것 및 대조군과 유사한 것을 보여주어, EC-18이 건선의 피부 염증과 관련되어 있는 IL-17의 발현을 조절 및 그에 따라 IMQ로 유도된 건선을 저해하는 역할을 하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 7] PLAG의 IMQ로 유도된 건선 마우스 혈액에서의 IL-6 및 IL-17의 저해
상기 실시예 1의 마우스들의 혈액내 IL-17 및 IL-6 발현 정도를 확인하였다. 모든 실험 결과는 Student's t-test를 이용하여 통계 처리하였고, 유의성이 인정될 경우, p < 0.01 및 p < 0.05 수준 이하에서 유의성 검증을 실시하였다. 마우스들은 대조군 및 약물투여 건선 유도군, 약물투여군에 PLAG(EC-18)을 함께 투여한 군의 혈액을 회수한 후, 혈청에 존재하는 IL-17 및 IL-6의 농도는 엘리사 분석(ELISA assay)을 이용하여 측정하였다.
도 8은 본 발명의 조성물을 투여한 경우, IMQ로 유도된 건선 마우스의 혈청 내에 증가한 IL-17 과 IL-6 단백질의 발현 및 분비량 감소효과를 보여주는 그래프이다. 도 8에 도시한 바와 같이 혈청 내에 존재하는 IL-17 및 IL-6의 발현양은 IMQ 로 건선을 유도한 마우스군에서 대조군에 비교하여 2~3배 증가하였고, PLAG 를 함께 투여한 군에서는 대조군과 유사한 발현양을 나타내며 변화가 없음을 확인하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 2로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약학 조성물.
[화학식 2]
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 녹용으로부터 분리된 것인 건선 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 IL-6, IL-10, IL-17, IL-22로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 사이토카인의 발현을 억제하는 것인, 건선 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 상기 사이토카인 중 IL-17의 발현을 억제하는 것인, 건선 치료용 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 IL-17은 상피세포(Epithelial cells)의 IL-6 및 케모카인의 발현을 유도하는 것인, 건선 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 2로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하며, 건선을 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물.
[화학식 2]
- 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 건선 질환의 의심개체인 비인간 동물에 투여하는 단계를 포함하는 건선의 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여량은 하루 0.01 내지 4000 mg/kg인 것인, 건선의 치료 방법.
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