KR101750972B1 - 약물의 면역 반응 유도능 평가용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물과 대상의 혈액의 면역 반응 평가용 조성물에 대한 것이다. 또한 본 발명은 상기 조성물을 이용하여 약물의 면역 반응 유도를 평가하는 방법에 대한 것이다.
Description
본 발명은 약물의 면역 반응 유도능 평가용 조성물 및 이를 이용한 약물의 면역 반응 유도능 평가 방법에 대한 것이다.
면역반응이란 병균 등 외부에서 침입한 물질로부터 신체를 방어하는 생체반응을 의미하는데 이러한 면역반응에 관여하는 세포들을 면역세포라고 한다. 면역세포에는 대식세포, B림프구, T림프구, 조력-T림프구, 억제 T림프구, 자연살해세포(NK 세포), NKT, DC 등이 있다. 대식세포에는 미생물이나 암세포를 포식한 다음, 미생물이나 암세포의 항원을 표면에 제시하는 항원제시세포가 있다. B림프구는 제시된 항원이나 미생물을 인식하고, 이에 대한 항체를 생산하여 공격한다. 세포독성 T림프구는 외부 항원을 가진 세포를 직접 파괴하며, 조력 T림프구는 이러한 면역반응들을 조절한다.
모든 질병 상황(감염, 암 등)은 우리 몸의 면역세포를 활성화시킨다. 그러나 면역세포의 활성화 정도 및 그 양상은 질병에 따라 다르다. 예컨대, 급속하고 지나치게 활동적인 면역반응(급성감염)은 급격한 발열을 일으킬 수 있는데, 심한 경우 패혈증 등 환자를 위험하게 만들 수 있다. 또한 암 등에 의하여 유도되는 면역세포의 만성적인 활성화는 정상적인 면역 기능의 저하를 유도한다.
면역 반응의 활성화는 모든 면역세포들이 자체적으로 에너지를 생산함으로 시작된다. 각 면역세포 안의 미토콘드리아는 가장 먼저 주위의 산소 소비를 통해 면역 반응을 수행한다. 즉, 환자의 혈액 속의 면역세포가 활성화될 때, 상기 면역세포는 혈액 속의 산소를 이용한다(Karhausen et al., The Journal of Clinical Investigation, Vol.114, No.8, October 2004, Epithelial hypoxia-inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis) 그러므로 면역세포 주변의 산소 농도가 저하되는 것은 면역세포의 활성화를 의미한다.
인류는 수많은 약물을 통해 환자를 치료하고 있다. 의료인은 치료를 위해 다양한 약물을 투여하지만 상기 약물이 정작 환자를 궁극적으로 치료하고 회복시키는 면역세포에 어떠한 영향을 미치는지는 투여 전에 알 수 없다. 환자가 약물에 반응하는 정도는 개인에 따라 다른데, 이를 약물의 투여 전에 미리 확인할 수 있는 방법이 없기 때문이다. 의료인은 단지 면역세포 수의 증감에 따라 면역세포의 활성화 여부를 판단하고, 면역 억제제가 면역세포의 활성화나 증식을 막을 것이라는 보편적 지식만을 가질 뿐이다. 그러므로 실제 임상에서는 약속된 처방인 약물을 성별이나 연령, 체중에 따라 투여량을 가감하여 사용하고 있을 뿐이다.
이로 인하여 환자에게 제대로 효력을 발휘하지도 못하는 불필요한 약물을 장기간 사용하게 됨으로써 비용이 낭비될 뿐 아니라 환자에게는 약에 대한 내성 및 약물 부작용을 발생시키게 된다.
그러므로 개인의 면역세포의 차별성 특히 약물에 대한 특이성과 민감성을 약물의 투여 전에 미리 정확히 알 필요가 있다. 그러나 현재 사용되고 있는 면역세포 검사는 환자로부터 채취된 혈액에서 면역세포의 개체 수 분석, 면역세포의 억제물질 또는 활성물질의 분석, 그리고 특정 면역세포를 분리하여 다른 물질 또는 세포, 특히 암세포와 배양하여 특정 면역세포의 살상능력을 보는 것이다. 이는 모두 간접적이고 인위적으로 면역세포의 기능을 추정하는 방식이고 면역세포의 혈액 내 반응을 직접적으로 보는 방식이 아니다. 더구나 약의 특이성과 민감성은 상기 방법으로는 정확히 추론하기가 어렵다.
이에 본 발명자들은 약물의 면역세포의 면역 반응 유도 정도를 확인하는 방법을 연구하던 중, 본 발명의 조성물을 이용 시 약물의 혈액 내 면역 반응 유도능을 정확히 평가할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약물의 혈액 내 면역 반응 유도능을 평가할 수 있는 조성물, 즉 시약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 약물의 혈액 내 면역 반응 유도능 평가 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 비타민 B군, 비타민 D 및 PBS을 포함하는, 약물과 대상의 혈액의 면역 반응 평가용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 면역 반응 평가용 조성물, 대상의 혈액 및 약물을 혼합하는 단계;및 상기 혼합물에서 일어나는 면역 반응을 확인하는 단계를 포함하는, 상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 평가 방법은 환자 개개인의 약물에 대한 면역세포의 면역반응을 환자에게 약물을 투여하기 전에 신속하고 정확하게 알 수 있게 함으로써 안전하고 효과적인 개인 맞춤형 약품(항생제, 항암제 등)을 처방하는 것을 가능하게 한다.
또한 본 발명의 조성물을 이용 시 특정 약물들에 대한 시간에 따른 개인적인 면역 반응의 변화를 알 수 있다. 그러므로 정기적으로 면역 반응을 측정함으로써(예컨대, 매달 1 내지 2회), 개인적인 면역 반응이 치료 기간에 따라 어떻게 변화하는지에 대한 정보를 얻을 수 있다. 이로써 본 발명은 의료인이 환자의 지속적인 면역체계 변화를 추적 관찰하는 것을 가능하게 하여 보다 안전하고 효과적인 치료법을 처방할 수 있게 한다.
또한 본 발명의 조성물 및 방법은 약품 개발에 이용할 수 있다. 즉, 여러 환자들의 혈액과 후보 약물의 반응 결과를 이용하여 상기 후보 약물의 면역 반응 유도능을 미리 평가함으로써, 약물 투여자들에게 발생 가능한 부작용을 사전에 방지하고, 약효를 사전에 추정 가능하게 한다. 이로써 보다 효과적인 약물을 신속하게 개발할 수 있다.
도 1은 약물 반응용 플레이트를 나타낸다.
도 2는 세포자체의 cellular monolayer PO2측정을 위한 PO2 측정 장치를 나타낸다.
도 3은 시약과 혈액의 혼합물을 약물 반응용 플레이트에 주입하는 사진이다.
도 4는 환자 A의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 5는 환자 A의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 6은 환자 B의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 7은 환자 B의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 8은 환자 C의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 9는 환자 C의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 10은 환자 D의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 11은 환자 D의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 12는 환자 E의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 13은 환자 E의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 14는 환자 F의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 15는 환자 F의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 16은 환자 G의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 17은 환자 G의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 18은 환자 H의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: Aspirin, C: corticosteroid, P: corticosteroidPenicillin)
도 19는 환자 I의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: Aspirin, C: corticosteroid, P: corticosteroidPenicillin)
도 20 환자 J의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: Aspirin, C: corticosteroid, P: corticosteroidPenicillin)
도 2는 세포자체의 cellular monolayer PO2측정을 위한 PO2 측정 장치를 나타낸다.
도 3은 시약과 혈액의 혼합물을 약물 반응용 플레이트에 주입하는 사진이다.
도 4는 환자 A의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 5는 환자 A의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 6은 환자 B의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 7은 환자 B의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 8은 환자 C의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 9는 환자 C의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline)
도 10은 환자 D의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 11은 환자 D의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 12는 환자 E의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 13은 환자 E의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 14는 환자 F의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 15는 환자 F의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 16은 환자 G의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 17은 환자 G의 혈액과 RMPI 1640 배지를 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
도 18은 환자 H의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: Aspirin, C: corticosteroid, P: corticosteroidPenicillin)
도 19는 환자 I의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: Aspirin, C: corticosteroid, P: corticosteroidPenicillin)
도 20 환자 J의 혈액과 제1시약을 약물과 혼합 시 산소 소모 농도를 나타낸다. (A: Aspirin, C: corticosteroid, P: corticosteroidPenicillin)
본 발명은
비타민 B군, 비타민 D 및 PBS을 포함하는,
약물과 대상의 혈액의 면역 반응 평가용 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은
면역 반응 평가용 조성물, 대상의 혈액 및 약물을 혼합하는 단계;및
상기 혼합물에서 일어나는 면역 반응을 확인하는 단계를 포함하는
상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가하는 방법에 대한 것이다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명의 면역 반응 평가용 조성물
본 발명은 비타민 B군, 비타민 D 및 PBS을 포함하는, 약물과 대상의 혈액의 면역 반응 평가용 조성물에 대한 것이다. 상기 대상은 특정 질병을 갖는 환자를 의미한다. 본 발명의 조성물은 상기 면역 반응 평가용 조성물, 상기 혈액 및 약물을 혼합하여 혼합물을 제조하고 상기 혼합물에서의 산소 소비 정도를 측정함으로써 상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가하는데 이용한다. 이 때, 본 발명의 조성물은 비타민 B군, 비타민 D 및 PBS를 10 : 0.5 내지 3 : 800 내지 1300의 부피비로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 면역 반응 평가용 조성물은 항-혈액응고제, 혈장 단백질, 철 결합성 혈장 단백질, 칼슘, 셀레늄, 트롬빈 억제제 및 피루베이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 상기 항-혈액응고제는 아프로티닌일 수 있다. 상기 혈장 단백질은 페투인일 수 있다. 상기 철 결합성 혈장 단백질은 트랜스페린일 수 있다. 한 예에서, 본 발명의 면역 반응 평가용 조성물은 아프로티닌, 페투인, 트랜스페린, 칼슘, 셀레늄, 트롬빈 억제제 및 피루베이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 이 때, 본 발명의 조성물은 비타민 B군, 아프로티닌, 페투인, 트랜스페린, 칼슘, 셀레늄, 트롬빈 억제제 및 피루베이트을 10 : 0.05 내지 0.3 : 0.07 내지 0.4 : 0.5 내지 3 : 0.05 내지 0.3 : 0.05 내지 0.3 : 0.5 내지 3 : 0.07 내지 0.4의 부피비로 포함하는 것이 바람직하다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 또한 본 발명의 조성물은 비타민 B군 : 아프로티닌을 10 : .05 내지 0.3의 부피비로 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 비타민 B군 : 페투인을 10 : 0.07 내지 0.4의 부피비로 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 비타민 B군 : 트랜스페린을 10 : 0.5 내지 3의 부피비로 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 비타민 B군 : 칼슘을 10 : 0.05 내지 0.3의 부피비로 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 비타민 B군 : 셀레늄을 10 : 0.05 내지 0.3의 부피비로 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 비타민 B군 : 트롬빈 억제제를 10 : 0.5 내지 3 의 부피비로 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 비타민 B군 : 피루베이트를 10 : 0.07 내지 0.4의 부피비로 포함할 수 있다.
본 발명의 면역 반응 평가용 조성물은 비타민 A, C, E 및 K의 혼합물, 헤파린, 델테파린 소듐, 아가트로반, 비발리루딘, 레피루딘(Lepirudin), 혈청 알부민 및 이뮤노글로민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 이 때, 본 발명의 조성물은 비타민 B군, 비타민 A, C, E 및 K의 혼합물, 헤파린, 델테파린 소듐, 아가트로반, 비발리루딘, 레피루딘(Lepirudin), 혈청 알부민 및 이뮤노글로민을 10 : 2 내지 7 : 0.05 내지 0.3 : 0.05 내지 0.3 : 0.05 내지 0.3 : 0.05 내지 0.3 : 0.05 내지 0.5 : 0.07 내지 0.8 : 0.07 내지 0.8의 부피비로 포함할 수 있다.
본 발명의 비타민 B군은 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B7, 비타민 B9 및 비타민 B12로 구성되는 군으로부터 선택되는 둘 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 면역 반응 평가용 조성물의 이용
면역세포는 활성화를 위해 산소가 반드시 필요하고, 산소 소비가 면역세포의 활성화를 보여준다. 본 발명의 조성물은 혈액내의 산소가 소모되는 것을 체외에서 측정하여, 수치화 함으로써 약물 처리 시 혈액 내 면역 반응의 정도 및 상태를 알 수 있게 한다. 그러므로 본 발명의 면역 반응 평가용 조성물은 약물을 혈액에 처리 시 상기 혈액에서 약물이 면역 반응을 유도하는 능력을 평가할 수 있게 한다.
대상, 즉 특정 질병을 갖는 환자의 혈액에서 약물이 면역 반응을 유도하는 능력을 평가함으로써, 상기 대상에게 그 약물을 처방하는 것이 효과적일지 여부를 미리 예측할 수 있다.
예컨대, Chlamydia 감염 환자에게는 강한 면역 반응을 일으키는 항생제를 투여하는 것이 바람직하다. 암 환자 역시 강한 면역 반응을 일으키는 항암제를 투여하는 것이 바람직하다. 특히, 암의 경우 대개 암의 종류에 따라 여러 가지 항암제를 섞어서 투여하는 칵테일요법을 사용하는데, 조합된 약물들 중에는 환자에게 효과도 없으면서 심한 부작용만 초래하는 약물도 있다. 그러므로 항암 효과가 미비하고 부작용만 야기하는 약물은 제외하고, 강한 면역 반응을 유도하는 항암제 조합을 선택하여 투여하는 것이 효율적이다.
반면, 급성 류마티스 열 (Acute rheumatic fever, ARF) 및 류마티스성 심장 질환 (rheumatic heart disease,RHD) 환자들에게는 약한 면역 반응을 일으키는 항생제를 투여하는 것이 바람직하다. ARF의 관리는 아스피린이나 코르티코 스테로이드와 같은 항염증제로 염증을 감소시키는 방향으로 진행되며, ARF이 한 번 발생한 환자의 경우 5년 동안 월 1회 지속성 항생제가 투여된다.
본 발명의 조성물 및 평가 방법은 환자 개개인의 약물에 대한 면역세포의 면역반응을 환자에게 약물을 투여하기 전에 신속하고 정확하게 알 수 있게 함으로써 안전하고 효과적인 개인 맞춤형 약품(항생제, 항암제 등)을 처방하는 것을 가능하게 한다. 또한 본 발명은 의료인이 환자의 지속적인 면역체계 변화를 추적 관찰하는 것을 가능하게 하여 보다 안전하고 효과적인 치료법을 처방할 수 있게 한다. 또한 본 발명의 조성물 및 방법은 약품 개발에 이용할 수 있다. 즉, 여러 환자들의 혈액과 후보 약물의 반응 결과를 이용하여 상기 후보 약물의 면역 반응 유도능을 미리 평가함으로써, 약물 투여자들에게 발생 가능한 부작용을 사전에 방지하고, 약효를 사전에 추정 가능하게 한다. 이로써 보다 효과적인 약물을 신속하게 개발할 수 있다.
본 발명의 면역 반응 평가용 조성물을 이용하여 평가 대상인 약물의 면역 반응 유도 능력을 평가함으로써, 원하는 면역 반응 유도 능력을 갖는 약물, 또는 최적의 약물 조합, 또는 최적의 투여량을 찾아낼 수 있다. 이로써 의료인은 환자에게 약물을 투여하기 전에, 환자 개개인에게 맞는 맞춤형 약물을 확인하여 처방 및 투여할 수 있다. 또한 의약 개발 단계에서는, 본 발명의 조성물 및 방법을 이용함으로써 많은 환자들에게서 원하는 면역 반응 유도 능력을 갖는 의약을 선택적으로 스크리닝할 수 있다. 또한 본 발명의 조성물을 이용하여 평가 대상인 약물의 면역 반응 유도 능력을 평가함으로써, 환자에게서 효과가 없는 약물을 미리 걸러낼 수도 있는데, 이는 특히 부작용을 수반하는 의약들에서, 부작용만 일으키고 약효는 없는 약물을 배제하는 효과를 갖는다. 또한 본 발명의 조성물 및 방법을 이용 시 면역 체계의 혼란으로부터 환자를 보호하고 효과적으로 면역기능을 돕는 약물을 정확히 선택할 수 있다.
약물의 면역 반응
유도능
평가 방법
본 발명은 면역 반응 평가용 조성물, 대상의 혈액 및 약물을 혼합하는 단계;및 상기 혼합물에서 일어나는 면역 반응을 확인하는 단계를 포함하는 상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가하는 방법에 대한 것이다.
상기 혈액은 대상으로부터 채혈하여 수득한 혈액이다. 그러므로 본 발명의 방법은 체외에서 수행하는 것이다. 본 발명의 약물의 면역 반응 유도능 평가는 상기 약물이 상기 혼합물에서 면역 반응을 유도하는 정도를 평가하여 수행하며, 특히, 상기 약물이 상기 혼합물에서 면역 반응을 유도하는 정도를 상기 혼합물에서의 산소 소비 정도를 측정함으로써 평가하여 수행한다.
상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가함으로써, 본 발명은 상기 대상에게 적합한 약물을 스크리닝하여 선택할 수 있다. 즉, 본 발명은 면역 반응 평가용 조성물, 대상의 혈액 및 약물을 혼합하는 단계;및 상기 혼합물에서 일어나는 면역 반응을 확인하는 단계를 포함하는, 상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가함으로써 대상의 질병 치료에 적합한 약물을 스크리닝하는 방법일 수 있다.
<재료 및 방법>
약물 반응용 플레이트는 도 1과 같은 구조의 플레이트를 사용하였다. 이 때 1-12 방향으로는 약물의 농도 별로 다르게 약물을 투여하고, A-H 방향으로는 약물의 종류 또는 조합(항암제, 항생제 등)에 따라 약물을 투여하였다.
세포 자체의 cellular monolayer PO2측정을 위하여 PO2 측정 장치를 사용하였다(도 2). 비타민 B군은 B2(riboflavin), B3(niacin, nicotinic acid 및 nicotinamide riboside을 동일 부피비로 혼합), B6(pyridoxine, pyridoxal 및 pyridoxamine을 동일 부피비로 혼합), B12(cyanocobalamin 및 methylcobalamin를 동일 부피비로 혼합)를 1:1:3:3의 부피비로(즉, B2:B3:B6:B12를 1:1:3:3의 부피비로) 사용하였다.
비타민 A, C, E 및 K 혼합물 역시 비타민 A, C(아스코르브산), E(토코페롤) 및 K를 동일 부피비로 혼합하여 제조하였다. 이때, 비타민 A로는 베타-카로틴 및 감마-카로틴을 동일 부피비로 혼합하여 사용하였고, 비타민 K로는 비타민 K1 및 비타민 K2를 동일 부피비로 혼합하여 사용하였다.
환자의 혈액을 채혈한 후 혈액 200 μl을 시약 100 μl과 혼합하고(도 3), 약물 반응용 플레이트에 그 혼합물을 주입한 후 약물을 주입하여, 혈액, 시약 및 약물의 반응이 일어나게 하였다. 그리고 약 1시간 동안 상온(22 내지 24 ℃)에서 보관하여 약물 반응을 시킨 후 SpO2 농도를 측정하였다.
대조군으로는 시판 합성 배양배지인 RPMI 1640 배지를 사용하였으며, RPMI 1640 배지에 혈액 200 μl 및 약물을 주입하고 1시간 후 SpO2 농도를 측정하였다.
<제조예 1>
비타민 B군, 아프로티닌(Aprotinin), 페투인(Fetuin), 트랜스페린(Transferrin), 비타민 D, PBS(Phosphate-buffered saline), 칼슘, 셀레늄, 트롬빈(Thrombin) 억제제 및 피루베이트(Pyruvate)를 10 : 0.1 : 0.2: 1: 1: 985: 0.1: 0.1: 1: 0.2의 부피비로 혼합하여 제1시약을 제조하였다.
<제조예 2>
비타민 B군, 아프로티닌(Aprotinin), 페투인(Fetuin), 트랜스페린(Transferrin), 비타민 D, PBS(Phosphate-buffered saline), 칼슘, 셀레늄, 트롬빈(Thrombin) 억제제, 피루베이트(Pyruvate), 헤파린, 델테파린(Delteparin) 소듐(sodium), 아가트로반(Agatroban), 비발리루딘(Bivalirudin), 레피루딘(Lepirudin), 혈청 알부민(Serum albumin), 이뮤노글로민(Immunoglobulin), 비타민 A, C, E 및 K 혼합물을 10 : 0.1 : 0.2: 1: 1: 985: 0.1: 0.1: 1: 0.2: 0.1: 0.1: 0.1: 0.1: 0.1: 0.2: 0.2: 4의 부피비로 혼합하여 제2시약을 제조하였다.
<실험예 1> 항생제 투여 환자에 대한 시험
Chlamydia 감염환자 A는 ceftriaxone (250mg IM)과 azithromycin (1000mg orally)으로 치료를 받는 중이었으나 증세가 호전되지 않고 있던 환자이다. 의료진과 환자의 협조로 감염환자 A의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 ceftriaxone, doxycycline 및 azithromycin를 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2농도를 측정하였다.
그 결과, 제1시약을 이용한 실험군들 중 ceftriaxone 250 mg 및 doxycycline 100 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 높은 것으로 확인되었다(도 4). 반면 대조군에서는 약물에 따른 O2 소비 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 5). 그러므로 의료진은 환자 A에게 azithromycin 대신 doxycycline 투여하였고(즉, ceftriaxone 및 doxycycline의 복합 투여), 투여 2주 후 환자 A는 회복이 되었다(A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline).
<실험예 2> 항생제 투여 환자에 대한 시험
Chlamydia 감염환자 B는 ceftriaxone (250mg IM)과 azithromycin (1000mg orally)으로 치료를 받는 중이었으나 증세가 호전되지 않고 있던 환자이다. 의료진과 환자의 협조로 감염환자 B의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 ceftriaxone, doxycycline 및 azithromycin를 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2농도를 측정하였다.
그 결과, 제1시약을 이용한 실험군들 중 ceftriaxone 500 mg 및 azithromycin 500 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 높은 것으로 확인되었다(도 6). 반면 대조군에서는 약물에 따른 O2 소비 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 7). 그러므로 의료진은 환자 B에게 ceftriaxone 투여량을 증가시키고 azithromycin 투여량을 감소시켜 복합 투여하였고, 투여 2주 후 환자 B는 회복이 되었다(A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline).
<실험예 3> 항생제 투여 환자에 대한 시험
Chlamydia 감염환자 C는 ceftriaxone (250mg IM)과 azithromycin (1000mg orally)으로 치료를 받는 중이었으나 증세가 호전되지 않고 있던 환자이다. 의료진과 환자의 협조로 감염환자 C의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 ceftriaxone, doxycycline 및 azithromycin를 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2농도를 측정하였다.
그 결과, 제1시약을 이용한 실험군들 중 ceftriaxone 259 mg 및 doxycycline 100 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 높은 것으로 확인되었다(도 8). 반면 대조군에서는 약물에 따른 O2 소비 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 9). 그러므로 의료진은 환자 C에게 azithromycin 대신 doxycycline 투여하였고(즉, ceftriaxone 및 doxycycline의 복합 투여), 투여 2주 후 환자 C는 회복이 되었다(A: azithromycin, C: ceftriaxone, D: doxycycline).
<실험예 4> 항암제 투여 환자에 대한 시험
만성골수성 백혈병 환자 D는 imatinib (400mg)과 nilotinib (2x300mg, 즉 300mg 씩 하루에 2 번 투여)을 매일 투여하여 항암 치료를 받는 중이었으나 증세가 호전되지 않고 있던 환자이다. 의료진과 환자의 협조로 만성골수성 백혈병 환자 D의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 imatinib과 nilotinib 및 dasatinib를 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2농도를 측정하였다.
그 결과, 제1시약을 이용한 실험군들 중 imatinib 400 mg 및 dasatinib 300 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 높은 것으로 확인되었다(도 10). 반면 대조군에서는 약물에 따른 O2 소비 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 11). 그러므로 의료진은 환자 D에게 nilotinib 대신 dasatinib을 투여하였고(즉, imatinib 및 dasatinib의 복합 투여), 투여 2주 후 환자 D는 증세가 호전되었다(D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib)
<실험예 5> 항암제 투여 환자에 대한 시험
만성골수성 백혈병 환자 E는 imatinib (400mg)과 nilotinib (2x300mg)을 매일 투여하여 항암 치료를 받는 중이었으나 증세가 호전되지 않고 있던 환자이다. 의료진과 환자의 협조로 만성골수성 백혈병 환자 E의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 imatinib과 nilotinib 및 dasatinib를 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2농도를 측정하였다.
그 결과, 제1시약을 이용한 실험군들 중 imatinib 400 mg 및 dasatinib 300 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 높은 것으로 확인되었다(도 12). 반면 대조군에서는 약물에 따른 O2 소비 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 13). 그러므로 의료진은 환자 E에게 nilotinib 대신 dasatinib을 투여하였고(즉, imatinib 및 dasatinib의 복합 투여), 투여 2주 후 환자 D는 증세가 호전되었다(D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib).
<실험예 6> 항암제 투여 환자에 대한 시험
만성골수성 백혈병 환자 F는 imatinib (400mg)과 nilotinib (2x300mg)을 매일 투여하여 항암 치료를 받는 중이었으나 증세가 호전되지 않고 있던 환자이다. 의료진과 환자의 협조로 만성골수성 백혈병 환자 F의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 imatinib과 nilotinib 및 dasatinib를 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2 농도를 측정하였다.
그 결과, 제1시약을 이용한 실험군들 중 imatinib 600 mg 및 nilotinib 500 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 높은 것으로 확인되었다(도 14). 반면 대조군에서는 약물에 따른 O2 소비 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 15). 그러므로 의료진은 환자 F에게 imatinib 투여량을 증가시키고 nilotinib 투여량 또한 증가시켜 복합 투여하였고, 투여 2주 후 환자 F는 증세가 호전되었다(D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib).
<실험예 7> 항암제 투여 환자에 대한 시험
만성골수성 백혈병 환자 G는 imatinib (400mg)과 nilotinib (2x300mg)을 매일 투여하여 항암 치료를 받는 중이었으나 증세가 호전되지 않고 있던 환자이다. 의료진과 환자의 협조로 만성골수성 백혈병 환자 G의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 imatinib과 nilotinib 및 dasatinib를 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2 농도를 측정하였다.
그 결과, 제1시약을 이용한 실험군들 중 imatinib 600 mg 및 nilotinib 100 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 높은 것으로 확인되었다(도 16). 반면 대조군에서는 약물에 따른 O2 소비 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 17). 그러므로 의료진은 환자 G에게 imatinib 투여량을 증가시키고 nilotinib 투여량을 감소시켜 복합 투여하였고, 투여 2주 후 환자 G는 증세가 호전되었다(D: dasatinib, N: nilotinib, I: imatinib).
<실험예 8> 항생제 및 항염증제 투여 환자에 대한 시험
ARF 환자 H의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 아스피린과 코르티코스테로이드(Corticosteroid)및 페니실린을 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2 농도를 측정하였다.
그 결과, 아스피린 200 mg 및 페니실린 250 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 낮은 것을 확인하고(도 18), 이를 반영하여 환자에게 약물 처방을 하였다.
<실험예 9> 항생제 및 항염증제 투여 환자에 대한 시험
ARF 환자 I의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 아스피린과 코르티코스테로이드 및 페니실린을 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2농도를 측정한다.
그 결과, 코르티코스테로이드 300 mg 및 페니실린 125 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 낮은 것을 확인하고(도 19), 이를 반영하여 환자에게 약물 처방을 하였다.
<실험예 10> 항생제 및 항염증제 투여 환자에 대한 시험
ARF 환자 J의 혈액을 채혈하여, 이를 제조예 1의 제1시약과 혼합하였다. 그리고 여기에 아스피린과 코르티코스테로이드 및 페니실린을 단독 또는 특정 조합으로 투여하고 1시간 동안 반응을 유도한 후 SpO2 농도를 측정하였다.
그 결과, 코르티코스테로이드 100 mg 및 페니실린 250 mg 처리군의 O2 소비 농도가 유의하게 낮은 것을 확인하고(도 20), 이를 반영하여 환자에게 약물 처방을 하였다.
Claims (10)
- 비타민 B군, 비타민 D 및 PBS을 포함하는,
약물과 대상의 혈액의 면역 반응 평가용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 아프로티닌, 페투인, 트랜스페린, 칼슘, 셀레늄, 트롬빈 억제제 및 피루베이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 면역 반응 평가용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 비타민 A, C, E 및 K의 혼합물, 헤파린, 델테파린 소듐, 아가트로반, 비발리루딘, 레피루딘(Lepirudin), 혈청 알부민 및 이뮤노글로민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 면역 반응 평가용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 비타민 B군, 비타민 D 및 PBS를 10 : 0.5 내지 3 : 800 내지 1300의 부피비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 면역 반응 평가용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 비타민 B군은 비타민 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B6, 및 비타민 B12로 구성되는 군으로부터 선택되는 둘 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 면역 반응 평가용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 면역 반응 평가용 조성물은 상기 면역 반응 평가용 조성물, 상기 혈액 및 약물을 혼합하여 혼합물을 제조하고 상기 혼합물에서의 산소 소비 정도를 측정함으로써 상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가하여 이용하는 것을 특징으로 하는, 면역 반응 평가용 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 면역 반응 평가용 조성물, 대상의 혈액 및 약물을 혼합하는 단계;및
상기 혼합물에서 일어나는 면역 반응을 확인하는 단계를 포함하는
상기 약물의 면역 반응 유도능을 평가하는 방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 혈액은 대상으로부터 채혈하여 수득한 혈액인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 약물의 면역 반응 유도 평가는 상기 약물이 상기 혼합물에서 면역 반응을 유도하는 정도를 평가하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 약물의 면역 반응 유도 평가는 상기 약물이 상기 혼합물에서 면역 반응을 유도하는 정도를 상기 혼합물에서의 산소 소비 정도를 측정함으로써 평가하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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| JP2005291783A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Denka Seiken Co Ltd | 免疫測定に供する検体浮遊液調製用媒体組成物及びそれを用いる免疫測定方法 |
| JP6138491B2 (ja) * | 2010-02-24 | 2017-05-31 | ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド | 感染性疾患の病原体およびそれらの薬剤感受性を診断する方法 |
| EP2372365A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Future Diagnostics B.V. | Direct immunoassay for vitamin D |
-
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-
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|---|---|---|---|---|
| JP2007121204A (ja) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Denka Seiken Co Ltd | 塩基性多糖類を含有する免疫測定法用検体処理液組成物及びキット、並びにこれらを用いる免疫測定法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of Cardiothoracic Surgery 2012, vol.7(92): 2-9 |
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