KR101726648B1 - 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101726648B1 KR101726648B1 KR1020160024077A KR20160024077A KR101726648B1 KR 101726648 B1 KR101726648 B1 KR 101726648B1 KR 1020160024077 A KR1020160024077 A KR 1020160024077A KR 20160024077 A KR20160024077 A KR 20160024077A KR 101726648 B1 KR101726648 B1 KR 101726648B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- pyrazol
- methoxy
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 101100276976 Drosophila melanogaster Drak gene Proteins 0.000 title abstract 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- -1 N4- (5- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-N2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- IADPOTOXWBEFEP-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1h-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)C=1C=C(C#N)NN=1 IADPOTOXWBEFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMMWNTHAIOJBSD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-n-(2,3-dimethylphenyl)-2-n,2-n-dimethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC(Cl)=CC(NC=2C(=C(C)C=CC=2)C)=N1 GMMWNTHAIOJBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101000661821 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 17A Proteins 0.000 description 20
- 102100037955 Serine/threonine-protein kinase 17A Human genes 0.000 description 20
- 101000661819 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 17B Proteins 0.000 description 19
- 102100037959 Serine/threonine-protein kinase 17B Human genes 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC#N MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUBANRZFRGDOJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfonylmethyl)aniline Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 HUBANRZFRGDOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YIDCITOHTLPMMZ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1h-pyrazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NN1 YIDCITOHTLPMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXWDVWSJMDFNQY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1h-pyrazole Chemical compound C1CC1C1=CC=NN1 TXWDVWSJMDFNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBNLNXLAIMQSTR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole Chemical compound CCC1=CC=NN1 CBNLNXLAIMQSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZICRALLMHKILDG-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-pyrazole Chemical compound CC(C)C1=CC=NN1 ZICRALLMHKILDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 3
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOYWUYIBEXFRFH-UHFFFAOYSA-N 3-oxopentanenitrile Chemical compound CCC(=O)CC#N KOYWUYIBEXFRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXDGPQLEVYSXNL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound CCC1=CC(N)=NN1 AXDGPQLEVYSXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- MJMQKFKECIRGFR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(CC)NCC Chemical compound C(C)(C)N(C(C)C)CC.C(CC)NCC MJMQKFKECIRGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOQETSLMWADBJ-UHFFFAOYSA-N COc1c(Nc2n[nH]c(C3CC3)c2)nc(Nc(cc2)ccc2C#N)nc1 Chemical compound COc1c(Nc2n[nH]c(C3CC3)c2)nc(Nc(cc2)ccc2C#N)nc1 PYOQETSLMWADBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102100039694 Death-associated protein 1 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000886250 Homo sapiens Death-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 2
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1Cl ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVSNZALDJKNFPO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1Cl BVSNZALDJKNFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1CC1 SDARMQNRQJBGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGUHSKPKSHQOK-UHFFFAOYSA-N 3-oxoheptanenitrile Chemical compound CCCCC(=O)CC#N RIGUHSKPKSHQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZGTORDNRVMIN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxopentanenitrile Chemical compound CC(C)C(=O)CC#N VKZGTORDNRVMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDQZXUHSGVBRM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=NC=N1 OMDQZXUHSGVBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVAGCQKBDMKPG-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1C(N)=CC(C2CC2)=N1 MXVAGCQKBDMKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSBBZDRQQVATI-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound CC(C)C1=CC(N)=NN1 INSBBZDRQQVATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRYBQUHJRIMJO-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound CCCC1=CC(N)=NN1 SNRYBQUHJRIMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHBXGHWSVIBUCQ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=NN1 ZHBXGHWSVIBUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUIFPQXRTHIHOP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc(Nc(nc(Nc(cc2)ccc2S(C)(=O)=O)nc2)c2OC)n[nH]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc(Nc(nc(Nc(cc2)ccc2S(C)(=O)=O)nc2)c2OC)n[nH]1 XUIFPQXRTHIHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUPXXFHBGAWGJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc(Nc(nc(Nc(cc2)ccc2S(C)(=O)=O)nc2)c2OC)n[nH]1 Chemical compound CC(C)c1cc(Nc(nc(Nc(cc2)ccc2S(C)(=O)=O)nc2)c2OC)n[nH]1 AGUPXXFHBGAWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMUDZJXPMUNAL-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Nc2nc(Cl)ncc2OC)n[nH]1 Chemical compound Cc1cc(Nc2nc(Cl)ncc2OC)n[nH]1 OMMUDZJXPMUNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 101000990986 Homo sapiens Myosin regulatory light chain 12A Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100030329 Myosin regulatory light chain 12A Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034310 Potassium voltage-gated channel subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710193485 Potassium voltage-gated channel subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019892 Stellar Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
본 발명은 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 DRAK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, DRAK에 대하여 효과적인 억제활성을 나타내어 이로부터 유발되는 질환, 대표적으로 암 및 종양의 치료에 유용한 효과가 있다.
Description
신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 DRAK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
세포자멸사(apoptosis)는 생물체의 발현, 성장 및 생체조직의 항성성 유지에 있어 필수적인 세포주기의 한 과정이다. 세포사멸사와 관련된 질병의 일환으로 세포자멸사 과정이 억제되는 경우, 이상세포가 축적되어 암 등의 질환이 유발되고, 세포자멸사 과정이 지나치게 유도되는 경우, 지나친 세포 손실이 일어나 뇌졸증, 심장 마비, 신경 퇴화 등의 질환이 유발된다.
한편, 세포자멸사 과정의 장애로부터 기인한 질병의 치료를 위해 연구가 진행되어, 세포자멸사에 직접적인 연관이 있는 단백질 인산화효소로써, DRAK1 및 DRAK2가 규명되었으며, 최근, DRAK1 및 DRAK2는 과 발현될 경우, 세포자멸사의 형상 변화를 유발하고, 이로부터 종양 억제 관련 유전자 발현이 억제됨을 확인하였다.
최근의 연구로부터 DRK1은 사람의 두경부 편평상피세포암에 관여하여 TGF-β1으로 부터 유도되는 종양 억제 유전자 p21Waf1/Cip1의 발현을 조절하는 것으로 규명되었는데, 구체적으로 세포질에 위치한 DRAK1이, Smad3와 결합하여, TGF-β1의 종양 억제 유전자를 유도시키는 Smad3/Smad4 복합체의 형성을 막아 이로부터 종양 및 암세포의 성장이 유도됨을 확인하였다(비특허문헌 1).
또한, DRAK2(세포자멸사 유발 단백질인산화 효소 2)는 전이성 유방암의 세포 성장을 유발하는 것으로, TGF-β1의 종양 억제 활성을 막아 유방암세포의 성장을 유도하는 것으로 규명되었으며(비특허문헌 2), 이 외에도, DRAK1 및 DRAK2가 자가면역 질환, 장기 이식 거부 반응과 관련되어 있음이 확인되어 DRAK1 및 DRAK2의 활성을 억제하거나 조절하여 질병을 치료하기 위한 타깃으로도 연구가 진행되고 있으나, 확실한 억제제나 조절제로 사용 가능한 대상을 찾지 못하고 있다.
이에, 본 발명자들은 DRAK1 및 DRAK2의 활성을 효과적으로 억제 또는 조절할 수 있고, 항암 및 항염증의 목적으로 약물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명의 화합물이 DRAK1 및 DRAK2에 대한 우수한 억제활성과 종양 및 암의 예방 및 치료의 목적으로 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
DRAK1 overexpression inhibits TGF-β signaling pathway. Y Park et al. Oncogene (2014), 1-9(Oncogene advance online publication, 22 December 2014; doi:10.1038/onc.2014.423)
본 발명의 목적은 DRAK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 DRAK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 DRAK 관련 질환의 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C10의 사이클로알킬이고,
상기 치환된 C3-C10의 사이클로알킬은 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2은 -(CH2)n-CN, -(CH2)m-SO2CH3, 또는 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고, 상기 n 및 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R3은 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물과, 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 DRAK(Death-Associated Protein Related Apoptosis Inducing Protein Kinase) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 DRAK(Death-Associated Protein Related Apoptosis Inducing Protein Kinase) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, DRAK에 대하여 효과적인 억제활성을 나타내어 이로부터 유발되는 질환, 대표적으로 암 및 종양의 치료에 유용한 효과가 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하의 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위함이나, 본 발명이 이로부터 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C10의 사이클로알킬이고,
상기 치환된 C3-C10의 사이클로알킬은 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2은 -(CH2)n-CN, -(CH2)m-SO2CH3, 또는 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고, 상기 n 및 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R3은 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이다).
바람직하게는.
R1은 수소, 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C5의 사이클로알킬이고,
상기 치환된 C3-C5의 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 C1-C3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2은 -(CH2)n-CN, -(CH2)m-SO2CH3, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고, 상기 n 및 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
R3은 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필 또는 tert-부틸 이고;
R2은 
, 
, 
, 
또는 
이고; 및
R3은 -H, -Cl, -F, -Br 또는 -I이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 2-(4-((4-((5-(터트-부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(2) N4-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(3) N4-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(4) 2-(4-((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(5) 5-메톡시-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(6) 5-메톡시-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(7) 4-(((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(8) 1-(4-((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(9) 2-클로로-4-((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(10) 4-((4-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(11) 1-(4-((4-((5-사이클로프로필-1-H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(12) 2-(4-((4-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(13) N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(14) N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(15) 2-(4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(16) 5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(5-프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
(17) 5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(5-프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
(18) 4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(19) 1-(4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(20) 2-클로로-4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(21) 4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(22) 2-(4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(23) N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)-피리미딘-2,4-디아민;
(24) N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)-페닐)-피리미딘-2,4-디아민;
(25) 1-(4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(26) 2-클로로-4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(27) 2-(4-((4-((5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시 피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(28) N4-(5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)-피리미딘-2,4-디아민; 및
(29) N4-(5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물과, 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 -10℃ 내지 40℃에서, 바람직하게 0℃에서 반응시작하여 40℃ 내지 100℃로 가열하여 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간, 바람직하게 3시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 염기로는 이에 제한되지 않으나, 바람직하게, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 KOAc이다.
또한, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고 또는 이를 H2O와 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 아이소프로판올 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 또는 이를 H2O와 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 상기 단계에서 반응온도는 0℃ 내지 30℃에서 시작하여 30℃ 내지 70℃로 가열하여 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물과, 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 다이클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 에톡시에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 에톡시 에탄올를 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 80℃ 내지 120℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 DRAK 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 DRAK 관련 질환은,
암, 자가면역질환, 염증질환, 당뇨, 장기이식 거부로 인한 질환 등이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 DRAK 관련 질환의 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
여기서, 상기 DRAK 관련 질환은,
암, 자가면역질환, 염증질환, 당뇨, 장기이식 거부로 인한 질환 등이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, DRAK를 효과적으로 억제할 수 있어, 이로부터 암, 자가면역질환, 염증질환, 당뇨, 장기이식 거부반응으로 인한 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 효과가 있음을 실험을 통해 확인하였다.
먼저, DRAK1 및 DRAK2에 대하여 억제활성을 평가하는 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물은 DRAK1 및 DRAK2에 대하여 우수한 억제활성을 나타내어, 이를 함유하는 항염증 및 항암을 위한 예방 및 치료제로써 유용하게 사용될 수 있음을 확인 하였다.
또한, 본 발명의 화합물의 암세포 사멸 효과를 측정하기 위한 실험을 수행한 결과, 본 발명의 화합물은 μM 이하의 단위농도로 우수하게 암세포 사멸 및 성장 억제를 할 수 있어, 이를 함유하는 항염증 및 항암을 위한 예방 및 치료제로써 유용하게 사용될 수 있음을 확인 하였다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 2-(4-((4-((5-(
터트
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리미딘
-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
단계
1: 5
-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-3-
아민의
제조
4,4-다이메틸-3-옥소펜탄나이트릴(80 mmol, 10 g)을 상온에서 EtOH(200 mL)에 넣고 교반한 후 0 ℃에서 하이드라진 모노하이드레이트(160 mmol, 7.74 ml)를 천천히 넣어주었다. 90℃로 가열해 환류하며 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식힌 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 넣어 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기용매는 소듐 설페이트를 넣어 남은 물을 제거시킨 후 MPLC로 분리하여 붉은색 고체의 목적 화합물을 57% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 5.43 (s, 1 H), δ 1.26 (s, 9 H).
단계 2: N-(5-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)-2-
클로로
-5-
메톡시피리미딘
-4-
아민의
제조
2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(7.18 mmol, 1.29 g)과 상기 단계 1에서 제조한 화합물(7.18 mmol, 1 g)을 THF/H2O (1:1, 21 mL)에 넣고 교반한 후, 상온에서 KOAc(9.36 mmol, 0.91 g)를 넣어주고, 45℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온으로 식히고 용매를 감압 하에 제거하였다. NaHCO3 포화용액을 넣은 후 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기용매는 소듐 설페이트를 넣어 남은 물을 제거시킨 후 MPLC로 분리시켜 흰색 고체의 목적 화합물을 20% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1 H), δ 6.57 (br s, 1 H), δ 3.98 (s, 3 H), δ 1.36 (s, 9 H); Mass (M+H+) calcd for C12H16ClN5O 281.1, found 282.1.
단계
3: 2
-(4-((4-((5-(
터트
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리미딘
-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.14 mmol, 40 mg)과 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴(0.14 mmol, 24.3 mg)을 0.08 N HCl이 녹아있는 에톡시에탄올(1.4 mL)에 녹인 후, 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식히고, EtOAc를 넣어 침전물이 생기는 것을 확인했다. 상기 침전물을 깨끗하게 여과하여 갈색 고체의 목적 화합물을 32.4% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.24 (br s, 1 H), δ 9.15 (br s, 1 H), δ 7.82 (s, 1 H), δ 7.72-7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), δ 7.21-7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), δ 6.25 (br s, 1 H), δ 3.91 (s, 2 H), δ 3.84 (s, 3 H), δ 1.28 (s, 9 H); Mass (M-H-) calcd for C20H23N7O 377.2, found 376.1.
<
실시예
2> N
4
-(5-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설포
닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 13% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.22 (br s, 1 H), δ 9.65 (br s, 1 H), δ 7.94-7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), δ 7.87 (s, 1 H), δ 7.75-7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), δ 6.24 (br s, 1 H), δ 3.86 (s, 3 H), δ 3.11 (s, 3 H), δ 1.28 (s, 9 H); Mass (M-H-) calcd for C19H24N6O3S 416.1, found 415.0.
<
실시예
3> N
4
-(5-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시
-N
2
-(4-(메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 28.6% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.28 (br s, 1 H), δ 9.22 (br s, 1 H), δ 7.83 (s, 1 H), δ 7.74-7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), δ 7.28-7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), δ 6.25 (br s, 1 H), δ 4.35 (s, 2 H), δ 3.84 (s, 3 H), δ 2.86(s, 3 H), δ 1.28 (s, 9 H); Mass (M-H-) calcd for C20H26N6O3S 430.1, found 429.0.
<
실시예
4> 2-(4-((5-
메톡시
-4-((5-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
단계
1: 5
-에틸-1H-
피라졸
-3-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 1의 4,4-다이메틸-3-옥소펜탄나이트릴을 대신하여 3-옥소펜탄나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
단계
2: 2
-
클로로
-5-
메톡시
-N-(5-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)피리미딘-4-
아민의
제조
2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(7.18 mmol, 1.29 g)과 상기 단계 1에서 제조한 화합물(7.18 mmol)을 THF/H2O (1:1, 21 mL)에 넣고 교반한 후, 상온에서 KOAc(9.36 mmol, 0.91 g)를 넣어주고, 45℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온으로 식히고 용매를 감압 하에 제거하였다. NaHCO3 포화용액을 넣은 후 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기용매는 소듐 설페이트를 넣어 남은 물을 제거시킨 후 MPLC로 분리시켜 흰색 고체의 목적 화합물을 56% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.78 (s, 1 H), δ 6.49 (s, 1 H), δ 3.97 (s, 3 H), δ 2.30 (s, 3 H); Mass (M-H-) calcd for C9H10ClN5O 239.0, found 238.0.
단계
3: 2
-(4-((5-
메톡시
-4-((5-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.14 mmol)과 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴(0.14 mmol, 24.3 mg)을 0.08 N HCl이 녹아있는 에톡시에탄올(1.4 mL)에 녹인 후, 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식히고, EtOAc를 넣어 침전물이 생기는 것을 확인했다. 상기 침전물을 깨끗하게 여과하여 갈색 고체의 목적 화합물을 46% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.52-7.42 (m, 5H), δ 6.34 (s, 1H), δ 3.96 (s, 5H), δ 2.29 (s, 3H); Mass (M+H+) calcd for C17H17N7O 335.1, found 336.2.
<
실시예
5> 5-
메톡시
-N
4
-(5-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-N
2
-(4-(
메틸설포닐
)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 4의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 60% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.67 (br s, 1 H), δ 10.40 (br s, 1 H), δ 7.98-7.82 (m, 5 H), δ 6.23 (br s, 1 H), δ 3.90 (s, 3 H), δ 3.16 (s, 3 H), δ 2.28 (s, 3 H); Mass (M-H-) calcd for C16H18N6O3S 374.12, found 373.1.
<
실시예
6> 5-
메톡시
-N
4
-(5-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)-N
2
-(4-((
메틸설포닐
)
메틸
)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 4의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 12% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.53-7.49 (m, 5 H), δ 6.40 (s, 1 H), δ 4.46 (s, 2 H), δ 3.97 (s, 3 H), δ 2.93 (s, 3 H), δ 2.31 (s, 3 H); Mass (M-H-) calcd for C17H20N6O3S 388.13, found 387.1.
<
실시예
7> 4-(((5-
메톡시
-4-((5-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
상기 실시예 4의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-아미노벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 49% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.77-7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), δ 7.69-7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), δ 6.25 (s, 1 H), δ 3.97 (s, 3 H), δ 2.33 (s, 3 H); Mass (M-H-) calcd for C17H18N6O2 321.1, found 320.1.
<
실시예
8> 1-(4-((5-
메톡시
-4-((5-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 4의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 1-(4-아미노페닐)에탄온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 47% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.78 (s, 1 H), δ 10.54 (s, 1 H), δ 7.94-7.91 (m, 3 H), δ 7.84-7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), δ 6.23 (s, 1 H), δ 3.89 (s, 3 H), δ 2.53 (s, 3 H), δ 2.28 (s, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C16H15N7O 338.1, found 339.2.
<
실시예
9> 2-
클로로
-4-((5-
메톡시
-4-((5-
메틸
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
상기 실시예 4의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-아미노-2-클로로벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 40% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.33 (br s, 1 H), δ 10.67 (br s, 1 H), δ 8.32 (s, 1 H), δ 8.06 (s, 1 H), δ 7.84-7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), δ 7.75-7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), δ 6.25 (s, 1 H), δ 3.91 (s, 3 H), δ 2.32 (s, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C16H14ClN7O 355.1 found 356.1.
<
실시예
10> 4-((4-((5-
사이클로프로필
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피
리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
단계
1: 5
-
사이클로프로필
-1H-
피라졸
-3-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 1의 4,4-다이메틸-3-옥소펜탄나이트릴을 대신하여 3-사이클로프로필-3-옥소프로판나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl, 500 MHz) δ 5.32 (s, 1 H), δ 1.80-1.75 (m, 1 H), δ 0.94-0.91 (m, 2 H), δ 0.70-0.67 (m, 2 H).
단계
2: 2
-
클로로
-5-
메톡시
-N-(5-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)피리미딘-4-
아
민의 제조
2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(7.18 mmol, 1.29 g)과 상기 단계 1에서 제조한 화합물(7.18 mmol)을 THF/H2O (1:1, 21 mL)에 넣고 교반한 후, 상온에서 KOAc(9.36 mmol, 0.91 g)를 넣어주고, 45℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온으로 식히고 용매를 감압 하에 제거하였다. NaHCO3 포화용액을 넣은 후 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기용매는 소듐 설페이트를 넣어 남은 물을 제거시킨 후 MPLC로 분리시켜 흰색 고체의 목적 화합물을 56% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.18 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.86-1.95 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.63 Hz, 2 H), 0.66-0.71 (m, 2 H); Mass (M-H-) calcd for C11H12ClN5O 265.0, found 263.7.
단계
3: 4
-((4-((5-
사이클로프로필
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리미
딘-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.14 mmol)과 4-아미노벤조나이트릴(0.14 mmol)을 0.08 N HCl이 녹아있는 에톡시에탄올(1.4 mL)에 녹인 후, 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식히고, EtOAc를 넣어 침전물이 생기는 것을 확인했다. 상기 침전물을 깨끗하게 여과하여 갈색 고체의 목적 화합물을 58% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.77-7.66 (m, 5 H), δ 6.11 (s, 1 H), δ 3.98 (s, 3 H), δ 1.98-1.91 (m, 1 H), δ 1.07-1.02 (m, 2 H), δ 0.72-0.67 (m, 2 H); Mass (M-H-) calcd for C18H17N7O 347.1, found 346.1.
<
실시예
11> 1-(4-((4-((5-
사이클로프로필
-1-H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡
시피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 10의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 1-(4-아미노페닐)에탄온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 48% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.95-7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), δ 7.79 (s, 1 H), δ 7.78-7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), δ 6.19 (br s, 1 H), δ 3.94 (s, 3 H), δ 2.58 (s, 3 H), δ 1.95-1.92 (m, 1 H), δ 1.01-0.97 (m, 2 H) δ 0.77-0.75 (m, 2 H); Mass (M-H-) calcd for C19H22N6O4S 364.1, found 362.9.
<
실시예
12> 2-(4-((4-((5-
사이클로프로필
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시
피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 10의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 37% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68 (s, 1 H), δ 7.56 (d J = 8.39 Hz, 2 H), δ 7.25 (d J = 8.39 Hz, 2 H), δ 6.19 (s, 1 H), δ 3.8 (s, 3 H), δ 3.72 (s, 2 H), δ 3.64 (s, 3 H), δ 1.83-1.92 (m, 1 H), δ 0.93-1.00 (m, 2 H), δ 0.69-0.75 (m, 2 H); Mass (M+H+) calcd for C19H19N7O 361.1 found 362.7.
<
실시예
13> N
4
-(5-
사이클로프로필
-1H-
피라졸
-3-일)5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설
포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 10의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 44% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.93 (d, J = 8.77 Hz, 2 H), δ 7.49 (d J = 8.77 Hz, 2 H), δ 7.64 (s, 1 H), δ 6.17 (s, 1 H), δ 3.99 (s, 3 H), δ 3.13 (s, 3 H), δ 1.90-1.99 (m, 1 H), δ 1.02-1.08 (m, 2 H), δ 0.68-0.73 (m, 2 H); Mass (M+H+) calcd for C18H20N6O3S 400.1 found 401.7.
<
실시예
14> N
4
-(5-
사이클로프로필
-1H-
피라졸
-3-일)5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설
포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 10의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 52% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.70 (s, 1 H), δ 7.62 (d, J = 8.09 Hz, 2 H), δ 7.34 (d, J = 8.09 Hz, 2 H), δ 6.19 (s, 1 H), δ 4.22 (s, 2 H), δ 3.88 (s, 3 H), δ 2.76 (s, 3 H), δ 1.84-1.93 (m, 1 H), δ 0.96 (d, J = 6.86 Hz, 2 H), δ 0.73 (d, J = 3.43 Hz, 2 H); Mass (M+H+) calcd for C19H22N6O3S 414.1 found 415.0.
<
실시예
15> 2-(4-((5-
메톡시
-4-((5-프로필-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
단계
1: 5
-프로필-1H-
피라졸
-3-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 1의 4,4-다이메틸-3-옥소펜탄나이트릴을 대신하여 3-옥소헵탄나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
단계
2: 2
-
클로로
-5-
메톡시
-N-(5-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-3-일)피리미딘-4-
아민의
제조
2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(2.79 mmol, 0.50 g)와 상기 단계 1에서 제조한 화합물(3.07 mmol, 0.39 g)을 상온에서 아이소프로판올(30 ml)에 DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민)와 함께 넣고 교반한 후 60℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온으로 식힌 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올/다이클로로메탄으로 MPLC를 하여 목적 화합물을 61% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 12.16 (s, 1 H), δ 9.14(s, 1 H), δ 7.88 (s, 1 H), δ 6.36 (s, 1 H), δ 3.89 (s, 3 H), δ 2.56 (t, J = 7.46 Hz, 2 H), δ 1.55-1.67 (m, 2 H), δ 0.92 (t, J = 7.34 Hz, 3H); Mass (M+H+) calcd for C11H14ClN5O 267.1 found 269.4.
단계
3: 2
-(4-((5-
메톡시
-4-((5-프로필-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.14 mmol)과 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴(0.14 mmol)을 0.08 N HCl이 녹아있는 에톡시에탄올(1.4 mL)에 녹인 후, 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식히고, EtOAc를 넣어 침전물이 생기는 것을 확인했다. 상기 침전물을 깨끗하게 여과하여 갈색 고체의 목적 화합물을 38% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.64 (s, 1 H), δ 7.63 (d, J = 8.12 Hz, 2 H) δ 7.27 (d, J = 8.12 Hz, 2 H), δ 6.58 (s, 1 H), δ 3.92 (s, 3 H), δ 3.85 (s, 2 H), δ 2.63 (br s, 2 H), δ 1.68-1.75 (m, 2 H), δ 1.01 (t, J = 7.42 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C19H21N7O 363.1 found 364.2.
<
실시예
16> 5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설포닐
)페닐)-N
4
-(5-프로필-1H-
피라졸
-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 15의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴(0.14 mmol)을 대신하여 4-(메틸설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 55% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.92 (d, J = 8.70 Hz, 2 H), δ 7.80 (d, J = 8.21 Hz, 3 H), δ 6.57 (s, 1 H), δ 3.95 (s, 3 H), δ 3.10 (s, 3 H), δ 2.64 (s, 2 H), δ 1.70-1.77 (m, 2 H), δ 1.02 (t, J = 7.33 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C18H22N6O3S 402.1 found 403.1.
<
실시예
17> 5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설포닐
)페닐)-N
4
-(5-프로필-1H-
피라졸
-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 15의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴(0.14 mmol)을 대신하여 4-(메틸설포닐메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 59% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.06 (s, 1 H), δ 9.04 (s, 1 H), δ 7.82 (s, 1 H), δ 7.73 (d, J = 8.27 Hz, 2 H), δ 7.23 (d, J = 8.27 Hz, 2 H), δ 6.54 (s, 1 H), δ 4.56 (s, 2 H), δ 3.84 (s, 3 H), δ 2.86 (s, 3 H), δ 2.53 (br s, 2 H), δ 1.56-1.69 (m, 2 H), δ 0.93 (t, J = 7.33 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C19H24N6O3S 416.1 found 417.2.
<
실시예
18> 4-((5-
메톡시
-4-((5-프로필-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
상기 실시예 15의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-아미노벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 66% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.77 (s, 1 H), δ 10.41 (s, 1 H), δ 7.93 (s, 1 H), δ 7.92-7.89 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), δ 7.75-7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), δ 6.22 (s, 1 H), δ 3.90 (s, 3 H), δ 2.63-2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), δ 1.65-1.58 (m, 2 H), δ 0.94-0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C18H19N7O 349.1 found 349.9.
<
실시예
19> 1-(4-((5-
메톡시
-4-((5-프로필-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 15의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 1-(4-아미노페닐)에탄온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 63% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.64 (s, 1 H), δ 10.38 (s, 1 H), δ 7.94-7.90 (m, 3 H), δ 7.80-7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), δ 6.25 (s, 1 H), δ 3.89 (s, 3 H), δ 2.61-2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), δ 2.53 (s, 3 H), δ 1.64-1.57 (m, 2 H), δ 0.93-0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C19H22N6O2 366.1 found 366.6.
<
실시예
20> 2-
클로로
-4-((5-
메톡시
-4-((5-프로필-1H-
피라졸
-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
상기 실시예 15의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-아미노-2-클로로벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일하게 수행하여 목적 화합물을 45% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.34 (br s, 1 H), δ 10.69 (br s, 1 H), δ 8.29 (s, 1 H), δ 8.05 (s, 1 H), δ 7.84-7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), δ 7.76-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), δ 6.26 (s, 1 H), δ 3.92 (s, 3 H), δ 2.66-2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), δ 1.65-1.61 (m, 2 H), δ 0.93-0.90 (t, J = 7.3 Hz, 2 H); Mass (M+H+) calcd for C18H18ClN7O 383.1 found 384.1.
<
실시예
21> 4-((4-((5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리미딘
-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
단계
1: 5
-에틸-1H-
피라졸
-3-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 1의 4,4-다이메틸-3-옥소펜탄나이트릴을 대신하여 3-옥소펜탄나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
단계
2: 2
-
클로로
-N-(5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시피리미딘
-4-
아민의
제조
2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(2.79 mmol, 0.50 g)과 상기 단계 1에서 제조한 화합물(3.07 mmol)을 상온에서 아이소프로판올(30 ml)에 DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민)와 함께 넣고 교반한 후 60℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온으로 식힌 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올/다이클로로메탄으로 MPLC를 하여 목적 화합물을 68% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.18 (s, 1 H), δ 9.15 (s, 1 H), δ 7.88 (s, 1 H), δ 6.36 (s, 1 H), δ 3.89 (s, 3 H), δ 2.41 (q, J = 7.74 Hz, 2 H), δ 1.20 (t, J = 7.74 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C19H24N6O3S 253.1 found 254.1.
단계
3: 4
-((4-((5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리미딘
-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.14 mmol)과 4-아미노벤조나이트릴(0.14 mmol)을 0.08 N HCl이 녹아있는 에톡시에탄올(1.4 mL)에 녹인 후, 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식히고, EtOAc를 넣어 침전물이 생기는 것을 확인했다. 상기 침전물을 깨끗하게 여과하여 갈색 고체의 목적 화합물을 39% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.05 (s, 1 H), δ 10.56(s, 1 H), δ 7.98 (s, 1 H), δ 7.89 (d, J = 8.93 Hz, 2 H), δ 7.75 (d, J = 8.64 Hz, 2 H), δ 6.23 (s, 1 H), δ 3.90 (s, 3 H), δ 2.63-2.71 (q, J = 7.49 Hz 1 H), δ 1.20 (t, J = 7.78 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C17H17N7O 335.1 found 336.0.
<
실시예
22> 2-(4-((4-((5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
상기 실시예 21의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 41% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.64 (s, 1 H), δ 7.82 (s, 1 H), δ 7.72 (d, J = 8.76 Hz, 2 H), δ 7.20 (d, J = 8.13 Hz, 2 H), δ 6.35 (brs, 1 H), δ 3.84 (s, 3 H), δ 2.58 (d, J = 5.69 Hz, 2 H), δ 2.50 (s, 1 H), δ 1.21 (t, J = 7.48 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C18H19N7O 349.1 found 350.1.
<
실시예
23> N
4
-(5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설포닐
)페닐)-피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 21의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 60% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.06 (d, J = 4.63 Hz, 1 H), δ 7.99 (d, J = 8.83 Hz, 2 H), δ 7.84 (d, J = 8.65 Hz, 2 H), δ 6.47 (s, 1 H), δ 3.11 (s, 3 H), δ 2.69 (q, J = 7.23 Hz, 2 H), δ 1.30 (t, J = 7.49 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C17H20N6O3S 388.1 found 389.1.
<
실시예
24> N
4
-(5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설포닐
)
메
틸)-페닐)-피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 21의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 39% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.84 (s, 1 H), δ 7.74 (d, J = 8.48 Hz, 2 H), δ 7.27 (d, J = 7.89 Hz, 2 H), δ 6.53 (brs, 1 H), δ 4.37 (s, 2 H), δ 3.85 (s, 3 H), δ 2.87 (s, 3 H), δ 2.59 (d, J = 6.48 Hz, 2 H), δ 1.22 (t, J = 7.51 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C18H22N6O3S 402.1 found 403.1.
<
실시예
25> 1-(4-((4-((5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리미딘
-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 21의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 1-(4-아미노페닐)에탄온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 39% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.93 (d, J = 7.20 Hz, 2 H), δ 7.78(d, J = 7.20 Hz, 3 H), δ 6.43 (s, 1 H), δ 3.94 (s, 3 H), δ 2.69 (d, J = 6.60 Hz, 2 H), δ 2.57 (s, 3 H), δ 1.31 (t, J = 7.20 Hz, δ 3 H); Mass (M+H+) calcd for C18H20N6O2 352.2 found 353.1.
<
실시예
26> 2-
클로로
-4-((4-((5-에틸-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리
미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴의 제조
상기 실시예 21의 단계 3의 4-아미노벤조나이트릴을 대신하여 4-아미노-2-클로로벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 45% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.40 (br s, 1 H), δ 10.73 (br s, 1 H), δ 8.28 (s, 1 H), δ 8.05 (s, 1 H), δ 7.83-7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), δ 7.75-7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), δ 6.26 (s, 1 H), δ 3.91 (s, 3 H), δ 2.71-2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), δ 1.22-1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C17H16ClN7O 369.1 found 370.1.
<
실시예
27> 2-(4-((4-((5-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시
피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
단계
1: 5
-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-3-
아민의
제조
상기 실시예 1의 단계 1의 4,4-다이메틸-3-옥소펜탄나이트릴을 대신하여 4-메틸-3-옥소펜탄나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 단계 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
단계
2: 2
-
클로로
-N-(5-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시피리미딘
-4-아민의 제조
2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(2.79 mmol, 0.50 g)과 상기 단계 1에서 제조한 화합물(3.07 mmol)을 상온에서 아이소프로판올(30 ml)에 DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민)와 함께 넣고 교반한 후 60℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온으로 식힌 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 메탄올/다이클로로메탄으로 MPLC를 하여 목적 화합물을 60% 수율로 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.19 (s, 1 H), δ 9.13 (s, 1 H), δ 7.88 (s, 1 H), δ 6.35 (s, 1 H), δ 2.88-3.01 (m, 1 H), δ 1.24 (s, 3 H), δ 1.22 (s, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C11H14ClN5O 267.1 found 268.4.
단계
3: 2
-(4-((4-((5-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-3-일)아미노)-5-
메톡시피리미딘
-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.14 mmol)과 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴(0.14 mmol)을 0.08 N HCl이 녹아있는 에톡시에탄올(1.4 mL)에 녹인 후, 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 실온에서 식히고, EtOAc를 넣어 침전물이 생기는 것을 확인했다. 상기 침전물을 깨끗하게 여과하여 갈색 고체의 목적 화합물을 43% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.50-7.23 (m, 3 H), δ 7.42 (d J = 7.70 Hz, 2 H), δ 6.34 (s, 1 H), δ 3.96 (s, 3 H), δ 3.93 (s, 2 H), δ 2.90-3.04 (m, 1 H), δ 1.26 (s, 3 H), δ 1.24 (s, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C19H21N7O 363.1 found 364.2.
<
실시예
28> N
4
-(5-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설포
닐)-피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 27의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 57% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.93 (d, J = 8.04 Hz, 2 H), δ 7.82 (d, J = 8.16 Hz, 2 H), δ 7.64 (s, 1 H), δ 6.32 (s, 1 H), δ 4.00 (s, 3 H), δ 3.12 (s, 3 H), δ 2.98-3.08 (m, 1 H), δ 1.30 (s, 3 H), δ 1.28 (s, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C18H22N6O3S 402.1 found 403.1.
<
실시예
29> N
4
-(5-
아이소프로필
-1H-
피라졸
-3-일)-5-
메톡시
-N
2
-(4-(
메틸설포닐
)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 27의 단계 3의 2-(4-아미노페닐)아세토나이트릴을 대신하여 4-(메틸설포닐메틸)벤젠아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 39% 수율로 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 12.14 (s, 1 H), δ 9.08(s, 1 H), δ 7.88 (s, 1 H), δ 7.78 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), δ 7.31 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), δ 6.55 (s, 1 H), δ 4.40 (s, 3 H), δ 3.89 (s, 3 H), δ 2.89-3.02 (br s, 1 H), δ 2.91 (s, 3 H), δ 1.29 (s, 3 H), δ 1.27 (s, 3 H); Mass (M+H+) calcd for C19H24N6O3S 416.1 found 417.1.
상기 실시예 1 내지 실시예 29에서 제조한 화합물의 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | 구조 | 실시예 | 구조 |
| 1 |
 |
16 |
 |
| 2 |
 |
17 |
 |
| 3 |
 |
18 |
 |
| 4 |
 |
19 |
 |
| 5 |
 |
20 |
 |
| 6 |
 |
21 |
 |
| 7 |
 |
22 |
 |
| 8 |
 |
23 |
 |
| 9 |
 |
24 |
 |
| 10 |
 |
25 |
 |
| 11 |
 |
26 |
 |
| 12 |
 |
27 |
 |
| 13 |
 |
28 |
 |
| 14 |
 |
29 |
 |
| 15 |
 |
<
실험예
1>
DARK1
및
DARK2
억제활성 평가
본 발명의 화합물의 DRAK1 및 DRAK2에 대한 억제활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
SignalChem 사에서 제공하는 재조합 DRAK1, DRAK2 단백질을 효소원으로 사용하였고 Promega 사에서 판매하는 ADP-Glo 를 이용하여 단백질 키나제(Protein kinase)활성을 측정하였다. 기본적인 활성측정은 Promega 사에서 제공되는 방식에 따라 진행되었고 DRAK1, DRAK2 에 맞게 수정되었다.
활성측정에 사용된 assay buffer 의 조성은 40 mM Tris-Cl (pH 7.5), 20 mM MgCl2, 0.1 mg/ml BSA 이었다. 여기에 1 μM 농도의 ATP 와 1 μM MRLC3 펩타이드를 단백질 기질로 사용하여 효소반응을 진행하였다. DRAK1 과 DRAK2 인산화효소의 활성분석은 하기의 분석 반응 레시피에 따라 진행되었다.
Component 1: 2.5 μl 의 실시예 화합물 용액
Component 2: 2.5 μl 의 ATP 와 펩타이드 혼합액
Component 3: DRAK1 또는 DRAK2 효소
효소반응은 component 1 과 component 2 를 먼저 섞어준 후에 component 3 을 첨가하며 시작한다. 상온에서 2시간 반응 후에 ADP-Glo 용액 7.5 μl 를 첨가하고 추가로 30 분동안 상온에서 반응한다. 최종적으로 ADP-Glo 검출 용액 15 μl 를 첨가하고 Perkin-Elmer 사의 Envision 장비를 이용하여 형광을 측정한다.
실시예 화합물의 농도를 7가지로 달리하여 측정된 측정값을 Prism (버전 5.01, Graphpad Software, Inc.)을 사용하여 분석하여 IC50값을 산출하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | DRAK1 IC50(μM) | DRAK2 IC50(μM) |
| 1 | 3.5 | 9.2 |
| 2 | >10 | 3.5 |
| 3 | >10 | >10 |
| 4 | 0.017 | 0.02 |
| 5 | 0.017 | 0.009 |
| 6 | 0.11 | 0.17 |
| 7 | 0.14 | 0.087 |
| 8 | 0.1 | 0.011 |
| 9 | 0.59 | 0.35 |
| 10 | 0.049 | 0.31 |
| 11 | 0.046 | 0.005 |
| 12 | 0.001 | 0.023 |
| 13 | 0.03 | 0.009 |
| 14 | 0.01 | 0.08 |
| 15 | 0.11 | 0.018 |
| 16 | 0.16 | 0.008 |
| 17 | 0.4 | 0.047 |
| 18 | 0.34 | 0.53 |
| 19 | 0.29 | 0.064 |
| 20 | 2.7 | 5 |
| 21 | 0.074 | 0.014 |
| 22 | 0.025 | 0.006 |
| 23 | 0.027 | 0.002 |
| 24 | 0.07 | 0.013 |
| 25 | 0.04 | 0.056 |
| 26 | 0.96 | 0.5 |
| 27 | 0.17 | 0.064 |
| 28 | 0.42 | 0.018 |
| 29 | 0.15 | 0.11 |
상기 표 2를 살펴보면, 본 발명의 화합물은 DRAK1 및 DRAK2에 대하여 억제활성을 나타내며, 각각 DRAK1에 대해 0.001 내지 10의 IC50 및 DRAK2에 대해 0.002 내지 10의 IC50값을 가지는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 DRAK1 및 DRAK2에 대하여 우수한 억제활성을 나타내어, 이를 함유하는 항염증 및 항암을 위한 예방 및 치료제로써 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2> 파이퍼(Pfeiffer) 세포주 실험
본 발명에 따른 화합물의 암세포 사멸효과를 측정하기 위하여, 세포주 실험을 다음과 같이 수행하였다.
ATCC 사에서 구매한 파이퍼(Pfeiffer) 세포주를 10% FBS(Fetal bovine serum) 와 1% 페니실린/스트렙토마이신을 포함한 RPMI 배지를 이용하여 5% 이산화탄소 조건에서 배양한다. 본 발명의 화합물에 의한 암세포 사멸효과를 측정하기 위하여 배양된 파이퍼(Pfeiffer) 세포주를 96-웰 플레이트의 각 웰에 각각 6000개씩 넣어준다. 10 mM 농도의 실시예 화합물 1 ul를 99 ul의 세포배양 배지를 이용하여 희석하고, 희석된 10 ul의 실시예 화합물 용액을 90 ul의 세포주 용액에 가하여 실험을 시작한다. 실시예 화합물이 가해진 세포주는 이산화탄소 배양기에서 3일 동안 추가로 배양한다. 3일 후에 LPS solution 사에서 판매하는 Cyto X 시약 10 ul를 세포주에 첨가하고 80분 동안 이산화탄소 배양기에서 반응한 후 450 nm 에서 흡광도를 측정한다.
GI50(Half maximal growth inhibitory concentration) 측정을 위해서는 10 μM, 3.3 μM, 1.1 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.041 μM의 각기 다른 실시예 화합물 농도에서 실험하고 Prism 프로그램을 이용하여 정량적으로 분석하고 그 결과를 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | GI50(μM) |
| 1 | 1.6 |
| 12 | 0.076 |
| 13 | 0.16 |
| 14 | 1.1 |
| 15 | 0.22 |
| 16 | 0.28 |
| 22 | 0.19 |
| 23 | 0.11 |
| 29 | 1.2 |
상기 표 3을 살펴보면, 본 발명의 화합물은 파이퍼(Pfeiffer) 세포주에 대하여 0.076 내지 1.6 μM의 GI50값을 나타내므로, 본 발명의 화합물은 암세포 사멸 효과가 있으며, 암세포 성장을 효율적으로 억제할 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 DRAK1 및 DRAK2에 대하여 우수한 억제활성을 나타내고, μM 이하의 단위농도로 우수하게 암세포 사멸 및 성장 억제를 할 수 있어, 이를 함유하는 항염증 및 항암을 위한 예방 및 치료제로써 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C10의 사이클로알킬이고,
상기 치환된 C3-C10의 사이클로알킬은 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2은 -(CH2)n-CN, -(CH2)m-SO2CH3, 또는 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고, 상기 n 및 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R3은 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 C1-C10의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이다).
- 제1항에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C3-C5의 사이클로알킬이고,
상기 치환된 C3-C5의 사이클로알킬은 할로겐, C1-C3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 C1-C3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환될 수 있고;
R2은 -(CH2)n-CN, -(CH2)m-SO2CH3, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고, 상기 n 및 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
R3은 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필 또는 tert-부틸 이고;
R2은,
,
,
또는
이고; 및
R3은 -H, -Cl, -F, -Br 또는 -I인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1) 2-(4-((4-((5-(터트-부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(2) N4-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(3) N4-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(4) 2-(4-((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(5) 5-메톡시-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(6) 5-메톡시-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(7) 4-(((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(8) 1-(4-((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(9) 2-클로로-4-((5-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(10) 4-((4-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(11) 1-(4-((4-((5-사이클로프로필-1-H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(12) 2-(4-((4-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(13) N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(14) N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(15) 2-(4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(16) 5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(5-프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
(17) 5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)-N4-(5-프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;
(18) 4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(19) 1-(4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(20) 2-클로로-4-((5-메톡시-4-((5-프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(21) 4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(22) 2-(4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(23) N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)-피리미딘-2,4-디아민;
(24) N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)-페닐)-피리미딘-2,4-디아민;
(25) 1-(4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)페닐)에탄-1-온;
(26) 2-클로로-4-((4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)아미노)벤조나이트릴;
(27) 2-(4-((4-((5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-5-메톡시 피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토나이트릴;
(28) N4-(5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)-피리미딘-2,4-디아민; 및
(29) N4-(5-아이소프로필-1H-피라졸-3-일)-5-메톡시-N2-(4-(메틸설포닐)메틸)페닐)피리미딘-2,4-디아민.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과, 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물과, 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환, 염증질환, 당뇨 또는 장기이식 거부반응으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환, 염증질환, 당뇨 또는 장기이식 거부반응으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160024077A KR101726648B1 (ko) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160024077A KR101726648B1 (ko) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101726648B1 true KR101726648B1 (ko) | 2017-04-14 |
Family
ID=58579356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160024077A KR101726648B1 (ko) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101726648B1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007059299A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
| KR20100050557A (ko) * | 2007-08-28 | 2010-05-13 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체 |
| WO2013143466A1 (zh) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 |
-
2016
- 2016-02-29 KR KR1020160024077A patent/KR101726648B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007059299A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
| KR20100050557A (ko) * | 2007-08-28 | 2010-05-13 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체 |
| WO2013143466A1 (zh) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DRAK1 overexpression inhibits TGF-β signaling pathway. Y Park et al. Oncogene (2014), 1-9(Oncogene advance online publication, 22 December 2014; doi:10.1038/onc.2014.423) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3514153B1 (en) | Pyrimidine compound and pharmaceutical use thereof | |
| Liu et al. | Design, synthesis and structure-activity relationships of novel 4-phenoxyquinoline derivatives containing 1, 2, 4-triazolone moiety as c-Met kinase inhibitors | |
| EP3842423B1 (en) | 3-azabicyclo[3,1,1]heptane derivative and pharmaceutical composition comprising same | |
| KR20110036525A (ko) | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| SK9622000A3 (en) | Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas | |
| MX2013006443A (es) | Compuesto de [1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4]triacina, metodo de preparacion y uso del mismo. | |
| CA2742297A1 (en) | Pyridine, bicyclic pyridine and related analogs as sirtuin modulators | |
| EA023821B1 (ru) | Хиназолинкарбоксамидазетидины, их применение в лечении гиперпролиферативных заболеваний и содержащие их композиции | |
| JP6257787B2 (ja) | Ｅｇｆｒ−ｔ７９０ｍキナーゼ阻害剤として置換されたピリミジニウム類化合物 | |
| KR20180021743A (ko) | 프테리디논 유도체인 표피 생장 인자 수용체 억제제의 응용 | |
| EA015712B1 (ru) | Ингибиторы akt (протеинкиназы в) | |
| CN105705493A (zh) | 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 | |
| US11858914B2 (en) | Pyrimidine small-molecule compound and application thereof | |
| EP3838898B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same as an effective component for preventing or treating cancer | |
| KR20180005079A (ko) | 항종양 효과를 갖는 이미다조옥사졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| WO2018139876A1 (ko) | 신규한 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a]퀴녹살린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 bet 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US8349854B2 (en) | Salts of 4-aniline quinazoline derivative | |
| KR102030886B1 (ko) | 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20160035878A (ko) | 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2016125186A1 (en) | Novel flavone based egfr inhibitors and process for preparation thereof | |
| KR101726648B1 (ko) | 신규한 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 drak 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN109384788B (zh) | 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途 | |
| US6670360B2 (en) | Optically active pyrrolopyridazine derivatives | |
| KR101723881B1 (ko) | 신규한 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 오로라 키나제 관련 약학적 조성물 | |
| KR101734868B1 (ko) | 벤조푸라논 화합물 및 그것을 포함하는 의약 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |