KR101749605B1 - 신경계통 이상증상 및 신경질환의 치료를 위한 시스템, 장치 및 방법 - Google Patents

신경계통 이상증상 및 신경질환의 치료를 위한 시스템, 장치 및 방법 Download PDF

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크리스토퍼 엠. 디지오르지오
이안 에이. 쿡
알레잔드로 코발린
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더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 명세서는 간질과 기타 발작 장애 및 운동 장애와 관련된 장애를 포함하는 다양한 신경계통 이상증상 및 신경질환의 치료 및/또는 회복을 촉진시키기 위해; 급성 또는 만성 뇌 손상(예컨대, 다양한 수준의 혼수상태, 정신상태 변화 또는 식물인간 상태를 깨우기 위해 및/또는 이로부터 환자의 회복을 촉진시키기 위해, 충격, 저산소증/국소빈혈, 두부 외상, 지주막하 출혈, 및 기타 다른 형태의 뇌손상)으로부터 빠른 회복을 위해; 또는 안면 및 이마의 3차 신경의 감각 가지의 외부 (피부) 자극을 통해 만성 매일 두통 및 편두통과 이와 관련된 장애로부터 회복을 촉진시키기 위해 사용되는 방법, 장치 및 시스템에 관한 것이다. 특히, 장치들과 전극 어셈블리들은 안가지 신경과 그 가지들(branches), 하안와의 신경 및 그 가지들, 및 턱끝가지 신경 및 그 가지들의 감각 요소를 자극하도록 구성되며, 상기 감각 요소들은 안와상 신경, 활차상 신경, 안와하 신경, 이개측두 신경, 관골측두 신경, 관골 안와공 신경, 관골 안면 신경, 비(코) 신경, 및 활차하 신경들을 포함한다.

Description

신경계통 이상증상 및 신경질환의 치료를 위한 시스템, 장치 및 방법{SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND CONDITIONS}
본 명세서는 일반적으로 피부 신경자극기 시스템, 장치 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이며, 보다 상세히는 뇌신경의 표면 감각 가지를 자극함으로써 발작 장애, 운동장애, 두통, 급성 또는 만성 뇌손상, 정신상태 변화/혼수상태, 및 기타 뇌-관련 장애와 질환과 같은 신경질환 또는 신경계통 이상증상의 치료 또는 빠른 회복을 위한 피부 신경자극기 시스템, 장치 및 방법에 관한 것이다.
간질 발작, 급성 또는 만성 뇌손상, 혼수상태, 만성 두통 또는 편두통, 운동장애 및 관련 장애로 특징지어지는 발작 장애와 같은 신경질환 및 신경계통 이상은 약물로 치료되거나 어떤 경우에는 뇌수술을 통해 치료될 수 있다. 예컨대, 간질 발작 및 기타 간질 관련 장애에 대해 현재 가능한 치료는 미국 식약청에서 허가된 미주신경자극(VNS)을 이용한 신경 시스템의 자극을 포함한다. 이러한 방법에서, 자극 전극은 목(neck)에 있는 미주 신경에 외과적으로 임플란트된다. 마취와 관련한 복잡함, 감염의 잠재성, 비용 및 기타 나쁜 영향이 VNS에 존재하지만, VNS 치료를 경험한 많은 피험자들은 그들의 발작으로부터 신뢰를 갖지 못하며, 임플란트된 VNS 장치로부터 좋은 결과를 신뢰성있게 예측하지 못한다.
다른 방법들은 현재 연구가 진행중이다. 예컨대, 뇌 활동을 모니터링하고 임박한 간질 발작파를 종료시키도록 자극들을 전달하는 장치를 통해 간질 여역의 전측 시상 및 두개내의 자극의 심부뇌 자극술(DBS)을 포함하는 임플란트성 방법들도 연구되고 있다. 그러나, 이들 방법들은 외과적이며 비용을 증가시키고 부분적인 효과만을 갖는다. 또한, 상당수의 환자들은 여러 번의 약물 또는 외과적 치료에도 불구하고 신경계통 이상증상 또는 신경질환으로부터 회복되지 않거나 적절한 신뢰를 얻지 못하고 있다.
본 명세서의 주된 사항의 일 태양은 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법과 3차 신경의 안가지(ophthalmic)(안와위의(supra-orbital)) 가지(branch), 하안와(infraorbital)의 가지, 및 턱끝가지(mentalis)(턱끝 결절)의 표면(피부) 부분을 자극하도록 구성된 시스템과 장치를 제공함으로써, 특히 3차 신경(TNS)의 피부 자극을 이용하여 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법을 제공함으로써, 상기 언급한 필요성을 다룬다. 본 명세서의 또 다른 태양에서는, 개시된 전극 어셈블리를 이용하여 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 3차 신경 자극에 의해 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 환자에게 전극 어셈블리를 부착시키는 단계를 포함한다. 전극 어셈블리는 환자의 안면의 제 1 영역에 배치되도록 구성된 제 1 접촉부 쌍; 환자의 안면의 제 2 영역에 배치되도록 구성된 제 2 접촉부 쌍; 및 제 1 접촉부 쌍과 제 2 접촉부 쌍을 접속시키는 절연 접속 영역을 포함할 수 있으며, 상기 제 1 접촉부 쌍과 제 2 접촉부 쌍은 3차 신경의 적어도 하나의 가지 위에 높이는 환자 안면의 일부와 접촉하도록 구성된다. 상기 방법은 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하도록 특정 동작 파라미터들에서 전극 어셈블리에 전기신호들을 제공하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 전기 신호들을 제공하는 동작은 대뇌피질에서 약 20 내지 300 헤르쯔 사이의 주파수, 약 50 내지 500 마이크로초 사이의 펄스폭, 약 25mA/cm2 을 초과하지 않는 출력 전류 밀도 및/또는 약 10 마이크로쿨롱/cm2를 초과하지 않는 출력 전하밀도에서 신호를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 전극 어셈블리는 안가지 신경 또는 안와상 신경 중 적어도 하나에서 피부 표면에 접촉하도록 환자에 부착된다. 일부 실시예들에서, 신경계통 이상증상 또는 신경질환은 간질 및 기타 발작 관련 장애이다. 일부 실시예들에서, 신경계통 이상증상 또는 신경질환은 만성 또는 급성 뇌 손상이다. 일부 실시예들에서, 신경계통 이상증상 또는 신경질환은 만성 매일 두통 및 편두통 그리고 관련 질환이다. 일부 실시예에서, 신경계통 이상증상은 운동 장애이다.
본 명세서의 또 다른 태양에서, 전극 어셈블리는 피부의 3차 신경 자극을 위해 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 전극 어셈블리는 시스템의 구성요소 또는 키트(kit)의 구성요소일 수 있다. 본 명세서의 일 태양에 따르면, 3차 신경 자극을 위한 피부 전극 어셈블리가 제공된다. 피부 전극 어셈블리는 환자 안면의 제 1 영역에 배치되도록 구성된 제 1 접촉부 쌍을 갖는 제 1 전극; 환자 안면의 제 2 영역에 배치되도록 구성된 제 2 접촉부 쌍을 갖는 제 2 전극; 및 제 1 접촉부 쌍(전극)과 제2 접촉부 쌍(전극)을 접속시키는 절연 접속 영역을 포함할 수 있으며, 제 1 접촉부 쌍과 제 2 접촉부 쌍은 신경계통 이상증상 또는 신경질환의 치료를 위해 피부에 분포된 3차 신경의 적어도 하나의 가지 위에 놓이도록 환자 안면의 일부에 접촉하게 구성된다. 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 표면 안가지 가지, 안와하 가지, 및 턱끝 가지로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다: 일부 실시예에서, 전극 어셈블리는 전극 어셈블리를 환자의 이마에 고정시키도록 구성된 리테이너 엘리먼트(retainer element)를 더 포함할 수 있다.
본 명세서의 또 다른 태양에서, 신경계통 이상증상 및 신경질환의 치료를 위한 3차 신경 자극용 시스템이 개시된다. 일 실시예에서, 시스템은 신경자극기 및 피부 전극 어셈블리- 피부 전극 어셈블리는 환자 안면의 제 1 영역에 배치되도록 구성된 제 1 접촉부 쌍을 갖는 제 1 전극; 환자 안면의 제 2 영역에 배치되도록 구성된 제 2 접촉부 쌍을 갖는 제 2 전극; 및 제 1 접촉부 쌍의 전극과 제 2 접촉부 쌍의 전극을 접속시키는 절연 접속 영역을 포함함 - 를 포함하며, 제 1 접촉부 쌍과 제 2 접촉부 쌍은 3차 신경 중 적어도 하나의 가지에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성된다. 시스템은 신경자극기와 피부 전극 어셈블리를 동작가능하게 또는 전기적으로 접속시키는 케이블 및/또는 리드 선(lead wire)을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 표면 안가지 가지, 안와하 가지 및 턱끝가지로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 시스템은 전극 어셈블리를 환자 이마에 고정시키도록 구성된 리테이너 엘리먼트를 더 포함할 수 있다.
또 다른 태양에서, 신경계통 이상증상 또는 신경질환을 치료하기 위한 3차 신경 자극용 시스템이 개시된다. 일 실시예에서, 시스템은 펄스 발생기; 및 펄스 발생기와 전기적으로 소통하는 피부 전극 어셈블리를 포함한다. 전극 어셈블리는 환자 안면의 제 1 영역에서 피부에 배치되도록 구성된 적어도 하나의 접촉부를 포함하는 제 1 전극을 포함할 수 있으며, 제 1 전극은 3차 신경의 적어도 하나의 가지에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성되며, 상기 시스템은 환자의 뇌 안으로 최소한의 전류가 관통하도록 구성되고, 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 안가지 신경, 안와하 신경, 턱끝 신경, 활차상 신경, 활차하 신경, 관골측두 신경, 관골안면 신경, 관골 안와공 신경, 비(코)신경, 및 이개측두 신경으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 어셈블리는 환자 안면의 제 2 영역에서 피부에 배치되도록 구성된 적어도 하나의 접촉부를 포함하는 제 2 전극을 더 포함할 수 있으며, 상기 제 2 전극은 3차 신경의 적어도 하나의 가지에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성되며, 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 안가지 신경, 안와하 신경, 턱끝 신경, 활차상 신경, 활차하 신경, 관골측두 신경, 관골안면 신경, 관골 안와공 신경, 비(코)신경, 및 이개측두 신경으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시예에서, 제 1 전극과 제 2 전극은 3차 신경의 동일한 가지 위에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성된다. 일부 실시예에서, 제 1 전극과 제 2 전극은 3차 신경의 상이한 가지 위에 놓이도록 환자 안면의 일부에 접촉하도록 구성된다. 상기 시스템은 펄스 발생기와 피부 전극 어셈블리를 동작가능하게 접속시키는 선을 더 포함할 수 있다. 시스템은 약 30-50 mA 아래로 최대 전하 밸런싱 출력 전류를 조절하도록 구성된 조절 장치를 더 포함할 수 있다. 신경계통 이상증상 또는 신경질환은 간질, 발작 관련 장애, 급성 뇌 손상, 만성 뇌 손상, 만성 매일 두통, 편두통, 편두통 및 두통과 관련된 장애 및 운동 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시예에서, 펄스 발생기는 대뇌피질에서 약 20 내지 300 헤르쯔 사이의 주파수, 약 50 내지 500 마이크로초 사이의 펄스폭, 약 25mA/cm2 을 초과하지 않는 출력 전류 밀도 및 약 10 마이크로쿨롱/cm2를 초과하지 않는 출력 전하밀도에서 신호를 제공하도록 구성된다.
또 다른 태양에서, 신경계통 이상증상 또는 신경질환의 치료를 위한 3차 신경 자극용 피부 전극 어셈블리가 개시된다. 일 실시예에서, 어셈블리는 환자 안면의 제 1 영역에서 피부에 배치되도록 구성된 적어도 하나의 접촉부를 포함하는 제 1 전극을 포함하며, 제 1 전극은 3차 신경의 적어도 하나의 가지에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성되며, 상기 어셈블리는 환자의 뇌 안으로 최소한의 전류가 관통하도록 구성되고, 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 안가지 신경, 안와하 신경, 턱끝 신경, 활차상 신경, 활차하 신경, 관골측두 신경, 관골안면 신경, 관골 안와공 신경, 비(코)신경, 및 이개측두 신경으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 어셈블리는 환자 안면의 제 2 영역에서 피부에 배치되도록 구성된 적어도 하나의 접촉부를 포함하는 제 2 전극을 더 포함하며, 상기 제 2 전극은 3차 신경의 적어도 하나의 가지에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성되며, 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 안가지 신경, 안와하 신경, 턱끝 신경, 활차상 신경, 활차하 신경, 관골측두 신경, 관골안면 신경, 관골 안와공 신경, 비(코)신경, 및 이개측두 신경으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일 실시예에서, 제 1 전극과 제 2 전극은 3차 신경의 동일한 가지 위에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성된다. 일 실시예에서, 제 1 전극과 제 2 전극은 3차 신경의 상이한 가지 위에 놓이도록 환자 안면의 일부에 접촉하도록 구성된다. 신경계통 이상증상 또는 신경질환은 간질, 발작 관련 장애, 급성 뇌 손상, 만성 뇌 손상, 만성 매일 두통, 편두통, 편두통 및 두통과 관련된 장애 및 운동 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 3차 신경 자극을 이용하여 신경계통 이상증상 또는 신경질환을 치료하기 위한 방법이 개시된다. 일 실시예에서, 상기 방법은 피부 전극 어셈블리를 이용하여 환자 안면의 제 1 영역을 접촉하는 단계를 포함하며, 상기 피부 전극 어셈블리는 환자 안면의 제 1 영역에서 피부에 배치되도록 구성된 적어도 하나의 접촉부를 포함하는 제 1 전극을 포함하며, 제 1 전극은 3차 신경의 적어도 하나의 가지에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성되며, 상기 어셈블리는 환자의 뇌 안으로 최소한의 전류가 관통하도록 구성되고, 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 안가지 신경, 안와하 신경, 턱끝 신경, 활차상 신경, 활차하 신경, 관골측두 신경, 관골안면 신경, 관골 안와공 신경, 비(코)신경, 및 이개측두 신경으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 신경계통 이상증상 또는 신경질환을 치료하기 위해 특정 동작 파라미터들에서 전기신호들을 전극 어셈블리에 제공하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 어셈블리는 환자 안면의 제 2 영역에서 피부에 배치되도록 구성된 적어도 하나의 접촉부를 포함하는 제 2 전극을 더 포함하며, 상기 제 2 전극은 3차 신경의 적어도 하나의 가지에 놓이도록 환자 안면의 일부와 접촉하게 구성되며, 3차 신경의 적어도 하나의 가지는 안가지 신경, 안와하 신경, 턱끝 신경, 활차상 신경, 활차하 신경, 관골측두 신경, 관골안면 신경, 관골 안와공 신경, 비(코)신경, 및 이개측두 신경으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일 실시예에서, 전기신호들을 제공하는 단계는 대뇌피질에서 약 20 내지 300 헤르쯔 사이의 주파수, 약 50 내지 500 마이크로초 사이의 펄스폭, 약 25mA/cm2 을 초과하지 않는 출력 전류 밀도 및 약 10 마이크로쿨롱/cm2를 초과하지 않는 출력 전하밀도에서 전기신호들을 제공하는 단계를 포함한다. 신경계통 이상증상 또는 신경질환은 간질, 발작 관련 장애, 급성 뇌 손상, 만성 뇌 손상, 만성 매일 두통, 편두통, 편두통 및 두통과 관련된 장애 및 운동 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 신경계통 이상증상 또는 신경질환을 치료하기 위한 3차 신경 자극용 키트(kit)가 개시된다. 상기 키트는 본 명세서에 개시된 것과 같은 피부 전극 어셈블리 및 신경계통 이상증상 또는 신경질환의 치료를 위해 환자에게 전극 어셈블리를 배치시키기 위한 명령어들을 포함한다. 상기 키트는 신경 자극기 및 신경계통 이상증상 또는 신경질환의 치료를 위해 환자에게 전극 어셈블리에 전기신호들을 제공하기 위한 명령어들을 더 포함할 수 있다.
본 명세서의 주된 사항의 일 태양은 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법과 3차 신경의 안가지(ophthalmic)(안와위의(supra-orbital)) 가지(branch), 하안와(infraorbital)의 가지, 및 턱끝가지(mentalis)(턱끝 결절)의 표면(피부) 부분을 자극하도록 구성된 시스템과 장치를 제공함으로써, 특히 3차 신경(TNS)의 피부 자극을 이용하여 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법을 제공함으로써, 상기 언급한 필요성을 다룬다. 본 명세서의 또 다른 태양에서는, 개시된 전극 어셈블리를 이용하여 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 명세서는 발명의 구성 및 동작을 위한 방법 모두와 관련하여 하기 설명을 참조하여 이해될 수 있으며, 설명은 첨부된 도면과 함께 전개된다.
도 1A와 1B는 3차 신경의 몇몇 가지들(신경들)의 위치 및 3차 신경의 표면 가지들에 대한 주 구멍들(major foramina)의 위치를 도시한다;
도 2는 본 명세서의 태양들에 따라 제공된 TNS를 이용하여 신경계통 이상증상 및 신경질환 치료의 방법에 따른 피부 전극 어셈블리의 일 실시예를 착용한 피험자의 일 예이다;
도 3A는 도 2의 피부 전극 어셈블리의 확대도이다;
도 3B는 도 3A의 피부 전극 어셈블리의 대표 치수를 도시한다;
도 4A-4C는 도 2의 피부 전극 어셈블리의 다양한 실시예들을 도시한다;
도 5는 외부 3차 신경 자극("TNS")의의 예비연구로부터 얻은 결과를 도시한다;
도 6은 안와상 신경의 피부 자극에 노출된 피험자에 대한 전류, 전하, 전류밀도 및 전하 밀도 파라미터의 일 실시예를 요약한다.
본 명세서는 간질과 기타 발작 장애 및 운동 장애와 관련된 장애를 포함하는 다양한 신경계통 이상증상 및 신경질환의 치료 및/또는 회복을 촉진시키기 위해; 급성 또는 만성 뇌 손상(예컨대, 다양한 수준의 혼수상태, 정신상태 변화 또는 식물인간 상태를 깨우기 위해 및/또는 이로부터 환자의 회복을 촉진시키기 위해, 충격, 저산소증/국소빈혈, 두부 외상, 지주막하 출혈, 및 기타 다른 형태의 뇌손상)으로부터 빠른 회복을 위해; 또는 안면 및 이마의 3차 신경의 감각 가지의 외부 (피부) 자극을 통해 만성 매일 두통 및 편두통과 이와 관련된 장애로부터 회복을 촉진시키기 위해 사용되는 방법, 장치 및 시스템에 관한 것이다. 특히, 장치들과 전극 어셈블리들은 안가지 신경과 그 가지들(branches), 하안와의 신경 및 그 가지들, 및 턱끝가지 신경 및 그 가지들의 감각 요소를 자극하도록 구성되며, 상기 감각 요소들은 안와상 신경, 활차상 신경, 안와하 신경, 이개측두 신경, 관골측두 신경, 관골 안와공 신경, 관골 안면 신경, 비(코) 신경, 및 활차하 신경들을 포함한다.
본 명세서에 개시된 상기 방법들, 장치들 및 시스템들은 다양한 형태의 뇌손상, 예컨대 충격, 두부 손상, 저산소증/국소빈혈 뇌손상, 및/또는 기타 다른 형태의 급성 및 만성 뇌손상 및/또는 관련된 운동장애와 기타 관련 장애 이후에 신경 기능, 기민도(alertness), 주의력, 및 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 본 명세서에서 설명한 피부 장치의 사용은 뇌 손상 이후 즉시 빠르게 조치(intervention)할 수 있으며 이로써 3차 신경의 피부 가지들을 자극함으로써 신경의 회복을 개선할 수 있다. 3차 신경의 고유한 구조와, 감각 처리, 주의력 및 자율기능이 포함된 뇌줄기의 주요 영역들, 시상 및 대뇌피질로 직접 및 간접적인 분출은 자극이 바람직할 수 있는 다양한 신경 상태에 대해 외부 자극의 사용이 가능하게 할 수 있다.
일부 임상 상황에서, 미국 식약청에서 승인되었던 뇌 자극, 예컨대 정신질환에 대한 전기경련 요법(ECT) 및 경두개 자기자극(rTMS)은 임상적으로 충분히 활용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 뇌 자극 방법들은 큰 부피의 대뇌피질에 전류를 발생시키고 벌크 도전체로서, 예컨대 전체 뇌엽 수준(whole-lobe level)에서의 ECT와 큰 영역 수준(즉, 배외측전전두피질(dorsolateral prefrontal cortex))에서의 rTMS를 돕는다. 또한, 심부뇌 자극은 일반적으로 매우 많은 수의 세포들에 방출시킬 수 있도록 작지만 국부적인 체적(volume)의 자극에 기반한다. 본 명세서의 시스템과 장치 및 방법은 어떤 경우라도 최소의 전류를 뇌 안으로 전송하며; 대신에 신호들은 관련된 신경해부학적 구조의 활동을 조절하기 위해 뇌 안으로 전송된다. 특별한 이론을 접목시키지 않더라도, 전기 펄스는 3차 신경의 피부 가지들에 신호들을 발생시키고 전기장은 일반적으로 피부조직에 한정되며 어떠한 경우라도 최소한으로 뇌 안으로 누설된다. 이러한 전기적 펄스들은 뉴런의 특정 망들의 매우 제한되고 정밀한 점증(recruitment)을 포함하는 뉴런의 신호 이벤트에서의 변화를 위한 캐스케이드(cascade)를 트리거링시킨다. 신경해부학적 경로는 간질 및 기타 신경계통 질환과 장애가 포함되는 영역(예컨대, 청반(locus coeruleus), 전측 대상회(aterior cingulate), 섬피질(insular cortex))에서의 활동을 목적한데로 조절하게 할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 시스템, 장치 및 방법은 관심있는 목표 영역에 신호를 전송하도록 뇌에 존재하는 기반구조를 활용한다. 본 명세서의 문맥에서 최소한의 전류 관통은 (1) 대뇌 피질에서 약 0 uC/cm2의 전하밀도를 의미하고, 또는 (2) 하기 임계치 아래로 전하 밀도를 계산, 측정 또는 모델링한다. 임계치는 (a) 피라미드형 뉴런과 축색돌기(exon)들의 활동을 유발하기 쉽지 않은 전류, 전하밀도 또는 위상 당 전하(charge per phase); 및 (b) 뇌손상을 방지하기 위해, 일 실시예에서는 10 uC/cm2 미만의 전하밀도, 및 다른 실시예에서는 0.001 내지 0.1 uC/cm2 미만의 전하밀도, 및 뇌손상을 유발하는 것으로 알려지지 않은 전하밀도와 위상 당 전하의 조합이다. 일부 실시예들에서, 보다 낮은 전하밀도는 개별 환자의 중앙 신경 시스템이 보다 낮은 레벨의 자극에 충분히 민감하여 보다 낮은 레벨이 계속해서 치료 효과를 누적시킬 수 있는 때 사용될 수 있다.
하기 설명은 당업자가 본 명세서의 내용을 사용할 수 있도록 제공되며, 발명자가 본 명세서의 다양한 태양들을 실행하면서 고려하였던 최적의 모드들에 대해 이루어진다. 그러나 다양한 수정들이 당업자에게 용이하고 자명하게 이루어질 수 있는데, 이는 개시된 내용의 원리들이 (1) 피부 3차 신경 자극을 위해 구성된 시스템과 전극 어셈블리; 및 (2) 상기 전극 어셈블리를 이용하여 표면 3차 신경 자극에 의한 간질 및 기타 발작 장애를 포함하는 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하기 위한 방법을 설명하도록 구체적으로 개시되기 때문이다.
3차 신경과 관련한 설명으로서, 먼저 3차 신경의 몇몇 가지들의 위치 및 3차 신경의 표면 가지들에 대한 주된 구멍(foramen)들의 위치를 설명하는 도 1a-1b를 참조한다. 3차 신경은 가장 큰 두개골 신경이며 뇌줄기와 기타 뇌 구조물과 확장되어 접속된다. 3차 신경은 안면 전체에서 세 개의 주된 감각 가지들을 가지며, 이들 모두는 쌍방향이며 높은 접근성을 갖는다. 안와상 신경 또는 안신경은 종종 V1 분기(division)로 불린다. 안와하 가지 또는 상악골 신경은 공통적으로 V2 분기로 불린다. (턱끝 가지로 알려진) 안신경 가지 또는 하악골 신경은 V3 분기로 불린다. 안와상 신경은 이마, 위 눈꺼풀, 코의 앞쪽 부분, 및 눈의 고통, 온도, 및 가벼운 터치에 대한 감각 정보를 공급한다. 안와하 가지는 아래 눈썹, 뺨 및 위 입술에 대한 고통, 온도, 및 가벼운 터지 감각에 대한 감각 정보를 공급한다. 턱끝 가지는 턱, 혀 및 아래 입술에 대한 유사한 감각 양상을 공급한다.
도 1a와 1b에서 알 수 있듯이, 이들 가지들은 세 개의 구멍을 통해 두개골을 빠져나간다. 안신경 또는 안와상 신경은 코 중앙선으로부터 (성인의 경우) 약 2.1 - 2.6 cm에 있는 구멍1(안신경 구멍 또는 노치)에서 빠져나가고, 눈썹 아래에 위치한 안와(orbital ridge) 바로 위에 위치한다. 비(nasal) 신경은 안와상 신경의 분기이다. 안와하 가지 또는 상악골 신경은 코 중앙선으로부터 (성인의 경우) 약 2.4 - 3.0 cm에 있는 구멍2(안와하 구멍)에서 빠져 나가고 턱끝 신경은 코 중앙선으로부터 (성인의 경우) 약 2.0 - 2.3 cm에 있는 구멍3(턱끝 구멍)으로 빠져나간다. 관골안면, 관골 안와공, 관골 측두 및 이개측두를 포함하는 다른 감각 가지들은 다른 구멍들을 통해 빠져나간다.
세 개의 주 가지들로부터의 섬유들은 함께 결합하여 3차 신경절(trigeminal ganglion)을 형성한다. 여기에서부터, 섬유들은 뇌줄기(brainstem) 안으로 올라가 뇌교 수준에서 뇌교의 주 감각 뇌핵, V의 신경중간 뇌핵, 및 척수 뇌핵과 V 속(tract)과 신경교감한다(synapse). 통 섬유(pain fiber)들은 척추 뇌핵과 V 속(tract) 안으로 내려가고 다음에 대뇌 피질로 진행한다. 가벼운 터치 감각 섬유들은 많은 유수 섬유들이며, 이들은 시상의 복후측(VPL) 외핵으로 올라간다. 구심성 신경 감각섬유들은 3차 신경핵으로부터 시상 및 대뇌피질로 진행한다.
3차 신경핵은 호속핵(NTS), 청반, 대뇌피질, 및 미주신경으로 향한 돌출부를 갖는다. NTS는 미주신경과 3차 신경핵으로부터 구심성 신경을 수용한다. NTS는 다수의 소스들로부터 입력을 통합하고, 청반을 포함하는 뇌줄기와 전두 내의 구조물들로 돌출한다.
청반은 배측 뇌교 내의 한 쌍의 신경핵 구조이며, 제4 죄실의 바닥 바로 아래에 위치한다. 청반은 많은 수의 뇌줄기, 피질하부 및 피질을 향한 확장된 축색돌기의 돌출부를 가지며, 망상 활성화 시스템의 중요한 부분이다. 청반은 뇌줄기의 노르아드레날린 경로의 중요한 부분이며, 신경전달물질 노르에피네프린을 생산한다. 노르에피네프린은 주의력, 기민성, 혈압 및 심박 조절, 불안감 및 기분을 조절하는 중요한 역할을 한다.
특정 이론을 적용하지 않더라도, 어떤 실시예에서는, 3차 신경, 청반, 고속핵, 시상 및 대뇌피질 간의 접속은 혼수상태 및 뇌손상, 발작 장애, 두통, 편두통, 및 운동장애를 포함하는 다양한 신경계통 장애에서 3차 신경의 잠재적 역할과 관련될 수 있으며, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 미리 정해진 범위 내에서 고객이 원하는 설정값과 파라미터에 따른 3차 신경의 피부 자극은 여러 신경계통 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
신경계통 질환
혼수상태 및 식물인간 상태. 피하 신경자극은 혼수상태 및 식물인간 상태에 있는 사람의 의식을 개선시킬 수 있다. 특정한 이론을 적용하지 않더라도, (청반을 포함하는) 뇌줄기 망상 활성화 시스템과 시상은 보다 높은 피질 구조물에 경고하고, 일깨우며 활성화시키는데 역할을 할 수 있다. 이러한 자극과 3차 신경 및 신경핵이 돌출하는 기타 뇌 구조물은 혼수 상태에서 깨어나는 것을 촉진시키는데 도움을 줄 수 있고 또한 다양한 형태의 뇌 손상 이후에 인지 기능과 운동 기능의 회복에 도움을 줄 수 있다. 3차 신경의 돌출부들이 각성 및 의식에 관련된 중요한 뇌줄기, 시상, 및 피질 구조물이 각성 및 의식에 제공된다면, 3차 신경은 이러한 중요한 구조물들을 활성화시키는 하나의 방법을 나타낸다.
두통 및 편두통. 특별한 이론을 적용하지 않더라도, 두통과 편두통은 3차 신경에 연결된 경로들을 포함한다. 특정 3차 구조물과 경로들의 활성화는 두통에 작용할 수 있다. (네이처 메디신(Nature Medicine) 2002; 8:136-142). 대뇌피질을 덮는 연뇌의 맥관 구조물들로부터의 구심성 3차 신경 섬유들이 활성화되고, 3차 신경절과 미골 3차 신경핵을 활성화 또는 민감하게 만들며, 다음에 우위 살비토리 신경핵(superior salvitory nucleus)과 접형구개 신경절을 활성화시킨다. (네이처 메디신(Nature Medicine) 2002; 8:136-142). 경막(뇌의 외부 보호성 라이닝) 내에서 이들 구조물들로부터 혈관까지의 돌출부들은 혈관 펩티드의 방출, 단백질 혈관외 유출, 및 질산 경로의 활성화를 야기하며, 이들 모두는 두통을 야기할 수 있는 뇌경질막 혈관의 확장을 유발한다. 이는 종종 3차-혈관 반사로서 불리며, 편두통의 기원의 메커니즘일 수 있다. (네이처 메디신(Nature Medicine) 2002; 8:136-142). 특별한 이론을 적용하지 않더라도, 3차 신경을 외과적으로 병변시키거나(lesioning) 차단하는 것은 이러한 반응을 방지시킬 수 있고, 편두통 및 기타 두통 증후군에 관련된 대량의 이벤트들을 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 개시된 것처럼, 상기 설명한 회로를 억제하는 주파수에서 안면의 피부 또는 표면의 가지들을 경유한 3차 신경의 급성 또는 만성 전기적 자극은 이러한 3차-혈관 반사 반응을 조절하고, 3차 신경핵과 신경들이 작용하는 두통 또는 편두통들을 감소 또는 억제하는 하나의 방법이다.
운동 장애. 운동 장애는 신체의 원치 않은 움직임으로 특징지으며 미진(tremors), 씰룩거림, 및 경련, 긴장이상과 같은 근육의 긴장도의 원치않은 증가, 및 운동장애와 무도증과 같은 복합적인 움직임을 포함하며, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 특별한 이론을 적용하지 않더라도, TNS가 시상, 기저핵, 뇌줄기, 및 대뇌피질 -반드시 이들로 제한되는 것은 아님- 을 포함하는 운동 장애와 관련된 중요한 구조물의 활동을 조절할 수 있으며, 구심성 자극을 이용하여 원치않는 현상을 야기하는 운동 시스템의 비정상 신경 활동을 억제할 수 있는 것으로 가정한다.
지발성 및 기타 운동 장애. 뇌의 도파민 작용성 뉴런에 작용하는 많은 약물치료는 원치않는 움직임을 유발하는 것에 대한 책임이 있다. 이는 엘도파(levodopa)를 이용한 파킨슨씨 병의 치료, 신경이완 약물을 이용한 정신병, 조울증 및 기타 질환의 치료(다미어(Damier), 커 오핀 뉴롤(Curr Opinn Neurol) 22:394-399,2009), 및 도파민 작용성 약물치료를 이용한 위장 증상의 치료(라오 및 카밀러리(Rao and Camilleri), 애일먼트 파마콜 더(Ailment Pharmacol Ther) 31:11-19.2010)로서 보고되었다. 다른 개인들은 유전자-관련 기초 하에 운동장애를 겪을 수 있다. (코브스(Coubes) 등., 란세트(Lancet) 355:2220-1,2000). 이러한 운동장애 증후군은 혀, 입술, 입 또는 안면을 사용하는 구강 안면에서 시작하지만 신체의 다른 부분을 포함하는 곳까지 심각하게 확대될 수 있는 원치않는 움직임으로 이루어진다. 이러한 운동장애가 발생하는 정확한 메커니즘은 정확하지 않지만 외과적 치료 방법은 뇌 심부 자극이 개선시킬 수 있는 위치로서 시상과 담창구와 연관된다. (쿱쉬(Kupsch) 등, 제이 노이럴(J Neurol) 250서플(Suppl) 1:147-152 2003). 특별한 이론을 적용하지 않더라도, 3차 신경, 고속핵, 및 시상 간의 접속들은 3차 신경 자극이 이러한 중요한 구조물들을 활성화시킴으로써 운동장애의, 증상을 개선시킬 수 있는 메커니즘을 제공할 수 있다.
발작 장애. 특별한 이론을 적용하지 않더라도, 3차 신경 자극은 청반, 뇌줄기, 시상, 및 대뇌피질의 활동을 조절할 수 있고, 신경 자극에 영향을 주는 억제 메커니즘과 경로를 활성화시킬 수 있다. 또한 3차 신경 자극은 간질 방출파 및 이들의 대뇌피질과 피질하부로의 확산을 억제시키는 흥분 메커니즘과 경로를 억제시킬 수 있다. 이러한 프로세스는 간질 초점(focus) 그자체의 활동에 직접 또는 간접적인 영향을 가질 수 있다.
따라서, 본 명세서에 개시된 것과 같은 3차 신경의 표면 또는 피부 가지들의 자극은 비침습성 신경조절의 길을 제공한다. 더구나, 자극 파라미터들은 개인별 조건에 맞춰질 수 있어, 개인별 조건과 관련된 뇌줄기, 시상 또는 피질 구조물들이 치료되는 질환의 병리생리학에 따라 활성화 또는 억제될 수 있다.
본 명세서의 태양들에 따른 피부 전극들을 사용하는 방법, 시스템 및 장치들의 실시예들에 대한 설명에 있어서, 도 2-4C가 참조된다. 도 2-4C는 본 명세서의 태양들에 따른 피부 전극 어셈블리 및 시스템의 다양한 실시예들을 도시한다.
본 명세서의 샘플 실시예는 본 명세서에 개시된 것처럼 3차 신경 자극("TNS")를 사용하여 간질과 관련된 발작장애 및 기타 신경계통 이상증상과 신경질환을 치료하는 방법을 설명한다. 넓게 말하자면, 치료방법은 3차 신경(도 1A-1B)의 구멍 또는 가지들 중 적어도 하나 위에 또는 부근에 외부 전극을 배치시키는 단계, 및 특정 동작 파라미터에서 고정된 시간 동안 자극기 또는 펄스 발생기를 이용하여 전극을 자극하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 외부 전극들은 안신경 또는 안와상 신경의 구멍(도 1A, 구멍1) 위에 배치되는데, 이는 3차 신경의 일방향 또는 쌍방향 자극은 환자 안면의 오른쪽 및/또는 왼쪽 위에 하나 또는 개별 전극들을 배치시킴으로써(예컨대, 환자의 이마 또는 다른 영역 위에 두 개의 독립된 전극들, 단일 쌍으로 이루어진 전극 또는 두 개의 쌍으로 이루어진 전극들과 같은 전극 어셈블리를 배치시킴으로써) 달성될 수 있다. 일 실시예에서, 전극 어셈블리는 일방향 자극을 위해 구성된다. 일 실시예에서, 전극 어셈블리는 쌍방향 자극을 위해 구성된다. 일부 실시예들에서, 쌍방향 자극은 일방향 자극과 동일하거나 보다 우수한 효과를 제공할 수 있는데, 이는 상이한 뇌 구조물들의 기능이 오른쪽과 왼쪽이 동일하지 않기 때문이다.(예컨대, 언어적 표현은 좌반구 냉의 언어 능력에 가장 일반적으로 위치하고, 그곳의 손상은 말할 수 있는 능력을 심각하게 손상시키지만, 우반구의 대응하는 영역의 손상은 언어능력을 크게 손상시키지 않고 단지 미묘한 기능만을 바꾼다.) 또한 쌍방향 자극을 일으키는 공동성의 효과가 존재할 수도 있다. 도 2는 안와상 신경의 구멍에 대응하는, 구멍 위에 전극 어셈블리(10)를 착용한 환자(5)의 예를 도시한다. 대안적인 실시예들에서, 전극 어셈블리(10)는 턱끝 신경의 구멍(도1A, 구멍2) 또는 하악신경(도1B, 구멍3) 위에 위치할 수 있다. 다른 실시예들에서, 자극은 3차 신경의 하나의 구멍에 일방향으로 제공될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 명세서에서 개시한 것과 같은 간질 및 관련된 발작 장애 그리고 기타 신경계통 이상증상과 신경질환을 치료하는 방법은 외부 전극들을 사수의 구멍들 위에 배치시키는 단계 및 상이한 3차 신경들을 동시에 자극하는 단계를 포함한다. 다른 실시예들에서, 전극들은 활차상 신경, 활차하 신경, 관골측두 신경, 관골안면 신경, 관골 안와공 신경, 비(코) 신경 및/또는 이개측두 신경 및/또는 이들의 구멍들에 대응하는 (오른쪽 및/또는 왼쪽의) 환자 안면의 영역에 위치할 수 있다.
일 실시예에서, 도 2-4C로부터 알 수 있는 것처럼, TNS를 통해 신경계통 이상증상 또는 신경질환의 치료를 위한 시스템(100)은 전극 어셈블리(10), 신경자극기 또는 펄스 발생기(15) 및 전극 케이블 또는 선(20)을 포함한다. 전극 어셈블리(10)는 안와상 신경의 쌍방향 동시성 및 비동시성 자극을 위해 구성될 수 있다. 다른 실시예에서, 전극 어셈블리는 본 명세서에 개시된 것처럼 3차 신경의 하나 이상의 가지들의 일방향 또는 쌍방향 자극을 위해 구성될 수 있다. 신경자극기 또는 펄스 발생기는 임의 타입의 적절한 자극, 신호-발생 장치일 수 있다. 도시된 실시예에서, 자극기(15)는 휴대용이며 환자(5)의 벨트에 부착된다. 그러나, 휴대용 또는 비휴대용 자극기가 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 전기 케이블 또는 선(20)은 리드 선들을 통해 자극기(15)와 전극 어셈블리(10) 사이의 물리적 및 전기적 연결을 제공하도록 구성된다. 다른 실시예들에서, 자극기(15)와 전극 어셈블리(10)는 무선으로 소통한다(즉, 선(20)과 리드 선이 사용되지 않는다). 시스템(100) 및/또는 전극 어셈블리(10)는 키트의 일부로서 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 키트는 전극 어셈블리 및/또는 시스템의 배치를 위한 명령어들을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 키트는 본 명세서에 개시된 방법에 따라 신경계통 이상증상 또는 신경질환의 치료를 위한 명령어를 포함할 수 있다.
도시된 실시예에서 보여지는 피부 전극 어셈블리(10)는 쌍방향 안와상 전극으로서 불린다. 도 3A와 3B에 도시된 것처럼, 전극 어셈블리(10)는 환자 안면의 제 1 영역 위에 배치되는 제 1 전극 쌍(접촉부로도 불림)(12a, 12b), 환자 안면의 제 2 영역 위에 배치되는 제 2 전극 쌍(접촉부로도 불림)(14a, 14b)을 포함한다. 일부 실시예들에서, 제 1 영역은 환자 안면의 오른쪽이고 제 2 영역은 환자 안면의 왼쪽이다. 제 1 접촉부 쌍은 제 1 상부 접촉부(12a) 및 제 1 하부 접촉부(12b)를 포함하고, 제 2 접촉부 쌍은 제 2 상부 접촉부(14a) 및 제 2 하부 접촉부(14b)를 포함한다. 절연 접속 영역(16)은 서로 제 1 및 제 2 접촉 쌍들을 접속시킨다. 전극 어셈블리(10)는 환자 피부와 네 개의 접촉 영역에서 접촉하는 내부 접촉 표면(18)을 포함하며, 네 개의 접촉 영역은 각각 네 개의 접촉부(12a, 12b, 14a, 14b) 중 하나에 대응한다. 또한, 네 개의 접촉 영역을 포함하는 내부 접촉 표면(18)은 피부 자극을 최소화하며 우수한 전기적 도전성을 제공하는 완충식(buffered) 젤-형 접착제를 포함할 수 있으며, 이러한 접착제의 예는 암겔 테크놀로지(AmGel Technologies, Fallbrook, California USA)로부터 상업적으로 이용가능한 히드로겔을 포함한다.
선택적으로, 전극 어셈블리(10)는 환자 이마에 전극 어셈블리를 고정하도록 구성된 리테이너 엘리먼트(24)를 포함한다. 일 실시예에서, 리테이너 엘리먼트(24)는 탄성 밴드 또는 스트랩일 수 있다. 대안적인 실시예에서, 전극 어셈블리(10)는 전극 어셈블리를 보이지 않게 할 수 있는 모자, 밴드, 또는 캡(cap) 또는 적절한 접착제에 의해 제자리에 고정될 수 있다.
일 실시예에서, 시스템(100)은 조절 장치를 포함할 수 있다. 조절 장치는 펄스 발생기(15)에 부착되게 구성되며 뇌로 관통하는 전류를 최소화하고 환자의 허용치를 높이도록 대략 30-50 mA 아래의 최대 전하 밸런싱 출력 전류를 제어하도록 구성된다. 조절 장치는 내부적으로 전극의 표면적, 위치 및 방향에 따라 0.25-5.0 mA, 0-10 mA, 0-15 mA의 범위로 프로그래밍될 수 있으며, 전극이 구개골 부근 또는 인접한 곳, 또는 전류 범위가 두개골로부터 멀리 떨어진 곳(턱)을 자극하는지에 따라 전류 범위가 높거나 낮을 수 있다. 전류 TENS 유닛은 100 mA 이상의 최대 출력 전류를 이용하여 자극하며, 이는 두개골을 관통하고 허용할 수 없는 전류를 야기한다.
도 3A와 3B에 도시된 것과 같은 전극 어셈블리(10)는 오른쪽 및 왼쪽 안신경 모두를 동시에 또는 비동시적으로 자극하도록 구성된다. 절연 접속 영역(16)은 안신경들 모두 위에 전극 어셈블리(10)를 적절히 배치시키도록 코의 중상성과 전극 어셈블리(10)를 일치하도록 환자를 돕는 기능을 하며, 안신경들은 성인 환자의 경우 코의 중앙선으로부터 평균 약 2.1 내지 2.6 cm에 위치한다. 따라서, 전극 어셈블리는 안 신경의 위치 또는 신경과 관련한 중요한 랜드마크를 알지 못하더라도 (예컨대 환자에 의해) 정확하게 배치될 수 있으며, 이로써 전극의 위치 오차로 인한 부적절한 자극의 가능성을 감소시킨다. 도 4a-4c는 전극 어셈블리(10)의 다른 실시예들을 도시하며, 이 구성은 오른쪽 및/또는 왼쪽 안신경, 및/또는 관골 안면 신경 및/또는 이개측두 신경과 같이 본 명세서에 개시된 것과 같은 3차 신경의 다른 가지들을 자극하는데 사용될 수 있다. 단일 전극 또는 다중 전극들이 사용될 수도 있다. 쌍방향 안와상 전극은 쌍방향 안와상 자극을 위해 구성된다. 뇌로의 전류 관통을 무효화 또는 최소화 또는 안전하게 이루어지도록 컴퓨터 모델링을 통해 사용 위치, 자극 파라미터들 및 입력값에 기초하여 측정가능하다. 피부 자극이 발생할 수 있기 때문에, 유사한 구성은 일방향으로 제공되어, 이마의 일측에 대한 신뢰를 제공하고 피부용을 촉진하며 자극의 위험을 감소시킨다. 크기 및 전극 간 거리의 다른 구성은 3차 신경의 상이한 가지들에 대해 인정될 수 있으며, 이는 도 4a-4c에 도시된 것을 포함하며 반드시 이들로 제한되지는 않는다.
코 중앙선의 마주하는 측에서 제 1 접촉부 쌍(12a, 12b)과 제 2 접촉부 쌍(14a, 14b)의 배치는 자극 전류가 순방향으로 또는 구심성 안신경 또는 안와상 신경의 방향으로 이동하게 한다. 또한, 이러한 전극 어셈블리(10)의 구성은 접촉부 쌍(12a, 12b, 14a, 14b)이 독립적으로 및/또는 일방향으로 자극하게 하고, 자극에 대한 반응은 국부화되며 이로써 중앙선의 일측으로부터 다른측으로 바뀔 수 있게 한다. 즉, 개시된 전극 어셈블리는 적용에 따라 제 1 영역 및 제 2 영역 또는 오른쪽 및 왼쪽에 대해 전류의 개별 조정을 가능케 하고, 이로써 비대칭 자극 및/또는 허용된 비대칭 자극을 감소시킨다.
단일 극성의 전극 펄스가 발생하는 자극에 있어서, 상부 접촉부(12a, 14a)와 하부 접촉부(12b, 14b)는 고정된 극성을 가질 수 있다. 교호하는 극성의 전기 펄스가 발생하는 자극의 경우에, 상부 접촉부(12a, 14a)와 하부 접촉부(12b, 14b)는 교호하는 극성을 가질 수 있다. 또한, 통상적으로 하위 전극은 자극 펄스의 앞서는 위상에 대해 캐소드로서 기능한다. 단상 자극의 경우에, 하위 전극은 일반적으로 캐소드가 된다.
도 3b는 중앙선으로부터 및 서로에 대한 전극들의 상대적인 관계를 보여주기 위해 도 2의 피부 또는 안와상 전극 어셈블리의 일 실시예의 치수를 도시한다. 전극의 크기 및 전극 간 거리는 피부 및 신경으로 전류 전달이 용이하게 하는 크기로 이루어지며, 두개골(내부 두개골 뼈)의 내부 테이블(밀집층)을 넘는 전류 밀도를 감소 및/또는 최소화시킨다. 본 명세서에서 설명한 것처럼, 본 명세서의 시스템, 장치 및 방법은 뇌로의 전류 관통을 최소화하도록 구성된다.
전극 어셈블리의 일 실시예에 대한 크기는 도 3b에 도시되어 있다. 표면적, 전극 접촉부들과 중앙선과의 관계, 및 전극 간 거리는 각각 피부 또는 신경 손상에 대한 잠재성을 최소화하고, 각각의 신경의 적절한 자극을 보장하며, 두개골을 통해 뇌 조직 안으로의 전류 흐름(관통)을 최소화하기 위한 중요한 요소들이다. 전극으로의 전류 흐름, 온/오프 시간, 사용 시간 및 자극 빈도는 적절한 안전과 효과를 보장하기 위해 중요하다. 전극 치수는 상이한 출력 전류 및 펄스 구간을 사용하여 측정될 수 있다.
도 3b에서 알 수 있듯이, 각각의 접촉부(12a, 12b, 14a, 14b)는 초과 전류 밀도로 인한 피부 손상을 최소화하고 두개골 뼈의 내부 표면을 넘어 관통하는 전류를 최소화하기 위해 매우 충분히 넓은 표면적에 대한 전기 펄스를 전달할 수 있는 크기를 갖는다. 제 1 접촉부 쌍(12a, 12b)과 제 2 접촉부 쌍(14a, 14b) 사이의 거리는 안신경을 자극하며 뇌의 표면으로의 전류 전달을 최소화하도록 구성된다. 일 실시예에서, 각각의 전극의 중앙-지점은 코 중앙선으로부터 약 2.5 cm (2.1-2.6 cm 범위)이다. 전극 크기와 전극 간 거리는 어린이와 어른에 따라, 그리고 남자와 여자에 따라 다를 수 있다. 일 실시예에서, 전극은 길이가 약 32.5 mm이고 높이가 12.5 mm이며, 예컨대 상부 전극 쌍(12a, 14a) 사이의 전극 간 거리는 17.5 mm이고 예컨대 상부 전극(12a)과 하부 전극(12b) 사이의 전극 간 거리는 20 mm이다. 다른 실시예에서, 전극의 길이는 32.5 mm보다 크거나 작을 수 있으며, 높이는 12.5 mm보다 크거나 작을 수 있다. 다른 실시예에서, 전극 간 거리는 20 mm 이상 및/또는 17.5 mm 미만의 범위에 있을 수 있다. 당업자는 상기 거리들 중 하나 이상이 거리 범위의 경계로 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
당업자는 전극 어셈블리(10)에 대한 상기 설명한 실시예들의 다양한 적용과 수정이 본 명세서의 사상과 범위 내에 있다는 것을 알 것이다. 예컨대, 본 장치의 일 실시예는 안신경의 일방향 자극을 위해 구성된 일방향 전극 어셈블리를 포함한다. 또한, 임시 전극 어셈블리가 본 명세서에 개시된 것처럼 상악 신경 또는 하악 신경 또는 기타 다른 신경의 자극을 위해 구성될 수 있다. 또 다른 예로서, 다수의 3차 신경 가지들을 동시에 자극하도록 구성된 전극 어셈블리가 본 명세서의 범위 내에 있다.
사용시, 전극 어셈블리(10)는 환자(5)의 이마 위에 위치하여 절연 접속 영역(16)이 환자(5)의 코의 중앙선과 일치하게 된다. 일부 실시예들에서, 전극 어셈블리(10)는 코 중앙선으로부터 수평으로 약 2.1-2.6 cm의 안와(orbital ridge) 위에 위치한 안와상 구멍 위에 배치된다. 일 실시예에서, 전극 어셈블리(10)는 전기 케이블(20)을 통해 펄스 발생기(15)에 접속된다. 다른 실시예에서, 전극 어셈블리는 무선 접속을 통해 펄스 발생기(15)에 접속된다. 다음에 본 명세서에서 설명한 방법에 따라 결정된 환자의 특별한 동작 파라미터들에 따른 자극이 적용된다.
본 명세서의 일 태양에 따라, 상기 설명한 것처럼, 전극 어셈블리(10)를 이용하여 간질 및 관련된 발작 장애 그리고 신경계통 이상증상과 신경질환을 치료하기 위한 방법이 개시된다. 일 실시예에서, 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법은 환자의 이마에 전극 어셈블리(10)를 위치시키는 단계, 전극 어셈블리(10)를 자극기에 접속시키는 단계, 및 뇌 안으로/두개골 뼈 아래로의 전류 관통을 최소화시키기 위해 본 명세서에서 설명한 것처럼 동작 파라미터들의 한정된 값에서 전극 어셈블리(10)를 자극하는 단계를 포함한다. 일부 실시예들에서, 전극 어셈블리는 선(20) 및/또는 리드선을 통해 자극기에 접속된다. 일부 실시예들에서, 전극 어셈블리는 무선으로 자극기에 접속된다.
일 실시예에서, 도 2-3b에 도시된 쌍방향 안와상 전극(10)은 대뇌피질에서 약 20 Hz 내지 약 300 Hz 사이의 자극 주파수, 50 마이크로초(μsec) 내지 250 μsec 사이의 펄스 구간, 약 25 mA/cm2 보다 작은 출력 전류 밀도 및 0 또는 무시할만한 전하 밀도, 또는 뇌 손상의 위험을 감소시키기 위해 10 Uc/cm2 미만의 대뇌피질의 계산된 또는 측정된 전하밀도 - 일부 실시예에서는 1.0 uC/cm2, 및 0.001-0.1 uC/cm2 - 및 뇌손상을 유발하는 것으로 알려지지 않은 전하 밀도 및 위상 당 전하(charge per phase)의 조합이 하루에 적어도 한 시간 반 내지 한 시간 동안 또는 하루에 24시간 이상으로 자극될 수 있다. 매우 낮은 전하 밀도가 바람직할 수도 있다. 당업자는 상기 파라미터들 중 하나 이상이 파라미터 범위의 경계로서 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 일 태양에 따라, TNS를 이용하여 간질 및 관련된 발작 장애 그리고 기타 신경계통 이상증상 및 신경질환을 치료하는 방법은 각각의 환자 개인에 대한 자극을 위해 동작 파라미터들의 최적의 값들을 선택하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 신경자극은 하기 예시적인 설정값: 주파수 20-150 Hz, 전류 5-15 mA, 50-250 마이크로초의 펄스 구간, 10% 내지 50% 의 반복률(duty cycle), 하루에 적어도 한 시간 동안으로 전기 자극기를 사용하여 제공된다. 또 다른 실시예에서, 신경자극은 하기 예시적인 설정값: 주파수 20-150 Hz, 전류 1-10 mA, 50-250 마이크로초의 펄스 구간, 10% 내지 50% 의 반복률(duty cycle), 하루에 적어도 한 시간 동안으로 전기 자극기를 사용하여 제공된다.
다양한 실시예들에서, 자극은 특정 펄스 폭 또는 펄스 폭의 범위(또는 펄스 구간)에서 전달된다. 자극은 50㎲, 60㎲, 70㎲, 80㎲, 90㎲, 100㎲, 125㎲, 150㎲, 175㎲, 200㎲, 225㎲, 250㎲, 500㎲ 이상 중 하나이상보다 크고 및/또는 작은 범위에서 팔스 폭들을 전달하도록 설정될 수 있다. 당업자는 상기 시간들 중 하나 이상이 펄스 폭들의 범위로서 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
일부 실시예들에서, 자극 진폭은 전압 또는 전류 제어 자극으로서 전달된다. 다른 실시예들에서 용량성 방전으로서 전달될 수 있다. 다른 실시예들에서, 전류 진폭은 전극의 표면적, 전극 간 거리, 자극된 가지(들), 및 상기 설명한 것과 같은 모델링 데이터에 따라 약 300㎂의 하한치와 약 30mA-35mA의 상한치의 범위에 있을 수 있다. 여러 실시예들에서, 진폭은 50㎂, 75㎂, 100㎂, 125㎂, 150㎂, 175㎂, 200㎂, 225㎂, 250㎂, 275㎂, 300㎂, 325㎂, 350㎂, 375㎂, 400㎂, 425㎂, 450㎂, 475㎂, 500㎂, 525㎂, 550㎂, 575㎂, 600㎂, 625㎂, 650㎂, 675㎂, 700㎂, 725㎂, 750㎂, 775㎂, 800㎂, 825㎂, 850㎂, 875㎂, 900㎂, 925㎂, 950㎂, 975㎂, 1mA, 2mA, 3mA, 4mA, 5mA, 6mA, 7mA, 8mA, 9mA, 10mA, 11mA, 12mA, 13mA, 14mA, 15mA, 16mA, 17mA, 18mA, 19mA 및 20mA 중 하나 이상보다 크고 및/또는 작은 범위에 있을 수 있다. 당업자는 상기 진폭들 중 하나 이상이 진폭들 범위의 경계로서 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
여러 실시예에서, 자극은 하나 이상의 주파수에서 또는 주파수들 범위 내에서 전달될 수 있다. 자극은 50Hz, 45Hz, 40Hz, 35Hz, 30Hz, 25Hz, 20Hz, 15Hz, 또는 10Hz 중 하나 이상 보다 작고 및/또는 큰 주파수에서 전달되도록 설정될 수 있다. 여러 실시예에서, 자극은 20Hz, 30Hz, 40Hz, 50Hz, 60Hz, 70Hz, 80Hz, 90Hz, 100Hz, 125Hz, 150Hz, 300Hz 이상 중 하나 이상보다 크고 및/또는 작은 주파수에서 전달되도록 설정될 수 있다. 당업자는 상기 주파수들 중 하나 이상이 주파수 범위의 경계로서 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
여러 실시예들에서, 자극은 특정 반복률 또는 반복률의 범위에서 전달된다. 자극은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 이상 중 하나 이상보다 크고 및/또는 작은 범위의 반복률에서 전달되도록 설정될 수 있다. 일부 실시예들에서, 신경을 보호하기 위해, 10% 내지 50%의 반복률이 바람직할 수 있다. 일부 실시예들에서, 100% 이상의 반복률은 특정 환경에서 유용할 수 있다. 당업자는 상기 퍼센티지들 중 하나 이상이 반복률 범위의 경계로서 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
다른 실시예들에서, 상이한 값들의 동작 파라미터들이 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 동작 파라미터들의 값은 환자가 고통 또는 불편함이 없이 이마와 두피에 약간의 따끔함과 같은 자극 감각을 경험하도록 선택된다. 신경자극 파라미터들은 치료 방법에서 중요한 요소들이다. 일 실시예에서, 동작 파라미터들의 값들은 뇌 및/또는 안신경에 피부 자극, 화상, 원치않은 효과를 최소화하도록 선택된다. 일 실시예에서, 동작 파라미터들을 선택하는 방법은 전극의 구성과 크기, 펄스 구간, 전극 전류, 반복률 및 자극 주파수 등과 같은 변수들을 평가하는 단계를 포함하며, 이들 변수 각각은 전체 전하, 전하밀도, 및 위상당 전하가 피부, 신경 및 뇌의 허용된 안전 한계치 내에 있도록 하는 중요한 요소들이다. 예컨대, 피부 자극을 최소화하기 위하여, 단순히 전체 전류를 고려하는 것만으로는 충분하지 않으며, 전류밀도를 한정하는 것이 필요하다. 또한, 전기 자극 구역이 안신경(약 3-4 mm 깊이) 또는 기타 원하는 신경 가지를 포함하되, 두개골 아래 및 뇌 안으로의 전류 관통이 최소화되도록 전기 자극 파라미터, 전극 구조, 및 전극 간 거리를 선택하는 것도 중요하다.
자극은 상기 설명한 값의 동작 파라미터들에서 수행된다. 동작 파라미터들의 값은 바람직하게 환자가 참을 수 없는 불편함 또는 고통을 야기하지 않고 뇌 안으로의 전류 관통을 최소화시키면서 이마 및 두피에 약간의 따끔함과 같은 자극 감각을 경험하도록 선택된다. 이러한 값들은 원하는 치료에 따라 바뀔 수 있다.
일부 실시예들에서, 외부 장치는 임플란트 전극 어셈블리에 의한 자극을 위해 환자 개인에 목표된 3차 신경의 가지 또는 가지들의 위치를 식별하는데 사용될 수 있다. 외부 장치는 3차 신경의 원하는 가지 또는 가지들을 맵핑 및 목표화하는데 사용될 수 있으며 효율과 안전에 적합한 개별 자극 파라미터들을 식별하는데 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 장치는 다수의 외부(경피성) TNS 전극들을 포함할 수 있다. 의사는 목표 가지의 위치에 근접시키고 전극들을 환자 피부의 목표 위치 위에 고정시킨다. 자극이 제공되고 목표 가지 또는 가지들의 실제 위치 또는 바람직한 (최적의) 자극 위치가 결정될 수 있다. 또한 자극 파라미터들이 설정될 수 있다. 일단 위치 및/또는 자극 파라미터들이 외부 장치를 통해 설정되면, 이러한 데이터는 환자 개인에 대한 임플란트 전극의 위치를 유도하는 것을 돕고 환자에게 맞춰진 자극 파라미터들을 설정하는데 사용될 수 있다.
게다가, 3차 신경의 자극을 위한 외부 전극의 사용은 사람간의 다양성에 기초하여 자극의 최적 특정 위치 및 파라미터들에 부가하여 최소의 침습성 시스템으로부터 치료 장점을 얻고자 하는 개인들을 확인할 수 있다. 다양한 신경병진단, 이미지화, 또는 피부 신경 맵핑 방법이 효과 및/또는 안전성에 대해 자극을 최적화하도록 개별 해부구조의 차이를 설명할 수 있다. 또한, 최소한의 침습성 시스템의 사용은 심부뇌 자극과 같은 다른 임플란트 시스템으로부터의 장점을 유도하기 쉬운 개인들의 스크린 및 확인을 가능케 한다. 이는 단계Ⅰ(3차 신경의 외부 TNS), 단계Ⅱ(표면 3차 신경의 임플란트 TNS), 단계Ⅲ(심부뇌 자극)로서 세 개의 방법들을 연결하는 것으로 개념화될 수 있으며, 이로써 단계Ⅰ은 단계Ⅱ를 스크리닝할 수 있고, 단계Ⅱ는 단계Ⅲ에 대해 스크리닝을 할 수 있다. 혹독한 증상의 감소와 같은 유용한 치료 효과의 증거에 대해 환자를 모니터링함으로써, 한 단계에서의 치료 결과는 높은 단계로부터 보다 많은 침습성 치료를 이용한 치료의 용이한 효과를 판단하는데 사용될 수 있다.
환자의 신경질환의 치료를 위해 3차 신경 자극의 사용을 평가하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 이 방법은 환자에 대한 3차 신경의 자극을 위해 피부 시스템을 제공하는 단계 및 유용한 치료 반응의 증거 또는 TNS 치료의 허용치의 증거 중 적어도 하나에 대해 환자를 모니터링하는 단계, 이로써 외부 측정 기준을 생성하는 단계, 피하 전극 어셈블리 또는 시스템을 제공하는 단계, 신경질환의 치료를 위해 환자에게 피하 전극 어셈블리 또는 시스템을 임플란팅하는 단계, 유용한 치료 반응 또는 임플란트된 장치의 허용치 중 적어도 하나에 대하여 환자를 모니터링하는 단계, 이로써 두개외(extracranial) 측정 기준을 생성하는 단계, 및 환자가 심부뇌 자극으로부터 이득을 얻었는지를 결정하기 위한 외부 측정 기준 및 두개외 측정 기준을 분석하는 단계를 포함한다.
하기 예들은 본 명세서의 범위에 제한을 가하지 않고 본 명세서의 주제를 보다 명확하게 설명하기 위한 것이며 신경계통 이상증상 및 신경질환의 치료를 위한 3차 신경 자극의 치료 장점을 설명하기 위한 것이다. 이 예들에서, 간질 환자들은 외부 피부 전극을 이용한 TNS에 의해 치료되었다.
예1
도 5는 외부 3차 신경 자극의 예비연구로부터의 결과를 도시한다. 외부 3차 신경 자극의 예비 타당성 조사를 위해 포함기준과 배제기준을 충족한 간질병을 가진 피험자들은 초기에 발작이 집계된 1달의 기준 기간으로 참여하였으며, 3차 신경의 안와하 가지 또는 안가지의 활성 자극이 제공되었다. 포함기준은: 쉽게 제어되지 않는 간질을 가지며; 18-65세이고; 한 달에 적어도 세 번의 복합성-부분적 또는 일반화된 긴장성-간헐적 발작을 가지며; 심각하거나 점진적인 의학 또는 정신 질환을 가지며; 적어도 두 번의 항간질약(AED)을 복용하는 피험자이다. 미주신경 자극기를 가진 피험자는 연구에서 제외되었다. 모든 피험자들은 매일 적어도 8-12 시간 동안 자각한 TNS 증가 (부속) 치료를 받았다. 평가는 3개월 동안 매월 주기적인 방문과 연구 유입인원(study intake)으로 이루어졌으며 이후 1개월 기준으로 이루어졌다. 이러한 초기 평가는 3년 이상 동안 3개월 내지 6개월 간격으로 간질을 다루거나 지역 보호시설 연구 위원회로부터 승인된 신경학자의 방문에 의해 지속되었다.
피험자는 텐스 프로덕츠 인크(TENS Products, Inc.(www.tensprodicts.com))로부터 상업적으로 이용가능한 EMS 모델 7500과 같은 전기 자극기를 이용하여 120 Hz의 주파수, 20 mA 미만의 전류, 250μsec의 펄스 구간, 및 30초 온 및 30초 오프의 반복률, 및 최소 8시간 동안의 자극을 경험하였다.
도 5는 외부 3차 신경 자극의 유효성을 보여주는 예비연구의 결과를 도시한다. 12 명의 피험자들 중 5명이 6 내지 12 개월의 치료 동안 조절된 평균 매일 발작율이 50% 이상 감소되었다.(드지오르지오(DeGiorgio) 등, 뉴롤로지(Neurology) 2009;72:936-938). 전체적으로, 도 5의 표에 개시된 데이터는 개시된 동작 파라미터 값들을 이용한 3차 신경 자극이 시험된 피험자들에게 유효하고 허용될 수 있다는 것을 보여준다. 중요하게, 장치의 치료 효과는 여러 표준 측정치들에서 관찰되었으며, 다양한 결과 측정치에서 이러한 치료가 넓은 범위의 장점을 갖는다는 것을 보여준다.
예2
도 6은 안와상 신경의 피부 자극에 노출된 피험자의 전류, 전하, 전류 밀도 및 전하 밀도를 요약한 것이다. 도 6은 EMS 7500 자극기, 120 Hz, 150-250 usec, 타이코(Tyco) 수페리어 은(silver) 전극 1,25", 눈섭 위 중앙으로부터 1인치를 적용하여 피험자에게 기록된 쌍방향 안와상 자극에 대한 대표적인 파라미터들을 도시한다. 데이터는 플루크(Fluke) 오릿로스코프, 50 mV/div, 저항기=10.1Ω 을 이용하여 기록되었다. 일반적으로, 이러한 발견은 펄스 폭이 증가함에 따라 최대 허용 전류가 감소한다는 것을 보여준다.
약 1.25-인치 TENS 패치 전극을 이용한 3차 신경의 안와상 가지의 피부 전기 자극은 안전 한계치 내에 있는 전류 밀도 및 전하 밀도/위상을 유발한다. 일반적으로, 이미 연구된 TNS 환자에 의해 편안하게 허용된 최대 전류는 약 25 mA이고, 통상적으로 환자는 25 mA 아래(6-10 mA)로 설정된 진폭에서 자극을 경험하였다.
1.25-인치 TENS 전극은 반경이 1.59 cm인 원형 전극이다. 표면적은 A= Πr2 = [Π]X[1.59 cm]2 = 7.92 cm2으로 계산될 수 있다. 이들 전극을 사용하면, 통상적인 자극 전류는 6-10 mA이고 펄스 구간은 150-250 usec이다.
전류 밀도: 통상적인 피험자에서, 6-10 mA의 자극 전류는 0.76 내지 1.3 mA/cm2 범위의 전류 밀도를 형성한다. 맥크리(McCreery) 등은 두개를 관통하는 전기 자극에 있어서 자극 전극에서의 최대 안전 전류 밀도를 25 mA/cm2로 설정하였다. 표면적이 7.92 cm2인 전극에서 25 mA 이상의 높은 전류를 가정하면, 전류밀도는 최대 3.16 mA/cm2의 범위에 이를 수 있다. 0.76 mA/cm2 내지 3.16 mA/cm2의 경우에, TNS는 최대 안전 허용 전류 밀도보다 8-33배 작은 전류 밀도를 전달한다. 전하 밀도(전하 밀도/위상): 유엔(Yuen) 등은 대뇌피질에서 40 uC/cm2로 전달된 전하 밀도/위상에 대해 안전 한계치를 확인하였으며[유엔(Yuen) 등 1981] 최근에 맥크리 등은[McCreery 1990] 안전 한계치로서 10 uC/cm2로 확인하였다. 250 usec에서 10mA를 가정하면, 전하 밀도/위상은 자극 전극에서 [.010A]x[250usec]/7.92 = 0.32 uC/cm2이다.
보다 높은 수준의 자극으로서 25 mA 및 250 usec를 가정하면, 위상 당 최대 전하 밀도는 0.79 uC/cm2이다. 이러한 수준에서, 전하 밀도는 일반적으로 대뇌 피질에서 허용된 최대치보단 자극 전극에서 적은 12 내지 120분의 1이다. 대뇌 피질이 자극 전극으로부터 최소 10-13 mm이고, 피부, 지방, 뼈, 경뇌막 및 CSF의 중첩된 층들이 주어지기 때문에, 실제 전하 밀도는 현저히 낮아진다. 이는 벌크 도전체로서 뇌 조직을 직접 통과하여 전류의 원치않는 통로를 피하는데 중요하다.
도 6에 도시된 것처럼, 표면적이 7.92 cm2이고 펄스 구간이 150-250 usec인 전극을 이용한 피험자의 자극 세기 반응은 두개를 관통하는(transcranial) 자극에 대해 현재 추천된 전류 밀도 아래로서 두피에서 25 mA/cm2인 전류 밀도를 만들며, 두피에서의 전하 밀도는 대뇌피질에서의 안전 전하 밀도(0.15-0.18 uC/cm2)보다 현저히 낮다.
당업자는 상기 설명한 바람직한 실시예들의 다양한 수정과 변형이 본 명세서의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 구성될 수 있다. 목표 신경의 자극은 자기 또는 초음파와 같은 많은 형태의 에너지의 피부 공급에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 명세서의 주제는 본 명세서에서 특별히 설명한 것 이외로 구현될 수 있다.

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  9. 신경계통 이상증상 또는 신경질환의 치료를 위해 3차 신경 자극을 위한 피부 전극 어셈블리로서, 상기 피부 전극 어셈블리는
    환자 이마의 일측 안신경(ophthalmic nerve) 위 또는 주변에서 피부 배치를 위해 구성된 제1 접촉부 및 상기 제1 접촉부 보다 위쪽으로 일측 안신경(ophthalmic nerve) 위 또는 주변에서 피부 배치를 위해 구성된 제2 접촉부를 포함하는 제 1 전극;
    환자 이마의 타측 안신경(ophthalmic nerve) 위 또는 주변에서 피부 배치를 위해 구성된 제3 접촉부 및 상기 제3 접촉부 보다 위쪽으로 타측 안신경(ophthalmic nerve) 위 또는 주변에서 피부 배치를 위해 구성된 제4 접촉부를 포함하는 제 2 전극; 및
    상기 제 1 전극을 상기 제 2 전극으로 연결하는 절연 접속 영역;을 포함하고,
    상기 피부 전극 어셈블리는 환자의 뇌 안으로 전류가 최소한으로 관통하도록 구성되는 피부 전극 어셈블리.
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  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 신경계통 이상증상 또는 신경질환은: 간질, 발작관련 쟁애들, 급성 뇌손상, 만성 뇌손상, 만성 매일(daily) 두통, 편두통, 편두통 및 두통 관련 장애들 및 운동 장애들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는,
    피부 전극 어셈블리.
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  19. 신경계통 이상증상 또는 신경질환을 치료하기 위한 3차 신경 자극용 키트(kit)로서, 상기 키트는
    제 9 항에 따른 상기 피부 전극 어셈블리; 및
    상기 신경계통 이상증상 또는 신경질환을 치료하기 위해 상기 환자에게 상기 전극 어셈블리를 배치시키기 위한 명령어들
    을 포함하는 키트.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 9 항에 있어서,
    상기 환자 이마의 일측 안신경(ophthalmic nerve)은 상기 이마 일측의 안와상 신경(supraorbital nerve) 또는 활차상 신경(supratrochlear nerve) 또는 안와상 신경과 활차상 신경 모두를 포함하고, 상기 환자 이마의 타측 안신경(ophthalmic nerve)은 상기 이마 타측의 나머지 안와상 신경 또는 나머지 활차상 신경 또는 나머지 안와상 신경과 활차상 신경 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 전극 어셈블리.

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