KR101739800B1 - 안드로겐 수용체 조절제의 에스터 유도체 및 그의 이용 방법 - Google Patents
안드로겐 수용체 조절제의 에스터 유도체 및 그의 이용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 일반적으로 비스페놀-관련 화합물의 에스터 유도체 및 각종 적응증의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 비스페놀-관련 화합물의 에스터 유도체, 및 각종 암, 예를 들어, 안드로겐 의존적, 안드로겐-민감성 및 거세 저항성 전립선암을 비롯하여 모든 단계의 전립선암을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
안드로겐은 안드로겐 수용체(androgen receptor: AR)를 통해서 그의 효과를 매개한다. 안드로겐은 광범위한 발달 및 생리적 반응에서 중요한 역할을 하고, 수컷 성 분화, 정자 발생 유지 및 수컷 성선자극호르몬 조절에 관여한다(R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). 여러 방면의 증거가 안드로겐이 전립선 발암 전개와 연관되어 있다는 것을 보여준다. 첫째로, 안드로겐은 설치류 모델에서 전립선 발암을 유도하고(R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)), 단백동화 스테로이드 형태의 안드로겐을 받은 남성에서는 전립선암 발병률이 보다 높다(J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). 두번째로, 인간 또는 개가 사춘기 전에 거세당한 경우 전립선암은 발병되지 않는다(J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). 성인 남성의 거세는 다른 남성 외부 생식기에 영향을 주지 않으면서 전립선의 퇴화 및 전립선 상피의 세포자멸사를 유발한다(E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). 이러한 안드로겐에 대한 의존성은 화학적 또는 수술적 거세(안드로겐 절제)로 전립선암을 치료하기 위한 이론적 근거를 제공한다.
안드로겐은 또한 여성 암에서도 역할을 한다. 하나의 예는 난소암인데 이때 상승된 수준의 안드로겐이 난소암 발병 위험 증가와 관련되어 있다(K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)). 안드로겐 수용체는 대부분의 난소암에서 검출된 반면(H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), 에스트로겐 수용체-알파 (ERa) 및 프로게스테론 수용체는 난소 종양의 50% 미만에서 검출된다.
진행된 전립선암에 이용 가능한 오직 유효한 치료는 전립선 상피 세포의 생존에 필수적인 안드로겐의 제거이다. 안드로겐 절제 요법은 혈청 전립선-특이적 항원(prostate-specific antigen: PSA)의 감소를 수반하는 종양 부하의 일시적인 감소를 야기한다. 불행히도, 전립선암은 고환 안드로겐의 부재에서도 결국은 다시 성장할 수 있다(거세 저항성 질환)(Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). 거세 저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)은 혈청 PSA의 적정 농도 상승에 의해 증상 발병 전에 생화학적으로 특성 규명된다(Miller et al 1992 J. Urol. 147, 956-961). 일단 질환이 거세 저항성이 되면, 대부분의 환자는 2년 내에 질환으로 쓰러진다.
안드로겐 수용체는 카복시-말단 리간드-결합 도메인(carboxy-terminal ligand-binding domain: LBD), 2개의 아연 핑거 모티프를 포함하는 DNA-결합 도메인(DNA-binding domain: DBD), 및 하나 이상의 전사 활성화 도메인을 함유하는 N-말단 도메인(N-terminus domain: NTD)을 포함하는 구별되는 기능 도메인을 갖는다. 안드로겐 수용체의 LBD에 대한 안드로겐(리간드)의 결합은 이의 활성화를 유도하여, 해당 수용체가 "정상적으로" 안드로겐 조절되는 유전자, 예컨대 PSA의 촉진자 및 증강자 영역 상의 안드로겐 반응 요소(androgen response element: ARE)라고 불리는 그의 특이적 DNA 일치 부위에 효과적으로 결합할 수 있어, 전사를 개시한다. 안드로겐 수용체는 인터류킨-6(IL-6)을 이용한 cAMP-의존성 단백질 키나제(PKA) 경로의 자극에 의해, 그리고 다양한 성장 인자에 의해 안드로겐의 부재 하에서 활성화될 수 있다(Culig et al 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; 및 Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). 안드로겐 수용체 AR의 리간드-독립적 형질전환 기전에는 다음이 포함되는 것으로 판명되었다: 1) 핵 전위를 암시하는 핵 안드로겐 수용체 단백질 증가; 2) 안드로겐 수용체/ARE 복합체 형성 증가; 및 3) AR-NTD(Sadar 1999 J. Biol . Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol . Chem. 277, 7076-7085; 및 Ueda et al 2002 B J. Biol . Chem. 277, 38087-38094). 안드로겐 수용체는 거세 저항성 질환에서 대안적인 신호 전달 경로에 의해 고환 안드로겐의 부재 하에서 활성화될 수 있고, 이것은 핵 안드로겐 수용체 단백질이 2차 전립선암 종양에 존재한다는 지견과 일치한다(Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; 및 van der Kwast et al 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).
안드로겐 수용체의 이용가능한 저해제에는 비스테로이드성 항안드로겐, 예컨대, 바이칼루타마이드(bicalutamide), 닐루타마이드(nilutamide), 플루타마이드(flutamide), 엔잘루타마이드(enzalutamide), 및 시험용 약물 ARN-509, 및 스테로이드성 항안드로겐, 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)가 포함된다. 이들 항안드로겐은 안드로겐 수용체의 LBD를 표적화하여, 이들 동일한 항안드로겐에 의한 안드로겐 수용체의 활성화를 야기하는 돌연변이 및 열악한 친화성으로 인해 아마도 대부분 실패한다(Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)). 이들 항안드로겐은 또한 안드로겐-독립적 전립선암의 진행을 촉진하는 상시 활성인 수용체(constitutively active receptor)를 야기하는, 리간드-결합 도메인(LBD)이 결핍된 최근에 발견된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체에 대해 아무런 영향을 주지 않을 것이다(Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res . 69, 2305-13, 2009; Hu et al 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun et al 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30).
통상의 요법은 안드로겐 수용체의 C-말단 도메인을 통한 해당 안드로겐 수용체의 안드로겐-의존성 활성화에 집중하고 있다. 안드로겐 수용체에 대한 길항제를 개발하려는 최근의 연구는 C-말단 및 구체적으로는: 1) 알로스테릭 포켓 및 AF-2 활성( et al 2007, PNAS 104, 16074-16079); 2) 비스테로이드성 길항제의 확인을 위한 인 실리코 (in silico) "약물 리퍼포징 (repurposing)" 절차(Bisson et al 2007, PNAS 104, 11927 - 11932); 및 보조활성화인자 또는 보조억제인자 상호작용(Chang et al 2005, Mol Endocrinology 19, 2478-2490; Hur et al 2004, PLoS Biol 2, E274; et al 2005, JBC 280, 8060-8068; He et al 2004, Mol Cell 16, 425-438)에 집중하고 있다.
AR-NTD는 또한 약물 개발을 위한 표적인데(예컨대, WO 2000/001813), 그 이유는 해당 NTD가 안드로겐 수용체 전사 활성을 위하여 필요한 필수 영역인 활성화-기능-1(AF-1)을 포함하고 있기 때문이다(Jenster et al 1991. Mol Endocrinol. 5, 1396-404). AR-NTD는 안드로겐의 부재 하에 안드로겐 수용체의 활성화에 중요한 역할을 한다(Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD et al 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm et al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). AR-NTD는 디코이 분자의 적용에 의해 제시되는 바와 같이 전립선암의 호르몬 진행에 중요하다(Quayle et al 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331-1336).
안드로겐 수용체 C-말단 LBD에 대한 결정 구조는 밝혀졌지만, NTD의 경우에는 용액 내에서의 높은 유연성 및 고유의 무질서로 인해 밝혀져 있지 않아(Reid et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086), 사실상의 약물 개발 접근법 시도에 어려움이 있다.
진전은 이루어져 있지만, 안드로겐 수용체를 조절하는 추가의 그리고/또는 개선된 화합물에 대해서 당 업계의 요구가 여전히 남아 있다. 본 발명은 이들 및 관련된 이점을 제공한다.
본 출원은 미국 가출원 제61/822,186호(출원일: 2013년 5월 10일)의 유익을 주장하며, 이 기초 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위하여 그의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
본 발명은 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)에 의해 수여된 승인 제2R01 CA105304호 하에 정부 지원에 의해 부분적으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 소정의 권리를 지닌다.
본 발명은 비스페놀-관련 화합물의 소정의 에스터가 안드로겐 수용체의 조절제로서 이용하기 위한 바람직한 특성을 지닌다고 하는 예기치 않은 발견에 부분적으로 기초하고 있다. 특히, 본 명세서에 기재된 에스터는 안드로겐 수용체의 강력한 조절제이다. (시험관내에서(in vitro) 또는 생체내에서(in vivo)) 안드로겐 수용체의 조절을 위한 기술된 에스터의 용도에 관한 추가의 이점이 또한 기대된다.
일 실시형태에 따르면, 하기 구조 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체(tautomer) 또는 입체이성질체(stereoisomer)가 제공된다:
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, J1, J2, X, Z, n1 및 n2는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 알킬, 알케닐, 아릴 또는 아르알킬 에스터이다. 구조 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적인 추가의 치료제를 포함하는 의약 조성물이 또한 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하기 위한, 구조 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 안드로겐 수용체를 조절하기 위한 관련된 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이들 및 기타 양상은 이하의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 이를 위하여, 소정의 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 더욱 상세히 기술하는 각종 문헌이 본 명세서에서 제시되며, 이들은 각각 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
도 1a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필 아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 1b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필 아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 1c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필 아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 2a는 화합물 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 2b는 화합물 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 2c는 화합물 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 3a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 3b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 4a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 4b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 4c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 5a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 5b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 5c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 6a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 6b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 6c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 6d는 양이온 극성을 지닌 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 6e는 음이온 극성을 지닌 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 7a는 화합물 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 7b는 화합물 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 7c는 화합물 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 7d는 양이온 극성을 지닌 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 7e는 음이온 극성을 지닌 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 8은 본 발명의 각종 화합물(3c, 7c 및 13b) 및 비교 화합물들에 대한 용량 반응 데이터를 나타낸 도면;
도 9는 본 발명의 각종 화합물(1c, 3c, 7c, (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트(실시예 21)) 및 비교 화합물들에 대한 용량 반응 데이터를 나타낸 도면;
도 10은 본 발명의 화합물(7c)이 그의 활성 화합물(화합물 A)의 역가의 2배인 것을 입증하는 세포 증식 검정(cell proliferation assay)을 도시한 도면;
도 11은 본 발명의 화합물(7c)이 이종이식 모델(xenograft model)에서 종양 용적 저감에 효과적인 것을 예시한 도면;
도 12는 본 발명의 화합물(7c)이 LNCaP 이종이식 종양의 성장을 저해하는데 효과적인 것을 예시한 도면;
도 13은 본 발명의 각종 화합물의 IC50을 나타낸 도면;
도 14a는 화합물 1-클로로-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 비스프로피오네이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 14b는 화합물 1-클로로-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 비스프로피오네이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 15a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-(프로피오닐옥시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이프로피오네이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 15b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-(프로피오닐옥시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이프로피오네이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 16a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(뷰티릴옥시)-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이뷰티레이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 16b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(뷰티릴옥시)-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이뷰티레이트에 대한 13C NMR 스펙트럼.
도 1b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필 아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 1c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필 아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 2a는 화합물 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 2b는 화합물 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 2c는 화합물 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 3a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 3b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 4a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 4b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 4c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 5a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 5b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 5c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 6a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 6b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 6c는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 6d는 양이온 극성을 지닌 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 6e는 음이온 극성을 지닌 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 7a는 화합물 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 7b는 화합물 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 7c는 화합물 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 13C APT NMR 스펙트럼;
도 7d는 양이온 극성을 지닌 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 7e는 음이온 극성을 지닌 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 전기분무 이온화 질량 분광 데이터를 나타낸 도면;
도 8은 본 발명의 각종 화합물(3c, 7c 및 13b) 및 비교 화합물들에 대한 용량 반응 데이터를 나타낸 도면;
도 9는 본 발명의 각종 화합물(1c, 3c, 7c, (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트(실시예 21)) 및 비교 화합물들에 대한 용량 반응 데이터를 나타낸 도면;
도 10은 본 발명의 화합물(7c)이 그의 활성 화합물(화합물 A)의 역가의 2배인 것을 입증하는 세포 증식 검정(cell proliferation assay)을 도시한 도면;
도 11은 본 발명의 화합물(7c)이 이종이식 모델(xenograft model)에서 종양 용적 저감에 효과적인 것을 예시한 도면;
도 12는 본 발명의 화합물(7c)이 LNCaP 이종이식 종양의 성장을 저해하는데 효과적인 것을 예시한 도면;
도 13은 본 발명의 각종 화합물의 IC50을 나타낸 도면;
도 14a는 화합물 1-클로로-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 비스프로피오네이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 14b는 화합물 1-클로로-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 비스프로피오네이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 15a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-(프로피오닐옥시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이프로피오네이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 15b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-(프로피오닐옥시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이프로피오네이트에 대한 13C NMR 스펙트럼;
도 16a는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(뷰티릴옥시)-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이뷰티레이트에 대한 1H NMR 스펙트럼;
도 16b는 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(뷰티릴옥시)-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이뷰티레이트에 대한 13C NMR 스펙트럼.
I.
정의
이하의 설명에 있어서, 각종 실시형태의 철저한 이해를 제공하기 위하여 소정의 특정 상세가 제시된다. 그러나, 당업자라면 이들 상세 없이도 본 발명을 실시할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 다른 경우에, 잘 알려진 구조는 실시형태의 불필요하게 애매모호한 설명을 피하기 위하기 상세히 표시하거나 기술되어 있지 않다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 이하의 명세서 및 청구범위를 통해서, 단어 "포함하다"(comprise) 및 그의 변형어, 예컨대, "포함하다"(comprises) 및 "포함하는"(comprising)은, 개방된 포괄적인 의미로, 즉, "를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌"과 같이 해석되어야 한다. 또한, 본 명세서에서 제공되는 표제는 단지 편의를 위한 것으로 청구된 개시내용의 범위나 의미를 설명하는 것은 아니다.
본 명세서 전체를 통해서 "일 실시형태" 또는 "하나의 실시형태"란 언급은 실시형태와 관련하여 설명된 특별한 특성, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 실시형태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체를 통해서 각종 개소에서의 "일 실시형태에 있어서" 또는 "하나의 실시형태에 있어서"란 어구의 출현은 반드시 모두 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특별한 특성, 구조 또는 특징들은 하나 이상의 실시형태에 있어서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 단, 용어 "또는"은 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 이용되는 점에 유의해야 한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 이하의 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 이하의 의미를 지닌다:
"아미노"란 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"사이아노"란 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"이란 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"란 =NH 치환기를 지칭한다.
"나이트로"란 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"란 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"란 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"이란 1 내지 20개의 탄소 원자(예컨대, 1 내지 10개, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자)를 가진 포화 또는 불포화(즉, 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함함)이고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 직쇄, 분지쇄 또는 비방향족 환식 탄화수소("사이클로알킬") 사슬 라디칼을 지칭한다. 1 내지 20개의 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 10개까지의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이다. C1-C10 알킬은 C10 알킬, C9 알킬, C8 알킬, C7 알킬, C6 알킬, C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬(즉, 메틸)을 포함하고, 예를 들어, 제한 없이, 포화 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알킨일을 포함한다. 포화 C1-C10 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵탄 등을 포함한다. C2-C10 알케닐의 비제한적인 예는 비닐, 알릴, 아이소프로펜일, 1-프로펜-2-일, 1-뷰텐-1-일, 1-뷰텐-2-일, 1-뷰텐-3-일, 2-뷰텐-1-일, 2-뷰텐-2-일, 펜텐일, 헥센일 등을 포함한다. C2-C10 알킨일의 비제한적인 예는 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일 등을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다(즉, 알킬기 중의 수소 원자는 선택적 치환기로 대체될 수 있다). 알킬은 이하에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 포함한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은, 라디칼기에 분자의 나머지를 연결하고 탄소와 수소만으로 구성되며 1 내지 20개의 탄소 원자를 지니는 포화 또는 불포화(즉, contains 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함함)인 직쇄 또는 분지쇄의 2가의 탄화수소 사슬을 지칭하며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 프로핀일렌, n-뷰틴일렌 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 또는 이중 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 또는 이중 결합을 통해서 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지에 대한 그리고 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 해당 사슬 내의 1개의 탄소 혹은 임의의 2개의 탄소를 통해서 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
"지방족 탄소"란 방향족이 아닌 탄소 원자를 지칭한다.
"알킬아미노카보닐"이란 식 -C(=O)NRaRb의 라디칼(여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬아미노카보닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐"은 식 -C(=O)Ra의 라디칼(여기서 Ra는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬카보닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼(여기서 Ra는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알콕시기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"란 식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼(여기서 Ra는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬아미노기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노카보닐"이란 식 -C(=O)NH2의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 알킬카보닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"방향족 탄소"란 방향족 고리의 일부인 탄소 원자를 지칭한다. 방향족 탄소는 SP2 혼성화되고, 파이 궤도에서 4n+2개의 전자를 가진 공액 불포화 고리계의 일부로부터 유래된다. 예를 들어, 방향족 탄소는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 구성원일 수 있다.
"아릴"이란 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위하여, 아릴 라디칼은 융합(즉, 축합)된 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있는 단환식(monocyclic), 이환식(bicyclic), 삼환식(tricyclic) 또는 사환식(tetracyclic) 고리계(ring system)일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이안덴, 피렌 및 트라이페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예컨대, "아르알킬"에서와 같은)는 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"이란 식 -Rb-Rc의 라디칼(여기서 Rb는 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼임)을 지칭하며, 예를 들어, 벤질, 다이페닐메틸 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 아르알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"카보사이클(Carbocycle)"이란 환식 구조를 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 결합들은 각각 탄소-탄소 결합이다. 카보사이클은 일반적으로 고리 내의 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있다. 이환식 및 삼환식 카보사이클은 축합(즉, 2개 이상의 공통 탄소 원자를 공유)될 수 있거나, 스피로(즉, 하나의 공통 탄소 원자를 공유)일 수 있거나 또는 링커 원자 또는 원자들을 통해서 연결될 수 있다. 카보사이클은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 카보사이클 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"이란 3 내지 15개의 탄소 원자를 가진, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가진 축합된 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있고 포화 또는 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소와 수소만으로 이루어진 안정적인 비-방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 단환식 라디칼은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 라디칼(Polycyclic radical)은, 예를 들어, 아다만틸, 노보닐, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"듀테로알킬"이란 수소 원자들 중 적어도 하나가 중수소 원자로 교체되어 있는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 듀테로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"축합된(Fused)"이란 본 발명의 화합물 내의 기존의 고리 구조에 축합된 본 명세서에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 축합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 축합된 헤테로사이클릴 고리 또는 축합된 헤테로아릴 고리의 일부로 되는 기존의 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자가 질소 원자로 교체될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로(halo)"란 플루오로(fluoro: F), 클로로(chloro: Cl), 브로모(bromo: Br) 및 아이오도(iodo: I) 치환기를 지칭한다. 할로겐 치환기는 또한 할로겐 방사성 동위원소를 포함한다.
"할로알킬"이란 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등이다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 할로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"란 2 내지 12개의 탄소 원자와 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정적인 3- 내지 18-원 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은, 축합된 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있으며; 여기서 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 혹은 완전히 포화되어 있을 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 다이옥솔란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴누클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 트라이티안일, 테트하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 이하에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 수소 원자들, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 그리고 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴 라디칼은 축합된 또는 브리지된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있되; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 그 예는, 아제핀일, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조나프토퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥신일, 벤조피란일, 벤조피라논일, 벤조퓨란일, 벤조퓨라논일, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 퓨라논일, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 아이소퀴놀릴, 인돌리진일, 아이소옥사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제핀일, 옥사졸릴, 옥시란일, 1-옥시도피리딘일, 1-옥시도피리미딘일, 1-옥시도피라진일, 1-옥시도피리다진일, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴누클리딘일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일 및 티오페닐(즉, 티엔일)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "치환된"은, 적어도 하나의 수소 원자가, 제한 없이, 예컨대, F, Cl, Br 및 I 등과 같은 할로겐 원자; 하이드록실기, 알콕시기 및 에스터기 등과 같은 기 내의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설폰일기 및 설폭사이드기 등과 같은 기 내의 황 원자; 아민, 아마이드, 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 다이아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 글라이신 및 엔아민 등과 같은 기 내의 질소 원자; 트라이알킬실릴기, 다이알킬아릴실릴기, 알킬다이아릴실릴기 및 트라이아릴실릴기 등과 같은 기 내의 규소 원자; 및 각종 기타 기 내의 기타 헤테로원자 등과 같은 비-수소 원자에 결합에 의해 교체되어 있는, 전술한 기들(즉, 알킬, 알킬렌, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐, 알콕시, 알킬아미노, 아미노카보닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 카보사이클, 듀테로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로아릴) 중 어느 하나를 의미한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소(즉, C=O), 카보닐, 카복실 및 에스터기 내의 산소 등; 및 이민, 옥심, 하이드라진 및 나이트릴 등과 같은 기 내의 질소 등과 같은 헤테로원자에 고차 결합(예컨대, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 교체되어 있는 전술한 기들 중 어느 하나를 의미한다.
예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg 및 -SO2NRgRh로 치환된 전술한 기들 중 어느 하나를 포함한다.
"치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 교체된 전술한 기들 중 어느 하나를 의미한다. 상기에 있어서, Rg 및 Rh는 동일 또는 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다.
"치환된"은, 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 사이아노, 하이드록실, 이미노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기에 결합에 의해 교체되는 전술한 기들 중 어느 하나를 더욱 의미한다. 또한, 전술한 치환기들의 각각은 또한 상기 치환기들의 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다.
"전구약물"(prodrug)은 생리적 조건 하에서 또는 가용매 분해(solvolysis)에 의해 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 경우 활성 또는 비활성일 수 있지만, 생체내에서 활성(또는 더욱 활성)인 화합물로 전환된다. 전구약물은 생체내에서 전형적으로 신속하게 변형되어, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해 모 화합물을 수득한다. 전구약물 화합물은 흔히 포유동물 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물의 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다. 본 발명은, 전구약물로서 또는 활성 화합물 자체로서 또는 이들 둘 다로서 작용하든지 간에, 구조 I의 모든 화합물을 포괄하는 것을 의미한다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 교체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지되어 있는 구조 (I)의 모든 약학적으로 허용가능한 화합물을 포괄하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 이들 방사성 표지된 화합물은, 예를 들어, 작용 부위 혹은 모드, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에의 결합 친화도를 특징으로 하는 화합물의 효능을 결정 혹은 측정하는 것을 돕는데 유용할 수 있었다. 구조 (I)의 소정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 내포하는 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소인 트리튬, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는, 혼입의 용이 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이 목적을 위하여 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대, 듀테륨, 즉, 2H로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요건 저감을 초래하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, 몇몇 환경에서 선호될 수 있다.
11C, 18F, 15O, I123 및 13N 등과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일광자 방출 단층촬영(SPECT)에서 유용할 수 있다. 구조 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 수법에 의해 또는 기존에 이용되던 비-표지된 시약 대신에 제조 및 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포괄하는 것을 의미한다. 이러한 산물은, 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스터화 등을 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 그의 대사 산물을 수득하기에 충분한 시간 기간 동안 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로, 동물, 예컨대, 래트, 마우스, 기니픽, 원숭이에게, 또는 인간에게 검출 가능한 용량으로 본 발명의 방사성표지된 화합물을 투여하여 대사를 일으키기에 충분한 시간 정치시키고 나서 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 그의 전환된 산물을 단리시킴으로써 확인된다.
"안정적인 화합물" 및 "안정적인 구조"는 반응 혼합물, 및 제형으로부터 효과적인 치료제로의 유용한 순도로의 단리를 견디도록 충분히 강인한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"포유동물"은 인간, 그리고 실험실 동물 및 애완동물(예컨대, 고양이, 개, 돼지, 양, 염소, 말, 토끼) 등과 같은 가축과 야생동물 등과 같은 가축용이 아닌 동물 모두를 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는, 환경의 후속적으로 기재된 이벤트가 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 것, 그리고 설명은 상기 이벤트 혹은 환경이 일어나는 경우와 이것이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되어 있을 수 있거나 치환되어 있지 않을 수 있고 그리고 설명은 치환된 아릴 라디칼와 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는, 제한 없이, 인간 또는 가축에서 이용하기에 허용 가능한 것으로 미국 식약청에서 승인된, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 유리 염기의 특성과 생물학적 효과를 보유하고, 바람직하지 않거나 생물학적이 아니며, 무기 산 및 유기 산으로 형성되는 염들을 지칭하며, 여기서 무기산은, 예를 들어, 제한 없이, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있고, 유기 산은, 제한 없이, 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄퍼산, 캄퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글라이세로인산, 글라이콜산, 히푸르산, 아이소뷰티르산, 락트산, 락토바이온산(lactobionic acid), 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오사이안산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 운데실렌산 등을 들 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"이란 유리 산의 특성과 생물학적 효과를 보유하고, 바람직하지 않거나 생물학적이 아닌 염들을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 무기 염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온교환수지의 염, 예컨대, 암모니아, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 다이에탄올아민, 에탄올아민, 데칸올, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 유기 염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
흔히 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"이란 용매의 하나 이상의 분자와 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물뿐 만 아니라 대응하는 용매화물 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 한편, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단순히 외래성 물을 보유할 수 있거나 또는 물 + 일부 외래성 용매의 혼합물일 수 있다.
"의약 조성물"이란 포유동물, 예컨대, 인간에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위하여 당업계에서 일반적으로 허용되는 매체와 본 발명의 화합물의 제형을 지칭한다. 이러한 매체는 그에 대한 모든 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"유효량"이란 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 지칭한다. "치료적 유효량"이란, 목적으로 하는 치료 결과, 예컨대, 종양 크기 감소, 수명 증가 또는 기대 수명의 증가를 성취하기 위하여, 필요한 시간 기간 동안 그리고 용량에서 유효한 양을 지칭한다. 화합물의 치료적 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 대상체에서 목적으로 하는 반응을 유도해내기 위한 화합물의 능력 등과 같은 인자에 따라서 변할 수 있다. 용량 요법은 최적 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 화합물의 임의의 독성 혹은 유해 효과가 치료적으로 유익한 효과에 의해 가려지게 되는 것이다.
"예방적 유효량"이란 목적으로 하는 예방 결과, 예컨대, 보다 작은 종양, 수명 증가, 기대 수명의 증가 또는 전립선암의 안드로겐-독립적 형태로의 진행 예방을 성취하기 위하여, 필요한 시간 기간 동안 그리고 용량에서 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 초기 단계 전에 혹은 그 초기 단계에서 대상체에서 이용되므로 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 작을 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는, 관심 대상 질환 또는 병태를 가진 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심 대상 질환 또는 병태의 치료를 포괄하며, 이하를 포함한다:
(i) 특히, 포유동물이 병태를 가진 것으로 아직 진단되지 않았지만 그러한 병태에 걸리기 쉬운 경우, 이러한 포유동물에서 질환 또는 병태가 일어나는 것을 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 병태를 저해, 즉, 그의 발병을 저지하는 것;
(iii) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는
(iv) 질환 또는 병태로부터 초래되는 증후군을 완화시키는 것, 즉, 기저 질환 또는 병태를 해소하는 일 없이 통증을 완화시키는 것. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "질환" 및 "병태"는, 특정 병 또는 병태가 공지된 병원체를 지니지 않을 수 있고(그러므로 병인론이 아직 해결되어 있지 않음), 따라서 질환으로서 아직 인정되지 않지만 바람직하지 않은 병태 혹은 증후군으로서만 인정된다는 점(여기서 하나 이상의 특정 증후군 세트는 임상의에 의해 확인되어 있음)에서 상이할 수 있거나, 또는 호환 가능하게 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서, 아미노산에 대해서 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서, 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 유발할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다.
광학적으로 활성인 (+)와 (-), (R)-과 (S)-, 또는 (D)-와 (L)- 이성질체는 카이럴 신톤 또는 카이럴 시약을 이용해서 제조될 수 있거나, 또는 통상의 수법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정을 이용해서 분해될 수 있다. 개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 수법은, 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이럴 합성, 또는 예를 들어, 카이럴 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용해서 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 기타 중심을 포함할 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
"입체이성질체(stereoisomer)"란 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 호환 가능하지 않은 상이한 상이한 3차원 구조를 가진 화합물을 지칭한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 그의 혼합물을 상정하며, 분자가 서로 중첩 가능하지 않은 거울상을 지니는 두 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체(enantiomers)"를 포함한다.
"호변이성질체(tautomer)"란 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환에 의해 수반되는 하나의 분자의 하나의 원자로부터 동일 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 화학적 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/네임 버전(Name Version) 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 켐드로 울트라 버전(ChemDraw Ultra Version) 11.0.1 소프트웨어 명명 프로그램(캠브리지소프트(CambridgeSoft))을 이용하는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이며, 여기서 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 중앙 코어 구조의 유도체로서 명명된다. 본 명세서에서 이용되는 복합 화학명에 관하여, 치환기는 이것이 부착되는 기 전에 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환기를 가진 에틸 골격을 포함한다. 이하에 기재된 바와 같은 것을 제외하고, 모든 결합은, 원자가를 완성시키기 위하여 충분한 수소 원자에 결합되는 것으로 상정되는 몇몇 탄소 원자를 제외하고 본 명세서에서 화학 구조 다이어그램에서 확인된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 기호 ""(이하 "부착결합점"이라 지칭될 수도 있음)는 두 화학적 실체 간의 부착점인 결합을 나타내며, 이 두 화학적 실체 중 하나는 부착결합점에 부착된 것으로 그려지고, 다른 하나는 부착결합점에 부착된 것으로 그려져 있지 않다.
예를 들어, 화합물 CH3-R3(여기서 R3은 H 또는 ""임)은, R3이 "XY"일 경우, 부착결합점은 R3이 결합에 의해 CH3에 결합된 것으로 도시되어 있는 것과 동일한 결합인 것을 암시한다.
II.
화합물 및 조성물
위에서 주지된 바와 같이, 본 발명의 소정의 실시형태는 안드로겐 수용체의 조절을 위하여 유용한 화합물에 관한 것이다. 그와 같이, 이 화합물은 각종 유형의 전립선암을 비롯하여 각종 암의 치료를 위한 유용성을 발견하고 있다. 본 명세서에 기재된 에스터 유도체는 기재된 에스터 모이어티를 함유하지 않는 기타 공지의 안드로겐 수용체 조절제에 비해서 개선된 특성을 지닐 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태는 하기 구조 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
식 중,
J1 및 J2는 각각 독립적으로 -O-, -S(O)m-, -NR6- 또는 -(CR6R7)-이고;
X는 직접 결합, -C(R8R9)-, -C(=CR8R9)-, -C(R8R9)-아릴-C(R8R9)-, -C(=CR8R9)-아릴-C(=CR8R9)-, -C(=CR8R9)-아릴-C(R8R9)-, -C(R8R9)-아릴-C(=CR8R9)-, -O-, -S(O)m-, -N(R6)-, -CH(NR6R7)-, -C(=NOR6)-, -C(=N-NHR10)-, -C(=NR6)- 또는 -C(=O)-이며;
Z는, 각 경우에, 독립적으로 -C(R11)- 또는 -N-이고;
R1은 하이드록실, -OR12 또는 -OC(=O)R13이며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 하이드록실, 할로, -OR12 또는 -OC(=O)R13이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 할로이며;
R6 및 R7은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-10 알킬이고;
R8 및 R9는, 각 경우에, 독립적으로, H, 하이드록실, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C1-C10 듀테로알킬, C1-C10 알콕시, 아릴, 아르알킬, -S(O)mR14 또는 -NR6R7이거나, 또는 R8과 R9는 연결되어 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 단환식, 이환식 또는 삼환식 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R10은 H, C1-C10 알킬, 아릴, 아미노카보닐, C1-C10 알킬카보닐 또는 C1-C10 알킬아미노카보닐이고;
R11은, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C10 알킬이며;
R12는, 각 경우에, 독립적으로 C1-C20 알킬 또는 C2-C20 알케닐이고;
R13은, 각 경우에, 독립적으로 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기서 C1-C20 알킬은 선택적인(optional) 아미노 또는 알킬아미노 치환기를 포함하지 않고, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 아르알킬기의 각각의 지방족 탄소는 선택적으로 -O- 또는 -S(O)m-으로 치환될 수 있으며;
R14는 H, C1-C10 알킬 또는 아릴이고;
m은, 각 경우에, 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
n1 및 n2은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
여기서, R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 -OC(=O)R13이다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 구조 (Ia)를 갖는다:
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 구조 (Ib)를 갖는다:
식 중, R11a, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C10 알킬이다.
상기 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, J1 및 J2는 각각 -O-이다.
상기 실시형태들 중 다른 어느 하나에 있어서, X는 -C(R8R9)-이다.
상기 실시형태들 중 또 다른 어느 하나에 있어서, 화합물은 하기 구조 (Ic)를 갖는다:
식 중, R11a, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C10 알킬이다.
전술한 실시형태들 중 또 다른 것에 있어서, 화합물은 하기 구조 (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 또는 (Ij) 중 하나를 갖는다:
식 중, R11a, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C10 알킬이다.
전술한 실시형태들 중 또 다른 것에 있어서, 화합물은 하기 구조 (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) 또는 (Ip) 중 하나를 갖는다:
식 중, R11a, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C10 알킬이다.
전술한 것 중 임의의 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 구조 (Iq), (Ir) 또는 (Is) 중 하나를 갖는다:
전술한 것 중 몇몇 실시형태에 있어서 R3은 -OR12이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서 R12는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R12는 메틸, 아이소프로필 또는 n-부틸이다.
전술한 것 중 어느 하나의 또 다른 실시형태에 있어서, R3은 할로이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서 R3은 플루오로이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 하나의 알킬 에스터를 포함한다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서 각각의 R13은 독립적으로 C1-C20 알킬, 예를 들어, C1-C6 알킬이다. 이들 실시형태 중 몇몇에 있어서, C1-C20 또는 C1-C6 알킬은 비치환된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, 각각의 R13은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 추가의 실시형태에 있어서, 각각의 R13은 메틸이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R13은 치환된다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, R13은 치환된 C1-C20 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 실시형태에 있어서, R13 치환된 알킬은 질소 치환기를 포함한다. 일 양상에 있어서, 질소 치환된 R13 알킬은 메틸이며, 이는 인접한 카보닐기와 함께 글라이신 치환기를 형성한다. 특정 양상에 있어서, R13 치환된 알킬은 질소 및 말단 염소를 가진 메틸이며, 즉, NH2HCl이다.
특정 실시형태에 있어서, 말단 염소를 가진 글라이신 치환된 화합물은 다음과 같다:
구조 I의 상기 화합물들 중 어느 하나의 추가의 실시형태에 있어서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서 R8 및 R9는 각각 메틸이다.
구조 I의 상기 화합물들 중 어느 하나의 또 다른 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R11은 H이거나 또는 R11a, R11b, R11c 또는 R11d 중 적어도 하나는 H이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서 각각의 R11은 H이거나 또는 R11a, R11b, R11c 및 R11d의 각각은 H이다.
전술한 것의 추가의 실시형태에 있어서, n1 또는 n2 중 적어도 하나는 1이다. 전술한 것의 다른 실시형태에 있어서, n1 및 n2는 각각 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n1은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n1은 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n1은 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n1은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n2은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n1은 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n1은 4이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n1은 5이다.
다른 실시형태에 있어서, R4 및 R5는 각각 H이다. 몇몇 상이한 실시형태에 있어서, R4 또는 R5 중 적어도 하나는 할로이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서 R4 및 R5는 각각 할로이다. 이들 상기 실시형태들 중 몇몇에 있어서, 할로는 플루오로이다.
상기 실시형태들 중 몇몇에 있어서, R13은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 아르알킬이고, 상기 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 아르알킬기의 지방족 탄소들 중 적어도 하나는 치환기로 치환된다. 예를 들어, 치환기는 하이드록실, 할로, 옥소 및 알콕시로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 아르알킬은 비치환된다.
몇몇 다른 실시형태에 있어서, R13은 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 아릴 또는 아르알킬기의 방향족 탄소들 중 적어도 하나는 치환기로 치환되며, 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서 치환기는 하이드록실, 할로 및 알콕시로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 아릴 또는 아르알킬은 비치환된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물들은, 이들이 본 명세서에 구체적으로 묘사되어 있든지 그렇지 않든지 간에, 모든 라세미 혼합물 및 모든 개별적인 거울상이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 중 어느 것인가의 라세미 혼합물, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 구조 I의 화합물의 어느 것인가의 호변이성질체는 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
위에서 주지된 바와 같이, 본 발명의 화합물(즉, 구조 1의 화합물)은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 상이한 거울상이성질체(예컨대, R 및 S) 또는 상이한 부분입체이성질체의 혼합물이다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 순수한(또는 풍부한) 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 명확화를 목적으로, 카이럴 탄소가 반드시 화합물에 묘사되어 있지 않지만; 그러나, 본 발명은 구조 I의 모든 화합물의 모든 입체이성질체(순수 및 혼합물)를 포함한다.
예로써, 구조 I의 화합물은 이하에 *로 표기된 적어도 2개의 입체중심을 포함한다:
화합물이 위에서와 같이 일반적으로 묘사되어 있지만, 본 발명의 범위는 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다. 예를 들어, 구조 I에 관하여, 본 발명은 또한 이하의 입체이성질체 (I'), (I''), (I''') 및 (I'''')를 포함한다:
유사한 방식에서, 본 발명은 표 1에 제공된 화합물을 비롯하여 구조 I의 모든 화합물의 모든 가능한 입체이성질체(예컨대, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir 및 Is)를 포함한다. 당업자라면 특히 상기 예를 참조하여 모든 가능한 입체이성질체를 유도하는 방법을 용이하게 이해할 것이다.
본 명세서의 어디엔가에 기재된 바와 같은 화합물의 다른 특정 실시형태에 있어서, 이하의 표 1의 화합물들이 제공된다.
[표 1]
본 명세서의 어디엔가에 기재된 바와 같은 화합물의 다른 특정 실시형태에 있어서, 이하의 표 2의 화합물들이 제공된다.
[표 2]
본 명세서의 어디엔가에 기재된 바와 같은 화합물의 다른 특정 실시형태에 있어서, 이하의 표 3의 화합물들이 제공되며, 이 화합물들은 대부분의 화합물에 대해서 1, 2 및 20번 위치를 지닌다.
[표 3]
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 유리 형태 또는 그의 염의 형태일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 당업게에 공지된 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다(Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1). 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 모 화합물의 목적으로 하는 약리학적 활성을 지니는 염(모 화합물의 생물학적 효과 및/또는 특성을 보유하고 달리 바람직하지 않고/않거나 생물학적이지 않은 염)을 포함한다. 염을 형성 가능한 하나 이상의 작용기를 가진 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로서 형성될 수 있다. 하나 이상의 염기성 작용기를 함유하는 화합물은, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성 가능할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 제한 없이, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스파르트산, 아스코르브산, 벤조산, 벤젠설폰산, 뷰티르산, 신남산, 시트르산, 캄퍼산, 캄퍼설폰산, 사이클로펜탄프로피온산, 다이에틸아세트산, 다이글루콘산, 도데실설폰산, 에탄설폰산, 폼산, 퓨마르산, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글라이세로인산, 글라이콜, 헤미설폰산, 헵탄산, 헥산산, 염산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아이소니코틴산, 락트산, 말산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 나프탈렌다이설폰산, p-톨루엔설폰산, 니코틴산, 질산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 인산, 피크르산, 피멜산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 황산, 설팜산, 타르타르산, 티오사이안산 또는 운데칸산으로부터 유도될 수 있다. 하나 이상의 산 작용기를 함유하는 화합물은, 약학적으로 허용가능한 염기, 예를 들어, 제한 없이, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기초한 무기 염기 또는 유기 염기, 예컨대, 1차 아민 화합물, 2차 아민 화합물, 3차 아민 화합물, 4차 아민 화합물, 치환된 아민, 천연 유래 치환된 아민, 환식 아민 또는 염기성 이온교환수지와 약학적으로 허용가능한 염을 형성 가능할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 제한 없이, 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대, 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 또는 알루미늄, 암모니아, 벤자틴, 메글루민, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 아이소프로필아민, 트라이프로필아민, 트라이부틸아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 글루카민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, N-에틸피페리딘, 테오브로민, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, 몰폴린, N-메틸몰폴린, N-에틸몰폴린, 다이사이클로헥실아민, 다이벤질아민, N,N-다이벤질페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 또는 폴리아민 수지로부터 유래될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 산성 기와 염기성 기 둘 다를 함유할 수 있고, 내부 염 또는 양쪽성 이온의 형태, 예를 들어, 제한 없이, 베타인일 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 염은 당업자에게 공지된 통상의 공정에 의해, 예를 들어, 제한 없이, 유리 형태를 유기 산 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 또는 다른 염으로부터 음이온교환 또는 양이온교환에 의해 제조될 수 있다. 당업자라면 염의 제조가 화합물의 단리 및 정제 동안 동소에서 일어날 수 있거나 또는 염의 제조가 단리된 정제된 화합물을 개별적으로 반응시킴으로써 일어날 수 있음을 이해할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 상이한 모든 형태(예컨대, 유리 형태, 염, 다형체, 이성질체 형태)는 용매 부가 형태, 예를 들어, 용매화물일 수 있다. 용매화물은 화합물 또는 그의 염의 관련 물성에 있어서 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유한다. 용매는, 예를 들어, 제한 없이, 약학적으로 허용가능한 용매일 수 있다. 예를 들어, 수화물은 용매가 물인 경우 형성되거나, 알콜레이트는 용매가 알코올인 경우 형성된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 상이한 모든 형태(예컨대, 유리 형태, 염, 다형체, 이성질체 형태)는 결정성 및 비정질 형태, 예를 들어, 다형체, 의사다형체(pseudopolymorph), 입체배좌 다형체(conformational polymorph), 비정질 형태 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성물의 상이한 결정 충전 배열을 포함한다. 다형체는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및/또는 용해도를 지닌다. 당업자라면 재결정 용매, 결정화 속도 및 보관 온도를 포함하는 각종 인자가 단결정 형태를 지배할 수 있음을 이해할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 상이한 모든 형태(예컨대, 유리 형태, 염, 다형체, 이성질체 형태)는 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 개별의 거울상이성질체, 개별의 부분입체이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 이들의 조합물 등과 같은 이성질체를 포함하고, 편의를 위하여 예시된 구조의 설명에 의해 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화합물들(예컨대, 구조 I의 화합물들) 중 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 의약 조성물은 이하 중 하나 이상을 치료하기 위한 것일 수 있다: 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 탈모(hair loss), 여드름(acne), 다모증(hirsutism), 난소 낭종(ovarian cysts), 다낭성 난소병(polycystic ovary disease), 성조숙증(precocious puberty), 척수 및 안구 근육 위축증(spinal and bulbar muscular atrophy) 및 노화관련 황반변성(age-related macular degeneration).
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 의약 조성물은 구조 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 염, 바람직하게는, 약학적으로 혹은 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적 제제는 전형적으로 주사, 흡입, 국소 투여, 세척 또는 선택된 치료에 적합한 기타 모드에 의한 것인 제제의 투여 모드를 위하여 허용 가능한 1종 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 것이다. 적절한 담체, 부형제 또는 희석제는 이러한 투여 모드에서 이용하기 위하여 당업계에 공지된 것들이다.
적절한 의약 조성물은 당업계에 공지된 수단, 그리고 숙련된 전문의에 의해 결정되는 그들의 투여 모드와 용량에 의해 제형화될 수 있다. 비경구 투여를 위하여, 화합물은 비타민 K에 이용되던 것들과 같은 비-수용성 화합물의 투여에 이용되는 멸균수 혹은 식염수 또는 약학적으로 허용가능한 비히클에 용해될 수 있다. 장관 투여를 위하여, 화합물은 정제, 캡슐로 투여될 수 있거나, 액체 형태로 용해될 수 있다. 정제 혹은 캡슐은 장용 코팅될 수 있거나 지속 방출을 위한 제형일 수 있다. 방출될 화합물을 봉입하고 있는 폴리머 또는 단백질 미립자, 연고, 페이트, 겔, 하이드로겔 또는 화합물을 국소 혹은 국부적으로 투여하는데 이용될 수 있는 용액을 비롯하여 많은 적절한 제형이 공지되어 있다. 지속 방출 패취 혹은 임플란트가 연장된 시간 기간에 걸쳐서 방출을 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 당업자에게 공지된 많은 수법은 문헌[Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20th ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000)] 에 기술되어 있다. 비경구 투여용의 제형은, 예를 들어, 부형제, 폴리알킬렌 글라이콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물 기원 오일, 또는 수첨된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락타이드 폴리머, 락타이드/글라이콜라이드 공중합체, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 화합물의 방출을 제어하는데 이용될 수 있다. 조절 화합물을 위한 기타 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삽투압 펌프, 이식 가능한 주입 시스템 및 리포솜을 포함한다. 흡입용 제형은 부형제, 예를 들어, 락토스를 함유할 수 있거나, 또는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터, 글라이코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 또는 점비액의 형태로 혹은 겔로서 투여하기 위한 유성 용액일 수 있다.
본 발명에서 이용하기 위한 화합물은 의약 공급사로부터 얻어질 수 있거나, 또는 천연 유래 화합물로부터 공지된 방법을 이용해서 변형될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 제조 혹은 합성하는 방법은, 공지된 화학적 합성 원리, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2010/000066; WO 2011/082487, WO 2011/082488, WO 2012/145330, WO 2012/139039, WO 2012/145328에, 공계류 중인 PCT 출원 제US 2012/051481호에, 그리고 공계류 중인 미국 출원 제13/863,849호 및 제61/667,355호에 제시된 합성 절차를 참조하여 당업자가 이해할 것이며, 이들 출원은 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 문헌[Auzou et al 1974 European Journal of Medicinal Chemistry 9(5), 548-554]은 또한 위에서 제시된 바와 같은 구조 I의 화합물을 제조하는데 적절하게 적합화되고 고려될 수 있는 적절한 합성 절차를 기술한다. 도움이 될 수 있는 기타 문헌은 [Debasish Das, Jyh-Fu Lee and Soofin Cheng "Sulfonic acid functionalized mesoporous MCM-41 silica as a convenient catalyst for Bisphenol-A synthesis" Chemical Communications, (2001) 2178-2179; 미국 특허 제2571217호 Davis, Orris L.; Knight, Horace S.; Skinner, John R. (Shell Development Co.) "Halohydrin ethers of phenols." (1951); 및 Rokicki, G.; Pawlicki, J.; Kuran, W. "Reactions of 4-chloromethyl-1,3-dioxolan-2-one with phenols as a new route to polyols and cyclic carbonates." Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1985) 327, 718-722]를 포함한다. 상기 문헌의 각각은 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 소정의 실시형태는 이하의 일반적 반응식 I을 참조하여 제조될 수 있다:
일반적 반응식 I
구조 I의 화합물은 일반적 반응식 1(식 중, R3, R4, J1, J2, n1, n2 및 x는 구조 I에 대해서 정의된 바와 같고, y는 이탈기, 예컨대, 클로로이며, *는 입체중심을 나타냄)을 참조하여 제조될 수 있다. 구조 A의 화합물은, 당업계에 공지된 방법에 따라서 제조되거나 상업적 공급사로부터 구입할 수 있다. 적절하게 치환된 1,3-다이옥솔란과 A의 반응은 구조 B의 화합물을 수득한다. 광학적으로 순수한 또는 라세미 다이옥솔란은 목적으로 하는 입체화학을 수득하기 위하여 이용될 수 있다. 적절한 시약, 예를 들어, 적절하게 치환된 글라이시딜 토실레이트에 의한 B의 에폭시화에 의해 구조 C의 화합물이 얻어진다. 광학적으로 순수한 에폭사이드(예컨대, + 또는 - 글라이시딜 토실레이트)를 수득하는 광학적으로 순수한 시약을 비롯하여 각종 에폭시화 시약이 이용될 수 있다. 적절한 개환시약, 예를 들어, CeCl3x7H2O에 의한 C의 처리에 의해 D가 얻어진다.
구조 D의 화합물은, 각종 구조 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 D는 적절한 산 염화물(예컨대, 염화아세틸 등)에 의한 처리에 의해 1차 알코올에서 에스터를 포함하도록 변형될 수 있다. 대안적으로, 1,2-다이하이드록실 모이어티는, 2,2-다이메톡시프로판과의 반응에 이어서 적절한 무수물(예컨대, 무수 아세트산등)에 의한 처리 및 케탈의 탈보호에 의해 유리 2차 알코올의 에스터로의 전환에 의해 케탈로서 보호될 수 있다. 구조 I의 트라이에스터 화합물은 적절한 무수물로 화합물 D를 처리함으로써 제조될 수 있다. 마지막으로, 1,2-다이하이드록실은 둘 다 실시예 9 내지 11에서 입증된 바와 같이 상기 반응식의 변형을 이용해서 목적으로 하는 에스터기로 전환될 수 있다. 구조 I의 기타 화합물은 상기 설명에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
구조 I의 화합물(여기서 R3은 할로임)은 상기 반응식에 대한 변형에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, D의 적절한 할로겐화 시약에 의한 처리에 이어서 전술한 바와 같은 에스터화에 의해 구조 I의 화합물(식 중, R3은 할로(예컨대, 플루오로)임)이 얻어진다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 플루오르 원자는 다이에틸아미노설퍼트라이플루오라이드(DAST) 또는 Xtalfluor-E 또는 M에 의한 처리에 의해 도입된다(문헌[J. Org . Chem. 2010, 75, 3401-3411(그의 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨)] 참조). 다른 실시형태에 있어서, D 중의 1차 하이드록실 모이어티는, 예를 들어, 염화토실 또는 메실 무수물과의 반응에 이어서 [K+/2,2,2-크립탄드]F- 또는 플루오르화 테트라부틸암모늄과의 반응에 의해 적절한 이탈기로 전환될 수 있다. D의 플루오르화를 위한 기타 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 플루오르화 절차의 설명에 대해서는, 문헌[J. Org. Chem. 2010, 75, 3401-3411, Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7441-7448, 및 J. Med. Chem. 1990, 33, 2430-2437]을 참조하면 되고, 각각은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
구조 I의 화합물(식 중, R3은 -OR12임)은 구조 A의 화합물을 2당량의 적절한 에폭시화 시약, 예를 들어, 적절하게 치환된 글라이시딜 토실레이트로 처리하여 비스 에폭사이드를 수득함으로써 제조될 수 있다. 이들 에폭사이드 중 하나는 알코올(즉, R3OH)에 의한 개환에 이어서, 나머지 에폭사이드의 CeCl3x7H2O에 의한 개환 그리고 위에서 기재된 바와 같은 에스터화에 의해 구조 I의 화합물을 수득할 수 있다.
일반적 반응식 II
각종 브리지 기(즉, "X")를 가진 구조 I의 화합물은 일반적 반응식 II에 따라서 제조될 수 있다. 구조 E의 화합물은 임의의 수의 각종 구조 I의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다. 일반적 반응식 II에 예시된 반응을 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적 반응식 II에 묘사된 작용기들 중 어느 하나는 당업자에게 충분히 공지된 수법 및 방법을 이용해서 더욱 작용화될 수 있다.
당업자라면 상기 합성 반응식을 참조하여 논의된 단계들의 수순 및 시약의 변경이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 또한, 적절한 보호기 전략, 예컨대, 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc., 2007(그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)]에 기재된 것들이 또한 이용될 수 있다. 나아가, 각종 치환기(예컨대, R1, R2, R3, R4, J1, J2 등에 대해서 상이한 값)를 가진 구조 I의 화합물 및 상이한 위치 이성질체가 상기 출발 물질 및/또는 절차를 변형시켜 제조될 수 있다. 이러한 변형은 또한 당업자의 능력 범위 내이다.
III.
방법
본 발명의 화합물은 임의의 많은 방법에서 그의 용도를 찾을 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 안드로겐 수용체를 조절하는 방법에서 유용하다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하기 위한 상기 구조 (I)의 화합물들 중 어느 하나를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 포유류 세포에서 안드로겐 수용체(AR) 활성이 조절된다. 안드로겐 수용체를 조절하는 것은 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 포유류 대상체)에서 일어날 수 있고 그리고 전술한 병태 혹은 질환 중 어느 하나를 치료하기 위한 것일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하는 것은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것이다. 예를 들어 몇몇 실시형태에 있어서, 적응증은 전립선암이다. 다른 실시형태에 있어서, 전립선암은 거세 저항성(또한 호르몬 불응성, 안드로겐-독립적, 안드로겐 결핍 내성, 안드로겐 절제 내성, 안드로겐 고갈-독립적, 거세-재발성, 항-안드로겐-재발성이라고도 불림) 전립선암이다. 한편 다른 실시형태에 있어서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체(androgen receptor: AR) 활성을 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 전술한 구조 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 포유동물)에게 투여하는 단계를 포함한다.
전술한 방법의 추가의 다른 실시형태에 있어서, 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하는 것은, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성 중 하나 이상의 치료를 위한 것이다. 예를 들어 몇몇 실시형태에 있어서, 전립선암은 거세 저항성(또한 호르몬 불응성, 안드로겐-독립적, 안드로겐 결핍 내성, 안드로겐 절제 내성, 안드로겐 고갈-독립적, 거세-재발성, 항-안드로겐-재발성이라고 지칭됨) 전립선암이다. 다른 실시형태에 있어서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암이다.
다른 실시형태에 따르면, 안드로겐 수용체(AR)를 조절하는 약제의 제조를 위하여 본 명세서의 어디에선가 기재된 바와 같은 구조 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하이드록실-함유 안드로겐 수용체 조절제의 생체이용률(예컨대, 경구 생체이용률)을 증가시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 적어도 하나의 하이드록실 모이어티(hydroxyl moiety)를 알킬(예컨대, 메틸), 알케닐, 아릴 또는 아르알킬 에스터로 교체하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에 따르면, 안드로겐 수용체 조절용 화합물을 선별하는 방법이 제공되되, 선별된 해당 화합물은 본 명세서의 어디에선가 기재된 바와 같은 화합물로부터 선택된다.
안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절은 포유류 세포에서 일어날 수 있다. 안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절은 포유동물에서 일어날 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다.
대안적으로, 투여는 포유동물에게 행해질 수 있다. 투여는 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증(예컨대, 케네디병), 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 적응증의 치료를 위하여 유효량으로 그리고 이를 필요로 하는 포유동물에게 행해질 수 있다.
포유류 세포는 인간 세포일 수 있다. 안드로겐 수용체 활성의 조절은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 활성을 저해하기 위한 것일 수 있다. 안드로겐 수용체 활성의 조절은 안드로겐 수용체 활성을 저해하기 위한 것일 수 있다. 조절은 생체내에서 일어날 수 있다. 안드로겐 수용체 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증(예컨대, 케네디병), 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것일 수 있다. 적응증은 전립선암일 수 있다. 전립선암은 거세 저항성 전립선암일 수 있다. 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 상이한 모든 형태는, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 적응증을 위하여 기타 치료방법과 조합하여 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 상이한 모든 형태는 수술에 의한 보강전(전), 보조(동안), 및/또는 애주번트(후) 요법, 방사선(근접치료 또는 외부 빔), 또는 기타 요법(예컨대, HIFU)으로서 그리고 화학요법, 안드로겐 절제, 항안드로겐 또는 기타 치료적 접근법과 조합하여 이용될 수 있다.
조합 요법에 관하여, 본 발명의 일 실시형태는 상기 질환 상태(예컨대, 안드로겐-독립적 전립선암 또는 케네디병) 중 어느 것인가를 치료하기 위하여 이용되거나 이용될 수 있는 하나 이상의 현재-이용되는 혹은 실험적 약리 요법과 구조 I의 화합물의 임의의 1종 이상의 조합을 제공한다. 상기 조합을 포함하는 방법, 용도 및 의약 조성물이 또한 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 구조 I의 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 의약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 안드로겐 수용체를 조절하기 위한(예컨대, 상기 병태(condition)들 중 어느 하나의 치료를 위한) 방법에 관한 것이다. 전술한 화학식 (I)의 화합물들 중 어느 하나, 추가의 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물(및 그의 용도)이 또한 제공된다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증 또는 노화관련 황반변성을 치료하기 위한 것이다.
주로 안드로겐 수용체의 N-말단에의 결합을 통해서 안드로겐 수용체와 간섭하는 것으로 여겨지는 개시된 화합물은 기존에 승인된 및 개발 중인 제제와 협력해서 사용할 경우 유익한 상승작용적 치료 효과를 입증할 것으로 예상된다. 즉, 서로 협력하여 제제들을 이용하는 생물학적 영향은 이들 각각의 개별적인 단순한 첨가제 효과보다 큰 생물학적 및 치료 효과를 생성한다.
따라서, 일 실시형태는, 약물 요법의 생물학적 작용 기전에 관계 없이 상기 질환 상태를 치료하기 위하여 이용되는 하나 이상의 현재-이용되는 혹은 실험적인 약물 요법과의 병용 요법(혹은 조합 요법)으로 개시된 화합물의 이용을 포함하며, 이러한 약물 요법은 제한 없이 안드로겐 수용체를 직접 혹은 간접적으로 저해하는 약물 요법, 사실상 세포 독성인 약물 요법 및 안드로겐의 생물학적 생성 혹은 기능을 간섭하는 약물 요법(이하 "다른 치료제")을 포함한다. "병용 요법"이란, 약리 효과가 서로 동시에 발생하도록 또는 동시에 발생하지 않는다면 그들의 효과가 동시발생보다 오히려 순차적으로 투여된 경우에도 서로 상승작용적이 되도록 동일 환자에서 하나 이상의 다른 치료제와 함께 구조 I의 화합물의 임의의 하나 이상의 투여를 의미한다.
이러한 투여는, 제한 없이, 사전 혼합된 제형으로서 하나 이상의 구조 I의 화합물과 하나 이상의 다른 안드로겐-차단 치료제를 포함하는 제형뿐만 아니라, 투약 전에 어떠한 혼합 없이도 별도의 제제로서 구조 I의 화합물의 하나 이상과 다른 치료제(들)의 하나 이상의 투약을 포함한다. 상기 질환 상태의 치료를 위한 다른 치료제와 병용한 구조 I의 화합물(들)의 투여는, 제한 없이, 정맥내 전달, 경구 전달, 복강내전달, 근육내 전달 또는 종양내 전달을 포함하는 임의의 투약 방법에 의한 투약을 포함한다.
본 발명의 다른 양상에 있어서, 다른 치료제의 하나 이상이 구조 I의 화합물(들)의 투여 전에 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 구조 I의 화합물(들)은 다른 치료제의 하나 이상과 공동 투여될 수 있다. 또 다른 양상에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제는 구조 I의 화합물(들)의 투여 후에 환자에게 투여될 수 있다.
하나 이상의 다른 치료제의 용량에 대한 구조 I의 화합물(들)의 용량의 비는, 1과 동일하거나 동일하지 않을 수 있고 따라서 최적 치료 유익을 얻기 위하여 변화될 수도 있다.
더욱 명확을 기하기 위하여 상기 질환 상태의 개선된 치료를 위한 하나 이상의 다른 치료제와 병용한 구조 I의 화합물(들)은 표 2에 표시된 화합물을 비롯하여, 구조 I의 구조를 가진 임의의 화합물을 포함할 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 치료제는, 제한 없이, 상기 질환 상태의 어느 하나의 약물 치료로서 이용하기 위하여 미국의 FDA에 의해 (또는 다른 곳에서 임의의 다른 규제 기관에 의해) 현재 승인되어 있거나 또는 상기 질환 상태와 관련된 임상 시험 프로그램의 일부로서 현재 실험적으로 이용되고 있는 임의의 약물 제제를 포함한다. 다른 약물 제제의 비제한적인 예는, 제한 없이, 안드로겐 수용체 LBD의 차단제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암의 치료로서 개발 중에 있는 엔잘루타마이드( enzalutamide )(4-(3-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아마이드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 안드로겐 수용체 LBD의 차단제, 및 CYP17 리아제 저해제인 것으로 여겨지고 또한 전립선암 세포에서 전체적인 안드로겐 수용체 수준을 저감시키는 것으로 여겨지는 갈레테론(Galeterone)으로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물(갈레테론은 전립선암의 치료로서 현재 개발 중에 있음); 안드로겐 수용체 LBD의 차단제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암의 치료제로서 개발 중인 ARN -509로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 안드로겐의 생산을 차단하는 것으로 여겨지고 전립선암의 치료용인, 아비라테론( abiraterone )(또는 CB-7630; (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-다이메틸-17-(피리딘-3-일)2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-도데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올)으로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 안드로겐 수용체 LBD의 차단제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암을 치료하기 위하여 이용되는, 바이칼루타마이드( bicalutamide )(N-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; AR LBD의 치료제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암을 치료하기 위하여 이용되는, 닐루타마이드(5,5-다이메틸-3-[4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-다이온)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 안드로겐 수용체 LBD의 차단제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암을 치료하기 위하여 이용되는 플루타마이 드(2-메틸-N-[4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-프로판아마이드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 안드로겐 수용체 LBD의 차단제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암을 치료하기 위하여 이용되는, 시프로테론 아세테이트(6-클로로-1β,2β-다이하이드로-17-하이드록시-3'H-사이클로프로파[1,2]프레그나-4,6-다이엔-3,20-다이온)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 세포독성 미세소관 제제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암을 치료하기 위하여 프레드니손과 병용하여 이용되는 도세탁셀( docetax )(탁소테레(Taxotere); 1,7β,10β-트라이하이드록시-9-옥소-5β,20-에폭시탁스-11-엔-2α,4,13α-트리틸 4-아세테이트 2-벤조에이트 13-{(2R,3S)-3-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-3-페닐프로파노네이트})로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 혈관 내피성장 인자 A(VEGF-A)를 확인하고 차단하며 전립선암을 치료하는데 이용될 수 있는 단클론성 항체인 베바시티주맙( Bevacizumab)(아바스틴(Avastin))으로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 히스톤 데아세틸라제 저해제로서 작용하는 것으로 여겨지고 현재 전립선암의 치료제로서 개발 중인, OSU -HDAC42((S)-(+)-N-하이드록시-4-(3-메틸-2-페닐부티릴아미노)-벤즈아마이드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 혈관 신생을 방지하기 위하여 혈관 인테그린 ανβ3에 대한 단클론성 항체인 것으로 여겨지고 전립선암의 치료용으로서 이용될 수 있는 비탁신(VITAXIN)으로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 다수 수용체 티로신 키나제(RTK)를 저해하는 것으로 여겨지고 전립선암의 치료용으로서 이용될 수 있는 수니투밉( sunitumib )(N-(2-다이에틸아미노에틸)-5-[(Z)-(5-플루오로-2-옥소-1H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드)으로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; edta 수용체를 차단하는 것으로 여겨지고 전립선암의 치료용으로서 이용될 수 있는 ZD-4054(N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐]피리딘-3-설폰아미드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 세포독성 미세소관 저해제인 것으로 여겨지고 현재 전립선암을 치료하는데 이용될 수 있는 카바지탁셀(Cabazitaxel)( XRP -6258)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 전립선암의 치료용의 면역치료제로서 현재 개발 중에 있는 CTLA-4에 결합되어 그의 활성을 차단하는 완전 인간 단클론성 항체인 MDX -010(이필리무맙( Ipilimumab ))으로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 안티센스제로서 HSP27을 표적화하는 것으로 여겨지고 현재 전립선암의 치료용으로서 이용될 수 있는 OGX 427로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 안티센스제로서 클루스테린을 표적화하는 것으로 여겨지는 OGX 011로서 알려져 있는 화학적 실체; 다이하이드로테스토스테론의 수준을 저감시키는 5-알파 리덕타제 저해제인 것으로 여겨지고 전립선암의 치료용으로서 이용될 수 있는, 피나스테라이드( finasteride )(프로스카(Proscar), 프로페시아(Propecia); N-(1,1-다이메틸에틸)-3-옥소-(5α,17β-4-아자안드로스트-1-엔-17-카복스아마이드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 다이하이드로테스토스테론의 수준을 저감시키는 5-알파 리덕타제 저해제인 것으로 여겨지고, 전립선암의 치료에 이용될 수 있는 두타스테라이드( dutasteride )(아보다트(Avodart); 5α,17β-N-{2,5 비스(트라이플루오로메틸) 페닐}-3-옥소-4-아자안드로스트-1-엔-17-카복스아마이드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 분자; 다이하이드로테스토스테론의 수준을 저감시키는 5-알파 리덕타제 저해제인 것으로 여겨지고, 전립선암의 치료에 이용될 수 있는 투로스테라이드( turosteride )((4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1,4a,6a-트라이메틸-2-옥소-N-(프로판-2-일)-N-(프로판-2일카바모일)헥사데카하이드로-1H-인데노[5,4-f]퀴놀린-7-카복스아마이드)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 다이하이드로테스토스테론의 수준을 저감시키는 5-알파 리덕타제 저해제인 것으로 여겨지고 전립선암의 치료에 이용될 수 있는 벡슬로스테라이드( bexlosteride )(LY-191,704; (4aS,10bR)-8-클로로-4-메틸-1,2,4a,5,6,10b-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-3-온)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 다이하이드로테스토스테론의 수준을 저감시키는 5-알파 리덕타제 저해제인 것으로 여겨지고 전립선암의 치료에 이용될 수 있는 이존스테라이드( izonsteride )(LY-320,236; (4aR,10bR)-8-[(4-에틸-1,3-벤조티아졸-2-일)설파닐-4,10b-다이메틸-1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-3(2H)-온)로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 다이하이드로테스토스테론의 수준을 저감시키는 5-알파 리덕타제 저해제인 것으로 여겨지고 전립선암의 치료용으로서 이용될 수 있는 FCE 28260으로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물; 다이하이드로테스토스테론의 수준을 저감시키는 5-알파 리덕타제 저해제인 것으로 여겨지고 전립선암의 치료용으로서 이용될 수 있는 SKF105,111로서 알려져 있는 화학적 실체 및 관련된 화합물을 포함한다.
따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 엔잘루타마이드, 갈레테론(Galeterone); ARN-509; 아비라테론, 바이칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드, 시프로테론 아세테이트, 도세탁셀, 베바시티주맙(아바스틴), OSU-HDAC42, 비탁신, 수니투밉, ZD-4054, 카바지탁셀(XRP-6258), MDX-010(이필리무맙), OGX 427, OGX 011, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 투로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 이존스테라이드, FCE 28260, SKF105,111, 라듐 233, 또는 이들의 관련된 화합물(들)이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하기 위한 전술한 의약 조성물(구조 I의 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 포함함) 중 어느 하나의 용도를 제공한다. 예를 들어 몇몇 실시형태에 있어서, 안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절은 포유류 세포에서 일어난다.
다른 실시형태에 있어서, 안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것이다. 예를 들어 몇몇 실시형태에 있어서, 적응증은 전립선암이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이고, 다른 실시형태에 있어서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 안드로겐 수용체(AR) 활성을 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 전술한 의약 조성물(구조 I의 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 포함함) 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어 몇몇 실시형태에 있어서, 안드로겐 수용체(AR) 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 적응증은 전립선암이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암인 반면, 다른 실시형태에 있어서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 실질적인 독성을 초래하는 일 없이 이용되어야 한다. 본 발명의 화합물의 독성은, 예를 들어, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 시험하여 치료 지수, 즉, LD50(모집단의 50%까지의 치사 용량)과 LD100(모집단의 100%까지의 치사 용량)의 비를 결정함으로써, 표준 수법을 이용해서 결정할 수 있다. 그러나 몇몇 환경에서, 예컨대, 중증의 질환 상태에서, 실질적인 과잉량의 조성물을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물은 일부 농도에서 독성일 수 있다. 적정 연구는 독성 및 비독성 농도를 결정하는데 이용될 수 있다. 독성은 기능적 AR을 발현하지 않는 음성 대조군으로서 PC3 세포를 이용해서 세포주 간에 특정 화합물의 또는 조성물의 특이성을 조사함으로써 평가될 수 있다. 동물 연구는 화합물이 다른 조직에 임의의 효과를 지닐 경우 적응증을 제공하는데 이용될 수 있다. AR을 표적화하는 전신 요법은 항안드로겐 및 안드로겐 불감 증후군이 치명적이 아니므로 아마도 다른 조직에 주된 문제를 초래하지 않을 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "대상체"는 인간, 비-인간 영장류, 포유동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상체는 전립선암, 유방암, 난소암, 침샘 암종, 또는 자궁내막암 등과 같은 암을 가진 것으로 의심되거나 당해 암을 가질 위험이 있을 수 있거나, 또는 여드름, 다모증, 탈모증, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 또는 노화관련 황반변성을 가진 것으로 의심되거나 당해 암을 가질 위험이 있을 수 있다. 전립선암, 유방암, 난소암, 침샘 암종, 또는 자궁내막암 등과 같은 각종 암의 진단 방법, 및 여드름, 다모증, 탈모증, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 또는 노화관련 황반변성에 대한 진단 방법, 및 예컨대, 전립선암, 유방암, 난소암, 침샘 암종, 또는 자궁내막암 등과 같은 암의 임상적 기술, 여드름, 다모증, 탈모증, 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 또는 노화관련 황반변성의 진단 및 임상적 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 또한 검정(assay)에서 그리고 연구 목적으로 이용될 수 있다. 이용되는 정의는 연구 목적으로 사용되는 다이하이드로테스토스테론(DHT) 또는 합성 안드로겐(R1881) 등과 같은 안드로겐에 의한 안드로겐 수용체(AR)의 리간드-의존적 활성화를 포함한다. AR의 리간드-독립적 활성화는, 예를 들어, 포스콜린(forskolin)(FSK)을 이용한 cAMP-의존적 단백질 키나제(PKA) 경로의 촉진에 의한 안드로겐(리간드)의 부재 시의 AR의 전사활성을 지칭한다. 본 발명의 몇몇 화합물 및 조성물은 ARE-루시페라제(ARE-luc)의 FSK 및 안드로겐(예컨대, R1881, 합성 안드로겐) 유도 둘 다를 저해할 수 있다. AR의 구성적 활성은 AR 리간드-결합 도메인을 결여하는 변이체를 스플라이싱하는 것을 의미한다. 이러한 화합물은, 리간드-결합 도메인을 결여하는 AR의 구성적으로 활성인 스플라이스 변이체뿐만 아니라 AR의 리간드-의존적 활성화 및 리간드-독립적 활성화 둘 다에 공통인 기전을 차단할 수 있다. 이것은 히트쇼크 단백질의 해리, 필수적인 번역후 변형(예컨대, 아세틸화, 인산화), 핵 전좌, 단백질-단백질 상호작용, 전사 복합체의 형성, 억제보체의 방출 및/또는 분해 증가를 비롯한 AR의 활성화에서의 임의의 단계를 수반할 수 있었다. 본 발명의 일부 화합물 및 조성물은 리간드-단독 활성을 저해할 수 있고, 리간드-의존적 활성화(예컨대, 리간드 결합 도메인(LBD)의 안드로겐에의 접근성)에 특이적인 기전을 간섭할 수 있다. 전립선암에 부가하여 많은 장애는 안드로겐 축(예컨대, 여드름, 다모증, 탈모증, 전립선 비대증)을 수반하고, 이 기전을 간섭하는 화합물은 이러한 병태를 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 일부 화합물 및 조성물은 단지 FSK 유도를 억제할 수 있고, AR의 리간드-독립적 활성화에 대한 특이적 저해제일 수 있다. 이들 화합물 및 조성물은 FSK 및/또는 PKA 활성 또는 AR에 대해 역할할 수 있는 임의의 하류 효과(예컨대, FSK가 AR 활성에 대한 강력한 효과를 가지는 MAPK 활성을 증가시킴)를 통상적으로 일으키는 일련의 이벤트를 저해할 수 있다. 그 예는 cAMP 및 또는 PKA의 저해제 또는 기타 키나제를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 화합물 및 조성물은 기본 수준의 AR 활성(PKA 경로의 촉진 혹은 안드로겐 없음)을 유도할 수 있다. 본 발명의 일부 화합물 및 조성물은 R1881 또는 FSK에 의한 유도를 증가시킬 수 있다. 이러한 화합물 및 조성물은 AR의 전사 또는 전이활성화를 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 일부 화합물 및 조성물은 안드로겐 수용체의 활성을 저해할 수 있다. 인터류킨-6(IL-6)은 또한 LNCaP 세포 내에서 AR의 리간드-독립적 활성화를 초래하며, FSK에 부가해서 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에서 이용하기 위한 화합물 또는 의약 조성물은 임플란트, 이식편, 보철, 스텐트 등과 같은 의료용 기기 혹은 기구에 의해서 투여될 수 있다. 또한, 이러한 화합물 또는 조성물을 함유하고 방출하도록 의도된 임플란트가 고안될 수 있다. 그 예는 소정 기간 동안 화합물을 방출하도록 적합화된 폴리머 재료로 만들어진 임플란트일 것이다.
용량값(dosage value)은 병태의 중증도를 완화시키도록 변화시킬 수 있음에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체를 위하여, 특정 용량 요법이 개인의 요구 및 조성물의 투여를 관리하거나 감시하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 시간 경과에 따라서 조절될 수 있다. 본 명세서에서 제시되는 용량 범위는 단지 예시적일 뿐, 의학 전문가에 의해 선택될 수 있는 용량 범위를 제한하지 않는다. 조성물 내 활성 화합물(들)의 양은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 등과 같은 인자에 따라서 변할 수 있다. 용량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 회분이 투여될 수 있거나, 수회 분할된 용량이 시간 경과에 따라서 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 경험에 의해서 표시된 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여 용이함 및 용량 균일화를 위하여 용량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 오판(orphan) 또는 핵 수용체(안드로겐 수용체 등과 같은 스테로이드 수용체 포함)의 기전을 조사하기 위하여 생체내 또는 시험관내 연구 용도(즉, 비임상)를 위하여 이용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 재조합 단백질, 배양액 중에 유지된 세포 및/또는 동물 모델을 이용해서 오판 및 핵 수용체의 활성화 및/또는 신호 전달 경로를 조사하기 위하여 생체내 또는 시험관내 연구용의 키트의 일부로서 혹은 개별적으로 이용될 수 있다.
본 발명의 각종 대안적인 실시형태 및 실시예가 본 명세서에 기재되어 있다. 이들 실시형태 및 실시예는 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이하의 실시예는 제한으로서 아니라 예시의 목적으로 제공된다.
실시예
모든 비수성 반응은 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에서 수행되었다. 플라스크에는 고무 셉타(rubber septa)를 끼우고, 반응은 달리 특정되지 않는 한 아르곤의 양압 하에 수행되었다. 스테인리스강제 주사기가 공기- 및 수분-민감성 액체를 이송하는데 이용되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 230 내지 400 메쉬 실리카겔을 이용해서 Still 등에 의해 기재된 바와 같이 수행되었다(Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org . Chem . 1978, 43, 2923). 박층 크로마토그래피는 형광 표시기(254㎚)가 주입된 0.25㎜ 230 내지 400 메쉬 실리카겔로 사전코팅된 알루미늄을 이용해서 수행되었다. 박층 크로마토그래피 플레이트는 자외광 및 "시바흐(Seebach)" 염색 용액(700㎖의 물, 10.5g의 황산세륨(IV) 사수화물, 15.0g의 몰리브데이토 인산, 17.5g의 황산)에 노출 후 히팅 건(~250℃)으로 가열(1분)함으로써 가시화되었다. 유기 용액은 25 내지 40℃에서 감압(15 내지 30 torr, 하우스 베큠(house vacuum))에서 부치() R-114 회전증발기 상에서 농축시켰다.
상업적 시약 및 용매들이 입수한 그대로 사용되었다. 추출 및 크로마토그래피에 이용된 모든 용매는 HPLC 등급이었다. 정상(normal-phase) Si 겔 셉 팩스(Sep paks)(상표명)는 워터스사(waters, Inc.)로부터 구입하였다. 박층 크로마토그래피 플레이트는 키젤겔(Kieselgel) 60F254였다. 모든 합성 시약은 시그마 알드리치사(Sigma Aldrich) 및 피셔 사이언티픽 캐나다(Fisher Scientific Canada)로부터 구입하였다.
양성자 핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼은 반전 프로브를 구비한 브루커(Bruker) 400을 이용해서 25℃에서 기록되었고, 브루커 400 분광기는 δ 스케일 상에 ppm(parts per million)으로 기록되며, NMR 용매(CDCl3: δ 7.24 (CHCl3)) 중 잔류 프로튬으로부터 참조된다. 탄소-13 핵자기공명(13C NMR) 스펙트럼은 브루커 400 분광기로 기록되었고, δ 스케일 상에 ppm으로 기록되며, 용매(CDCl3: δ 77.23)의 탄소 공명으로부터 참조된다. 스펙트럼 특성은 이하의 수순으로 표로 작성된다: 화학적 이동(δ, ppm); 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, br = 브로드); 결합 상수(J, Hz, 양성자의 수).
LNCaP 세포들은 이들이 FSK에 의한 AR의 리간드-의존적 및 리간드-독립적 활성화가 특성규명되어 있는 잘 분화된 인간 전립선암 세포이기 때문에 실험용으로 이용되었다(Nazareth et al 1996 J. Biol . Chem. 271, 19900-19907; 및 Sadar 1999 J. Biol . Chem. 274, 7777-7783). LNCaP 세포는 내인성 AR을 발현하고 전립선-특이 항원(PSA)을 분비한다(Horoszewicz et al 1983 Cancer Res. 43, 1809-1818). LNCaP 세포는 거세된 숙주에서 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 진행하는 잘 특성 규명된 이종이식 모델에서 종양으로서 또는 세포 배양액에서 단층으로서 성장될 수 있다(Sato et al 1996 J. Steroid Biochem . Mol . Biol. 58, 139-146; Gleave et al 1991 Cancer Res. 51, 3753-3761; Sato et al 1997 Cancer Res. 57, 1584-1589; 및 Sadar et al 2002 Mol . Cancer Ther. 1(8), 629-637). R1881(합성 안드로겐)은, 불안정한 생리적인 리간드 다이하이드로테스토스테론(DHT)과 관련된 문제를 회피하고 안정적이기 때문에 이용된다.
광범위하게 이용되어온 하나의 충분히 특성 규명된 ARE-유도 리포터 유전자 작제물은 수개의 ARE를 함유하고 FSK뿐만 아니라 안드로겐에 의해 고도로 유도 가능한 PSA(6.1 kb) 증강자/촉진자이다(Ueda et al 2002 A J. Biol . Chem. 277, 7076-7085).
실시예 1
(S)-4-(2-(4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀의 합성
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 1750㎎, 43.80 m㏖, 1.0 당량)을 무수 다이메틸 폼아마이드(30㎖) 중 비스페놀 A(10000㎎, 43.80 m㏖, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 서서히 첨가하고, 이 내용물을 20분 동안 아르곤의 분위기 하에 교반하였다. (R)-(+)-4-클로로메틸-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란 98%(7.10㎖, 52.56 m㏖, 1.2 당량)를 주사기를 통해서 첨가하고, 이 혼합물을 70 내지 80℃에서 40시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이 반응물을 염화암모늄의 포화 용액(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 탈이온수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3560㎎, 24%, 25 내지 30% 전환율)을 발포물로서 제공하였다.
실시예 2
(S)-2,2-다이메틸-4-((4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1,3-다이옥솔란의 합성
수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 391㎎, 9.78 m㏖, 1.5 당량)을 무수 다이메틸 폼아마이드(15㎖) 중 (S)-4-(2-(4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페놀(2230㎎, 6.52 m㏖, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 서서히 첨가하고, 이 내용물을 아르곤의 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 무수 다이메틸 폼아마이드(5㎖) 중 (2R)-(-)-글라이시딜 토실레이트 98%(2230㎎, 9.78 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 주사기를 통해서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이 반응을 염화암모늄의 포화 용액(10㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 상을 탈이온수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 20% 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.53g, 94%)을 맑은 발포물로서 제공하였다.
실시예
3
(R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올의 합성
아세토나이트릴(25㎖) 중 (S)-2,2-다이메틸-4-((4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1,3-다이옥솔란(2530㎎, 6.34 m㏖, 1 당량)의 용액에 CeCl3·7H2O(5910㎎, 15.87 m㏖, 2.5 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 환류시켰다. 얻어진 백색 페이스트를 여과시키고 에틸 아세테이트로 세척하고, 맑은 현탁액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔(용리액: 에틸 아세테이트 중 20% 헥산 내지 100% 에틸아세테이트) 및 Si 겔 셉 팩(Sep pak)(10g, 용리액: 에틸 아세테이트 중 50% 헥산 내지 80% 에틸아세테이트) 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2250㎎, 90%)을 투명한 발포물로서 제공하였다.
실시예 4
(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-
클로로
-2-
하이드록시프로폭시
)
페닐
)프로판-2-일)
페녹시
)-2-
하이드록시프로필
아세테이트의 합성
-78℃에서 무수 다이클로로메탄(8.0㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(1000㎎, 2.53 m㏖)의 용액에 2,6-루티딘(590㎕, 5.06 m㏖) 및 염화아세트산(144㎕, 2.02 m㏖)을 적가방식으로 연속하여 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고, 15분 동안 교반하고 나서, 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 27%)을 점착성 고체로서 제공하였다.
도 1a 내지 도 1c는 표제의 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-2-하이드록시프로필 아세테이트에 대한 1H 및 13C-NMR 데이터를 도시한다.
실시예 5
(S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-(((S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올의 합성
아세톤(8.0㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(1000㎎, 2.53 m㏖)의 용액에 2,2-다이메톡시프로판(630㎕, 5.06 m㏖) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 14시간 후, 이 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고 15분 동안 교반하고 나서, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다.
실시예 6
(S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-(((S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트의 합성
무수 피리딘(6.0㎖) 중 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-(((S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올(850㎎, 1.95 m㏖)의 용액에 무수 아세트산(280㎕, 2.93 m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 연속해서 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고 15분 동안 교반하고 나서, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 7
(S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트의 합성
무수 아세토나이트릴(8.0㎖) 중 조질의 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-(((S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트의 용액에 비스무트 트라이플레이트(300㎎, 0.46 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트로 2회 분배시켰다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 2% 내지 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(734㎎, 86%)을 점착성 고체로서 제공하였다.
도 2a 내지 도 2c는 표제의 화합물 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((R)-2,3-다이하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-일 아세테이트에 대한 1H 및 13C-NMR 데이터를 도시한다.
실시예 8
(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트의 합성
무수 피리딘(6.0㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(500㎎, 1.27 m㏖)의 용액에 무수 아세트산(605㎕, 6.35 m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 연속하여 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고, 15분 동안 교반하고 나서, 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(621㎎, 94%)을 점착성 고체로서 제공하였다.
추가의 실시형태에 있어서, 표제의 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트는 이하의 반응식을 통해서 합성될 수 있다.
무수 아세트산(4.3g, 41.7 m㏖)을 수욕 중에서 무수 피리딘(24㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(2.8g, 6.95 m㏖) 및 DMAP(30㎎, 0.25m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 그 후에 물(2 x 40㎖)에 이어서, 냉 수성 1M HCl(40㎖), 포화 NaHCO3(40㎖) 및 물(40㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Mg2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 옅은 황색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.30g, 수율 91.5%)을 무색의 점성 오일로서 제공하였다.
도 3a 내지 도 3b는 표제의 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H 및 13C-NMR 데이터를 도시한다.
실시예 9
(R)-3-(4-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올의 합성
실온에서 무수 다이메틸 폼아마이드(35㎖) 중 비스페놀 A(10g, 43.84 m㏖, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(9.1g, 65.76 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에 20분 동안 교반하였다. R (+) 글라이시돌(3.8㎖, 56.99 m㏖, 1.3 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 70 내지 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(10㎖)의 포화 용액을 얻어진 등갈색 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15㎖)로 추출하였다. 유기 상을 탈이온수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 40% 내지 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.77g, 28%)을 맑은 발포물로서 제공하였다.
실시예 10
(R)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올의 합성
실온에서 무수 아세토나이트릴(35㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(3.77g, 12.49 m㏖, 1.0 당량)의 교반 용액에 탄산세슘(6.1g, 18.73 m㏖, 1.5 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 무수 아세토나이트릴(8㎖) 중 (2R)-(-)-글라이시딜 토실레이트 98%(4.3g, 18.73 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 주사기를 통해서 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 30℃에서 120시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄(5㎖)의 포화 용액에 의해 실온에서 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 상을 탈이온수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고 나서, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 5% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.1g, 91%)을 투명한 발포물로서 제공하였다.
실시예 11
(S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트의 합성
무수 피리딘(15.0㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(3000㎎, 8.37 m㏖)의 용액에 무수 아세트산(1.97㎖, 20.92 m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 연속해서 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고, 15분 동안 교반하고 나서, 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.3g, 89%)을 점착성 고체로서 제공하였다.
도 4a 내지 도 4c는 표제의 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H 및 13C-NMR 데이터를 도시한다.
실시예 12
(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트의 합성
아세토나이트릴(6㎖) 중 (S)-3-(4-(2-(4-((R)-옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트(180㎎, 0.41 m㏖, 1 당량)의 용액에 CeCl3·7H2O(227㎎, 0.61 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 얻어진 백색 페이스트를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 나서, 맑은 현탁액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 중 20% 헥산 내지 60% 에틸아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(172㎎, 88%)을 점착성 물질로서 제공하였다.
도 5a 내지 도 5c는 표제의 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이아세테이트에 대한 1H, 13C 및 13C APT NMR 스펙트럼이다.
실시예 13
(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트:
무수 피리딘(6.0㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(700㎎, 1.77 m㏖)의 용액에 숙신산 무수물(710㎎, 7.10 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고, 15분 동안 교반하고 나서, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄 중 5% 내지 30% 메탄올)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다.
표제의 화합물이 분자식은 또한 다음과 같이 예시될 수 있다:
도 6a 내지 도 6c는 표제의 화합물 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 1H, 13C 및 13C APT NMR 스펙트럼이다.
도 6d 및 도 6e는 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올 트라이숙시네이트에 대한 ESI MS 분광 사진이다.
실시예 14
(2S)-1-
클로로
-3-(4-(2-(4-(
옥시란
-2-
일메톡시
)
페닐
)프로판-2-일)
페녹시
)프로판-2-올의 합성
아세토나이트릴(30㎖) 중 라세미 유도체 비스페놀 A 다이글라이시딜 에터(13.30g, 39.27 m㏖, 1 당량)의 용액에 CeCl3·7H2O(7.30g, 19.63 m㏖, 1/2 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 얻어진 백색 페이스트를 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고 나서, 맑은 현탁액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 (2S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올(2.12g, 14%)을 옅은 액체로서 제공하였다.
실시예 15
1-(tert-뷰톡시)-3-(4-(2-(4-(3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올의 합성
t-부탄올(5㎖) 중 라세미 1-클로로-3-(4-(2-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올(300㎎, 0.8 m㏖, 1 당량)의 용액에 고체 비스무트(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(10㎎, 0.015 m㏖, 1/50 당량)를 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨(0.5㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 탈이온수(2 x 10㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고 나서, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 40% 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 1-(tert-뷰톡시)-3-(4-(2-(4-(3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올(100㎎, 28%)을 발포물로서 제공하였다.
실시예 16
(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-
클로로
-2-(
프로피오닐옥시
)
프로폭시
)
페닐
)프로판-2-일)
페녹시
)프로판-1,2-
다이일
다이프로피오네이트의
합성
프로판산 무수물(4.3g, 41.7 m㏖)을 수욕 중에서 무수 피리딘(24㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(2.8g, 6.95 m㏖) 및 DMAP(30㎎, 0.25m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 나서, 물(2 x 40㎖)에 이어서, 냉 수성 1M HCl(40㎖), 포화 NaHCO3(40㎖) 및 물(40㎖)로 순차 세척하였다. 유기 상을 Mg2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후 농축시켜 밝은 황색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.30g, 수율 91.5%)을 무색의 점성 오일로서 제공하였다.
도 15a 및 도 15b는 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-(프로피오닐옥시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이프로피오네이트의 1H 및 13C NMR 스펙트럼이다.
실시예
17
(S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(뷰티릴옥시)-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이뷰티레이트의 합성
부탄산 무수물(4.3g, 41.7 m㏖)을 수욕에서 무수 피리딘(24㎖) 중 (R)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이올(2.8g, 6.95 m㏖) 및 DMAP(30㎎, 0.25m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(2 x 40㎖), 그 후 냉 수성 1M HCl(40㎖), 포화 NaHCO3(40㎖) 및 물(40㎖)로 순차로 세척하였다. 유기 상을 Mg2SO4 위에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 밝은 갈색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.30g, 수율 91.5%)을 무색의 점성 오일로서 제공하였다.
도 16a 및 도 16b는 (S)-3-(4-(2-(4-((S)-2-(뷰티릴옥시)-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이뷰티레이트의 1H 및 13C NMR 스펙트럼이다.
실시예 18
1-메톡시-3-(4-(2-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올의 합성
메탄올(5㎖) 중 라세미 유도체 비스페놀 A 다이글라이시딜 에터(500㎎, 1.46 m㏖, 1당량)의 용액에 고체 에르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(90㎎, 0.146 m㏖, 1/10 당량)를 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨(1㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 증발시키고 나서, 잔사를 다이클로로메탄(3 x 5㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 탈이온수(2 x 5㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10% 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(128㎎, 23%)을 옅은 발포물로서 제공하였다.
실시예 19
1-클로로-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올의 합성
아세토나이트릴(2㎖) 중 라세미 유도체 1-메톡시-3-(4-(2-(4-(옥시란-2-일메톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올(64㎎, 0.17 m㏖, 1 당량)의 용액에 CeCl3·7H2O(96㎎, 0.25 m㏖, 1.5 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 얻어진 백색 페이스트를 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고 나서, 맑은 현탁액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(70㎎, 99%)을 옅은 발포물로서 제공하였다.
실시예 20
1-클로로-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 비스프로피오네이트의 합성
(S)-3-(4-(2-(4-((S)-3-클로로-2-(프로피오닐옥시)프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-1,2-다이일 다이프로피오네이트에 대해서 실시예 17에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
도 14a 및 도 14b는 1-클로로-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올 비스프로피오네이트의 1H 및 13C NMR 스펙트럼이다.
실시예 21
(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트의 합성
무수 피리딘(1.0㎖) 중 (S)-1-클로로-3-(4-(2-(4-((S)-2-하이드록시-3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)프로판-2-올(15㎎, 0.036 m㏖)의 용액에 무수 아세트산(9㎕, 0.091 m㏖) 및 촉매량의 DMAP를 연속해서 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 반응 중지시키고, 15분 동안 교반하고 나서, 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하여, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 헥산 중 10 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 점착성 고체로서 제공하였다.
도 7a 내지 도 7c는 표제의 화합물 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 1H, 13C 및 13C APT NMR 스펙트럼이다.
도 6d 및 도 6e는 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트에 대한 ESI MS 분광사진이다.
화합물의 시험관내 활성
실시예 22
LNCaP(2.4x104 세포/웰) 세포를 24-웰 플레이트에 하룻밤 파종하고 나서 혈청-무함유, 적색 페놀-무함유 배지에서 PSA(6.1kb)-루시페라제 플라스미드(0.25 ㎍/웰)로 감염시켰다. 다음날, 세포를 1시간 동안 본 발명의 화합물로 전처리하고 나서 합성 안드로겐인 R1881(1nM)을 첨가하여 안드로겐 수용체를 전사활성화시켰다. R1881을 이용한 48시간 인큐베이션 후, 세포를 수거하고, 상대 루시페라제 활성을 안드로겐 수용체 전사 활성에 대한 독출로서 결정하였다. 시험 화합물을 각종 농도에서 세포에 첨가하고 각 처리에 대한 활성을 예상되는 최대 활성 유도(시험 화합물의 부재 하에, 비히클 단독)로 정규화하였다. 감염 실험은 3벌의 웰을 이용해서 수행하였다.
도 8은 비교 화합물 A 및 B에 대한 본 발명의 각종 화합물(7c, 3c 및 13b)의 시험관내 용량 반응을 제시한다.
도 8에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 시험된 화합물의 각각은 용량 반응(dose response)을 나타내었다.
또한, 독성은 현미경 조사와 단백질 수준의 감소 둘 다에 의해 평가되었다. 용해도는 거시적으로(탁한 매질) 그리고 미시적으로(알갱이 혹은 결정의 형성) 둘 다 평가되었다.
이와 같이 해서, 시험된 화합물
는, 본 명세서에 개시된 치료방법에서 유효하고 5μM, 10μM 및 20μM에서의 용량 반응을 입증하였다.
실시예 23
실시예 22에 개요된 바와 같은 추가의 실험은, 본 발명의 특정 화합물의 용량 반응을 평가하기 위하여 PSA-루시페라제 플라스미드로 감염된 LNCaP 세포로 행하였다.
본 발명의 화합물은 실시예 22에서와 같이 화합물 A 및 B와 비교되었다:
평가된 본 발명의 화합물은 다음과 같았다:
(S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-
아세톡시
-3-
클로로프로폭시
)
페닐
)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트(실시예 21)
도 9는 비교 화합물 A 및 B에 대한 본 발명의 각종 화합물(1c, 3c 7c, 및 (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-아세톡시-3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)-3-메톡시프로판-2-일 아세테이트(실시예 21))의 시험관내 용량 반응을 나타낸다.
이하의 표 4는 또한 도 9에 포함된 데이터를 예시하며, 본 발명의 화합물이 용량 반응을 나타내는 것을 입증한다.
[표 4]
실시예 24
생존율 및 증식 검정을 행하여, 본 발명의 전구약물의 화합물이 그의 활성 화합물보다 2배 강력한 것을 입증하고 있다.
본 발명의 화합물:
프로토콜: 알라마블루(AlamarBlue)를 이용한 증식 검정, 여기서 안드로겐-의존적 증식율 %는 기준 수준과 비교해서 R1881에 대한 반응에서의 LNCaP 세포의 증식율을 나타낸다. PC3 세포는 기능성 안드로겐 수용체를 발현하지 못하고, 생존율 %는 안드로겐 수용체와 관련 없는 세포독성 혹은 부정확한 효과의 적응증을 제공한다.
생존율 및 증식 검정. PC3 및 LNCaP 세포는 각각의 배지 + 0.5% FBS에서 96-웰 플레이트에 평판배양하였다. 다음 날, PC3 세포는 2일 동안 화합물 A 또는 화합물 7c의 농도를 증가시키면서 비히클로 처리하고, LNCaP 세포는 3일 동안 0.1nM R1881로 처리하기 전에 1시간 동안 비히클 및 화합물 A로 전처리하였다. 세포 생존율은 알라마블루 세포 생존율 검정(alamarBlue Cell Viability Assay)(인비트로젠사(Invitrogen))을 이용해서 제조사의 프로토콜에 따라서 측정하였다.
그 결과는 도 10에 예시되어 있으며, 본 발명의 전구약물의 화합물(즉 7c)이 활성 화합물(즉 화합물 A)보다 2배 강력한 것을 입증한다.
실시예 25
이종이식 실험
피하 종양을 보유하는 수컷 NOD-SCID 마우스는 종양 용적이 대략 100 ㎜3이 되었을 때 거세하였다.
LNCaP 이종이식물을 보유하는 동물에게는 화합물 7c, 화합물 A, 또는 10%DMSO/옥수수유 비히클 대조군을 경구 섭식에 의해 매일 투여하였다.
종양은 캘리퍼스를 이용해서 측정되었고, 용적은 식 (LxWxH)*0.5236을 적용해서 계산하였다.
도 11로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물(즉 화합물 7c)은 종양 용적을 저감시키는데 유효하다.
또한, 도 11은 본 발명의 전구약물 화합물(즉 화합물 7c)이 이종이식 마우스 모델에서 종양 용적을 저감시킴에 있어서 그의 활성 화합물(즉 화합물 A)보다 더 유효한 것을 입증한다.
실시예 26
추가의 이종이식 실험
피하 종양을 보유하는 수컷 NOD-SCID 마우스는 종양 용적이 대략 100 ㎜3이 되었을 때 거세하였다.
LNCaP 이종이식물을 보유하는 동물에게는 55.23 ㎎/kg 체중의 화합물 7c 또는 CMC/10%DMSO/트윈-20(Tween-20) 비히클 대조군을 경구 섭식에 의해 매일 투여하였다.
종양은 캘리퍼스를 이용해서 측정되었고, 용적은 식 (LxWxH)*0.5236수컷을 적용해서 계산하였다.
도 12로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물(즉 화합물 7c)의 전구약물 입체이성질체는 종양 용적을 저감시키는데 유효하다.
실시예 27
본 발명의 전구약물의 IC50
표 5는 화합물 A과 비교해서 본 발명의 각종 전구약물의 IC50을 예시한다.
도 13은 본 발명의 각종 화합물의 IC50을 더욱 예시한다.
[표 5]
참조에 의한 편입
본 명세서에게 인용되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 미국 특허, 미국특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물 모두는 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
실시형태의 양상들은, 필요한 경우, 더욱 추가의 실시형태를 제공하기 위하여, 본 명세서에 참고로 편입되는 각종 특허, 출원 및 간행물의 개념을 이용하도록 변형될 수 있다. 위에서 상세히 기술된 설명에 비추어 실시형태에 대해서 이들 및 기타 변화가 이루어질 수 있다.
Claims (46)
- 하기 구조 (Ic)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
여기서,
R1은 하이드록실, 또는 -OC(=O)R13이며;
R2는 하이드록실, 또는 -OC(=O)R13이며;
R3는 하이드록실, 할로, 또는 -OC(=O)R13이고;
상기 할로는 F, Br, 및 I로 구성되는 그룹으로부터 선택되며,
R8는 메틸이며;
R9는 메틸이고;
R11a, R11b, R11c 및 R11d 는 각각 독립적으로 H이며;
R13은 C1-C6 알킬이며;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 1이고;
상기 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 -OC(=O)R13이며;
상기 R1과 R2가 모두 하이드록실이면, 상기 R3는 -OC(=O)CH3 가 아니다. - 제1항에 있어서, R3은 할로인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R3은 플루오로인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 R13은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 R13은 메틸인, 화합물.
- 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군에서 선택된 중 적어도 하나의 적응증을 치료하기 위한 용도의 의약 조성물에 있어서,
제1항의 화합물; 및
약학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는, 의약 조성물. - 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군에서 선택된 중 적어도 하나의 적응증을 치료하기 위한 용도의 의약 조성물에 있어서,
제1항의 화합물;
약학적으로 허용 가능한 담체; 및
엔잘루타마이드(enzalutamide), 갈레테론(galeterone), ARN-509 (4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드), 아비라테론(abiraterone), 바이칼루타마이드(bicalutamide), 닐루타마이드(nilutamide), 플루타마이드(flutamide), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 도세탁셀(docetax), 베바시티주맙(Bevacizumab), OSU-HDAC42((S)-(+)-N-하이드록시-4-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-벤즈아마이드), 혈관 인테그린 ανβ3에 대한 단클론성 항체(monoclonal antibody against the vascular integrinαvβ3), 수니투밉(sunitumib), ZD-4054(zibotentan), 카바지탁셀(Cabazitaxel)(XRP-6258), MDX-010(이필리무맙(Ipilimumab)), OGX 427(apatorsen), OGX 011(custirsen), 피나스테라이드(finasteride), 두타스테라이드(dutasteride), 투로스테라이드(turosteride), 벡슬로스테라이드(bexlosteride), 이존스테라이드(izonsteride), FCE 28260((1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-9a,11a-디메틸-7-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로판-2-일)-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-도데카하이드로인데노[5,4-f]퀴놀린-1-카르복사미드), SKF105,111(17β-(디-이소프로필-아미노카르보닐)안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산), 라듐 233 및, 그의 관련된 화합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 추가의 치료제;를 포함하는 의약 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 추가의 치료제는,
전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 또는 노화관련 황반변성을 치료하기 위한 것인, 의약 조성물. - 삭제
- 안드로겐 수용체 활성의 조절에 반응하는 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법에 있어서,
제1항의 화합물을 그것을 필요로 하는 '인간을 제외한 동물'에게 투여하는 것을 포함하며,
상기 상태 또는 질병은,
전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제12항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제12항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
거세 저항성 전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제12항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
안드로겐-의존적 전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제16항에 있어서,
엔잘루타마이드(enzalutamide), 갈레테론(galeterone), ARN-509 (4-(7-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드), 아비라테론(abiraterone), 바이칼루타마이드(bicalutamide), 닐루타마이드(nilutamide), 플루타마이드(flutamide), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 도세탁셀(docetax), 베바시티주맙(Bevacizumab), OSU-HDAC42((S)-(+)-N-하이드록시-4-(3-메틸-2-페닐-부티릴아미노)-벤즈아마이드), 혈관 인테그린 ανβ3에 대한 단클론성 항체(monoclonal antibody against the vascular integrinαvβ3), 수니투밉(sunitumib), ZD-4054(zibotentan), 카바지탁셀(Cabazitaxel)(XRP-6258), MDX-010(이필리무맙(Ipilimumab)), OGX 427(apatorsen), OGX 011(custirsen), 피나스테라이드(finasteride), 두타스테라이드(dutasteride), 투로스테라이드(turosteride), 벡슬로스테라이드(bexlosteride), 이존스테라이드(izonsteride), FCE 28260((1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-9a,11a-디메틸-7-옥소-N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로판-2-일)-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-도데카하이드로인데노[5,4-f]퀴놀린-1-카르복사미드), SKF105,111(17β-(디-이소프로필-아미노카르보닐)안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산), 라듐 233 및, 그의 관련된 화합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 추가의 치료제;를 더 포함하는 의약 조성물. - 제17항에 있어서,
상기 추가의 치료제는,
전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증, 또는 노화관련 황반변성을 치료하기 위한 것인, 의약 조성물. - 삭제
- 안드로겐 수용체 활성의 조절에 반응하는 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법에 있어서,
제16항의 의약 조성물을 그것을 필요로 하는 '인간을 제외한 동물'에게 투여하는 것을 포함하며,
상기 상태 또는 질병은,
전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 침샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭종, 다낭성 난소병, 성조숙증, 척수 및 안구 근육 위축증 및 노화관련 황반변성으로 이루어진 군에서 선택되는, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제20항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제20항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
거세 저항성 전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제20항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
안드로겐-의존적 전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제24항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 제24항에 있어서,
상기 상태 또는 질병은,
거세 저항성 전립선암 또는 안드로겐-의존적 전립선암인, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 방법. - 삭제
- 삭제
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WO2023046283A1 (en) | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) | Compounds and their use in a method for modulating ar (androgen receptor) transcriptional activity |
Family Cites Families (47)
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US4369298A (en) | 1980-05-27 | 1983-01-18 | Tokuyama Soda Kabushiki Kaisha | Novel cured resin, process for production thereof, and lens composed of said resin from bis(alkyleneoxyphenyl)-diacrylate, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl ether, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl carbonate monomers |
EP0056175B1 (en) | 1981-01-13 | 1985-05-02 | Teijin Limited | Ion-permeable composite membrane and its use in selective separation |
PL135932B2 (en) | 1983-11-04 | 1986-01-31 | Politechnika Warszawska | Process for manufacturing polyfunctional polyols |
US5753730A (en) | 1986-12-15 | 1998-05-19 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Plastic lenses having a high-refractive index, process for the preparation thereof and casting polymerization process for preparing sulfur-containing urethane resin lens and lens prepared thereby |
EP0290860B1 (en) | 1987-04-27 | 1995-01-25 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Thermosetting resin composition |
KR910003821B1 (ko) | 1987-06-01 | 1991-06-12 | 더 다우 케미칼 캄파니 | 하이드록시방향족 화합물의 프로파르길 에테르를 제조하는 방법 |
US5155196A (en) | 1987-06-01 | 1992-10-13 | The Dow Chemical Company | Polymer resulting from the cure of a preformed chromene-containing mixture |
DE3821585A1 (de) | 1987-09-13 | 1989-03-23 | Hoechst Ag | Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch und daraus hergestelltes strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial fuer hochenergetische strahlung |
US4855184A (en) | 1988-02-02 | 1989-08-08 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Radiation-curable protective coating composition |
DE3939760A1 (de) | 1989-12-01 | 1991-06-06 | Bayer Ag | Verfahren zur lackierung von kunststoffen, lackierte kunststoffe und die verwendung von hierzu geeigneten haftvermittlern |
EP0515128A1 (en) | 1991-05-23 | 1992-11-25 | Konica Corporation | Silver halide color photographic light-sensitive material |
JPH0649473A (ja) | 1992-08-04 | 1994-02-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 冷媒組成物 |
DE4323512A1 (de) | 1992-09-01 | 1994-04-28 | Agfa Gevaert Ag | Fotografisches Aufzeichnungsmaterial |
JPH09176240A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-07-08 | Mitsubishi Chem Corp | 光重合性組成物 |
JPH10133427A (ja) * | 1996-11-05 | 1998-05-22 | Fuji Xerox Co Ltd | 静電潜像現像用キャリア、静電潜像現像剤及び画像形成方法 |
JPH10316803A (ja) | 1997-05-16 | 1998-12-02 | Teijin Chem Ltd | 難燃性樹脂組成物 |
IL125840A (en) | 1997-08-22 | 2002-12-01 | Teijin Chemicals Ltd | Bromine compound production method |
JPH11166087A (ja) | 1997-12-04 | 1999-06-22 | Teijin Chem Ltd | 難燃性樹脂組成物 |
WO2000001813A2 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-13 | The University Of British Columbia | Peptide inhibitors of androgen-independent activation of androgen receptor |
US6218430B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-04-17 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Vitamin D3 mimics |
JP3795679B2 (ja) | 1998-09-01 | 2006-07-12 | 帝人化成株式会社 | 臭素化合物の製造方法 |
AU775928B2 (en) | 1999-10-14 | 2004-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystallographic structure of the androgen receptor ligand binding domain |
US6534621B2 (en) | 2000-05-18 | 2003-03-18 | Dow Global Technologies Inc. | Process for manufacturing a hydroxyester derivative intermediate and epoxy resins prepared therefrom |
US6472436B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-10-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for protecting cells from amyloid toxicity and for inhibiting amyloid protein production |
US6756400B2 (en) | 2000-08-31 | 2004-06-29 | Theravance, Inc. | Sodium channel modulators |
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