KR102164589B1 - 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 및 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 및 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 적은 양을 사용하여도 멜라닌의 생성을 억제하는 효과를 나타내므로, 이를 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 미백용 건강기능 식품으로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 및 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one derivatives and Composition for skin whitening and Pharmaceutical composition for use in preventing or treating disorders of Melanin Hyperpigmentation containing the same as an active ingredient}
피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 및 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 피부 미백용 조성물은 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 미백용 건강기능 건강기능 식품을 포함한다.
사람의 피부색은 크게 멜라닌, 헤모글로빈, 카로틴등에 의해 결정되는데 이중에서 멜라닌이 가장 중요한 역할을 한다. 멜라닌(melanin)은 동물, 식물, 미생물 등에서 발견되는 검은 색소로 생육이나 발달에 필수적이진 않지만, 환경에 대한 생존력과 경쟁력을 높여주는 물질이다. 멜라닌은 생물체에서 발견되는 색소 중에서도 안정성이 있는 색소이고, 거의 모든 용매에 용해되지 않으며, 멜라닌 색소 합성(melanogenesis) 과정은 특별히 분화된 세포인 멜라노사이트(melanocytes)의 소기관인 멜라노좀(melanosome)에서 일어나는 것으로 밝혀졌다. 즉, 피부색은 멜라닌의 함량, 분포 등에 따라 결정되며 멜라노사이트(melanocyte) 내에서 생성된 후 세포 외부로 방출되는 멜라노좀의 수와 분포에 연관되어 있으며, 멜라닌은 자외선 광으로부터 피부를 보호하는 순기능을 가지고 있지만, 과다 생성되는 경우 기미, 주근깨 등 피부색 침착(hyperpigmentation) 및 흑색종(melanomas) 등을 유발의 중요 요인으로 알려져있다(J. Drugs Dermatol., 2004, 3, 668-678).
멜라닌의 생체내 합성과정은 다음과 같다. 멜라닌을 합성하는 세포인 멜라노사이트(Melanocyte)내 멜라노좀(Melanosome)에서 티로시나제(Tyrosinase)라는 효소에 의해 티로신(Tyrosine)을 기질로 하여 도파(DOPA), 도파퀴논(DOPA quinone)을 거쳐 도파크롬 (DOPA chrome)을 생성시키는 자동산화 반응을 거쳐 공중합체인 멜라닌이 생성된다. 이렇게 생성된 멜라닌은 멜라노좀이라는 주머니를 통해 케라티노사이트로 옮겨지게 되고 케라티노사이트에서 28일간의 각화 과정을 거치면서 피부표면으로 올라오게 된다. 그러나 이 과정에서 멜라닌 생성을 촉진하는 요인에 의해서 멜라닌이 과량 생성되고 각질화 과정의 주기가 생리적으로 길어지면서 각질과 함께 멜라닌이 피부에서 소실되지 않고 색소침착(Pigmentation) 현상이 나타나게 된다. 따라서 이러한 색소 침착 현상을 막아주기 위해서는 멜라닌 생성과정에서의 일부 과정을 조절해 줌으로서 억제할 수가 있다.
구체적으로, 타이로시네이즈(tyrosinase, EC 1.14.18.1)는 식물, 미생물, 포유동물 세포에서 일어나는 멜라닌 생합성의 가장 중요한 효소로서 타이로신을 멜라닌 생합성의 핵심 전구체인 도파퀴논(DOPA Quinone)로 전환시킨다. 이 효소는 L-타이로신(L-tyrosine)을 L-도파(DOPA, 3,4-dihydroxyphenylalanin)로 전환시키는 모노페놀레이즈(monophenolase) 기능과 L-도파를 L-도파퀴논으로 전환시키는 디페놀레이즈 (diphenolase)기능을 수행한다(J. Appl. Microbiol., 2006, 100, 219-232; Int. J. Biochem. Cell Biol., 2004, 36, 235-246). 여기서 만들어진 도파퀴논은 효소작용의 도움없이 자동적으로 멜라닌으로 전환된다. 따라서, 타이로시네이즈의 활성을 억제함으로써, 멜라닌 생합성을 억제하게 되는 것이다.
멜라닌 합성을 저해하는 기작은 여러가지 존재한다. 대표적인 멜라닌 합성 저해과정은 멜라닌 합성의 중요한 효소인 티로시나제의 활성을 저해하는 것이며, 상업화되어 있는 대표적인 성분으로는 구리이온을 활성 부위로 갖고 있는 티로시나제의 활성을 억제하는 코직산(Kojic acid)(대한민국 공개특허 제10-2015-0062272)과 같은 킬레이트(chelator)나, 알부틴(Arbutin)과 같이 티로시나제의 기질인 티로신과 유사한 구조를 갖고 있는 물질을 사용하여 티로시나제에 티로신과 더불어 경쟁적으로 반응하게 함으로서 멜라닌 생성을 억제시키는 물질들도 색소침착 억제제로 많이 사용되고 있다. 그러나 대부분의 미백 원료들은 안정성이 낮아 효과가 오래 지속되지 못하는 단점을 가지고 있어 제품에 적용하는데 있어 많은 한계점을 갖고 있다.
본 발명의 일 목적은 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체를 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 건강기능 식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00001
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00002
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00003
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00004
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00005
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00006
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 피부 미백용 화장료 조성물을 포함하는 피부 미백용 미용제품이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 건강기능 식품이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00007
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00008
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능 식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능 식품의 용도가 제공된다.
본 발명의 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 유도체는 적은 양을 사용하여도 멜라닌의 생성을 억제하는 효과를 나타내므로, 이를 멜라닌 색소 과다 침착 질환 치료용 조성물, 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 미백용 건강기능 식품으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 수행한 본 발명에 따른 화합물의 멜라닌 생성 억제효과실험 결과를 나타낸 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
전술한 바와 같이, 지구 환경 변화와 오존층 파괴로 과다한 자외선 노출에 의한 질환들이 해결해야 할 숙제로 떠오르는 동시에, 하얗고 깨끗한 피부와 관련한 미용에 대한 현대인들의 관심이 높아지면서, 기미나 주근깨 등의 피부 색소 침착 치료 및 예방에 도움을 주기 위한 화장품 등이 개발되기 시작하였다. 그러나 대부분의 미백 원료들은 안정성이 낮아 효과가 오래 지속되지 못하는 단점을 가지고 있어, 제품에 적용하는데 있어 많은 한계점을 갖고 있다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00009
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00010
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00011
는 C5-6사이클로알킬렌 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 이소프로필 또는 C5-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시카보닐로 치환될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00012
는 사이클로헥실렌 또는 피라졸렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 사이클로헵틸이고; 및
R2는 t-부톡시 카보닐로 치환된 피페리디닐 또는 (CH3)2NCH2-일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기 화합물 군을 들 수 있다:
(1) 트란스-2-(4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)아미노)-8-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(2) tert-부틸 4-(4-((8-사이크로헵틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이
화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112019020238649-pat00013
상기 반응식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00014
, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1의 제조방법에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물의 메틸설포닐과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 1차 아민이 반응하여 아민본드를 형성함으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 단계로, 메틸설포닐과 아민이 반응하여 아민본드를 형성할 수 있는 조건이라면 한정되지 않으며, 당업자에게 널리 알려진 방법을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 실시예와 같은 조건으로 반응을 수행하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 2로 표시되는 화합물은 제조예 1 또는 2에 나타난 방법으로 제조하여 사용할 수 있고, 상업적으로 판매되는 제품을 구매하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00015
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00016
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 또는 일광흑색증(solar lentigines)일 수 있으나, 이는 일례일뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화합물은 합물은 멜라닌(melanin) 생성을 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 치료 효과를 확인하기 위하여, 멜라닌 생성 억제 효과를 평가한 결과, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 멜라닌 생성을 우수하게 억제하고, 종래 멜라닌 생성 억제 화합물로 잘 알려진 코직산보다 현저하게 우수한 멜라닌 생성 억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 보다 바람직하게는 비경구 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백 효과를 위한 피부 외용제의 제형으로 제공할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 피부외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부용 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 피부 외용제 제형으로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제와 같은 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 특히 바람직하게 비경구용 제제로 이용될 수 있으며, 예를 들어, 피부외용제는 바세린, 스테아릴알콜 등의 약학적으로 허용되는 적당한 기제; 폴리소르베이트, 솔르비탄 세스퀴올레이트 등의 약학적으로 허용되는 적당한 계면활성제; 글리세린 등의 약학적으로 허용되는 적당한 보습제; 약학적으로 허용되는 적당한 용제; 및 착향제, 착색제, 안정화제, 점성화제 등을 균질하게 혼합하는 통상의 피부외용제 제조방법에 의해서 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 의약품으로 사용하는 경우, 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 예컨대, 공지의 피부 미백 성분을 포함할 수 있을 것이다. 추가적인 피부 미백 성분을 포함하게 되면 본 발명의 조성물의 피부 미백 효과는 더욱 증진될 수 있을 것이다.
상기 성분추가 시에는 복합 사용에 따른 피부 안전성, 제형화의 용이성, 유효성분들의 안정성을 고려할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 조성물은 당업계에 공지된 미백 성분으로서, 코즈산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 타이로시네이즈 효소활성을 억제하는 물질, 하이드로퀴논(Hydroquinone), 비타민-C(L-Ascorbic acid); 및 이들의 유도체와 각종 식물 추출물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 성분은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있을 것이며, 상기 함량 범위는 피부 안전성, 상기 화학식 1의 화합물의 제형화 시의 용이성 등의 요건에 따라 조절될 수 있을 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 상기 화학식 1의 화합물을 포함할 때 바람직한 피부 미백 효과를 제공할 수 있다. 본 발명에 있어서, '유효량'이라 함은 피부 미백 효과를 나타낼 수 있는 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 상기 화학식 1의 화합물의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태, 상기 화합물이 피부에 적용되는 방법 및 피부에 머무르는 시간 등에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 상기 조성물이 의약품으로 제품화되는 경우에는 일상적으로 피부에 적용하게 되는 화장품으로 제품화되는 경우에 비해 높은 농도로 상기 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있을 것이다. 따라서, 일일 투여량은 상기 화학식 1의 화합물의 양을 기준으로 0.1 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 80 ㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 60 mg/kg이며, 하루 1 ∼ 6 회 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00017
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00018
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
상기 화합물은 합물은 멜라닌(melanin) 생성을 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 피부 미백 효과를 확인하기 위하여, 멜라닌 생성 억제 효과를 평가한 결과, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 멜라닌 생성을 우수하게 억제하고, 종래 멜라닌 생성 억제 화합물로 잘 알려진 코직산보다 현저하게 우수한 멜라닌 생성 억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 피부 미백용 화장료 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 피부미용 개선용 조성물을 제조함에 있어서, 통상적으로 함유되는 피부미용 개선용 조성물에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 5 또는 20 중량부로 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물에는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부미용 개선용 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 피부 미백용 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 제형에 따라 다양하다. 본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 개체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는, 피부 미백 방법을 제공한다. 상기 개체는 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 피부 미백용 화장료 조성물을 포함하는 피부 미백용 미용제품을 제공한다.
상기 미백제품은은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제, 또는 유탁화제가 이용되고 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-브틸글리콜 오일이 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리 옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 건강기능 식품을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019020238649-pat00019
(상기 화학식 1에서,
Figure 112019020238649-pat00020
는 C3-9사이클로알킬렌 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 C3-9사이클로알킬이고; 및
R2는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬로 하나이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시카보닐로 치환될 수 있다).
본 명세서에서 '건강기능식품'이란, 상기 화학식 1의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 피부 미백 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 제조 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 제조 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능 식품을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능 식품의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온의 제조
Figure 112019020238649-pat00021
단계 1: 에틸 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
DMF (30 mL)에 녹여있는 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.54 g, 10.6 mmol)에 트리에틸아민 (5 mL)과 포화암모니아수 (4 mL)를 넣고, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 물을 넣어 주었고 생성된 고체를 필터하여 건조시켜서 흰색 고체의 에틸 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.21 g, 95 %)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s,1 H), 7.66 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 6.8, 14.2 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.29 (m, 3H).
단계 2: (4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메타놀의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL)에 녹여 있는 LAH (0.67 g, 17.5 mmol)에 테트라히드로푸란 (10 mL)에 녹여있는 에틸 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (3.54 g, 16.3 mmol)을 천천히 넣어주었다. 반응물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 0 oC로 식힌 후에, 물 (1 mL), 4N 수산화나트륨 수용액 (1 mL), 물 (2 mL)를 천천히, 한방울씩, 순서대로 떨어뜨려 주었다. 고체를 필터하여 제거하였고, 유기용매를 제거하고 건조하여 흰색 고체의 (4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메타놀 (2.42 g, 85%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 6.70 (brs, 2H), 5.30 (br s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
단계 3: 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복시알데히드 의 제조
클로로포름 (40 mL)에 녹여있는 이산화망간 (5.13 g, 59 mmol)에 (4-아미노-2-(메틸티오) 피리미딘-5-일)메타놀 (1.78 g, 10.4 mmol)을 넣었다. 반응물을 상온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 필터하였고, 유기층을 농축시키고 건조시켜서 흰색 고체의 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복시알데히드 (1.32 g, 75%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (brs, 1H), 5.74 (brs, 1H), 2.55 (s, 3H).
단계 4: 에틸 3-(4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트의 제조
테트라히드로푸란 (40 mL)에 녹여있는 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복시알데히드 (2.0 g, 12.1 mmol)에 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포레인 (5.38 g, 15.4 mmol)을 넣었다. 반응물을 80 oC에서 가열하였고, 반응이 완결되면 진공으로 농축시켰다. 잔유물을 실라카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노말헥산 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체의 에틸 3-(4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (2.14 g, 75%)를 얻었다.
MS(EI) m/e 240 [M+1].
단계 5: 2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
DIPEA (15 mL)에 녹여있는 에틸 3-(4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (3.31 g, 12.4 mmol)에 DBU (15 mL)를 넣었다. 반응물을 120 oC에서 가열하였고, 반응이 완결되면 진공으로 농축시켰다. 잔유물을 실라카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노말헥산 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체의 2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.11 g, 40%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.53 (s, 3H), 6.56( d, 1H, J = 9 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.82 (s, 1H), 9.90 (brs, 1H).
단계 6: 8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
DMF (10mL)에 녹여있는 2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.5 g, 2.60 mmol)에 NaH (60%, 150 mg, 2.89 mmol)을 0 oC에서 넣고 30분 동안 교반하였다. 0 oC에서 2-요드프로판 (3.12 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면, 진공으로 용매를 농축하였다. 잔유물을 실라카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노말헥산 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체의 8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.11 g, 60%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.62-6.59 ( d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.83 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.65 (d, 6H).
단계 7: 8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
클로로포름 (10 mL)에 녹여있는 8-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.5 g, 2.6 mmol)에 m-CPBA (5.46 mmol)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨 수용액을 넣어주었고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜서 흰색고체의 8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.54 g, 95%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.62-6.59 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.83 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.65 (d, 6H).
<제조예 2> 8-사이클로헵틸-2-(메틸설포닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-7(8 H )-온의 제조
Figure 112019020238649-pat00022
단계 1: 에틸 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
DMF에 녹여있는 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (1 eq)에 사이클로헵틸 아민 (1.1 eq)와 트리에틸아민 (1.5 eq)를 넣고 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결되면 물을 넣고, 생성된 옅은 흰색 고체를 필터하고 건조시켜서 원하는 에틸 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (90%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.20 (brs, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60 (m, 12H), 1.40 (t, 3H).
단계 2: (4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메타놀의 제조
테트라히드로푸란에 녹여 있는 LAH (1.1 eq)에 테트라히드로푸란에 녹여있는 에틸 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (1 eq)를 천천히 넣어주었다. 반응물을 상온에서 2시간동안 교반하였다. 0 oC로 식힌 후에, 물, 4N 수산화나트륨 수용액, 물을 천천히, 한방울씩, 순서대로 떨어뜨려 주었다. 고체를 필터하여 제거하였고, 유기용매를 제거하고 건조하여 흰색 고체의 (4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메타놀 (90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60 (m, 12H).
단계 3: 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복살데히드의 제조
클로로포름 (40 mL)에 녹여있는 이산화망간 (5.13 g, 59 mmol)에 (4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메타놀 (1.78 g, 10.4 mmol)을 넣었다. 반응물을 상온에서 6시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 필터하였고, 유기층을 농축시키고 건조시켜서 흰색 고체의 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복살데히드 (1.59g, 90%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 8.44 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60 (m, 12H).
단계 4: 에틸 3-(4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트의 제조
테트라히드로푸란 (40 mL)에 녹여있는 4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복살데히드 (1.0 eq)에 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포레인 (1.1 eq)을 넣었다. 반응물을 80 oC에서 가열하였고, 반응이 완결되면 진공으로 농축시켰다. 잔유물을 실라카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노말헥산 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체의 에틸 3-(4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (90%)를 얻었다.
MS(EI) m/e 336 [M+1].
단계 5: 8-사이클로헵틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
DIPEA (15 mL)에 녹여있는 에틸 3-(4-(사이클로헵틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아크릴레이트 (1 eq)에 DBU (2.1 mL)를 넣었다. 반응물을 120 oC에서 가열하였고, 반응이 완결되면 진공으로 농축시켰다. 잔유물을 실라카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트:노말헥산 = 1:1)로 정제하여 흰색 고체의 8-사이클로헵틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (90%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.72 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.72 (m, 12H).
단계 6: 8-사이클로헵틸-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
클로로포름 (10 mL)에 녹여있는 8-사이클로헵틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.0 eq)에 m-CPBA (2.1 eq)를 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화탄산수소나트륨 수용액을 넣어주었고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜서 흰색고체의 8-사이클로헵틸-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (90%)을얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 9.30 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 9.24 Hz), 5.72 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.72 (m, 12H).
<실시예 1> 트란스-2-(4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)아미노)-8-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 제조
Figure 112019020238649-pat00023
노말부탄올에 녹여있는 8-이소프로필-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (50 mg, 1 eq)에 트란스-4-((다이메틸아미노)메틸)싸이클로헥산-1-아민 (1.5 eq)와 트리에틸아민 (2.0 eq)를 넣고, 110 oC에서 넣고 교반하였다. 반응이 완결되면 진공으로 용매를 농축하였다. 잔유물을 실라카겔 크로마토그래피 (5% 메타놀:디클로로메탄)로 정제하여 노란색 고체의 트란스-2-(-4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)아미노)-8-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (55 mg, 85% 수득율)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.39-7.36 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.34-6.31 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.77 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.59 (d, 6H), 1.25 (m, 4H).
<실시예 2> tert-부틸 4-(4-((8-사이크로헵틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112019020238649-pat00024
노말부탄올에 녹여있는 8-사이클로헵틸-2-(메틸설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1 eq)에 터트-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 eq)와 트리에틸아민 (2.0 eq)를 넣고, 110 oC에서 넣고 교반하였다. 반응이 완결되면 진공으로 용매를 농축하였다. 잔유물을 실라카겔 크로마토그래피 (3% 메타놀:디클로로메탄)로 정제하여 흰색고체의 터트-부틸 4-(4-((8-사이클로헵틸-7-옥소-7,8-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피데리딘-1-카르복살데하이트 (80% 수득율)를 얻었다.
MS(EI) m/e 508.3 [M+1].
<실험예 1> 멜라닌 생성 저해 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 멜라닌 생성 저해를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다.
실험에 사용한 세포는 C57/BL6 생쥐 유래의 흑색종 세포주(melanoma cell line)로서, 미백물질 스크리닝에 일반적으로 사용하는 세포로, total melanin 및 신규 melanin 생성 저해능 및 melanin 생성에 관여하는 각 종 효소의 활성 저해능, 관련 유전자 및 cytokine 변화량 등의 측정이 가능한 것으로 보고되고 있는 생쥐유래 피부암 세포주인 B16F10 세포를 사용하였다.
구체적으로, B16F10 세포를 10 cm dish에 1*106 cell로 seeding하고 2시간 후, 화합물(실시예 화합물 및 비교예로써 kojic acid)을 처리한다. 다음 날 α-MSH(α-melanocyte stimulating hormome)를 1 uM 처리 하고 실험용 약물을 처리한 지 72 시간이 지났을 때, 1% Triton X-100이 포함된 10 mM phosphate buffer(pH 6.8)을 이용하여 pellet 모아서 1 N NaOH와 DW를 1:2로 넣고 60℃에서 1시간동안 세포를 완전히 녹인 뒤 흡광도 475 nm에서 멜라닌의 양을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 수치가 낮을수록 멜라닌 생성이 저해됨을 의미한다. 아울러, 진하기를 육안으로 평가하기 위하여, 상기 실험예 1을 수행한 시료를 촬영하여 도 1에 나타내었다.
한편, α-MSH는 풋아편흑색소부신겉질자극호르몬 (pro-opiomelanocortin, POMC) 유래의 호르몬이며, POMC는 부신피질자극호르몬(adrenocorticotrophin, ACTH), 리포트로핀(lipotrophins, LPH), 엔돌핀 등의 전구물질이다. 케라티노사이트(keratinocyte)로부터 α-MSH, ACTH가 만들어지는 것으로 밝혀져 있으며, 이들은 멜라노코르틴 수용체(melanocortin receptor)를 통해 멜라노사이트(melanocyte)의 활성에 기여하는 작용을 갖는다. 또한, α-MSH는 아데닐산 시클라아제(adenylate cyclase)계를 활성화하여 멜라노사이트의 증식 및 티로시나아제(tyrosinase) 활성의 상승 작용을 유도한다.
번호 IBMX 처리 화합물 처리 475 nm에서 흡광도
1 - - 0.0972
2 100 μM - 0.1763
3 100 μM Kojic acid (20 μM) 0.2253
4 100 μM 실시예 1 (10 μM) 0.0412
5 100 μM 실시예 2 (10 μM) 0.0721
상기 표 1에서, 475 nm에서의 흡광도 수치가 낮을수록 멜라닌 생성이 현저히 억제되어 미백 효과가 우수함을 의미한다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 멜라닌 생성을 촉진하는 것으로 알려진 인자인 IBMX(isobutylmethyl xanthine)를 처리하지 않은 세포(번호 1)과 비교하여 IBMX를 처리하였을 때(번호 2) 멜라닌의 양이 약 2배 상승되어, 멜라닌 생성이 유도되었음을 확인하였다.
IBMX로 멜라닌 생성을 유도하고, 멜라진 생성 억제 물질로 알려진 코직산을 20 μM 처리한 결과(번호 3), 멜라닌 생성이 오히려 증가한 것을 알 수 있다.
반면, 본 발명의 실시예 1 및 2를 처리한 세포(번호 4 및 5)는 코직산보다 1/2의 10 μM를 처리하였음에도 불구하고, 실시예 1의 경우, 60% 이상 멜라닌 양이 감소되었으며, 실시예 2의 경우, 75% 이상 멜라닌 양이 감소된 것을 확인하였다.
또한, 도 1에 나타난 바와 같이, 코직산을 처리할 경우, 시료의 색이 IBMX를 처리할 경우보다 색이 진해진 반면, 본 발명의 실시예 1 및 2를 처리할 경우, 시료의 색이 투명하여 멜라닌의 양이 현저하게 감소하였음을 육안으로도 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 적은 양을 사용하여도 멜라닌의 생성을 억제하는 효과를 나타내므로, 이를 멜라닌 색소 과다 침착 질환 치료용 조성물, 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 미백용 건강기능 식품으로 유용하게 사용할 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 연고제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 5 g
세틸팔미테이트 20 g
세탄올 40 g
스테아릴알콜 40 g
미리스탄이소프로필 80 g
폴리솔베이트 60 g
파라옥시안식향산 프로필 1 g
파라옥시안식향산 메틸 1 g
인산 및 정제수 적당량
통상적인 연고제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 연고제를 제조하였다.
<제제예 6> 건강기능식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 7> 건강기능음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 기능 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 기능 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<제제예 8> 피부미용 개선용 조성물의 제조
<8-1> 크림의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 4.6 중량부
세토스테아릴알코올 2.8 중량부
밀납 2.6 중량부
스테아린산 1.4 중량부
친유형모노스테아린산글리세린 2 중량부
피이지-100 스테아레이트 1 중량부
세스퀴올레인산소르비탈 1.4 중량부
호호바오일 4 중량부
스쿠알란 3.8 중량부
폴리소르베이트 60 1.1 중량부
마카다이아오일 2 중량부
초산토코페롤 0.2 중량부
메칠폴리실록산 0.4 중량부
에칠파라벤 0.1 중량부
프로필파라벤 0.1 중량부
Euxyl K-400 0.1 중량부
1,3-부칠렌글리콜 7 중량부
메칠파라벤 0.05 중량부
글리세린 6 중량부
d-판데놀 0.2 중량부
트리에탄올아민 0.2 중량부
pt 41891 0.2 중량부
p-H2O 46.05 중량부
<8-2> 로션의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 3.5 중량부
세토스테아릴알코올 1.6 중량부
스테아린산 1.4 중량부
친유형모노스테아린산글리세린 1.8 중량부
피이지-100 스테아레이트 2.6 중량부
세스퀴올레인산소르비탈 0.6 중량부
스쿠알렌 4.8 중량부
마카다이아오일 2 중량부
호호바오일 2 중량부
초산토코페롤 0.4 중량부
메칠폴리실록산 0.2 중량부
에칠파라벤 0.1 중량부
프로필파라벤 0.1 중량부
1,3-부칠렌글리콜 4 중량부
메칠파라벤 0.1 중량부
산탄검 0.1 중량부
글리세린 4 중량부
d-판데놀 0.15 중량부
알란토인 0.1 중량부
카르보내(2% aq. Sol) 4 중량부
트리에탄올아민 0.15 중량부
에탄올 3 중량부
pt 41891 0.1 중량부
p-H20 48.3 중량부
<8-3> 유연 화장수의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 0.2 중량%
에탄올 10.0 중량%
폴리라우린산폴리옥시에틸렌소르비탄 1.0 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.2 중량%
글리세린 5.0 중량%
1,3-부틸글리콜 6.0 중량%
향 적량
색소 적량
정제수 적량
총 100
<8-4> 영양 화장수의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 0.1 중량%
와셀린 2.0 중량%
세스퀴올레인산소르비탄 0.8 중량%
폴리옥시에틸렌올레일에틸 1.2 중량%
파라옥시안식향산메틸 적량
프로필렌글리콜 5.0 중량%
에탄올 3.2 중량%
카르복시비닐폴리머 18.0 중량%
색소 적량
향 적량
정제수 적량
총 100
<8-5> 에센스의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 중량%
프로필렌글리콜 10.0 중량%
글리세린 10.0 중량%
히알루론산나트륨수용액(1%) 5.0 중량%
에탄올 3.2 중량%
폴리옥시에틸렌경화피마자유 1.0 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.1 중량%
향 적량
정제수 적량
총 100
<8-6> 팩의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 0.5 중량%
글리세린 5.0 중량%
프로필렌글리콜 4.0 중량%
폴리비닐알코올 15.0 중량%
에탄올 8.0 중량%
폴리옥시에틸렌올레일에틸 1.0 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.2 중량%
향 적량
색소 적량
정제수 적량
총 100
상기 조성비는 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 성분 또는 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112020097770455-pat00025

    (상기 화학식 1에서,
    Figure 112020097770455-pat00026
    는 C5-6사이클로알킬렌 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
    R1은 이소프로필 또는 C5-9사이클로알킬이고; 및
    R2는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬로 하나 이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시카보닐로 치환될 수 있다.)
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112019020238649-pat00028
    는 사이클로헥실렌 또는 피라졸렌이고;
    R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 사이클로헵틸이고; 및
    R2는 t-부톡시 카보닐로 치환된 피페리디닐 또는 (CH3)2NCH2-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 트란스-2-(4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥실)아미노)-8-이소프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및
    (2) tert-부틸 4-(4-((8-사이크로헵틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020097770455-pat00029

    (상기 화학식 1에서,
    Figure 112020097770455-pat00030
    는 C5-6사이클로알킬렌 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
    R1은 이소프로필 또는 C5-9사이클로알킬이고; 및
    R2는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬로 하나 이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시카보닐로 치환될 수 있다.)
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 멜라닌(melanin) 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 또는 일광흑색증(solar lentigines)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020097770455-pat00031

    (상기 화학식 1에서,
    Figure 112020097770455-pat00032
    는 C5-6사이클로알킬렌 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
    R1은 이소프로필 또는 C5-9사이클로알킬이고; 및
    R2는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬로 하나 이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시카보닐로 치환될 수 있다.)
  9. 제8항의 피부 미백용 화장료 조성물을 포함하는 피부 미백용 미용제품.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 미용제품은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조된 것을 특징으로 하는 피부 미백용 미용제품.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 건강기능 식품:
    [화학식 1]
    Figure 112020097770455-pat00033

    (상기 화학식 1에서,
    Figure 112020097770455-pat00034
    는 C5-6사이클로알킬렌 또는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로아릴렌이고;
    R1은 이소프로필 또는 C5-9사이클로알킬이고; 및
    R2는 N을 하나 이상 포함하는 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬로 하나 이상 치환된 아미노-직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시카보닐로 치환될 수 있다.)
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