KR101773070B1 - 아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents

아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101773070B1
KR101773070B1 KR1020127021635A KR20127021635A KR101773070B1 KR 101773070 B1 KR101773070 B1 KR 101773070B1 KR 1020127021635 A KR1020127021635 A KR 1020127021635A KR 20127021635 A KR20127021635 A KR 20127021635A KR 101773070 B1 KR101773070 B1 KR 101773070B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
propyl
ethyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020127021635A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120116491A (ko
Inventor
토마스 히믈러
루카스 제이. 구쎈
베티나 지머만
Original Assignee
바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 filed Critical 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Publication of KR20120116491A publication Critical patent/KR20120116491A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101773070B1 publication Critical patent/KR101773070B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 유도체를 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 무기 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에서 임의로 유기 용매를 사용하여 화학식 (II)의 α-할로아세트산 또는 그의 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법{Method for producing aryl and heteroarylacetic acid derivatives}
본 발명은 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 유도체를 팔라듐 촉매, 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에서 α-할로아세트산 또는 그의 유도체와 반응시켜 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법으로 다수의 작용기화된 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 제조하는 것이 가능하다. 이는 또한 다른 α-아릴카보닐 화합물을 제조하는 데에도 사용될 수 있다.
전형적으로, 페닐아세트산 유도체는 보통 그룹 허용성이 낮은 다단계 합성으로 제조된다. 이 제조는, 예를 들어, 아세토페논으로부터 출발하여 빌게로트-킨들러(Willgerodt-Kindler) 반응으로 수행될 수 있다(참조예: H.E. Zaugg et al., J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) 3224-8). 그러나, 이 방법은 다량의 황-함유 폐기물을 양산한다. 또한, 악취가 매우 심한 휘발성 황 화합물이 발생할 수 있다.
아릴아세트산의 다른 제조방법은 벤질 브로마이드 또는 클로라이드로부터 출발한다. 예를 들어, 소듐 시아나이드가 그로부터 상응하는 니트릴을 제조하기 위해 사용되며, 이어 이들은 가수분해된다. 필요한 벤질 브로마이드 또는 클로라이드는, 예를 들어, 상응하는 방향족 화합물의 브로모- 또는 클로로메틸화로 얻을 수 있다. 그러나, 이 방법은 비스(클로로메틸)에테르 또는 비스(브로모메틸)에테르와 같은 고발암성 화합물을 배제할 수 없고, 그에 따라 산업계에서 높은 수준의 안전 대책이 취해져야 한다는 단점이 있다. 더욱이, 치환된 방향족 화합물의 할로메틸화는 많은 경우 이성체 혼합물로 이어진다.
알콜 존재하에 벤질 할라이드의 카보닐화 또한 페닐아세트산 에스테르를 제공한다. 이미 언급한 벤질 할라이드의 이용 제한성 및 일부 경우 승압하에서도 독성 CO 가스를 필요로 하는 것이 이 방법의 또 다른 단점이다.
알려져 있는 또 다른 방법은 α-클로로아세토페논을 케탈화한 후, 케탈을 재배열 반응시키는 것이다 (C. Giordano et al., Angew. Chem. 96 (1984) 413-9). α-클로로아세토페논은 아세토페논의 염소화에 의해 또는 해당 방향족을 클로로아세틸 클로라이드와 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화하여 직접 수득된다. 이 또한 치환된 방향족 화합물상에서 프리델-크라프츠 아실화가 보통 비선택적으로 진행한다는 단점을 가진다.
페닐아세트산을 제조하기 위한 또 다른 공지 방법은 제1 단계에서 상응하는 아닐린을 디아조화하고, 제2 단계에서, 상기 생성된 디아조늄 화합물을 비닐리덴 클로라이드와 반응시킨 뒤, 제3 단계에서, 상기 수득한 트리클로로에틸 또는 브로모디클로로에틸 화합물을 물 또는 알콜과 반응시켜 아릴아세트산 또는 그의 에스테르를 제공하는 것으로 구성된다(참조예: V.M.　Naidan and A.V.　Dombrovskii, Zhurnal Obshchei Khimii 34 (1984)1469-73; EP-A-835243). 그러나, 이 반응은 일반적으로 방향족 환상에 전자-흡인 래디칼을 갖고 아미노 그룹이 입체적으로 봉쇄되지 않은 아닐린만으로 우수한 수율로 제공한다.
브로모벤젠을 화학양론적 양의 은 또는 구리 존재하에 180 내지 200 ℃에서 클로로아세트산 유도체와 반응시키는 반응이 또한 공지되었다. 이 방법의 단점은 고온으로서 열적으로 민감한 화합물의 경우 사용이 배제되고, 수율이 낮으며, 재생이 어려운 값비싼 금속을 화학양론적 양으로 사용하여야 하는 것이다.
아릴 그리냐드(Grignard) 화합물과 α-할로아세트산 유도체의 반응으로 페닐아세트산 유도체가 제공된다. 그러나, 이 방법은 고반응성 그리냐드 화합물을 사용함으로써 작용기 허용성이 매우 제한적이고 취급이 어렵다는 단점이 있다.
아릴 할라이드를 디알킬 말로네이트와 반응시키는 동시에 탈알콕시카보닐화하여 아릴아세트산 유도체를 제조하는 것 또한 알려져 있다(Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5823-5). 그러나, 이는 필요한 염기가 값비싼 탄산세슘인 단점을 가진다.
상술된 방법의 대안으로, 아릴 할라이드와 레포르마트스키(Reformatsky) 시약, 주석 에놀레이트, 구리 에놀레이트 및 기타 에놀레이트 또는 케텐 아세탈과의 의 교차-커플링이 또한 기술되었다(참조예: J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1627-1630; J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273-281; Synth. Comm. 1987, 17, 1389-1402; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383-3384; J. Org. Chem. 1993, 58, 7606-7607; J. Chem. Soc. Perkin 1 1993, 2433-2440; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 2507-2517; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833-4835; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-78; J. Org. Chem. 1991, 56, 261-263, Heterocycles 1993, 36, 2509-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810. 이 반응에 대해서는 문헌[Chem. Rev. 2010, 110, 1082-1146 및 Angew. Chem. 2010, 122, 686-718)]에서 찾아볼 수 있다
그러나, 이들 방법의 적용성은 제한적이다. 예를 들어, 레포르마트스키 시약및 케텐 아세탈은 제조 및 취급이 어렵다. 주석 화합물의 사용은 독성적인 이유로 단점이 있고, 구리를 화학양론적 양으로 사용할 경우 처분 비용이 상당하다. 에놀레이트의 사용은 일반적으로 추가의 에놀성화 그룹이 분자에 존재하지 않는 경우에만 가능하다. 따라서, 예를 들어, 케톤은 이 방법에 물질로서 사용하는 것이 배제된다. 일부 전기화학적 방법이 알려져 있으나(Synthesis 1990, 369-381; J. Org. Chem. 1996, 61, 1748-1755), 이 방법은 반응 방식이 복잡하고 시공 수율이 낮아서 불리하다.
널리 이용가능하고 취급이 용이하며 안정한 아릴보론산 및 에틸 브로모아세테이트의 팔라듐-촉매화 커플링 반응으로 페닐아세트산 유도체를 제조하는 방법이 또한 공지되었다(L.J.　Goossen, Chem. Commun. 2001 , 660-70; DE-A-10111262). 그러나, 현재 이 공정은 입체적으로 큰, 예를 들어 2,6-이치환된 페닐아세트산 유도체를 제조하는데 이용하는 것이 가능하지 않다. 문헌[Chem. Commun. 2001 , 660-70]은 입체장해 아릴보론산이 이곳에 기술된 조건하에서 효율적으로 전환될 수 있다고 보고하였다. 그러나, 실시예는 입체장해 물질로서 2-톨릴보론산만을 함유하고 있다. 입체적으로 더욱 장해가 따르는 아릴보론산, 예를 들어 2,6-디알킬페닐보론산은 기술되지 않았다. 사내 시험(비교 실시예 1 참조)에 따라 상술된 방법은 이 경우 아릴아세트산 유도체를 만족스럽지 않은 수율로만 제공하는 것으로 나타났다.
따라서, 입체적으로 큰 치환을 가지는 페닐아세트산 유도체를 제조하기 위해 지금까지 알려진 모든 방법은 결함 및 단점을 갖고, 일부 경우는 이러한 문제가 심각해 그의 적용을 복잡하게 만든다. 페닐아세트산은 일반적으로, 및 특히 입체적으로 큰 치환을 가지는 것이 예를 들어 작물 보호에서 활성 성분의 중요한 전구체이기 때문에, 이러한 화합물을 기술적으로 간단하고 매우 효율적인 방법으로 제조하는 것이 필요하다.
놀랍게도, 본 출원에 따라 아릴- 및 헤테로아릴보론산 유도체 및 α-할로아세트산 및 그의 유도체로부터 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 제조하는 방법이 발명되었으며, 이 반응은 팔라듐 촉매, 포스핀, 무기 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에 수행됨을 특징으로 한다.
상 전이 촉매의 첨가가 반응 선택성에 긍정적인 영향을 준다는 발견은 예측할 수 없었던 것이어서 이러한 방법을 발견하였다는 것이 특히 놀랍다.
상 전이 촉매를 사용함으로써 목적 생성물로 선택성을 이동시키는 것이 최초로 가능하게 되었다. 더윽 특히, 프로토탈보릴화(protodeborylation)에 따른 비소의 형성이 억제된다. 원치않는 부산물은 아주 소량으로 형성될 뿐이다.
더욱이, 상 전이 촉매의 첨가로 매우 다량의 전환에 필요한 팔라듐 촉매의 양을 상당히 낮출 수 있는 효과가 있다. 이는 공정을 선행기술에 따른 공지 공정보다 경제적으로 훨씬 실행가능하게 만든다.
본 발명에 따른 방법은 입체적으로 큰 치환을 갖는 아릴보론산으로만 한정되지 않는다. 다른 종류의 치환을 갖는 아릴보론산 또한 본 발명의 조건하에서 보다 나은 수율로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 아릴- 및 헤테로아릴카보닐 화합물의 제조방법은 화학식 (I)의 아릴- 또는 헤테로아릴보론산을 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 무기 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에서 임의로 유기 용매를 사용하여 화학식 (II)의 α-할로메틸카보닐 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 α-아릴메틸카보닐 화합물을 제공하는 것을 특징으로 한다:
Figure 112012066138876-pct00001
Figure 112012066138876-pct00002
Figure 112012066138876-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C8-알킬이고,
R2는 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 사이클을 형성하며,
Ar은 그룹
Figure 112012066138876-pct00004
이고, 여기에서,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 할로겐-치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 페닐, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C6-알킬 또는 -COO-C6-C10-아릴이며,
Ar 래디칼은 또한 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐과 같은 헤테로방향족 래디칼일 수 있거나, 또는
Ar 래디칼은 또한 1- 또는 2-나프틸일 수 있고,
Hal은 할로겐이며,
R3은 하이드록실, 각 경우 임의로 치환된 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 페닐, 아릴, 페녹시 또는 아릴옥시, 또는 NR4R4'이고,
여기서, R4 및 R4'는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, C1-C4-알킬이거나, 또는 불소 또는 염소로 치환될 수 있는 C1-C3-알킬, 또는 니트로, 시아노 또는 디-C1-C3-알킬아미노에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 사이클을 형성한다.
상기 반응은 하기 반응식으로 나타내어진다:
Figure 112012066138876-pct00005
상기 및 이하에 언급되는 화학식에 있는 래디칼에 대한 바람직한 치환체 및 범위를 이하에 설명한다:
R1은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R2는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 바람직하게는 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-(특히 페닐-)치환된 C2-C3-알칸디일이며,
R3은 바람직하게는 하이드록실, 임의로 불소-치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 각 경우 임의로 치환된 페닐, 페녹시, 또는 NR4R4'이고,
여기서, R4 및 R4'는 바람직하게는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, 또는 임의로 메틸-, 에틸-, i-프로필-, n-프로필-, CF3-, C2F5-, C3F7-, 니트로-, 시아노-, N(메틸)2-, N(에틸)2-, N(n-프로필)2-, N(i-프로필)2-치환된 페닐이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 사이클을 형성하며.
Ar은 바람직하게는 1- 또는 2-나프틸, 또는 그룹
Figure 112012066138876-pct00006
이고, 여기에서
R5, R6, R7, R8 및 R9는 바람직하게는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 임의로 불소-치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C4-알킬 또는 -COO-C6-C8-아릴이며,
Hal은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1은 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 n-프로필이고,
R2는 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 n-프로필이거나, 또는
R1 및 R2 이들이 결합된 원자와 함께, 더욱 바람직하게는 메틸에 의해 임의로 일- 내지 사치환된 C2-알칸디일, 메틸에 의해 임의로 일- 내지 육치환된 C3-알칸디일(중요하게는, CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2C(CH3)2-)이며,
R3은 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, CF3, C2F5, C3F7, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, n-프로폭시 또는 tert-부톡시, 각 경우 임의로 치환된 페닐, 또는 NR4R4'이고,
여기서, R4 및 R4'는 더욱 바람직하게는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환된 포화 5- 또는 6-원 사이클을 형성하며,
Ar은 더욱 바람직하게는 1-나프틸 또는 그룹
Figure 112012066138876-pct00007
이고, 여기에서
R5, R6, R7, R8 및 R9는 더욱 바람직하게는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, CF3, C2F5, C3F7, 메톡시, 에톡시, 페닐, -CO-메틸, -CO-에틸, -COO-메틸, -COO-에틸 또는 -COO-페닐이며,
Hal은 더욱 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1은 가장 바람직하게는 수소이고,
R2는 가장 바람직하게는 수소이며,
R3은 가장 바람직하게는 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 페닐 또는 NR4R4'이고,
여기서, R4 및 R4'는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환된 포화 6-원 사이클을 형성하며,
Ar은 가장 바람직하게는 1-나프틸, 페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-클로로-2,6-디메틸페닐, 2,6-디에틸-4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시카보닐페닐이고,
Hal은 가장 바람직하게는 브롬이다.
상술된 일반적이거나 바람직한 래디칼 정의 및 설명은 특정 범위와 바람직한 범위 사이의 조합을 포함하여 서로 조합될 수 있다. 이들은 최종 생성물 및 중간체에도 상응하게 적용된다.
화학식 (I)의 보론산은 원칙적으로 공지되었거나, 예를 들어 상응하는 브로모방향족 화합물, 마그네슘 금속 및 트리메틸보레이트로부터 공지 방법으로 제조될 수 있다.
보론산은 임의로 또한 상응하는 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드를 선행기술에 따라 디보론 화합물 또는 보란과 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 동일계에서 수득될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 원칙적으로 공지되었거나, 공지 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 산화물, 인산염, 인산수소염, 불화물 또는 불화수소물이다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 인산염, 탄산염 또는 불화물을 사용하는 것이 바람직하고, 불화칼륨, 탄산칼륨 및 인산칼륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 불화칼륨이 특히 중요하다.
본 발명에 따른 방법에서는, 1 내지 10 당량의 특정 염기가 사용된다. 바람직하게는, 2 내지 7 당량의 염기가 사용된다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 팔라듐 촉매는 임의로 추가의 리간드, 예를 들어 알킬 니트릴로 안정화될 수 있는 팔라듐(II) 염, 예를 들면 팔라듐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 아세틸아세토네이트, 또는 Pd(0) 종, 예컨대 활성 탄소상 팔라듐, Pd(PPh3)4, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드 및 팔라듐 아세테이트가 바람직하고; 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐이 중요하다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 사용된 아릴보론산에 기초해 0.001 내지 5　몰%이다. 바람직하게는, 0.005 내지 3　몰%가 사용되고; 특히 바람직하게는 0.01 내지 1　몰%가 사용된다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 포스핀 리간드는 리간드 PR10R11R12이며, 여기서 R10, R11 및 R12 래디칼은 각각 수소, 선형 및 분지형 C1-C8-알킬, 비닐, 아릴, 또는 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티오펜 또는 푸란 그룹의 헤테로아릴[이들은 각각 선형 및 분지형 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴, 선형 및 분지형 C1-C8-알킬옥시 또는 C1-C10-아릴옥시, 할로겐화 선형 및 분지형 C1-C8-알킬 또는 할로겐화 C6-C10-아릴, 선형 및 분지형 C1-C8-알킬 또는 C6-C10-아릴옥시카보닐, 선형 및 분지형 C1-C8-알킬아미노, 선형 및 분지형 C1-C8-디알킬아미노, C1-C8-아릴아미노, C1-C8-디아릴아미노, 포르밀, 하이드록실, 카복실, 시아노 및 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 및 I의 그룹중에서 선택되는 추가의 치환체로 치환될 수 있다]이다.
바람직한 포스핀 리간드는 트리페닐포스핀, 트리(1-나프틸)포스핀 및 트리(o-톨릴)포스핀이다. 트리(1-나프틸)포스핀 및 트리(o-톨릴)포스핀이 중요하다.
다른 한편으로, 하나 이상의 공정 단계에서 상기 언급된 리간드로부터 사전 수득한 정의된 팔라듐 착물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방법에서는, 사용된 팔라듐의 양에 기초해 1 내지 20 몰 당량의 포스핀이 사용된다. 1 내지 4 몰 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서는, 크라운 에테르 또는 크립탄드로 가용화되는 사급 암모늄 염, 사급 포스포늄 염 및 금속 염 그룹중에서 선택되는 상 전이 촉매가 사용된다.
상 전이 촉매는 바람직하게는 하기 화학식 (IV)를 가진다:
Figure 112012066138876-pct00008
상기 식에서,
R13, R14, R15 및 R16 래디칼은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C1-C28-알킬, 임의로 분지형 C1-C28-알킬, C6-C10-아릴 또는 벤질이고,
X 래디칼은 할로겐, 하이드로젠설페이트, 설페이트, 디하이드로젠포스페이트, 하이드로젠포스페이트, 포스페이트 또는 아세테이트이다.
X는 바람직하게는 브롬, 염소, 불소, 하이드로젠설페이트, 설페이트, 포스페이트 및 아세테이트이다.
이러한 상 전이 촉매의 예로는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 테트라에틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 및 메틸트리데실암모늄 클로라이드(Aliquat 336)를 들 수 있다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세테이트 및 벤질트리에틸암모늄 브로마이드가 중요하다.
본 발명에 따른 방법에서 상 전이 촉매의 양은 아릴보론산에 기초해 1 내지 50　몰%이다. 5 내지 20　몰%의 양이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 및 더욱 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법은 용매의 존재하 또는 물질중에서 수행될 수 있다. 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 용매는 포화 지방족 탄화수소, 지환식 탄화수소, 방향족 탄화수소, 알콜, 아미드, 설폭사이드, 설포네이트, 니트릴, 에스테르 또는 에테르이다.
예를 들어, 사용된 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 메시틸렌, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디부틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 설폴란, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 물이다.
방향족 탄화수소, 아미드, 에스테르 및 에테르를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 에테르를 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 전형적으로 표준압하에 수행되나, 감압 또는 승압하에 수행될 수도 있다.
본 발명에 따라 제조된 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 및 그의 유도체를 분리하기 위하여, 반응 종료 후 반응 혼합물을, 바람직하게는 증류 및/또는 추출에 의해 후처리한다. 반응 혼합물을 추출후 증류로 후처리하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법이 이후 실시예로 예증되나, 이들에 한정되지는 않는다.
실시예 1: 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트
자석 교반기, 환류 냉각기 및 적하 깔때기가 장치된 25 ml 삼구 플라스크에 우선 분자체에서 건조시킨 20　ml의 테트라하이드로푸란 (THF)을 채웠다. THF를 아르곤을 통과시키면서 수분에 걸쳐 50 ℃로 가열한 후, 실온으로 재냉각하였다. 아르곤하에, 17.2　mg [0.03　mmol = 0.3　mol%]의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 27.4　mg의 P(o-톨릴)3 (트리-o-톨릴포스핀) [0.09　mmol], 2.91　g의 불화칼륨 (140 ℃에서 P2O5에서 건조), 272　mg [1　mmol = 10　mol%]의 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 1.5　g [10　mmol]의 2,6-디메틸페닐보론산 및 2.56　g [15　mmol]의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 온화한 아르곤 스트림하에 24　시간동안 교반하였다. 이어, 소규모 셀라이트를 통해 여과하고, 필터케이크를 각각 20　ml의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 여액을 합해 1N 염산 20　ml와 진탕하여 추출하였다. 수성상을 각각 20　ml의 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 유기상을 합해 20　ml의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시킨 뒤, 농축하였다. GC-MS에 따라 8.9　면적%의 m-크실렌과 72.9　면적%의 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트를 함유하는 오일 2.16　g을 수득하였다. 이는 이론치의 81.9% 수율에 해당한다.
비교 실시예 1: 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트
자석 교반기, 환류 냉각기 및 적하 깔때기가 장치된 25 ml 삼구 플라스크에 우선 분자체에서 건조시킨 20　ml의 테트라하이드로푸란 (THF) 및 0.36　ml의 물을 채웠다. 혼합물을 아르곤을 통과시키면서 수분에 걸쳐 50 ℃로 가열한 후, 실온으로 재냉각하였다. 아르곤하에, 17.2　mg [0.03　mmol = 0.3　mol%]의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 27.4　mg의 P(o-톨릴)3 [0.09　mmol], 2.91　g의 불화칼륨 (140 ℃에서 P2O5에서 건조), 1.5　g [10　mmol]의 2,6-디메틸페닐보론산 및 2.56　g [15　mmol]의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 온화한 아르곤 스트림하에 24　시간동안 교반하였다. 이어, 소규모 셀라이트를 통해 여과하고, 필터케이크를 각각 20　ml의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 여액을 합해 1N 염산 20　ml와 진탕하여 추출하였다. 수성상을 각각 20　ml의 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 유기상을 합해 20　ml의 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시킨 뒤, 농축하였다. GC-MS에 따라 10.7　면적%의 m-크실렌과 56.6　면적%의 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트를 함유하는 오일 1.59　g을 수득하였다. 이는 이론치의 46.8% 수율에 해당한다.
실시예 2 내지 10
일반적인 실험에 대한 기술
보론산 (1.00　mmol), Pd(dba)2 (비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐) (1.73　mg, 3.00　μmol), 트리-o-톨릴포스핀 (2.74　mg, 9.00　μmol), 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 (27.8　mg, 0.10　mmol) 및 불화칼륨 (174　mg, 3.00　mmol)을 대기 산소하에 20　ml 바이알에 도입하였다. 바이알을 막고, 3회 배기시킨 후, 질소를 재충전하였다. 에틸 브로모아세테이트 (167　mg, 166　㎕, 1.50　mmol) 및 2　ml의 THF (건조, 아르곤으로 탈기)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60　 ℃에서 24　시간동안 교반하였다. 반응 시간 종료 후, 혼합물을 냉각하고, 50　㎕의 n-테트라데칸을 첨가한 다음, 샘플 0.25　ml를 취해 3　ml의 에틸 아세테이트 및 2　ml의 물로 세척하고, 0.25　ml를 빼내 셀라이트/염기성 알루미나를 함유하는 피펫을 통해 여과한 뒤, GC로 분석하였다.
후처리: 반응 용액을 셀라이트/염기성 알루미나 (1:2) 조합을 통해 여과하였다. 필터케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (5:1, 헥산/에틸 아세테이트, 실리카겔) 수단으로 정제하였다. 생성물을 수득하였다.
실시예 2: 에틸 2,4,6-트리메틸페닐아세테이트
에틸 2,4,6-트리메틸페닐아세테이트를 2,4,6-트리메틸페닐보론산 (164　mg, 1.00　mmol)으로부터 일반적인 실험 방법에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 후처리한 후, 에틸 2,4,6-트리메틸페닐아세테이트를 무색 액체로 이론치의 62% 수율로 수득하였다. 1H NMR (200　MHz, CDCl3): δ= 6.89 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.27-2.37 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.1　Hz, 3H) ppm; 13C NMR (50　MHz, CDCl3): δ= 171.9, 137.4, 136.8, 129.3, 129.2, 61.1, 35.6, 21.3, 20.6, 14.7 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 206 (23) [M+], 160, (7), 133 (100), 105 (10) 91 (11); IR (NaCl): υ = 2978 (m), 2867 (w), 1732 (s), 1157 (m), 1031 (m) cm-1.
실시예 3: 에틸 4-아세틸페닐아세테이트
에틸 4-아세틸페닐아세테이트를 4-아세틸페닐보론산 (164　mg, 1.00　mmol)으로부터 일반적인 실험 방법에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 후처리한 후, 에틸 4-아세틸페닐아세테이트를 무색 고체로 이론치의 60% 수율로 수득하였다. 1H　NMR (400　MHz, CDCl3): δ= 7.90 (d, J = 8.2　Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5　Hz, 2H), 4.11-4.17 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.20-1.27 (m, 3H) ppm; 13C　NMR (151　MHz, CDCl3): δ= 197.7, 170.8, 139.5, 136.0, 129.6, 128.6, 61.1, 41.3, 26.6, 14.2 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 192 (100),164 (16), 134 (14), 105 (19), 89 (11); IR (KBr): υ = 2981 (w), 1735 (s), 1682 (m), 1274 (m), 1178 (m) cm-1; 원소 분석: (이론치): C = 69.89, H = 6.84, (실험치): C = 69.95, H = 6.99. 융점: 55-56 ℃.
실시예 4: 에틸 4-클로로-2,6-디메틸페닐아세테이트
에틸 4-클로로-2,6-디메틸페닐아세테이트를 4-클로로-2,6-디메틸페닐보론산 (186　mg, 1.00　mmol)으로부터 일반적인 실험 방법에 따라 제조하였다. 본 실시예는 290　mg [5　mmol]의 KF 및 418　mg [2.5　mmol]의 에틸 브로모아세테이트의 사용을 포함한다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 후처리한 후, 에틸 4-클로로-2,6-디메틸페닐아세테이트를 무색 액체로 이론치의 68% 수율로 수득하였다. 1H　NMR (400　MHz, CDCl3): δ= 7.02 (s, 2H), 4.13 (q, J = 0 7.　Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2　HZ, 3H) ppm; 13C　NMR (101　MHz, CDCl3): δ= 170.8, 139.0, 132.2, 131.6, 130.3, 127.9, 113.6, 60.8, 35.0, 20.1, 14.2 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 226 (22) [M+], 180 (9), 153 (100), 115 (17), 91 (11); IR (NaCl): υ = 2980 (m), 1733 (s), 1328 (w), 1155 (m), 1030 (m) cm-1; 원소 분석: (이론치): C = 63.58, H = 6.67, (실험치): C = 63.30, H = 6.78.
실시예 5: 에틸 2,6-디에틸-4-메틸페닐아세테이트
에틸 2,6-디에틸-4-메틸페닐아세테이트를 2,6-디에틸-4-메틸페닐보론산 (186　mg, 1.00　mmol)으로부터 일반적인 실험 방법에 따라 제조하였다. 본 실시예는 5.75　mg [0.01　mmol]의 Pd(dba)2 및 9.1　mg [0.03　mmol]의 P(o-톨릴)3의 사용을 포함한다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 후처리한 후, 에틸 2,6-디에틸-4-메틸페닐아세테이트를 무색 액체로 이론치의 54% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, CDCl3): δ= 6.91 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2　Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.61-2.69 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.19-1.28 (m, 9H) ppm; 13C　NMR (101　MHz, CDCl3): δ= 171.9, 143.0, 136.7, 127.2, 127.1, 60.6, 34.0, 26.4, 21.1, 15.1, 14.2 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 234 (37) [M+], 161 (100), 147 (33), 133 (40), 119 (13); IR (NaCl): υ = 2966 (s), 1739 (s), 1458 (w), 1156 (m), 1032 (m) cm-1; 원소 분석: (이론치): C = 76.88, H = 9.46, (실험치): C = 75.85, H = 9.38.
실시예 6: 에틸 1-나프탈렌아세테이트
에틸 1-나프탈렌아세테이트를 1-나프탈렌보론산 (172　mg, 1.00　mmol)으로부터 일반적인 실험 방법에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 후처리한 후, 에틸 1-나프탈렌아세테이트를 무색 액체로 이론치의 77% 수율로 수득하였다. 1H　NMR (600　MHz, CDCl3): δ= 8.04 (d, J = 8.3　Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1　Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.23-1.27 (m, 3H) ppm; 13C　NMR (151　MHz, CDCl3): δ= 171.7, 133.9, 132.2, 130.8, 128.8, 128.1, 128.0, 126.4, 125.8, 125.6, 123.9, 61.0, 39.4, 14.3 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 214 (100) [M+], 141 (34), 115 (45), 89 (9), 63 (6); IR (NaCl): υ = 3047 (w), 2981 (m), 1733 (s), 1173 (m), 1029 (m) cm-1, 원소 분석: (이론치): C = 78.48, H = 6.59, (실험치): C = 78.35, H = 6.86.
실시예 7: 에틸 4-메톡시페닐아세테이트
에틸 4-메톡시페닐아세테이트를 4-메톡시페닐보론산 (152　mg, 1.00　mmol)으로부터 일반적인 실험 방법에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 후처리한 후, 에틸 4-메톡시페닐아세테이트를 무색 액체로 이론치의 77% 수율로 수득하였다. 1H　NMR (200　MHz, CDCl3): δ= 7.25 (d, J = 8.5　Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7　Hz, 2H), 4.13-4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.24-1.26 (m, 3H) ppm; 13C　NMR (50　MHz, CDCl3): δ= 172.3, 159.1, 130.7, 126.7, 114.4, 61.1, 55.6, 40.9, 14.6 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 194 (24) [M+], 121 (100), 91 (8), 77 (10), 51 (4); IR (NaCl): υ = 2981 (m), 2836 (w), 1732 (s), 1513 (s), 1247 (m), 1032 (m) cm-1; 원소 분석: (이론치): C = 68.02, H = 7.27, (실험치): C = 67.91, H = 7.18.
실시예 8: 에틸 4-에톡시카보닐페닐아세테이트
1,4-디에틸 1,4-페닐디아세테이트를 4-에톡시카보닐페닐보론산 (194　mg, 1.00　mmol)으로부터 일반적인 실험 방법에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 5:1)로 후처리한 후, 1,4-디에틸 1,4-페닐디아세테이트를 황색 액체로 이론치의 71% 수율로 수득하였다. 1H　NMR (600　MHz, CDCl3): δ= 8.12 (d, J = 8.6　Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3　Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3　Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1　Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 1.36-1.42 (m, 4H), 1.22-1.26 (m, 2H) ppm; 13C　NMR (151　MHz, CDCl3): δ= 170.9, 166.4, 139.2, 130.2, 129.8, 129.4, 129.3, 127.2, 61.1, 61.0, 41.4, 14.4, 14.2 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 237 (6) [M+], 191 (39), 163 (100), 135 (39), 118 (13); IR (NaCl): υ = 2982 (m), 2938 (w), 1735 (s), 1718 (s) 1277 (s) cm-1; 원소 분석: (이론치): C = 66.09, H = 6.83, (실험치): C = 65.98, H　= 7.05.
실시예 9: 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트
벤질트리에틸암모늄 브로마이드 대신 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.1　mmol을 사용하여 일반적인 방법으로 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트를 이론치의 63% 수율로 수득하였다.
실시예 10: 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트
벤질트리에틸암모늄 브로마이드 대신 테트라부틸암모늄 아세테이트 0.1　mmol 을 사용하여 일반적인 방법으로 에틸 2,6-디메틸페닐아세테이트를 이론치의 66% 수율로 수득하였다.
실시예 11: ω-(2,6-디메틸페닐)아세토페논
2,6-디메틸페닐보론산 (151　mg, 1.01　mmol), ω-브로모아세토페논 (299　mg, 1.50　mmol), Pd(dba)2 (5.75　mg, 10.0　μmol), 트리-o-톨릴포스핀 (10.0　mg, 32.9　μmol), 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 (27.2　mg, 0.10　mmol) 및 불화칼륨 (323　mg, 5.56　mmol)을 대기 산소하에 20　ml 바이알에 도입하였다. 바이알을 막고, 3회 배기시킨 후, 질소를 재충전하였다. 2　ml의 THF (건조, 아르곤으로 탈기)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60　 ℃에서 24　시간동안 교반하였다. 반응 시간 종료 후, 혼합물을 냉각하고, 50　㎕의 n-테트라데칸을 첨가한 다음, 샘플 0.25　ml를 취해 3　ml의 에틸 아세테이트 및 2　ml의 물로 세척하고, 0.25　ml를 빼내 셀라이트/염기성 알루미나를 함유하는 피펫을 통해 여과한 뒤, GC로 분석하였다.
후처리: 반응 용액을 셀라이트/염기성 알루미나 (1:2) 조합을 통해 여과하였다. 필터케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (5:1, 헥산/에틸 아세테이트, 실리카겔) 수단으로 정제하였다. ω-(2,6-디메틸페닐)아세토페논을 수득하였다(106　mg, 0.473　mmol, 이론치의 47%).
1H NMR (400　MHz, CDCl3): δ= 8.16 (d, J = 7.2　Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.4　Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 2.30 (s, 6H) ppm; 13C NMR (101　MHz, CDCl3): δ= 196.9, 137.4, 137.0, 133.1, 132.5, 128.7, 128.1, 128.0, 126.9, 39.7 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 224 (11) [M+], 119 (9), 106 (8), 105 (100), 91 (9), 77 (33), 51 (11); 원소 분석: (이론치): C = 85.68, H = 7.19, (실험치): C = 85.39, H = 7.22; 융점: 113-114 ℃.
실시예 12: N-(페닐아세틸)피페리딘
벤젠보론산 (122　mg, 1.00　mmol), Pd(dba)2 (1.73　mg, 3.0　μmol), 트리-1-나프틸포스핀 (3.71　mg, 9.00　μmol), 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 (27.2　mg, 0.10　mmol) 및 불화칼륨 (290　mg, 5.00　mmol)을 대기 산소하에 20　ml 바이알에 도입하였다. 바이알을 막고, 3회 배기시킨 후, 질소를 재충전하였다. N-(브로모아세틸)피페리딘(309　mg, 1.50　mmol) 및 2　ml의 THF (건조, 아르곤으로 탈기)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60　 ℃에서 24　시간동안 교반하였다. 반응 시간 종료 후, 혼합물을 냉각하고, 50　㎕의 n-테트라데칸을 첨가한 다음, 샘플 0.25　ml를 취해 3　ml의 에틸 아세테이트 및 2　ml의 물로 세척하고, 0.25　ml를 빼내 셀라이트/염기성 알루미나를 함유하는 피펫을 통해 여과한 뒤, GC로 분석하였다.
후처리: 반응 용액을 셀라이트/염기성 알루미나 (1:2) 조합을 통해 여과하였다. 필터케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (1:2, 헥산/에틸 아세테이트, 실리카겔) 수단으로 정제하였다. N-페닐아세틸피페리딘을 수득하였다(169　mg, 0.714　mmol, 이론치의 71%).
1H NMR (600　MHz, CDCl3): δ= 7.29 (t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.30-1.34 (m, 2H) ppm; 13C NMR (151　MHz, CDCl3): δ= 169.3, 135.5, 128.7, 126.6, 48.0, 47.3, 43.3, 42.9, 41.2, 31.0, 26.2, 25.5, 25.4, 24.3 ppm; MS (70　eV), m/z　(%): 203 (44) [M+], 112 (100), 91 (41), 84 (14), 69 (57), 65 (18), 41 (29).

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드, 무기 염기 및 상 전이 촉매의 존재하에서 임의로 유기 용매를 사용하여 화학식 (II)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112017060632616-pct00009

    Figure 112017060632616-pct00010

    Figure 112017060632616-pct00011

    상기 식에서,
    Ar은 그룹
    Figure 112017060632616-pct00012
    이거나, 또는
    Ar은 헤테로방향족 래디칼, 또는 1- 또는 2-나프틸이고,
    여기에서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 할로겐-치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 페닐, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C6-알킬 또는 -COO-C6-C10-아릴이며,
    R3은 하이드록실, 임의로 할로겐-치환된 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 아릴, 아릴옥시, 또는 NR4R4'이고,
    여기서, R4 및 R4'는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소; C1-C4-알킬; 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는 C1-C3-알킬에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 니트로, 시아노 또는 디-C1-C3-알킬아미노에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화 사이클을 형성하며,
    R1은 수소 또는 C1-C8-알킬이고,
    R2는 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 포화 또는 불포화 사이클을 형성하며,
    Hal은 할로겐이고,
    상기 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드 또는 테트라부틸암모늄 아세테이트, 테트라에틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 또는 메틸트리데실암모늄 클로라이드이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐인 것을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R3이 페닐 또는 페녹시인 것을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C3-알칸디일이며,
    R3은 하이드록실, 임의로 불소-치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, 페녹시 또는 NR4R4'이고,
    여기서, R4 및 R4'는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, 또는 임의로 메틸-, 에틸-, i-프로필-, n-프로필-, CF3-, C2F5-, C3F7-, 니트로-, 시아노-, N(메틸)2-, N(에틸)2-, N(n-프로필)2-, N(i-프로필)2-치환된 페닐이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 사이클을 형성하며,
    Ar은 1- 또는 2-나프틸 또는 그룹
    Figure 112017060632616-pct00013
    이고,
    여기에서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 임의로 불소-치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페닐, -CO-C1-C3-알킬, -COO-C1-C4-알킬 또는 -COO-C6-C8-아릴이며,
    Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드임을 특징으로 하는,
    화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 n-프로필이고,
    R2는 수소, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 n-프로필이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 메틸에 의해 임의로 일- 내지 사치환된 C2-알칸디일, 메틸에 의해 임의로 일- 내지 육치환된 C3-알칸디일이며,
    R3은 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, CF3, C2F5, C3F7, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, n-프로폭시 또는 tert-부톡시, 페닐, 또는 NR4R4'이고,
    여기서, R4 및 R4'는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환된 포화 5- 또는 6-원 사이클이며,
    Ar은 1-나프틸 또는 그룹
    Figure 112017060632616-pct00014
    이고,
    여기에서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, i-프로필, n-프로필, CF3, C2F5, C3F7, 메톡시, 에톡시, 페닐, -CO-메틸, -CO-에틸, -COO-메틸, -COO-에틸 또는 -COO-페닐이며,
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드임을 특징으로 하는,
    화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2는 수소이며,
    R3은 메톡시, 에톡시, tert-부톡시, 페닐 또는 NR4R4'이고,
    여기서, R4 및 R4'는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 비치환된 포화 6-원 사이클이며,
    Ar은 1-나프틸, 페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-아세틸페닐, 4-클로로-2,6-디메틸페닐, 2,6-디에틸-4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시카보닐페닐이고,
    Hal은 브롬임을 특징으로 하는,
    화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 사용된 팔라듐 촉매가 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드 또는 팔라듐 아세테이트임을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 사용된 포스핀 리간드가 트리페닐포스핀, 트리(1-나프틸)포스핀 또는 트리(o-톨릴)포스핀임을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 사용된 염기가 불화칼륨, 탄산칼륨 또는 인산칼륨임을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조방법.
KR1020127021635A 2010-01-19 2011-01-14 아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법 KR101773070B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29608110P 2010-01-19 2010-01-19
EP10151081 2010-01-19
EP10151081.6 2010-01-19
US61/296,081 2010-01-19
PCT/EP2011/050456 WO2011089072A1 (de) 2010-01-19 2011-01-14 Verfahren zur herstellung von aryl- und heteroarylessigsäure-derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120116491A KR20120116491A (ko) 2012-10-22
KR101773070B1 true KR101773070B1 (ko) 2017-09-12

Family

ID=42245969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127021635A KR101773070B1 (ko) 2010-01-19 2011-01-14 아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8507688B2 (ko)
EP (1) EP2526081B1 (ko)
JP (1) JP5899119B2 (ko)
KR (1) KR101773070B1 (ko)
CN (1) CN102753513B (ko)
DK (1) DK2526081T3 (ko)
ES (1) ES2546487T3 (ko)
IL (1) IL220787A (ko)
IN (1) IN2012DN06383A (ko)
WO (1) WO2011089072A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX341269B (es) * 2011-03-02 2016-08-09 Bayer Ip Gmbh Proceso para preparar derivados de acido arilacetico y heteroarilacetico.
BR112020019277B1 (pt) 2018-04-10 2024-01-16 Bayer Aktiengesellschaft Processo para produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos, e seus intermediários
CN113121341A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏中旗科技股份有限公司 一种合成2,6-二乙基-4-甲基苯乙酸酯的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001114763A (ja) * 1995-06-28 2001-04-24 Sanofi-Synthelabo 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
US20030203935A1 (en) * 1999-05-17 2003-10-30 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives
JP2004524328A (ja) * 2001-03-09 2004-08-12 シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体の製造法
US20050038289A1 (en) * 2001-07-23 2005-02-17 Gordon Richard S Chemical reactions in compressed carbon dioxide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199701740T1 (xx) * 1995-06-30 1998-04-21 Bayer Ag. Herbisitler ve pestisitler olarak kullan�lmak �zere dialkil fenil halit ikameli ketoenoller.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001114763A (ja) * 1995-06-28 2001-04-24 Sanofi-Synthelabo 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
US20030203935A1 (en) * 1999-05-17 2003-10-30 Teijin Limited Cyanobiphenyl derivatives
JP2004524328A (ja) * 2001-03-09 2004-08-12 シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ビニル、アリールおよびヘテロアリール酢酸およびその誘導体の製造法
US20050038289A1 (en) * 2001-07-23 2005-02-17 Gordon Richard S Chemical reactions in compressed carbon dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
US8507688B2 (en) 2013-08-13
WO2011089072A1 (de) 2011-07-28
IN2012DN06383A (ko) 2015-10-02
JP5899119B2 (ja) 2016-04-06
EP2526081A1 (de) 2012-11-28
DK2526081T3 (en) 2015-10-05
ES2546487T3 (es) 2015-09-24
CN102753513A (zh) 2012-10-24
KR20120116491A (ko) 2012-10-22
JP2013517255A (ja) 2013-05-16
EP2526081B1 (de) 2015-07-01
IL220787A (en) 2015-05-31
CN102753513B (zh) 2015-03-18
US20110184180A1 (en) 2011-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Berthiol et al. Synthesis of β-aryl ketones by tetraphosphine/palladium catalysed Heck reactions of 2-or 3-substituted allylic alcohols with aryl bromides
KR20170081189A (ko) 루테늄 촉매작용에 의한 아조벤졸로부터 바이페닐아민의 제조 방법
KR101773070B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법
Olah et al. Synthetic methods and reactions. 123. Preparation of. alpha.-chloro ketones from enol silyl ethers with sulfuryl chloride fluoride and sulfuryl chloride
US20050176987A1 (en) Method for producing vinyl, aryl and heteroaryl acetic acids and derivatives thereof
KR101999939B1 (ko) 아릴- 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조 방법
Murakami et al. Practical and Scalable Syntheses of Substituted Ketene Dithioacetal Monoxides
JP4649733B2 (ja) トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法
Khan et al. Pd‐Catalyzed Reactions of Donor− Acceptor‐Substituted Cyclopropanes and Their Ring‐Opened Derivatives: Attempted Heck Cyclization and Novel One‐Pot Enolate Arylations
EP1574509A1 (en) Process for the production of 1-acetoxy-3-(substituted phenyl)propenes
TWI435872B (zh) 2-substituted 3-arylmethylbenzofuran
JP4505876B2 (ja) ４−ハロベンゾフラン誘導体及びその製造方法
WO2017170884A1 (ja) 新規なヒドロキサム酸誘導体の製造方法およびその中間体
JP3805510B2 (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
ES2842879T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético
JP4257977B2 (ja) １−インダノン類の製造方法
JP2006052144A (ja) β置換型β−メトキシアクリレートの製造方法
JP2018203732A (ja) （置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体及び、その製造方法
JP2002226430A (ja) 置換基を有する芳香族カルボン酸エステルの製造方法
WO2008059841A1 (fr) Procédé de production d'un composé de 1-acyloxy-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-propène
JPS6136824B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant