KR101790305B1 - 테트라졸-치환된 안트라닐아미드 유도체의 제조방법 및 이들 유도체의 신규한 결정 다형체 - Google Patents

테트라졸-치환된 안트라닐아미드 유도체의 제조방법 및 이들 유도체의 신규한 결정 다형체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 테트라졸-치환된 안트라닐아미드 유도체를 제조하는 방법, 및 이 유도체의 신규 결정 다형체, 및 농약 제제에서 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112013002807454-pct00039

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Z는 각각 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다.

Description

테트라졸-치환된 안트라닐아미드 유도체의 제조방법 및 이들 유도체의 신규한 결정 다형체 {Process for preparing tetrazole-substituted anthranilamide derivatives and novel crystal polymorph of these derivatives}
본 발명은 메틸렌테트라졸 라디칼을 함유하는 N-아릴- 및 N-헤트아릴-치환된 피라졸의 변환에 의해 화학식 (I)의 테트라졸-치환된 안트라닐아미드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112013002807454-pct00001
본 발명은 추가로 이 방법에 의해 얻어진 상응하는 안트라닐아미드 유도체의 신규 결정 다형체의 제공, 및 신규 결정 다형체 및 농약 제제에서 그의 용도에 관한 것이다.
문헌에서는 이미, 예를 들어 알킬 요오다이드를 사용하는, 예를 들어 알킬테트라졸의 알킬화가 보통 상이한 구조이성체의 혼합물을 초래한다는 사실을 언급하고 있다. 또한, 혼합물의 조성은 테트라졸환 상의 특정 치환체에 크게 의존한다. 예를 들어, 문헌(William P. Norris, in J. Org . Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251)에서는 메틸 요오다이드를 사용하여 5-트리플루오로메틸테트라졸을 알킬화하면 2가지 구조이성체의 6:1 혼합물이 얻어짐을 언급하고 있다. 반면에, 알킬테트라졸의 알킬화는 보통 1-치환된 테트라졸을 생성한다(참조: R-A. Henry et al., JACS, 76, 923 (1954)).
이와 유사하게, 활성 성분이 상이한 결정 다형체들로 존재한다는 것(다형성)이 제조방법의 개발 및 제제의 개발 모두에 있어서 매우 중요하다는 것이 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물의 상이한 결정 다형체들은 외관(결정 습성; crystal habit) 및 경도 뿐아니라 많은 추가의 물리화학적 성질에 있어서도 상이하다. 안정성, 여과성, 용해도, 흡습성, 융점, 고체 밀도 및 유동성과 관련한 차이들이 작물 처리 조성물의 품질 및 효능에 강력한 영향을 미칠 수 있다. 지금까지도 결정 다형체의 존재 및 수, 그리고 이들의 물리화학적 성질을 예측하는 것은 가능하지 않다. 특히, 생물체에 투여한 후의 상이한 거동 및 열역학적 안정성을 미리 결정할 수는 없다.
따라서 본 발명의 목적은 화학식 (I)의 테트라졸-치환된 안트라닐아미드 유도체를 고순도 및 더 양호한 품질로 제조하는 신규하고 경제적으로 실행가능한 방법을 제공하는 것으로서, 특히 테트라졸환의 1 위치에 결합을 갖는 이성체 비율을 최소화하는 것을 의도한다. 본 발명의 추가 목적은 물리화학적 성질로 인하여 취급이 용이하고 안정한 제제의 생산을 가능하게 하는, 상응하는 안트라닐아미드 유도체의 신규한 결정 다형체를 제공하는 것이다.
상기 목적은, 본 발명에 따라, 화학식 (II)의 N-아릴- 및 N-헤트아릴-치환된 피라졸을 화학식 (III)의 테트라졸과 반응시켜 화학식 (IV)의 피라졸카복실산 에스테르를 얻는 단계, 이를 사전 분리없이 화학식 (V)의 피라졸카복실산으로 임의 변환시키는 단계, 및 이를 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 안트라닐아미드를 얻는 단계를 특징으로 하여 화학식 (I)의 안트라닐아미드 유도체, 그의 N-옥사이드 및 염을 제조하는 방법에 의해 달성된다:
Figure 112013002807454-pct00002
Figure 112013002807454-pct00003
Figure 112013002807454-pct00004
Figure 112013002807454-pct00005
Figure 112013002807454-pct00006
Figure 112013002807454-pct00007
상기 식에서
R1 ,및 R3는 각각 독립적으로 수소, 임의로 단일 또는 다중으로, 동일하게 또는 상이하게 할로겐- 또는 니트로-치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게 (C1-C5)-알킬, 더욱 바람직하게 메틸, 에틸 또는 tert-부틸, 가장 바람직하게 메틸이고,
R2는 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C2-C6-할로알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬설피닐, C1-C4-할로알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 사이클로알킬아미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴, 바람직하게 할로겐 또는 C1-C6-알킬, 더욱 바람직하게 불소 또는 염소, 가장 바람직하게 염소이며,
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, SF5, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-할로알킬티오, C1-C4-할로알킬설피닐, C1-C4-할로알킬설포닐, C1-C4-알킬아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노, C3-C6-사이클로알킬아미노, (C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-알킬)(C1-C4-알콕시)이미노, (C1-C4-할로알킬)(C1-C4-시아노, 니트로, 알콕시)이미노 또는 C3-C6-트리알킬실릴, 바람직하게 수소, 염소 또는 시아노, 더욱 바람직하게 염소 또는 시아노, 가장 바람직하게 시아노이고,
R5는 할로겐에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C1-C5-알킬, 바람직하게 C1-C3-퍼플루오로알킬, 더욱 바람직하게 CF3 또는 C2F5, 가장 바람직하게 CF3이며,
Z는 CH 및 N, 바람직하게 N이고,
R은 (C1-C6)-알킬, 아릴(C1-C6)-알킬 또는 아릴이며,
X는 불소, 염소, 브롬, 요오드, CH3SO2O, CF3SO3 또는 p-CH3-C6H4SO3이다.
본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물을 > 90%, 바람직하게 91%-97%, 더욱 바람직하게 93% 내지 97%의 순도로 제공한다. 테트라졸환의 1 위치에 결합된 1 이성체는 5-10%의 정도로만 형성한다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식으로 설명할 수 있다:
반응식 (I)
Figure 112013002807454-pct00008
상기 식에서 R1, R2, R3, R, R4, R5, Z 및 X는 각각 상기-특정된 일반적 정의를 나타내며, 여기에서 화학식 (VI)(단계 3)의 R1은 수소가 아니다.
일반적 정의:
본 발명과 관련하여, 용어 "할로겐" (X)은 달리 정의되지 않는 한 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택된 원소들을 포함하며, 불소, 염소 및 브롬을 사용하는 것이 바람직하고, 불소 및 염소를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 치환된 기는 단일- 또는 다중치환될 수 있고, 여기에서 다중치환의 경우에 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)에 의해 치환된 알킬기 = (할로알킬기)는 예를 들어 트리플루오로메틸(CF3), 디플루오로메틸(CHF2), CCl3, CFCl2, CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2 중에서 선택된다.
본 발명과 관련하여, 알킬기는 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 하이드로카빌기이다.
정의 "알킬" 및 "C1-C12-알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, iso-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한 사이클릭 포화 하이드로카빌기이다.
본 발명과 관련하여, 아릴 라디칼은 달리 정의되지 않는 한 O, N, P 및 S 중에서 선택된 하나, 두 개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있으며 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 하이드로카빌 라디칼이다.
본 발명과 관련하여, 아릴알킬기 및 아릴알콕시기는 달리 정의되지 않는 한 아릴기에 의해 치환되며 알킬렌쇄를 가질 수 있는 알킬 또는 알콕시기이다. 구체적으로, 정의 "아릴알킬"은 예를 들어 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함하며; 정의 "아릴알콕시"는 예를 들어 벤질옥시의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 알킬아릴기(알크아릴기) 및 알킬아릴옥시기는 달리 정의되지 않는 한 알킬기에 의해 치환되며 C1 -8-알킬렌쇄를 가질 수 있고 아릴 골격 또는 아릴옥시 골격 내에 O, N, P 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴기 또는 아릴옥시기이다.
본 발명의 화합물은 상이한 가능한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 이성체, 트레오 및 에리스로 이성체, 및 광학이성체의 혼합물, 그러나 경우에 따라 토토머의 혼합물로서 존재할 수 있다. E 및 Z 이성체 모두 청구되며, 이와 같이 트레오 및 에리스로 이성체, 및 또한 광학이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물, 및 또한 가능한 토토머 형태가 청구된다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (I-1)의 하기 화합물의 신규한 결정 다형체를 제공하며, 이는 하기에서 결정 다형체 B로 지칭된다:
Figure 112013002807454-pct00009
화학식 (I-1)의 화합물은 WO2010/069502에 공지되어 있다. 지금까지, 화학식 (I-1)의 화합물 1-(3-클로로피리딘-2-일)-N-[4-시아노-2-메틸-6-(메틸카바모일)페닐]-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복스아미드의 단지 하나의 결정형이 공지되어 있었으며, 이는 이하 다형체 A로 지칭된다. 다형체 A는 특징적인 x-선 분말 회절도, 라만 스펙트럼 및 IR 스펙트럼(표 1-2, 도 2, 3, 5)를 나타낸다. 이 결정 다형체는 열역학적으로 준안정성(metastable)이며, 블록-유사 결정의 형태로 얻어진다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 그의 물리화학적 성질로 인하여 취급이 용이하고 안정한 제제를 생산할 수 있는 신규 결정 다형체 B를 제공하는 목적을 달성하였다.
따라서, 본 발명은 마찬가지로 결정 다형체 B를 제공하며, 이는 표 1에 특정된 반사(2 쎄타)의 x-선 분말 회절도를 나타냄을 특징으로 한다. 결정 다형체 B의 x-선 분말 회절도는 또한 도 1에 재현되어 있다. 결정 다형체 B의 x-선 분말 회절도의 가장 강한 시그널(2 쎄타)은 따라서 5.7°, 6.4°, 11.4°, 17.6°, 18.9°, 21.1°, 23.2°, 23.4°, 23.5°및 25.2°(각 경우에 ±0.2°)이다.
다형체 B의 모든 x-선 분말 회절분석 데이터는 하기 취득(acquisition) 파라미터들과 함께 얻어졌다:
회절분석기 유형: PANalytic X'Pert PRO
양극(Anode) 재료: Cu
파장: 1.54060
스캔 모드: 전송(Transmission)
스캔 유형: 2 쎄타:오메가
2 쎄타 범위: ± 0.2°
화학식 (I)의 화합물의 공지된 결정 다형체 A는 하기 표 1에 특정된 반사(2 쎄타)의 x-선 분말 회절도를 나타냄을 특징으로 한다. 결정 다형체 A의 x-선 분말 회절도는 또한 도 2에 재현되어 있다.
다형체 A의 모든 x-선 분말 회절분석 데이터는 마찬가지로 하기 취득 파라미터들과 함께 얻어졌다:
회절분석기 유형: PANalytic X'Pert PRO
양극 재료: Cu
파장: 1.54060
스캔 모드: 전송(Transmission)
스캔 유형: 2 쎄타:오메가
2 쎄타 범위: ± 0.2°
화학식 (I-1) 화합물의 본 발명에 따른 결정 다형체 B도 IR 및 라만 분광법에 의해 특성분석될 수 있다. 본 발명에 따른 결정 다형체 B의 라만 스펙트럼 및 IR 스펙트럼은 각각 도 4 및 6에 나타내었다.
IR 및 라만 스펙트럼은 결정 다형체 A 및 B의 하기 밴드를 포함하며, 이는 표 2에 열거되어 있다.
화학식 (I-1) 화합물의 신규 결정 다형체 B를 얻을 수 있는, 본 발명에 따른 방법을 하기에서 자세히 설명한다:
단계 1
화학식 (IV)의 피라졸카복실산 에스테르를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure 112013002807454-pct00010
상기 식에서 R, R2, X, Z 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (III)의 테트라졸은 공지되어 있고, 일부는 상업적으로도 구입할 수 있거나, 공지 방법에 의해 얻을 수 있다(참조: 예를 들어, WO2004/020445; William P. Norris, J. Org . Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251; Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org . Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873; Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006; L.D. Hansen, E.J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996, JACS V.27, p.3248).
예를 들어 MeI를 사용하여 알킬테트라졸을 알킬화하면 보통 1- 및 2-치환된 알킬테트라졸의 혼합물이 얻어지며, 조성은 알킬화제 및 피라졸환 상의 치환체에 크게 의존한다. 예를 들어, 화학식 (II)의 피라졸에 의한 화학식 (III)의 퍼플루오로알킬테트라졸의 알킬화가 테트라졸환의 2 위치에서 고수율 및 고선택성으로 일어나서 5-10%의 양으로만 1 이성체를 형성한다는 것은 놀랍다고 생각된다.
5-트리플루오로메틸테트라졸(화학식 (III)에서 R5 = CF3)은 pKa 1.14의 매우 강한 유기산이며, 이는 트리플루오로아세트산에 비해 단지 약간 약한 것이다. 반면에, 트리플루오로메틸테트라졸릴 음이온은 매우 약한 친핵체 또는 염기이다. 결과적으로, CF3-테트라졸의 알킬화의 경우에, 매우 반응성이 크고 고가인 알킬 요오다이드 또는 매우 반응성이 큰 벤질 클로라이드(참조, W. Finnegan et al. Journal of Organic Chemistry (1965), 30(2), 567-75)가 보통 사용된다.
화학식 (II)의 할로메틸피라졸카복실산 유도체에 의한 테트라졸의 알킬화는 공지되어 있지 않으며, 화학식 (III)의 퍼플루오로알킬테트라졸과의 반응 경로는 예측가능하지 않았다.
따라서, 화학식 (II)의 피라졸에 의한 화학식 (III)의 퍼플루오로알킬테트라졸의 알킬화가 테트라졸환의 2 위치에서 고수율 및 고선택성으로 일어나서 5-10%의 양으로만 1 이성체를 형성한다는 것은 놀랍다고 생각된다. 또한, 예를 들어, 화학식 (II)의 클로로메틸피라졸과 화학식 (III)의 퍼플루오로알킬테트라졸 사이의 반응 중에 피리딘환의 알킬화가 일어나지 않는다는 것도 놀라운 일이다.
Figure 112013002807454-pct00011
예를 들어, 화학식 (II)의 클로로메틸피라졸(X=Cl)에 의한 화학식 (III)의 CF3-테트라졸의 알킬화의 경우, 촉매를 사용하여 반응을 촉진하는 것이 필요하다. 사용되는 촉매는 유기 및 무기 브로마이드, 예를 들어, KBr, CsBr 또는 바람직하게 요오다이드, 예를 들어 KI, NaI, CsI, Me4NI, Bu4NI이다.
촉매의 존재 결과, 놀랍게도, 약반응성인 화학식 (II)의 클로로메틸피라졸을 사용하여서도 알킬화가 실행될 수 있으며, 따라서 문헌(JACS V.27, p.3248)에 기재된 좀 더 고가의 요오다이드를 사용할 필요가 없다. 동시에, 반응의 구조선택성이 불리한 영향을 받지 않는다. 촉매는 화학식 (II)의 피라졸을 기준으로 하여 0.1 내지 1 몰, 바람직하게 0.1-0.5 몰의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 단계는 바람직하게 40℃ 내지 +120℃, 더욱 바람직하게 40℃ 내지 +80℃의 온도 범위 내에서 실행된다.
본 발명에 따른 방법 단계 (1)은 일반적으로 표준 압력하에 실행된다. 그러나, 대안적으로, 감압 또는 압력하에 작업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 임계적이지 않으며, 배치 크기, 피라졸환의 치환체 R5 및 온도에 따라 달라질 수 있고, 1 내지 수 시간의 범위 내에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법 단계를 실행함에 있어서, 화학식 (II)의 피라졸 1 몰당, 0.8 몰 내지 1.4 몰, 바람직하게 0.9 몰 내지 1.2 몰, 더욱 바람직하게 1.1 몰의 화학식 (III)의 테트라졸을 사용한다.
반응은 항상 염기 존재하에 실행된다. 적당한 염기는, 예를 들어 소듐 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 메톡사이드, 트리에틸아민 또는 소듐 하이드라이드이다. 화학식 (III)의 테트라졸을 소듐염의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
적당한 용매는, 예를 들어 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드, 또는 설폰, 예를 들어 설폴란, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이다. 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, THF를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 2가지 구조이성체는 크로마토그래피, 결정화에 의해 분리될 수 있거나, 혼합물은 정제 없이 추가로 변환될 수 있다.
형성된 산물을 가수분해가 일어나는 후속 단계, (2), 에서 선행 후처리 없이 사용할 수 있다.
화학식 (II)의 피라졸카복실산 에스테르 유도체는 공지되어 있거나, 공지 방법(참조, 예를 들어, WO2007/144100)에 의해 얻을 수 있다.
단계 2
단계 1에서 형성된 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 피라졸카복실산으로 변환시킨다:
Figure 112013002807454-pct00012
가수분해는 일반적으로 산성 또는 염기성 조건 하에 실행된다.
산성 가수분해를 위해, 광산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4, 또는 유기산, 예를 들어 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산을 사용하는 것이 바람직하다. 촉매, 예를 들어 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4를 첨가하여 반응을 촉진할 수 있다. 반응은 마찬가지로 산을 첨가하지 않고, 단지 물 중에서도 실행할 수 있다.
무기 염기, 예를 들어 알칼리금속 수산화물, 예를 들어 리튬, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 알칼리금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3, 및 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu 또는 유기 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(DBU)의 존재하에 염기성 가수분해를 수행할 수 있다. 무기 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 단계 (2)는 바람직하게 20℃ 내지 +150℃, 더욱 바람직하게 30℃ 내지 +110℃, 더욱 바람직하게 30-80℃의 온도 범위 내에서 실행된다.
본 발명에 따른 방법 단계 (2)는 일반적으로 표준 압력 하에 실행된다. 그러나, 대안적으로, 감압 또는 상승된 압력(예를 들어 수성 HCl과 함께 오토클레이브 내에서의 반응) 하에 작업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 내지 수 시간의 범위 내에서 선택될 수 있다.
반응 단계 2는 물질 또는 용매 중에서 실행될 수 있다. 반응을 용매 중에서 실행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매는, 예를 들어, 물, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄(DME) 또는 THF; 니트릴, 예를 들어 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아민, 예를 들어 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이러한 용매의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택되며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜(에탄올)이 특히 적당하다.
단계 3
단계 2에서 형성된 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (I)의 안트라닐아미드 유도체로 변환된다.
Figure 112013002807454-pct00013
바람직하게 R1이 (C1-C6)-알킬인 화학식 (VI)의 화합물이 사용된다.
단계 3은 축합제의 존재하에 실행된다. 이러한 커플링 반응에 통상적인 모든 제제가 이 목적에 적당하다. 예를 들어, 산 할라이드 형성제(former), 예를 들어 포스겐, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 티오닐 클로라이드; 무수물 형성제, 예를 들어 에틸 클로로포메이트, 메틸 클로로포메이트, 이소프로필 클로로포메트, 이소부틸 클로로포메이트 또는 메탄설포닐 클로라이드; 카보디이미드, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 또는 다른 통상적인 축합제, 예를 들어 포스포러스 펜톡사이드, 폴리인산, 1,1'-카보닐디이미다졸, 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 트리페닐포스핀/사염화탄소, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 포함한다. 중합체-지지된 시약, 예를 들어 중합체-지지된 사이클로헥실카보디이미드도 마찬가지로 사용할 수 있다.
포스겐, 메실 클로라이드 및 티오닐 클로라이드가 바람직하다.
방법 단계 3은 임의로 이러한 반응에 통상적인 불활성 유기 희석제의 존재하에 실행할 수 있다. 이들은 바람직하게는 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 케톤, 예를 들어 아세톤, 부탄온, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸 포스포라미드, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
방법 단계 3은 일반적으로 염기 존재하에 실행된다.
적당한 염기는 알칼리금속 수산화물, 예를 들어 리튬, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 알칼리금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3, 및 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu 또는 유기 염기, 예를 들어 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센(DBU)이다. 유기 염기, 예를 들어 피리딘, 알킬피리딘, 예를 들어 2,6-디메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,3-디메틸피리딘이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 단계 (2)는 바람직하게 20℃ 내지 +100℃의 온도 범위, 더욱 바람직하게 30℃ 내지 +80℃ 온도, 더욱 바람직하게 30-60℃ 온도에서 실행된다.
본 발명에 따른 방법 단계 (2)는 일반적으로 표준 압력 하에 실행된다. 그러나, 대안적으로, 감압 또는 상승된 압력 하에 오토클레이브 내에서 작업하는 것도 가능하다.
반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 내지 수 시간의 범위 내에서 선택될 수 있다.
방법 단계 (3)은 임의로 촉매 존재하에 실행될 수 있다. 촉매의 예로는 4-디메틸아미노피리딘, 1-하이드록시벤조트리아졸을 들 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 공지되어 있거나 일반적인 합성법에 의해 제조할 수 있다(참조, 예를 들어, Baker et al. J. Org . Chem . 1952, 149-153; G. Reissenweber et al., Angew . Chem 1981, 93, 914-915, P.J. Montoya-Pelaez, J. Org . Chem . 2006, 71, 5921-5929; F. E. Sheibley, J. Org . Chem . 1938, 3, 414-423, WO 2006023783).
예를 들어, 2-아미노-N-tert-부틸-5-클로로-3-메틸벤즈아미드 및 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{1-[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]에틸}-1H-피라졸-5-카복실산이 출발물질로 사용되는 경우, 방법의 경로는 하기 반응식에 의해 설명할 수 있다.
Figure 112013002807454-pct00014
도 1은 다형체 B의 x-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 다형체 A(상) 및 B(하)의 비교를 나타낸다.
도 3은 다형체 A의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 다형체 B의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 다형체 A의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 다형체 A의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 실시예 1에서 실온에서 3일간 보관한 후의 결과이다(좌측: 형태 A; 우측: 형태 B).
도 8은 실시예 1에서 실온에서 3일 및 40℃에서 7일간 보관한 후의 결과이다(좌측: 형태 A; 우측: 형태 B).
도 9는 실시예 1에서 실온에서 3일 및 54℃에서 7일간 보관한 후의 결과이다(좌측: 형태 A; 우측: 형태 B).
도 10은 실시예 1에서 54℃에서 보관한 후 형태 A의 현미경 이미지(좌측)와 54℃에서 보관한 후 형태 B의 현미경 이미지(우측)이다.
도 11은 실시예 2에서 실온에서 3일 및 40℃에서 7일간 보관한 후의 결과이다(좌측: 형태 A; 우측: 형태 B).
도 12는 실시예 2에서 실온에서 3일 및 54℃에서 7일간 보관한 후의 결과이다(좌측: 형태 A; 우측: 형태 B).
도 13은 실시예 2에서 54℃에서 보관한 후 형태 A의 현미경 이미지(좌측)와 54℃에서 보관한 후 형태 B의 현미경 이미지(우측)이다.
도 14는 실시예 3에서 실온에서 3일 및 40℃에서 14일간 보관한 후의 결과이다(좌측: 형태 A; 우측: 형태 B).
도 15는 실시예 3에서 실온에서 3일 및 54℃에서 14일간 보관한 후의 결과이다(좌측: 형태 A; 우측: 형태 B).
제조 실시예
하기 제조 실시예는 본 발명을 설명하지만 이를 제한하지는 않는다.
실시예 1
메틸 5-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-2H- 테트라졸 -2-일]메틸} 사이클로펜타 -1,3- 디엔 -1- 카복실레이트 (주된 이성체) 및 메틸 5-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 테트라졸 -2-일] 메틸 } 사이클로펜타 -1,3-디엔-1- 카복실레이트(이차적 성분)의 이성체 혼합물
50 ml의 아세톤 중에서 2.86 g(0.01 mol)의 메틸 3-(클로로메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 1.6 g의 소듐 5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-이드 및 0.15 g의 KI를 56℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 염을 여과하고 아세톤을 감압하에 제거하였다. 2가지 이성체의 9:1 혼합물로서 산물 4.59 g을 얻었다.
분석 특성화
주된 이성체
1H NMR (CD3CN) δ: 8.52 (1H, d); 7.95 (1H, d), 7.45 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 6.05 (2H, s); 3.75 (3H, s) ppm.
19F NMR -64.05 ppm.
이차적 성분
19F NMR -61.46 ppm.
1H NMR (CD3CN) δ: 8.50 (1H, d); 7.90 (1H, d), 7.45 (1H, dd); 6.95 (1H, s); 5.80 (2H, s); 3.70 (3H, s) ppm.
실시예 2
1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-2H- 테트라졸 -2-일] 메틸 }-1H-피라졸-5- 카복실산 (주된 이성체) 및 1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-[5-( 트리플루 오로메틸)-1H- 테트라졸 -1-일]-1H- 피라졸 -5- 카복실산 (이차적 성분)
4.59 g의 실시예 1의 혼합물을 40 ml의 메탄올에 용해시키고, 2 g의 NaOH를 10% 수용액으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.
용액의 pH를 3으로 조정하기 위하여 10% HCl을 첨가하고, 산물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물(4 g)을 추가로 정제하지 않고 변환시킨다.
주된 이성체 90 %의 분석 특성화
1H NMR (CD3CN) δ: 13.5 (b.s); 8.52 (1H, d); 8.2 (1H, d); 7.6 (1H, dd); 7.2 (1H, s); 6.25 (2H, s) ppm.
19F NMR 64.25 - ppm.
실시예 3
1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-N-[4- 시아노 -2- 메틸 -6-( 메틸카바모일 ) 페닐 ]-3-{[5-(트 리플루오로메틸 )-2H- 테트라졸 -2-일] 메틸 }-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드 (주된 이성체) 및 1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-N-[4- 시아노 -2- 메틸 -6-( 메틸카바모일 ) 페닐 ]-3-[5-(트 리플루오로메틸 )-1H- 테트라졸 -1-일]-1H- 피라졸 -5- 카복스아미드 (이차적 성분)의 94:6 비율의 이성체 혼합물.
10 g의 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-{[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸}-1H-피라졸-5-카복실산 및 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]-1H-피라졸-5-카복실산의 90:10 혼합물을 처음에 40 ml의 디메틸아세트아미드에 투입하였다. 4.75 g의 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤즈아미드, 7.2 g의 2,6-디메틸피리딘 및 3.9 g의 메실 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 100 ml의 물을 첨가하였다. 약 1 시간 후에, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 94:6의 이성체 비율 및 95-96%의 순도로 산물 12.1 g을 얻었다(93% 수율).
분석 특성화
주된 이성체 94 %
Figure 112013002807454-pct00015
이차적 성분
Figure 112013002807454-pct00016

실시예 4
1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-2H- 테트라졸 -2-일] 메틸 }-1H-피라졸-5- 카복실산 (주된 이성체) 및 1-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3-[5-( 트리플루 오로메틸)-1H- 테트라졸 -1-일]-1H- 피라졸 -5- 카복실산 (이차적 성분)
680 ml 아세톤 중의 105 g(0.36 mol)의 순도 98% 메틸 3-(클로로메틸)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트, 204 g(0.384 mol)의 소듐 5-(트리플루오로메틸)테트라졸-2-이드(30% 아세톤 용액) 및 24 g(0.144 mol)의 KI를 56℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 염을 여과하고 아세톤을 감압하에 제거하였다. 산물(오일)을 300 ml 톨루엔 중에 취하고 용액을 100 ml의 물로 세척하였다. 그 후, 톨루엔성 용액을 170 g의 10% NaOH 용액과 함께 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 유기상을 제거하고 수상을 10% HCl을 사용하여 점진적으로 pH 3으로 조정하였다. 침전된 산물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 97.3 %의 a w.w. % 순도로 산물 118 g(85% 수율)을 얻었다. 구조이성체들의 비는 94:6이었다.
본 발명은 추가로 작물 보호 조성물 및/또는 살해충제로서의 제제, 및 이로부터 제조된 사용형, 예컨대 적어도 드렌치액, 드립액 및 스프레이액에 관한 것이다. 일부 경우에, 사용형은 추가의 작물 보호 조성물 및/또는 살해충제 및/또는 활성-증진 보조제, 예컨대 침투제를 포함하며, 예로서는 식물유 예를 들어, 평지씨유, 해바라기유 등, 광유 예를 들어, 파라핀 오일, 식물성 지방산의 알킬 에스테르 예를 들어, 평지씨유 메틸 에스테르 또는 대두유 메틸 에스테르, 또는 알칸올 알콕실레이트 및/또는 전착제, 예를 들어, 알킬실록산 및/또는 염, 예를 들면 유기 또는 무기 암모늄 또는 포스포늄 염, 예를 들면 황산암모늄 또는 인산수소이암모늄 및/또는 체류 촉진제, 예를 들어 디옥틸 설포숙시네이트 또는 하이드록시프로필구아 폴리머 및/또는 습윤제 예를 들어, 글리세롤 및/또는 비료, 예를 들어 암모늄, 칼륨 또는 인-함유 비료를 들 수 있다.
본 발명과 관련한 통상적인 제제의 예는 현탁 농축물(SC, SE, FS, OD), 수분산성 과립(WG) 및 과립(GR)을 들 수 있으며; 이들 및 다른 가능한 제제 형태는, 예를 들어, 문헌[Crop Life International and in Pesticide Specifications, Manual on development and use of FAO and WHO specifications for pesticides, FAO Plant Production and Protection Papers - 173, prepared by the FAO/WHO Joint Meeting on Pesticide Specifications, 2004, ISBN: 9251048576]에 기술되어 있다. 제제는 하나 이상의 본 발명의 활성 성분 외에 추가의 활성 농약 성분을 임의로 포함한다.
이들은 바람직하게는 보조제, 예컨대 증량제, 용매, 자발적 촉진제, 담체, 유화제, 분산제, 서리 보호제, 살생물제, 농후화제 및/또는 예를 들어 애쥬번트와 같은 추가의 보조제를 포함하는 제제 또는 사용형이다. 이 경우 애쥬번트는 성분 자체는 생물학적 효과 없이 제제의 생물학적 효과를 증진시키는 성분이다. 애쥬번트의 예로서는 체류, 살포, 엽면 부착 또는 침투를 촉진하는 제제가 있다.
이들 제제는 공지된 방법으로, 예를 들어, 활성 성분을 보조제, 예를 들어 증량제, 용매 및/또는 고체 담체 및/또는 추가의 보조제, 예를 들어 계면활성제와 혼합하여 제조된다. 제제는 적합한 플랜트에서 또는 적용전이나 적용 도중에 제조된다.
사용되는 보조제는 활성 성분의 제제 또는 이들 제제로부터 제조된 사용형(예를 들어 분무액 또는 시드 드레싱 제품과 같은 즉시사용형 작물 보호 조성물)에 특정 성질, 예컨대 특정 물리적, 기술적 및/또는 생물학적 성질을 부여하기에 적합한 물질일 수 있다.
적합한 증량제는 예를 들어 물, 극성 및 비극성 유기 화학 액체, 예를 들어 방향족 및 비방향족 탄화수소(예: 파라핀, 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 클로로벤젠), 알콜 및 폴리올(경우에 따라 치환, 에테르화 및/또는 에스테르화될 수도 있음), 케톤(예: 아세톤, 사이클로헥사논), 에스테르(지방 및 오일 포함) 및 (폴리)에테르, 비치환 및 치환 아민, 아미드, 락탐(예: N-알킬피롤리돈) 및 락톤, 설폰 및 설폭사이드(예: 디메틸설폭사이드) 계이다.
사용된 증량제가 물인 경우, 예를 들어, 유기 용매가 보조 용매로 사용될 수도 있다. 유용한 액체 용매는 주로 다음을 포함한다; 방향족, 예를 들어 크실렌, 톨루엔 또는 알킬나프탈렌, 염소화 방향족 및 염소화 지방족 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 클로로에틸렌 또는 디클로로메탄, 지방족 탄화수소, 예를 들어 사이클로헥산 또는 파라핀, 예를 들어 광유 분획, 광유 및 식물유, 알콜, 예를 들어 부탄올 또는 글리콜 및 이들의 에테르 및 에스테르, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 사이클로헥사논, 강극성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드, 및 또한 물.
원칙적으로는 모든 적합한 담체가 사용될 수 있다. 유용한 담체는 주로 다음을 포함한다: 예를 들어 암모늄염 및 분쇄된 천연 광물, 예를 들어 카올린, 점토, 활석, 쵸크, 석영, 아타펄기트, 몬트모릴로나이트 또는 규조토, 및 분쇄된 합성 물질, 예를 들어 미분 실리카, 알루미나 및 천연 및 합성 실리케이트, 수지, 왁스 및/또는 고형 비료. 이들 담체의 혼합물도 마찬가지로 사용될 수 있다. 과립용으로 유용한 담체는 다음을 포함한다: 예를 들어 분쇄 및 분획화된 천연 암석, 예를 들어 방해석, 대리석, 경석, 해포석, 백운석, 및 무기 및 유기 가루의 합성 과립, 및 유기물질, 예를 들어 톱밥, 종이, 코코넛 껍질, 옥수수 속대 및 담배줄기의 과립.
이온성 또는 비이온성 유화제 및/또는 포움 형성제, 분산제 또는 습윤제, 또는 이들 계면활성제의 혼합물의 예는 폴리아크릴산의 염, 리그노설폰산의 염, 페놀설폰산 또는 나프탈렌설폰산의 염, 에틸렌 옥사이드와 지방 알콜 또는 지방산 또는 지방 아민, 치환된 페놀(바람직하게는 알킬페놀 또는 아릴페놀)과의 중축합물, 설포숙신산 에스테르의 염, 타우린 유도체(바람직하게는 알킬 타우레이트), 폴리에톡실화 알콜 또는 페놀의 인산에스테르, 폴리올의 지방 에스테르, 및 설페이트, 설포네이트 및 포스페이트 함유 화합물의 유도체, 예를 들어 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 알킬설포네이트, 알킬설페이트, 아릴설포네이트, 단백질 가수분해물, 리그노설파이트 폐액 및 메틸셀룰로즈이다. 활성 성분 중의 하나 및/또는 불활성 담체 중의 하나가 수불용성이고 물 중에서 적용하는 것이 효과적일 때 계면활성제가 존재하는 것이 유리하다.
제제 및 그로부터 유도된 사용형에 존재할 수 있는 추가의 보조제는 염료, 예를 들어 산화철, 산화티탄 및 프루시안 블루 등의 무기안료, 및 알리자린 염료, 아조 염료 및 금속 프탈로시아닌 염료 등의 유기 염료, 및 철, 망간, 붕소, 구리, 코발트, 몰리브덴 및 아연의 염과 같은 영양소 및 미량 영양소를 포함한다.
추가의 성분은 저온 안정화제와 같은 안정화제, 보존제, 항산화제, 광안정제 또는 화학 및/또는 물리적 안정성을 향상시키기 위한 다른 제제일 수 있다. 포움 형성제 또는 소포제도 존재할 수 있다.
제제 및 그로부터 유도된 사용형은 또한 추가의 보조제로서 점착 부여제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로즈, 및 아라비아고무, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 분말, 과립 또는 라텍스 형태의 천연 및 합성 중합체, 및 또한 세팔린 및 레시틴과 같은 천연 인지질, 및 합성 인지질을 포함할 수 있다. 추가의 보조제는 광유 또는 식물유일 수 있다.
경우에 따라, 제제 및 그로부터 유도된 사용형은 또한 추가의 보조제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 향료, 보호성 콜로이드, 결합제, 접착제, 농후화제, 요변성 물질, 침투제, 체류 촉진제, 안정제, 봉쇄제, 착화제, 습윤제 및 전착제를 들 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 제제용으로 통상 사용되는 임의의 고체 또는 액체 첨가제와 배합될 수 있다.
유용한 체류 촉진제는 동적 표면장력을 감소시키는 모든 물질, 예컨대 디옥틸 설포숙시네이트, 또는 점탄성을 증가시키는 모든 물질, 예컨대 하이드록시프로필구아 폴리머를 포함한다.
본 발명에 유용한 침투제는 농약 활성 성분이 식물로 침투되는 것을 증진시키는데 전형적으로 사용되는 모든 물질이다. 이때 침투제는 (일반적으로 수성) 분무액 및/또는 분무 코팅으로부터 식물의 큐티클로 침투하여 큐티클 내에서 활성 성분의 이동성(mobility)을 증가시키는 능력을 가지는 것으로 정의된다. 이러한 특성은 문헌에 기술된 방법을 이용하여 결정될 수 있다(Baur et al., 1997, Pesticide Science 51, 131-152). 예로는 알콜 알콕실레이트, 예컨대 코코넛 지방 에톡실레이트 (10) 또는 이소트리데실 에톡실레이트 (12), 지방산 에스테르, 예컨대 평지씨유 메틸 에스테르 또는 대두유 메틸 에스테르, 지방 아민 알콕실레이트, 예컨대 탈로우아민 에톡실레이트 (15), 또는 암모늄 및/또는 포스포늄 염, 예컨대 황산암모늄 또는 인산수소이암모늄을 들 수 있다.
제제는 제제의 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.00000001 내지 98 중량%의 활성 성분, 또는 더욱 바람직하게 0.01 내지 95 중량%의 활성 성분, 더욱 바람직하게 0.5 내지 90 중량%의 활성 성분을 포함한다.
제제로부터 제조된 사용형(작물 보호 조성물)의 활성 성분 함량은 넓은 범위 내에서 변화할 수 있다. 사용형의 활성 성분 농도는 보통 사용형의 중량을 기준으로 하여 0.00000001 내지 95 중량%의 활성 성분, 바람직하게 0.00001 내지 1 중량%이다. 사용형에 적합한 통상의 방식으로 적용이 이루어진다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명한다. 하기 실시예에서 사용된 용매 시스템이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 (I-1)의 화합물을 3가지 상이한 제제 처방에 따라 3가지 상이한 농도로 제제화하여 수성 현탁 농축물(제제 실시예 1, 2 및 3)을 제조하였다. 활성 성분으로서 화학식 (I-1)의 화합물은 A 형태 및 B 형태 모두 사용되었다. 그 후, 생성된 현탁 농축물을 동일 조건하에 저장하고, 저장이 종료된 후에 이들의 특성을 분석하였다. 놀랍게도, B 형태의 화학식 (I-1)의 화합물을 사용하여 생성된 현탁 농축물은 A 형태의 화학식 (I-1)의 화합물을 사용하여 생성된 현탁 농축물과 특성이 상당히 상이한 것으로 밝혀졌다.
제제 실시예
실시예 1
현탁 농축물을 제조하기 위하여, 실온에서 하기와 같이 배합하였다:
첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 추가로 10분간 교반하였다. 생성된 균질 현탁액을 먼저 거칠게 분쇄한 다음 곱게 분쇄하여 고체 입자의 90%가 6 ㎛ 아래의 입경을 갖는 현탁액을 얻었다. 이어서, 얻어진 현탁액을 하기 성분과 함께 혼합하였다:
Figure 112013002807454-pct00018
Kelzan S는 2% 예비 혼합물로서 사용되었다. 그 후, 균질한 현탁액이 형성될 때까지 현탁액을 교반하였다.
상기 언급된 실험 방법과 유사하게, B 형태의 화합물 (I-1)을 포함하는 현탁 농축물을 제조하였다.
현탁 농축물(형태 A 및 형태 B)은 둘 다 제조 직후에 균질하며 유동적(mobile)이었다. 양쪽 현탁 농축물을 부분으로 나누고 먼저 실온에서 3일간 방치한 다음 40℃ 및 54℃에서 7일 또는 14일간 보관하였다. 그 후, 시료 병을 실온으로 옮기고 경우에 따라 약하게 진탕하여 균질화한 후 비교하였다(도 7-10 참조).
실시예 2
현탁 농축물을 제조하기 위하여, 실온에서 하기와 같이 배합하였다:
Figure 112013002807454-pct00019
첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 추가로 10분간 교반하였다. 생성된 균질 현탁액을 먼저 거칠게 분쇄한 다음 곱게 분쇄하여 고체 입자의 90%가 6 ㎛ 아래의 입경을 갖는 현탁액을 얻었다. 이어서, 얻어진 현탁액을 하기 성분과 함께 혼합하였다:
Figure 112013002807454-pct00020
Kelzan S는 2% 예비 혼합물로서 사용되었다. 그 후, 균질한 현탁액이 형성될 때까지 현탁액을 교반하였다.
상기 언급된 실험 방법과 유사하게, B 형태의 화합물 (1)을 포함하는 현탁 농축물을 제조하였다.
현탁 농축물(형태 A 및 형태 B)은 둘 다 제조 직후에 균질하며 유동적이었다. 양쪽 현탁 농축물을 부분으로 나누고 먼저 실온에서 3일간 방치한 다음 40℃ 및 54℃에서 7일 또는 14일간 보관하였다. 그 후, 시료 병을 실온으로 옮기고 경우에 따라 약하게 진탕하여 균질화한 후 비교하였다(도 11-13 참조).
실온에서 3일간 보관한 후의 실시예 2:
실온에서 3일간 보관한 후, 양쪽 시료는 균질하며 유동적이었다.
실시예 3
본 발명에 따른 현탁 농축물을 제조하기 위하여, 실온에서 하기와 같이 배합하였다:
Figure 112013002807454-pct00021
첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 추가로 10분간 교반하였다. 생성된 균질 현탁액을 먼저 거칠게 분쇄한 다음 곱게 분쇄하여 고체 입자의 90%가 6 ㎛ 아래의 입경을 갖는 현탁액을 얻었다. 이어서, 얻어진 현탁액을 하기 성분과 함께 혼합하였다:
Figure 112013002807454-pct00022
Kelzan S는 2% 예비 혼합물로서 사용되었다. 그 후, 균질한 현탁액이 형성될 때까지 현탁액을 교반하였다.
상기 언급된 실험 방법과 유사하게, B 형태의 화합물 (I-1)을 포함하는 현탁 농축물을 제조하였다.
현탁 농축물(형태 A 및 형태 B)은 둘 다 제조 직후에 균질하며 유동적이었다. 양쪽 현탁 농축물을 부분으로 나누고 먼저 실온에서 3일간 방치한 다음 40℃ 및 54℃에서 7일 또는 14일간 보관하였다. 그 후, 시료 병을 실온으로 옮기고 비교하였다.
실온에서 3일간 보관한 후의 실시예 3:
실온에서 3일간 보관한 후, 양쪽 시료는 균질하며 유동적이었다.
실온에서 3일 및 40℃ 또는 54℃에서 7일간 보관한 후의 실시예 3:
실온에서 3일 및 40℃ 또는 54℃에서 7일간 보관한 후, 양쪽 시료는 유동적이지만 약간의 상분리를 보였다(도 14-15 참조).
[표 1a]
X-선 분말 회절분석법
Figure 112013002807454-pct00023

[표 1b]
X-선 분말 회절분석법
Figure 112013002807454-pct00024

[표 2a]
IR 및 라만 밴드
Figure 112013002807454-pct00025

[표 2b]
IR 및 라만 밴드
Figure 112013002807454-pct00026

[표 2c]
IR 및 라만 밴드
Figure 112013002807454-pct00027

Claims (15)

  1. 화학식 (II)의 N-헤트아릴-치환된 피라졸을 화학식 (III)의 테트라졸과 반응시켜 화학식 (IV)의 피라졸카복실산 에스테르를 얻는 단계, 이를 사전 분리없이 화학식 (V)의 피라졸카복실산으로 임의 변환시키는 단계, 및 이를 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I-1)의 화합물의 결정 다형체를 제조하는 방법:
    Figure 112017053671824-pct00055

    Figure 112017053671824-pct00056

    Figure 112017053671824-pct00057

    Figure 112017053671824-pct00058

    Figure 112017053671824-pct00059

    Figure 112017053671824-pct00060

    상기 식에서
    R1 및 R3는 각각 메틸이고,
    R2는 염소이고,
    R4는 시아노이고,
    R5는 CF3이고,
    Z는 N이고,
    R은 C1-C6-알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 아릴이며,
    X는 불소, 염소, 브롬, 요오드, CH3SO2O, CF3SO3 또는 p-CH3-C6H4SO3이다.
  2. Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진 x-선 분말 회절도가 적어도 하기 반사를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I-1)의 화합물의 결정 다형체 B:
    Figure 112017053671824-pct00061

    Figure 112017053671824-pct00062
  3. 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진 x-선 분말 회절도가 적어도 하기의 추가 반사를 나타냄을 특징으로 하는 결정 다형체 B:
    Figure 112017053671824-pct00063
  4. 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 얻어진 x-선 분말 회절도가 하기 스펙트럼과 상응함을 특징으로 하는 결정 다형체 B:
    Figure 112017053671824-pct00064
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 그의 라만 스펙트럼이 적어도 하기 밴드를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I-1)의 화합물의 결정 다형체 B:
    Figure 112017053671824-pct00065
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 그의 라만 스펙트럼이 하기 스펙트럼과 상응함을 특징으로 하는 결정 다형체 B:
    Figure 112017053671824-pct00066
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정 다형체 B의 화학식 (I-1)의 화합물을 포함하는 농약 조성물.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정 다형체 B의 화학식 (I-1)의 화합물을 이용하여 살충 활성 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정 다형체 B의 화학식 (I-1)의 화합물을 포함하는 농약 조성물을 곤충 또는 이들의 서식지 또는 종자에 적용함을 특징으로 하여, 원치않는 곤충을 구제하는 방법.
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