KR101700906B1 - Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 아마이드 유도체 - Google Patents

Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 [화학식 1]의 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 [화학식 1]의 화합물은 GPR119 활성 효능제 효과를 갖고, 대사 질환, 특히 II형 당뇨병 및 관련된 질환을 치료하는 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

ＧＰＲ119 활성의 조절제로서의 아마이드 유도체 {Amide Derivatives for GPR119 agonist}
본 발명은 당뇨병(제 I형 및 제 II형) 및 관련된 질환을 포함하는 대사 질환의 치료에 유용한 신규 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 치료학적 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 전 세계적으로 점점 더 많은 수의 사람들에게 영향을 미치는 심각한 질병이다. 국제 당뇨병 협회의 예측은 2025년까지 전 세계적으로 당뇨병을 앓는 사람이 총 3억 8천만 명일 것임을 암시한다. 많은 국가에서 당뇨병의 발병률은 비만의 증가 추세와 동시에 상승하고 있다. 당뇨병의 심각한 결과는 증가된 졸중 위험, 심장 질환, 신장 손상, 시력 상실 및 절단을 포함한다. 심혈관 질환은 II형 당뇨병(T2DM) 환자의 70% 이상의 사망 원인이다[B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401].
당뇨병은 혈장 당 농도를 증가시키는 감소된 인슐린 분비 및/또는 말초 조직의 손상된 인슐린 반응 능력을 특징으로 한다. 2가지 형태의 당뇨병, 즉 인슐린-의존성 당뇨병 및 비-인슐린-의존성 당뇨병이 존재하고, 당뇨병환자의 대다수는 II형 당뇨병 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 공지되어 있는 비-인슐린-의존성 형태의 당뇨병을 앓는다. 당뇨병의 심각한 결과 때문에 당뇨병을 제어할 절박한 필요성이 있다.
NIDDM의 치료는 일반적으로 체중 감소, 건강 식이요법 및 운동 프로그램으로 시작된다. 이 인자들은 당뇨병과 관련된 증가된 심혈관 위험을 해결함에 있어서 특히 중요하지만, 당뇨병 자체를 제어함에 있어서는 일반적으로 비효과적이다. 인슐린, 메트포르민, 설포닐우레아, 아카보스, 티아졸리딘다이온, GLP-1 유사체 및 DPP IV 억제제를 포함하는 이용가능한 다수의 약물 치료가 존재한다. 그러나, 이러한 치료제들 중 몇몇은 저혈당증, 체중 증가, 장 불쾌감 및 시간 경과에 따른 효능 상실 중 1종 이상의 단점을 포함할 수 있는 문제점을 가진다.
다수의 다양한 기작을 이용하여 당뇨병을 치료하기 위한 약물들이 승인되어 있지만, 많은 다른 약물들이 임상적으로 평가되고 있고, 당뇨병의 치료를 위한 신규 화합물을 발명할 필요성이 여전히 존재한다. 최근에, 당뇨병 환자가 식이요법, 설포닐우레아, 메트포르민 또는 인슐린으로 치료되는지와 관계없이 당뇨병 환자의 베타 세포 기능이 시간의 경과에 따라 쇠퇴함이 관찰됨을 보여주는 영국 전향적 연구의 결과가 개시된 바 있다[R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5].
GPR119는 췌장섬의 베타 세포[Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609] 및 위장관[Z.-L. Chu etal. Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047]에서 발현되는 335개의 아미노산으로 구성된 단백질이다. 상기 단백질은 G-단백질에 커플링된 수용체 패밀리에 속하고, 올레오일에탄올아마이드(OEA), N-올레오일도파민 및 올바닐(olvanil)을 포함하는 몇몇 후보물질들은 내재성 리간드로서 제안되었다[H. A. Overton et al. Brit. J.Pharmacol. 2008, 153, S76-81].
GPR119는 인슐린의 당-의존성 분비에 있어서 일정한 역할을 수행하고, 당뇨병의 치료를 위한 GPR119 수용체의 표적화가능성은 세포주 및 동물에서의 다수의 연구에 의해 지지된다. 라이소포스파티딜콜린에 의한 GPR119 수용체의 활성화는 마우스 췌장 베타 세포주에서 당-의존성 인슐린 분비를 상승시키고, 이 인슐린 분비는 GPR119-특이적 siRNA를 사용하여 차단할 수 있다[T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326].
따라서, 당뇨병과 같은 질환의 치료를 위한 GPR119 수용체의 활성화제가 필요하다.
B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401 R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5 Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609 Z.-L. Chu etal. Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047 H. A. Overton et al. Brit. J.Pharmacol. 2008, 153, S76-81 T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326
본 발명의 목적은 신규한 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 부작용이 적고 효과적으로 GPR119 활성을 조절 할 수 있는 신규한 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 1의 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다.
Figure 112014113754549-pat00001
상기 식에서,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R1는 -F 또는 -C1-3과불소화알킬이고;
R2 및 R3는 할로겐, -C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 여기에서 -C1-5알킬 및 C3-6시클로알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나, 할로겐, -CN, -OC1-5알킬, 또는 -C1-5알킬로 치환이 가능하고,
또는 R2와 R3는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-6시클로알킬을 형성 할 수 있으며 (이때 상기 C3-6시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, -OC1-5알킬 또는 -C1-5알킬로 치환될 수 있다);
R4, R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 -C1-5알킬 이고;
R6, R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -C1-5알킬 또는 -CN 이고;
R8은 H, -C1 - 5알킬 또는 -C1 - 5알킬OCH3 이고;
R9은 H, 할로겐 또는 OH 이고;
m은 1 또는 2이다.
바람직하게는 본 발명은 상기 화학식 1 식에서,
R1는 -F 또는 -C1 - 3과불소화알킬이고;
R2 및 R3는 할로겐, -C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
또는 R2와 R3는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3 - 6시클로알킬을 형성 할 수 있고 (이때 상기 C3 - 6시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, -OC1 - 5알킬 또는 -C1-5알킬로 치환될 수 있다);
R4, R5는 각각 H이고;
R6, R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 -CN 이고;
R8은 H 또는 -C1 - 5알킬 이고;
R9은 H 또는 OH 이고;
m은 1 인
아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다.
더욱 바람직하게는 본 발명은 상기 화학식 1 식에서,
Figure 112014113754549-pat00002
Figure 112014113754549-pat00003
이고;
R1는 -F 또는 -C1-3과불소화알킬이고;
R2 및 R3는 할로겐, -C1 - 5알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
또는 R2와 R3는 서로 연결되어 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3 - 6시클로알킬을 형성 할 수 있고 (이때 상기 C3 - 6시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, -OC1 - 5알킬 또는 -C1-5알킬로 치환될 수 있다);
R4, R5는 각각 H이고;
R8은 H 또는 -C1-5알킬 이고;
R9은 H 또는 OH 이고;
m은 1 인
아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다.
화학식 1의 상기 기술된 화합물은 대개 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용된다. 약학적으로 허용 가능한 염은 적합할 경우, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염 및 산성 부가염, 예를 들면, 금속 염, 예로서, 알칼리 및 알칼리토 금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염 및 아미노 산 부가염 및 설포네이트 염을 포함한다. 산 부가염은 무기산 부가염, 예로서, 염화수소염, 황산염 및 인산염; 및 유기산 부가염, 예로서, 알킬 설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트를 포함한다. 금속 염의 일례로 알칼리 금속 염, 예로서, 리튬염, 나트륨염, 및 칼륨염; 알칼리토 금속 염, 예로서, 마그네슘염, 및 칼슘염, 알루미늄염, 및 아연염을 포함한다. 암모늄염의 일례로, 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이다. 유기아민 부가염의 일례로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이다. 아미노 산 부가염의 일례는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산, 및 리신과의 염이다. 설포네이트 염은 메실레이트, 토실레이트, 및 벤젠 설폰산 염을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 바람직한 화합물들의 구체적인 예들은 다음을 포함한다:
1148 :
(S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1191 :
(2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1192 :
(2S,4S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
1198 :
(2S,4S)-4-플루오로-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1199 :
(2S,4R)-4-히드록시-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1200 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1204 :
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1205 :
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1206 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1207 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1208 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1209 :
(2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1210 :
(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
1211 :
(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
1220 :
(2S,3S)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1229 :
(2S,3S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1235 :
(2S,3S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1238 :
(S)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1239 :
(S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
1240 :
(2S,4R)-1-(2',3-디플루오로-4‘-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1241 :
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1244 :
(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,3'-디플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1245 :
(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1249 :
(2S,3S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1253 :
(2S,3S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1255 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1256 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1257 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1258 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1259 :
(S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1261 :
(2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1262 :
1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복스아미드
1263 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1264 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1265 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1266 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1267 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1268 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1269 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1271 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1272 :
(2S,4R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1276 :
(2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1277 :
(2R,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1278 :
(2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1279 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1280 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1281 :
(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1286 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1287 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1288 :
(2S,4R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1290 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1291 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1292 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1294 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1295 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1297 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1299 :
(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1300 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1301 :
(S)-2-메틸-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1305 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1306 :
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1307 :
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1308 :
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1309 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1311 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1312 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1313 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1314 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1315 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1316 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1317 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1318 :
(S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1319 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1320 :
(S)-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1321 :
(2R,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1322 :
(2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1323 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1325 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1326 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1327 :
(2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
1328 :
(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드; 및
1329 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드.
본 발명에 따른 화학식 1의 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음을 포함한다:
1205 :
(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1207 :
(S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1279 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1280 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
1290 :
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1291 :
(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
1323 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드; 및
1329 :
(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1의 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 GPR119 활성 조절제 관련 질병의 치료를 위하여 사용된다.
바람직하게는, 상기의 GPR119 활성 효능제 관련 질병이 당뇨병이며, 더욱 바람직하게는 제II형 당뇨병이다.
본 발명에 따라, 신규한 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 얻을 수 있다.
또한, 부작용이 적고 효과적으로 GPR119 활성의 조절 할 수 있는 신규한 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 얻을 수 있다.
GPR119 수용체 활성화제로서 임상2상을 진행 중에 있으나 물에 대한 용해도가 저조한 단점을 가지고 있는 Metabolex 사의 MBX-2982 (WO2009014910)와 GSK 사의 GSK1292263 (WO2008070692)와 비교하여 본 발명의 화합물들은 물에 대한 용해도도 우수하고 항당뇨 효과에서도 우수함을 보였다.
화합물의 제조
[반응식 1]
Figure 112014113754549-pat00004
화합물 (1)을 화합물 (3)과 치환반응하거나, 화합물 (2)를 화합물 (4)와 치환 반응하여 화합물 (5)을 제조하고, 화합물 (5)의 보호기를 제거하여 화합물 (6)을 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112014113754549-pat00005
반응식 1에서 제조된 화합물 (6)과 옥시란 화합물 (7)을 반응시켜 화합물 (8)을 제조하고 히드록시기를 플로라이드로 치환하여 화합물 (9)을 제조한다. 화합물 (9)와 보론산 화합물 (10)의 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (11)을 제조하고 가수분해 반응으로 화합물 (12)를 제조한다.
[반응식 3]
Figure 112014113754549-pat00006
반응식 1에서 제조된 화합물 (5)과 보론산 화합물 (10)의 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (13)을 제조한다. 화합물 (13)의 보호기를 제거하여 화합물 (14)을 제조한다. 화합물 (14)를 옥시란 화합물 (7)과 반응시켜 화합물 (15)을 제조하고 히드록시기를 플로라이드로 치환하여 화합물 (11)을 제조한다. 마지막으로 화합물 (11)을 가수분해 하여 화합물 (12)를 제조한다.
[반응식 4]
Figure 112014113754549-pat00007
반응식 1에서 제조된 화합물 (6)과 트리플레이트 화합물 (16)을 반응시켜 화합물 (17)을 제조하고 이를 보론산 화합물 (10)과 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (18)을 제조하고 가수분해 반응을 통해 화합물 (19)를 제조한다.
[반응식 5]
Figure 112014113754549-pat00008
반응식 1에서 제조된 화합물 (6)과 화합물 (20)을 사용하여 아미드 결합을 형성시켜 화합물 (21)을 제조하고, 이의 환원반응을 진행하여 화합물 (17)을 제조한다. 보론산 화합물 (10)과 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (18)을 제조하고 가수분해 반응을 통해 화합물 (19)를 제조한다.
[반응식 6]
Figure 112014113754549-pat00009
화합물 (20)과 화합물 (22)을 반응시켜 아미드 결합을 형성하고 환원반응을 진행하여 화합물 (24)을 제조한다.
[반응식 7]
Figure 112014113754549-pat00010
반응식 6에서 제조된 화합물 (24)와 화합물 (4)를 치환 반응하여 화합물 (17)을 제조하고 이를 보론산 화합물 (10)과 스즈키 커플링 반응에 의해 화합물 (18)을 제조하고 가수분해 반응을 통해 화합물 (19)를 제조한다.
[반응식 8]
Figure 112014113754549-pat00011
화합물 (3)을 보론산 화합물 (10)과 스즈키 커플링 반응을 통해 화합물 (25)을 제조한다. 이를 화합물 (24)와 미츠노부 반응을 통해 화합물 (18)을 제조하고 가수분해 반응을 통해 화합물 (19)를 제조한다.
[반응식 9]
Figure 112014113754549-pat00012
화합물 (26)의 히드록시기에 보호기를 도입한 화합물 (27)을 강염기 조건에서 R7을 도입한 화합물 (28), (29)을 제조한다. 히드록시기와 이차 아민에 도입된 보호기를 각각 제거하여 화합물 (32), (33)을 제조한다.
[반응식 10]
Figure 112014113754549-pat00013
반응식 2 또는 3에서 제조된 화합물 (12) 또는 반응식 4, 5, 7 또는 8로부터 제조된 화합물 (19)와 화합물 (34)을 사용하여 아미드 결합을 형성하여 화학식 1 의 화합물을 제조한다. 상기 반응식으로 화합물 1220, 1229, 1235, 1238, 1239, 1244, 1245, 1249, 1253, 1264, 1267, 1272, 1279, 1280, 1281, 1286, 1287, 1288, 1300, 1305, 1306, 1307, 1308, 1311, 1312, 1314, 1316, 1317, 1321, 1322 및 1323 을 제조 할 수 있다.
[반응식 11]
Figure 112014113754549-pat00014
반응식 2 또는 3에서 제조된 화합물 (12) 또는 반응식 4, 5, 7 또는 8에서 제조된 화합물 (19)와 반응식 9에서 제조된 화합물 (32), (33) 또는 (35)을 사용하여 아미드 결합을 형성하여 화합물 (36)을 제조한다. 가수분해 반응을 통하여 화합물 (37)를 제조하고, 아미드 결합을 형성하여 화학식 1 의 화합물을 제조한다. 상기 반응식으로 화합물 1148, 1191, 1192, 1198, 1199, 1200, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1240, 1241, 1255, 1256, 1257, 1258, 1259, 1261, 1262, 1263, 1265, 1266, 1268, 1269, 1271, 1276, 1277, 1278, 1290, 1291, 1292, 1294, 1295, 1297, 1299, 1301, 1309, 1313, 1315, 1318, 1319, 1320, 1325, 1326, 1327, 1328 및 1329 을 제조 할 수 있다.
약어
명세서 전체에서 하기의 약어 및 용어들은 아래에 설명된 의미를 갖는다 :
Ac = 아세틸
Boc = t-부톡시 카르보닐
Bu = 부틸
DAST = 다이에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCM = MC = CH2Cl2 = 디클로로메탄 = 염화 메틸렌 = 메틸렌클로라이드
DIAD = 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민
DME = 디메톡시에탄
DMF = N,N-다이메틸폼아미드
DMSO = 다이메틸 설폭사이드
dppp = 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
EDC = 1-에틸-3-(3-디메킬아미노프로필)카보디이미드
Et = 에틸
EtOAc = EA = 에틸 아세테이트 = 아세테이트산 에틸
EtOH = 에탄올
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HX = Hx = 헥산
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조익산
Me = 메틸
MeCN = 시안화메틸 =아세토니트릴 = ACN
MeOH = 메탄올
MsCl = 메탄설포닐 클로라이드
Pd(dbpf)Cl2 = [1,1'-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센]디클로팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PPh3 = 트리페닐포스핀
t- 또는 tert- = 3차
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
실시예
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 1 화합물의 제조 방법을 반응식과 함께 구체적으로 설명한다.
1. 중간체의 합성
중간체 1 의 합성 : 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00015
단계 1, 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 4-피페리딘메탄올 (5.00 g, 43.41 mmol), (Boc)2O (10.97 mL, 47.75 mmol) 그리고 TEA (7.22 mL, 52.09 mmol)을 실온에서 DCM (50 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (9.30 g, 99%, 황색 오일).
단계 2, 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9.30 g, 43.19 mmol), MsCl (3.70 mL, 47.51 mmol) 그리고 TEA (7.18 mL, 51.83 mmol)을 0℃에서 DCM (50 mL)에 녹이고, 그 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (11.80 g, 93%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 터트-부틸 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.60 g, 22.49 mmol), 4-브로모페놀 (3.89 g, 22.49 mmol) 그리고 Cs2CO3 (10.99 g, 33.74 mmol)을 65℃에서 아세토니트릴 (50 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (7.88 g, 94%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
단계 4, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.88 g, 21.28 mmol)과 HCl (1,4-디옥산 중 4.00M 용액, 21.28 mL, 85.12 mmol)을 실온에서 DCM (50 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (6.34 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, (4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (2.00 g, 6.52 mmol)를 CH2Cl2 (40 mL) 에 녹이고, EDC (2.50 g, 13.05 mmol), HOBt (1.76 g, 13.05 mmol), DIPEA (2.31 mL, 13.05 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실 산 (1.09 g, 6.52 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/헥산 = 1 / 4)으로 정제하여 백색 고체 (2.10 g, 76%)를 얻었다.
단계 6, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘의 합성 : (4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온 (0.81 g, 1.93 mmol)을 THF (10 mL) 에 녹인 후, THF 중의 2.00 M 보란 디메틸 설파이드 복합체 용액 (Borane dimethyl sulfide complex solution) (4.83 mL, 9.66 mmol)을 넣은 후, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/헥산 = 1 / 8)으로 정제하여 노란색 고체 (0.48 g, 61%)를 얻었다.
단계 7, 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (0.40 g, 0.98 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.98 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.64 g, 1.96 mmol)에 1,4-디옥산 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.35 g, 77%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 8, 중간체 1 의 합성 : 메틸 4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.35 g, 0.75 mmol)과 LiOH (0.15 g, 3.79 mmol)을 실온에서 THF (3 mL) / 메탄올 (1 mL) / H2O (1 mL)에 섞은 혼합물에 LiOHㆍH2O (과량)을 첨가하고 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (20 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.31 g, 91%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 2 의 합성 : 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00016
단계 1, 메틸 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘 (중간체 1 의 단계 6, 0.78 g, 1.92 mmol), 4-브로모-3-플루오로벤조익 산 (0.45 g, 2.30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.25 g, 3.84 mmol)에 DME (9 mL) / H2O (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, EtOAc / 헥산 = 0 % 에서 100 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.54 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 2 의 합성 : 메틸 2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.54 g, 1.13 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.23 g, 5.68 mmol)을 실온에서 THF (8 mL) / MeOH (8 mL) / H2O (4mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.50 g, 94%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 3 의 합성 : 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00017
단계 1, 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (0.50 g, 2.97 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (0.51 g, 3.27 mmol), EDC (1.14 g, 5.94 mmol), HOBt (0.80 mg, 5.95 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 에 녹이고, DIPEA (1.05 mL, 5.95 mmol)을 넣었다. 실온에서 8 시간 반응하였다. 반응 용액에 NH4Cl 포화수용액과 EtOAc을 넣고, 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 취하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (10-70 % EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 화합물 (0.75 g, 82%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 (0.76 g, 2.47 mmol)을 무수 THF (20 mL) 에 녹이고, 0℃에서 LAH (1.00 M in THF, 12.34 mL, 12.34 mmol)을 천천히 넣는다. 50℃에서 10 시간 반응하였다. 0℃에서 MeOH를 천천히 넣어 반응을 종료하였다. 물과 EtOAc을 넣고, 유기 층을 추출하였다. 추출한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 여과한 후 충분히 건조하여 원하는 화합물 (0.58 g, 94%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 3 : 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올 (0.88 g, 3.50 mmol)을 THF (30 mL)에 녹이고 0℃에서 NaH (0.13 g, 5.25 mmol)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-아이오도피라진 (1.09 g, 3.85 mmol)을 첨가하고 55℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (1.40 g, 87%, 무색 오일).
단계 4 : 메틸 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진 (0.35 g, 0.77 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.15 g, 0.85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.74 mg, 2.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 중간체 3 의 합성 : 메틸 4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (0.21 g, 0.45 mmol)과 LiOHㆍH2O (38 mg, 0.91 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹이고, 그 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1.00 M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 교반하여 석출된 고체를 여과하여 취하고 건조하여 원하는 화합물 (0.20 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 4 의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00018
단계 1, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진 (중간체 3의 단계 3, 0.35 g, 0.77 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.18 g, 0.85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.74 g, 2.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.30 g, 79%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 4 의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (0.30 g, 0.61 mmol)과 LiOHㆍH2O (51 mg, 1.21 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹이고, 그 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1 M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 교반하여 석출된 고체를 여과하여 취하고 건조하여 원하는 화합물 (0.28 g, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 5 의 합성 : 3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00019
단계 1, 터트-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1 의 단계 1, 2.00 g, 9.29 mmol)과 NaH (60%, 0.55 g, 13.93 mmol)을 0℃에서 DMF (100 mL)에 섞은 혼합물에 2,5-디브로모피리딘 (2.42 g, 10.21 mmol)을 첨가하고 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(200 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (3.00 g, 87%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 8.08 mmol)과 HCl (1,4-디옥산 중 4.00 M 용액, 10.10 mL, 40.40 mmol)을 실온에서 에틸아세테이트 (200 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (2.00 g, 80%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, (4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (2.00 g, 6.50 mmol), 1-(트리플루오로메틸)시클로부탄카르복실릭 산 (2.18 g, 13.00 mmol), HATU (4.94 g, 13.00 mmol) 그리고 DIPEA (5.67 mL, 32.50 mmol)을 실온에서 DMF (100 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.54 g, 92%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 4, 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : (4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)(1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메탄온 (2.54 g, 6.03 mmol)과 보란 디메틸 설파이드 (THF 중 2.00 M 용액, 15.07 mL, 30.14 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (150 mL)에 섞은 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 0℃ 까지 서서히 식혔다. 같은 온도에서 MeOH을 소량 첨가 하여 반응을 종료 시킨 후 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.07 g, 43%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 5, 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (0.50 g, 1.22 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.26 g, 1.22 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.04 g, 0.06 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.80 g, 2.45 mmol)에 1,4-디옥산 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.43 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 중간체 5 의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트라이플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (0.43 g, 0.87 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.18 g, 4.34 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (9 mL) / 메탄올 (3 mL) / 물 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1 N-염산 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.35 g, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 6 의 합성 :　2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00020
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-3-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1 의 단계 2, 2.00 g, 6.81 mmol), 2-브로모-5-히드록시벤조니트릴 (1.35 g, 6.87 mmol) 그리고 K2CO3 (1.88 g, 13.63 mmol)을 80℃에서 DMF (50 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.90 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-3-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 4.80 mmol)과, 1,4-디옥산 중의 4.00 M HCl 용액 (6.00 mL, 24.03 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (15 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (1.52 g, 95%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 2-브로모-5-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (1.72 g, 5.18 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (4.61 mL, 51.86 mmol) 그리고 K2CO3 (3.58 g, 25.93 mmol)에 EtOH (8 mL) / H2O (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.70 g, 89%, 백색고체).
단계 4, 2-브로모-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (1.70 g, 4.62 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 녹이고 0℃에서 DAST (0.72 mL, 5.55 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.10 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 에틸 2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (0.30 g, 0.81 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.97 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.52 g, 1.62 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.16 g, 43%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6,　중간체 6 의 합성 : 에틸 2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.16 g, 0.35 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.07 g, 1.75 mmol)을 실온에서 THF (8 mL) / MeOH (8 mL) / H2O (2 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (15 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 93%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 7 의 합성 : 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00021
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-아이오도-5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진 (중간체 3 의 단계 3, 0.35 g, 0.77 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.85 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.75 g, 2.31 mmol)에 1,4-디옥산 (10 mL) / 물 (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 45 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 5 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 7 의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (0.21 g, 0.44 mmol)과 LiOHㆍH2O (37 mg, 0.87 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / 물 (5 mL)에 녹이고, 그 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1.00 M HCl 수용액 (10 mL)를 부어 교반하여 석출된 고체를 여과하여 취하고 건조하여 원하는 화합물 (0.20 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 8 의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조익 산의 합성
Figure 112014113754549-pat00022
단계 1, 터트-부틸 4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1 의 단계 2, 2.00 g, 6.82 mmol)를 DMF (80 mL)에 녹인 후, K2CO3 (3.33 g, 10.23 mmol)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 2-클로로피리미딘-5-올 (890 mg, 6.82 mmol)를 첨가하고 80℃ 에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 포화수용액 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/헥산 = 30 % ~ 70 %) 으로 정제하여 백색 고체 (2.10 g, 94%)를 얻었다.
단계 2, 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.10 g, 6.41 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 녹인 후, 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 (32.03 mL, 128.12 mmol)을 첨가 하고, 1 시간 동안 교반 하였다. 석출된 고체를 여과하여 백색 고체 (1.50 g, 88%)를 얻었다.
단계 3, 1-(4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성 : 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘 히드로클로라이드 (1.50 g, 5.68 mmol), 2,2-디메틸옥시란 (5.06 mL, 56.79 mmol), K2CO3 (392 mg, 2.84 mmol)을 EtOH (5 mL)와 H2O (5 mL)에 녹인 후, 마이크로파를 조사하여 110℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (1.70 g, 99%)를 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 4, 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘의 합성 : 1-(4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1.10 g, 3.66 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL)에 섞은 혼합물에 DAST (0.57 mL, 4.40 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.90 g, 81%, 백색 고체).
단계 5, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (0.90 g, 2.98 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.69 g, 3.28 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.19 g, 0.29 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.94 g, 5.96 mmol)에 디메톡시에탄 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.88 g, 68%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 중간체 8 의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조에이트 (0.88 g, 2.03 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.42 g, 10.15 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (1:1) (16 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 2M-HCl 수용액(10 mL)과 물(30 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.70 g, 85%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 9 의 합성 : 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실 산의 합성
Figure 112014113754549-pat00023
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-2-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1 의 단계 2, 0.80 g, 2.73 mmol)을 ACN (80 mL)에 녹이고 실온에서 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (0.54 g, 2.73 mmol)를 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. Cs2CO3 (1.33 g, 4.09 mmol)을 첨가하고 80℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 30 % ~ 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.65 g, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드록시클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-2-시아노펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.65 mg, 1.66 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)로 녹이고 실온에서 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (414 μL, 1.66 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.54 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 5-브로모-2-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드록시클로라이드 (0.54 g, 1.63 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (1.45 mL, 16.3 mmol) 그리고 K2CO3 (0.11 g, 0.81 mmol)에 EtOH (5 mL) / H2O (5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물인 백색 고체 (0.44 g, 73%)를 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
단계 4, 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (0.44 g, 1.20 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 녹이고 0℃에서 DAST (158.00 μL, 1.20 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; EtOAc / 헥산 = 30 % ~ 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.25 g, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 에틸 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (0.25 g, 0.69 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.16 g, 0.76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.056 g, 0.07 mmol)과 Cs2CO3 (0.44 g, 1.38 mmol)를 첨가하고 물 (2 mL) / DME (6 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃ 에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 브라인로 씻어주고, 무수 MgSO4로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피법 (EtOAc/헥산 = 30 % ~ 70 %)으로 정제하여 백색 고체 (0.20 g, 65%)를 얻었다.
단계 6, 중간체 9 의 합성 : 에틸 3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.20 g, 0.45 mmol)를 THF (10 mL), 물 (5 mL)에 녹이고, 상온에서 LiOHㆍH2O (0.09 g, 2.25 mmol)을 소량씩 첨가 한 후, 1 시간 동안 교반한다. 반응을 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 백색 고체 (0.12 g, 62%)을 얻었다.
중간체 10 의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00024
단계 1, 2,2-디에틸옥시란의 합성 : 3-메틸렌펜탄 (24.63 mL, 201.99 mmol)과 mCPBA (55.75 g, 323.19 mmol)을 0℃에서 DCM (300 mL)에 녹이고, 그 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 Na2SO3 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (20.00 g, 97%, 무색 오일).
단계 2, 3-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (중간체 1 의 단계 4, 2.50 g, 8.15 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (중간체 10 의 단계 1, 4.08 g, 40.76 mmol) 그리고 K2CO3 (2.05 g, 16.30 mmol)에 에탄올 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 15 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.98 g, 98%, 적색 고체).
단계 3, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘의 합성 : 3-((4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (2.98 g, 8.04 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL)에 섞은 혼합물에 DAST (1.26 mL, 9.65 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.70 g, 90%, 적색 고체).
단계 4, 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (0.90 g, 2.41 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.57 g, 2.90 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.07 g, 0.12 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.57 g, 4.83 mmol)에 디메톡시에탄 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.31 g, 29%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 중간체 10 의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (0.31 g, 0.70 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.14 g, 3.53 mmol)을 실온에서 THF / 메탄올 (1:1) (16 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M-HCl 수용액(15 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.20 g, 65%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 11 의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00025
단계 1, 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-메틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (중간체 10 의 단계 3, 0.90 g, 2.41 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.522 g, 2.901 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.07 g, 0.12 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.57 g, 4.83 mmol)에 디메톡시에탄 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 20%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 11 의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.21 g, 0.50 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.10 g, 2.51 mmol)을 실온에서 THF / 메탄올 (1:1) (16 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M-HCl 수용액(15 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.20 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 12 의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00026
단계 1, 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2-메틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (중간체 10의 단계 3, 0.90 g, 2.41 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.56 g, 2.65 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.08 g, 0.12 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.57 g, 4.83 mmol)에 디메톡시에탄 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.35 g, 31%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 12 의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.35 g, 0.76 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.16 g, 3.80 mmol)을 실온에서 THF / 메탄올 (1:1) (16 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M-HCl 수용액(15 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.26 g, 79%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 13 의 합성 : 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00027
단계 1, 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (중간체 6 의 단계 2, 2.00 g, 6.03 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (3.02 g, 30.15 mmol) 그리고 K2CO3 (1.25 g, 9.04 mmol)에 에탄올 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.20 g, 92%, 황색 고체).
단계 2, 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (2.20 g, 6.63 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL)에 섞은 혼합물에 DAST (1.043 mL, 7.960 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.79 g, 30%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 3, 에틸 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (0.79 g, 1.98 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.50 g, 2.38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.09 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.29 g, 3.97 mmol)에 1,4-디옥산 (8 mL) / 물 (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.73 g, 75%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 13 의 합성 : 에틸 2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (0.75 g, 1.56 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.32 g, 7.82 mmol)을 실온에서 THF / 메탄올 (1:1) (16 mL) / 물 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M-HCl 수용액(10 mL)과 물(50 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.71 g, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 14 의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00028
단계 1, 3-((4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메톡시)펜탄-3-올의 합성 : 2-클로로-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리미딘 히드로클로라이드 (중간체 8 의 단계 2, 2.00 g, 7.57 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (3.79 g, 37.85 mmol) 그리고 K2CO3 (2.09 g, 15.14 mmol)을 에탄올(12 mL) / 물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.40 g, 96%, 황색 고체).
단계 2, 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘의 합성 : 3-((4-((2-클로로피리미딘-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메톡시)펜탄-3-올 (2.40 g, 7.32 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(20 mL)에 녹인 용액에 DAST (1.15 mL, 8.78 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 반응 혼합물에 소듐 바이카보네이트를 가하고 20 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.71 g, 70%, 황색 오일).
단계 3, 에틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : 2-클로로-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘 (1.71 g, 5.18 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (1.64 g, 7.77 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.42 g, 0.51 mmol) 그리고 Cs2CO3 (3.37 g, 10.36 mmol)을 1,4-다이옥산(12 mL) / 물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.29 g, 57%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 14 의 합성 : 에틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트 (1.29 g, 2.97 mmol)과 LiOH (0.35 g, 14.87 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(10 mL)과 물(60 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (1.24 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 15 의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00029
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1 의 단계 2, 3.00 g, 10.22 mmol), 4-브로모-3-플루오로페놀 (2.14 g, 11.24 mmol) 그리고 Cs2CO3 (4.33 g, 13.29 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (14 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.97 g, 100%, 무색 오일).
단계 2, 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.95 g, 10.17 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(12 mL)에 녹인 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4.00 M 용액, 2.79 mL, 11.19 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (3.20 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 3-((4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드의 합성(2.00 g, 6.16 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (3.08 g, 30.80 mmol) 그리고 K2CO3 (1.70 g, 12.32 mmol)을 에탄올(6 mL) / 물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.20 g, 92%, 백색 고체).
단계 4, 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘의 합성 : 3-((4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (2.20 g, 5.66 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액에 DAST (1.18 g, 7.36 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.10 g, 49%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 5, 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (0.54 g, 1.38 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉산 (0.35 g, 1.66 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.05 g, 0.06 mmol) 그리고 Na2CO3 (0.22 g, 2.07 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄 (6 mL) / 물 (2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 15 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.39 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 중간체 15 의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,3'-디플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (0.39 g, 0.84 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.07 g, 1.68 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (6 mL) / 메탄올 (3 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 염산을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.36 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 16 의 합성 : 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00030
단계 1, 터트-부틸 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1의 단계 2, 3.00 g, 10.22 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀 (2.14 g, 11.24 mmol) 그리고 Cs2CO3 (4.33 g, 13.29 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (14 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.95 g, 99%, 무색 오일).
단계 2, 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.90 g, 10.04 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(12 mL)에 녹인 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4.00 M 용액, 2.76 mL, 11.04 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(3.20 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 3-((4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 4-((4-브로모-2-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (2.00 g, 6.16 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (3.08 g, 30.80 mmol) 그리고 K2CO3 (1.70 g, 12.32 mmol)을 에탄올 (6 mL) / 물 (3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.15 g, 89%, 백색 고체).
단계 4, 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘의 합성 : 3-((4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (2.15 g, 5.53 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 용액에 DAST (1.16 g, 7.19 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.95 g, 44%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 5, 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘 (0.38 g, 0.97 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐 보로닉 산 (0.21 g, 1.16 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.04 g, 0.04 mmol) 그리고 Na2CO3 (0.15 g, 1.46 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) / 물 (2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 15 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.28 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 중간체 16 의 합성 : 메틸 4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (0.28 g, 0.62 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.05 g, 1.25 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (6 mL) / 메탄올 (3 mL) / 물 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 염산을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.26 g, 95%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 17 의 합성 :　2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00031
단계 1, 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-온 의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (중간체 5의 단계 2, 1.50 g, 4.87 mmol), HATU (3.70 g, 9.75 mmol) 그리고 DIPEA (1.72 mL, 9.75 mmol)을 실온에서 DMF (20 mL)에 섞은 혼합물에 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판오익 산 (1.52 g, 9.75 mmol)을 첨가하고 80℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 헥산 / 에틸아세테이트 = 5 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.30 g, 15%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 5-브로모-2-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.02 g, 2.49 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (40 mL)에 섞은 혼합물에 BH3(SMe2) (THF 중 2.0 M 용액, 6.23 mL, 12.46 mmol)을 첨가하고 50℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 헥산 / 에틸아세테이트 = 5 % 에서 35 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.44 g, 44%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (0.44 g, 1.11 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.28 g, 1.33 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.11 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.72 g, 2.22 mmol)에 디메톡시에탄 (12 mL) / 물 (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 도에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 헥산 / 에틸아세테이트 = 5 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.38 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 17 의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (0.38 g, 0.78 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (6 mL) / MeOH (6 mL) / 물 (3 mL)에 섞은 혼합물에 LiOHㆍH2O (0.16 g, 3.93 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물(2 mL)과 2M-HCl 수용액(1 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.33 g, 92%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 18 의 합성 : 2',3-디플루오로-4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00032
단계 1, 1-(4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-온의 합성 :　4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (중간체 16 의 단계 2, 1.05 g, 3.23 mmol), 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판오익 산 (1.01 g, 6.46 mmol), HATU (2.46 g, 6.46 mmol) 그리고 DIPEA (1.14 mL, 6.46 mmol)을 실온에서 DMF (40 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 40 g 카트리지; 헥산 / 에틸아세테이트 = 5 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.51 g, 37%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘의 합성 : 1-(4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-온 (1.20 g, 2.81 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 섞은 혼합물에 BH3(SMe2) (THF 중 2.0 M 용액, 7.03 mL, 14.07 mmol)을 첨가하고 50℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 헥산 / 에틸아세테이트 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.81 g, 69%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 3, 에틸 2',3-디플루오로-4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모-3-플루오로펜옥시)메틸)-1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘 (0.81 g, 1.96 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.54 g, 2.55 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.16 g, 0.19 mmol) 그리고 Cs2CO3(0.96 g, 2.94 mmol)을 DMF (10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.43 g, 43%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 18 의 합성 :　에틸 2',3-디플루오로-4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.43 g, 0.86 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(6 mL) / 메탄올(6 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액에 LiOHㆍH2O (0.18 g, 4.30 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(2 mL)과 1M-염산 수용액(1 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.32 g, 78%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 19 의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00033
단계 1, 에틸 1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판오일)피페리딘-4-카르복실레이트의 합성 : 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판오익 산 (1.00 g, 6.40 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (2.01 g, 12.81 mmol), EDC (2.45 g, 12.81 mmol), HOBt (1.73 g, 12.81 mmol) 그리고 DIPEA (2.26 mL, 12.81 mmol)을 80℃에서 DMF (30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.10 g, 58%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메탄올의 합성 : 에틸 1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판오일)피페리딘-4-카르복실레이트 (1.44 g, 4.87 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹이고 0℃에서 LAH (THF 중 1.0 M 용액, 24.38 mL, 24.38 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 5 분 동안 교반하고 50℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.38 g, 33%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 2-플루오로-4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 6-브로모피리딘-3-올 (0.50 g, 2.87 mmol), 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.74 g, 3.73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.23 g, 0.28 mmol) 그리고 Na2CO3 (0.45 g, 4.31 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (12 mL) / 물 (6 mL)에 섞은 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 헥산 / 에틸아세테이트 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.32 g, 45%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 메틸 2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 메틸 2-플루오로-4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트 (0.20 g, 0.80 mmol), (1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메탄올 (0.38 g, 1.61 mmol), DIAD (0.27 mL, 1.78 mmol) 그리고 PPh3 (0.44 g, 1.69 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.30 g, 79%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 중간체 19 의 합성 : 메틸 2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (0.30 g, 0.64 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL) / 메탄올(3 mL) / 물(1 mL)에 녹인 용액에 LiOHㆍH2O (0.13 g, 3.20 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(2 mL)과 1M-염산 수용액(1 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.25 g, 85%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 20 의 합성 : 4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00034
단계 1, 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로부탄-1-온의 합성 :　5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (중간체 5 의 단계 4, 1.13 g, 9.10 mmol), HATU (3.46 g, 9.10 mmol) 그리고 DIPEA (1.61 mL, 9.10 mmol)을 80℃에서 DMF (20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(1.00 g, 58%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, 5-브로모-2-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 1-(4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로부탄-1-온 (0.87 g, 2.32 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하고 BH3(SMe2) (5.80 mL, 11.61 mmol)을 첨가하여 50℃에서 5 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.32 g, 37%)을 무색 오일 형태로 얻었다. 　
단계 3, 에틸 4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (0.32 g, 0.88 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.24 g, 1.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.07 g, 0.08 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.43 g, 1.32 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄 (10 mL)/ 물 (2.5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 45 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 52%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 20 의 합성 : 에틸 4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조에이트 (0.21 g, 0.46 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(6 mL) / 메탄올(6 mL) / 물(3 mL)에 섞은 혼합물에 LiOHㆍH2O (0.09 g, 2.33 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(2 mL)과 1M-염산 수용액(1 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.17 g, 88%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 21 의 합성 : 3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00035
단계 1, 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘 의 합성 : 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 1 의 단계 4, 0.50 g, 1.77 mmol), 4-((4-브로모펜옥시)메틸)피페리딘 히드로클로라이드(0.54 g, 1.77 mmol) 그리고 트리에틸아민(0.49 mL, 3.54 mmol)을 2-프로판올(15 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.58 g, 81%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피레닐-4-카르복실레이트의 합성 : 4-((4-브로모펜옥시)메틸)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘(0.80 g, 1.98 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (0.50 g, 2.38 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.03 g, 0.06 mmol) 그리고 세슘 카보네이트 (1.93 g, 5.96 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL) / 물(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.96 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 중간체 21 의 합성 : 에틸 3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피레닐-4-카르복실레이트 (0.96 g, 1.96 mmol)과 LiOHㆍH2O ( 0.16 g, 3.92 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(40 mL) / 물(20 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1N-염산 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.34 g, 37%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 22 의 합성 : 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00036
단계 1, 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (중간체 9 의 단계 2, 2.00 g, 6.03 mmol), 2,2-디에틸옥시레인 (중간체 10 의 단계 1, 3.02 g, 30.15 mmol) 그리고 K2CO3 (1.66 g, 12.06 mmol)을 에탄올(12 mL) / 물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.30 g, 96%, 황색 고체).
단계 2, 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-히드록시부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (2.30 g, 5.81 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL)에 녹인 용액에 DAST (0.91 mL, 6.98 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 반응 혼합물에 소듐 바이카보네이트를 가하고 20 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.52 g, 65%, 황색 고체).
단계 3, 에틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (1.52 g, 3.82 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (1.21 g, 5.73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.31 g, 0.38 mmol) 그리고 Cs2CO3 (2.49 g, 7.65 mmol)을 1,4-다이옥산(12 mL) / 물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.16 g, 62%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 22 의 합성 : 에틸 3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (1.16 g, 2.39 mmol)과 LiOH (0.28 g, 11.96 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1 M-염산 수용액(10 mL)과 물(60 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (1.03 g, 94%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 23 의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00037
단계 1, 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 피페리딘-4-일메탄올 (50.00 g, 434.14 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (300 mL)에 섞은 혼합물에 TEA (72.61 mL, 520.96 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. Boc 무수물 (104.22 g, 477.55 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (93.00 g, 99%, 백색 고체).
단계 2, 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (93.00 g, 431.97 mmol), MsCl (54.43 g, 475.17 mmol) 그리고 TEA (72.25 mL, 518.37 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (400 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트(40 mL)와 헥산(100 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (120.00 g, 94%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 터트-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12.43 g, 42.36 mmol), 6-브로모피리딘-3-올 (8.10 g, 46.60 mmol) 그리고 Cs2CO3 (20.70 g, 63.55 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (250 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(12.00 g, 76%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 터트-부틸 4-((6-(4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9.88 g, 26.61 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (7.33 g, 34.59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.17 g, 2.66 mmol) 그리고 Cs2CO3 (17.34 g, 53.22 mmol)을 90℃에서 1,4-다이옥산(240 mL) / 물(60 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트(10 mL)과 헥산(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(9.50 g, 77%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 에틸 2-플루오로-4-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (23.60 g, 51.47 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(500 mL)에 녹인 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4.0 M 용액, 51.47 mL, 205.88 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(20.00 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 6, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (20.00 g, 50.65 mmol), 2,2-디메틸 옥시란 (45.65 mL, 506.49 mmol) 그리고 K2CO3 (3.50 g, 25.32 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 15 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (18.00 g, 82%, 백색 고체).
단계 7, 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (20.10 g, 46.68 mmol)을 디클로로메탄(300 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하고 DAST (6.16 mL, 46.68 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (20.00 g, 99%, 갈색 고체).
단계 8, 중간체 23 의 합성 : 에틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (20.00 g, 46.24 mmol)과 LiOHㆍH2O (9.70 g, 231.21 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(100 mL) / 메탄올(100 mL) / 물(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(18.00 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 24 의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00038
단계 1, 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 :　터트-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 23 의 단계 3, 1.10 g, 2.96 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹이고 0℃에서 염산 (1,4-디옥산 중 4.00 M 용액, 2.22 mL, 8.88 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.85 g, 93%, 백색 고체).
단계 2, 2-브로모-5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트 (0.50 g, 1.77 mmol), 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (0.60 g, 1.95 mmol) 그리고 트리에틸아민 (0.35 g, 3.54 mmol)을 2-프로판올(13 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.50 g, 70%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (0.50 g, 1.20 mmol), 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.25 g, 1.48 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (24 mg, 0.03 mmol) 그리고 세슘 카보네이트 (1.20 g, 3.72 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL) / 물(4 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.30 g, 50%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 24 의 합성 : 메틸 2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트(0.30 g, 0.63 mmol)과 LiOHㆍH2O (53 mg, 1.25 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) / 물(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(5 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.27 g, 92%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 25 의 합성 : (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실에이트 염산염
Figure 112014113754549-pat00039
단계 1, (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)피롤리딘-1,2-다이카르복실에이트의 합성 : (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (10.00 g, 40.77 mmol)와 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드 (7.37 g, 48.93 mmol)를 실온에서 DMF (100 mL)에 녹인 용액에 이미다졸 (5.55 g, 81.54 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.2 N 염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 원하는 화합물 (14.60 g, 100%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트; (2R,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트의 합성 : 디이소프로필아민 (9.79 mL, 69.85 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (400 mL)에 녹인 용액을 0℃로 온도를 내리고 n-부틸리튬 (1.60 M 헥산 용액, 43.15 mL, 69.04 mmol)을 서서히 첨가한 다음 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 -20℃로 온도를 내린 다음 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온 (16.70 mL, 138.07 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 추가적으로 10 분 동안 교반하였다. (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (14.60 g, 40.61 mmol)를 테트라히드로퓨란 (100 mL)에 녹여 반응 용액에 첨가하고 0℃로 온도를 올려 1 시간 동안 교반하였다. 이후 -78℃로 온도를 내린 후 아이오도메탄 (3.79 mL, 60.91 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (무색 오일, 6.21 g, 41%)와 (2R,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (무색 오일, 2.02 g, 13%)을 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.36 (m, 1 H), 3.75 - 3.64 (m, 4 H), 3.44 - 3.33 (m, 1 H), 2.32 - 2.24 (m, 1 H), 1.94 - 1.90 (m, 1 H), 1.63 - 1.61 (m, 3 H), 1.44 - 1.40 (m, 9 H), 0.88 - 0.87 (m, 9 H), 0.06 - 0.05 (m, 6 H).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.32 (m, 1 H), 3.78 - 3.64 (m, 4 H), 3.33 - 3.23 (m, 1 H), 2.23 - 2.03 (m, 2 H), 1.56 - 1.55 (m, 3 H), 1.44 - 1.40 (m, 9 H), 0.87 - 0.85 (m, 9 H), 0.06 - 0.04 (m, 6 H).
단계 3, (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트의 합성 : (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸다이메틸실릴옥시)-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (6.21 g, 16.62 mmol)를 실온에서 테트라히드로퓨란 (30 mL)에 녹인 용액에 TBAF (1.00 M 테트라히드로퓨란 용액, 21.61 mL, 21.61 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (4.21 g, 98%)을 밝은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 25 의 합성 : (2S,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (4.21 g, 16.24 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (5 mL)에 녹인 용액에 염산 (4.00 M 1,4-디옥산 용액, 16.24 mL, 64.94 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 디에틸에테르 (100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (3.10 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.58 - 4.55 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.48 - 3.44 (m, 1 H), 3.40 - 3.36 (m, 1 H), 2.62 - 2.57 (m, 1 H), 2.18 - 2.13 (m, 1 H), 1.82 (s, 3 H).
중간체 26의 합성 : (2R,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염
Figure 112014113754549-pat00040
단계 1, (2R,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트의 합성 : (2R,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (중간체 25 의 단계 2, 2.02 g, 5.40 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 용액에 TBAF (THF 중 1.00 M 용액, 7.03 mL, 7.03 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.36 g, 97%)을 밝은 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 26 의 합성 : (2R,4R)-1-터트-부틸 2-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실에이트 (1.36 g, 5.24 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (3 mL)에 녹인 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4.00 M 용액, 9.17 mL, 36.71 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸아세테이트 (10 mL)과 디에틸에테르 (50 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.90 g, 87%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H- NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.56 - 4.54 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.61 - 3.57 (m, 1 H), 3.40 - 3.36 (m, 1 H), 2.67 - 2.62 (m, 1 H), 2.23 - 2.18 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H).
중간체 27 의 합성 : 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00041
단계 1, 메틸 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 3 의 단계 2, 0.50 g, 1.99 mmol), 메틸 2-플루오로-4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트 (중간체 19 의 단계 3, 0.98 g, 3.97 mmol) 그리고 PPh3 (1.09 g, 4.17 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 섞은 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고 DIAD (0.68 mL, 4.37 mmol)을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.62 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 27 의 합성 : 메틸 2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (0.62 g, 1.29 mmol)과 LiOH (0.15 g, 6.45 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (9 mL) / 메탄올 (3 mL) / 물 (3 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.47 g, 78%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 28 의 합성 : 4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00042
단계 1, 터트-부틸 4-((5-브로모피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1 의 단계 1, 10.00 g, 46.44 mmol), NaH (60%, 2.78 g, 69.67 mmol) 그리고 2,5-디브로모피라진 (12.15 g, 51.09 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (200 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 80℃에서 5 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물 (250 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (11.00 g, 63%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)피라진 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((5-브로모피라진-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (11.00 g, 29.54 mmol)와 HCl (1,4-디옥산 중 4.00 M 용액, 22.16 mL, 88.64 mmol)을 실온에서 에틸아세테이트 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)피라진 히드록시클로라이드 (8.00 g, 87%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 2-브로모-5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진의 합성 : 2-브로모-5-(피페리딘-4-일메톡시)피라진 히드록시클로라이드 (1.00 g, 3.24 mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트 (1.00 g, 3.56 mmol) 그리고 TEA (0.54 mL, 3.88 mmol)을 2-프로판올 (15 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 마이크로파를 조사하여 140℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.80 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 메틸4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진 (0.40 g, 0.99 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.17 g, 0.99 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.64 g, 1.97 mmol)을 1,4-다이옥산 (12 mL) / 물 (3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.32 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 중간체 28의 합성 : 메틸4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조에이트 (0.32 g, 0.69 mmol)와 LiOH (0.08 g, 3.48 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (9 mL) / 메탄올 (3 mL) / 물 (3 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.30 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 29 의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00043
단계 1, 2-브로모-5-(피리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 23 의 단계 3, 10.00 g, 26.86 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (200 mL)에 녹인 용액에 HCl (디옥산 중 4.00 M 용액, 26.86 mL, 107.45 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (8.10 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 3-((4-((6-브로모피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 2-브로모-5-(피리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드 (3.00 g, 9.75 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (중간체 10의 단계 1, 4.88 g, 48.76 mmol) 그리고 K2CO3 (2.69 g, 19.50 mmol)을 에탄올 (8 mL) / 물 (2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.20 g, 88%, 황색 고체).
단계 3, 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 의 합성 : 3-((4-((6-브로모피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (3.20 g, 8.61 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고 DAST (1.46 mL, 11.20 mmol)을 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.10 g, 34%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4 , 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (1.10 g, 2.94 mmol), 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.70 g, 3.53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.14 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.92 g, 5.89 mmol)을 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.95 g, 72%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 5, 중간체 29의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트 (0.95 g, 2.12 mmol)과 LiOH (0.25 g, 10.63 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(16 mL) / 메탄올(16 mL) / 물(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(20 mL)과 물(80 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.49 g, 54%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 30 의 합성 : 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00044
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 6-브로모피리딘-3-올 (5.00 g, 28.73 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (6.82 g, 34.48 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.56 g, 0.86 mmol) 그리고 Cs2CO3 (27.91 g, 86.20 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL) / 물(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(4.20 g, 59%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : (1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 3 의 단계 2, 1.00 g, 3.97 mmol), 메틸 3-플루오로-4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트 (1.08 g, 4.37 mmol) 그리고 PPh3 (1.35 g, 5.17 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액에 DIAD (1.019 mL, 5.173 mmol)을 가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.70 g, 36%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 중간체 30 의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (0.90 g, 1.87 mmol)과 LiOH·H2O (0.15 g, 3.74 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) / 물(5 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(8 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.80 g, 91%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 31 의 합성 : 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00045
단계 1, 메틸 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (중간체 5 의 단계 4, 0.50 g, 1.22 mmol), 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산(0.53 g, 2.70 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.04 g, 0.07 mmol) 그리고 Cs2CO3 (2.38 g, 7.36 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 110℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(1.00 g, 84%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 31 의 합성 : 메틸 2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (1.00 g, 2.08 mmol)과 LiOH·H2O (0.17 g, 4.16 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL) / 물(15 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.70 g, 72%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 32 의 합성 : 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00046
단계 1, 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (중간체 5 의 단계 4, 1.00 g, 2.45 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.48 g, 2.70 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.04 g, 0.07 mmol) 그리고 Cs2CO3 (2.38 g, 7.36 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 110℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(1.00 g, 88%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 32 의 합성 : 메틸 4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (1.00 g, 2.16 mmol)과 LiOH·H2O (0.18 g, 4.32 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(50 mL) / 물(15 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.84 g, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 33 의 합성 : 3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00047
단계 1, 터트-부틸 4-(((6-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피리딘-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복시레이트 (중간체 1 의 단계 2, 2.00 g, 6.81 mmol), 메틸 3-플루오로-4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트 (중간체 30 의 단계 1, 1.68 g, 6.81 mmol) 그리고 Cs2CO3 (4.44 g, 13.63 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(25 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물(40 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(2.71 g, 89%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 메틸 3-플루오로-4-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 히드로클로라이드의 합성 : 터트-부틸 4-(((6-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피리딘-3-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.70 g, 6.07 mmol)과 HCl (1,4-디옥산 중 4.00M 용액, 7.59 mL, 30.30 mmol)을 실온에서 DCM (20 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물(2.30 g, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 히드로클로라이드 (1.00 g, 2.62 mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로메탄설포네이트 (1.48 g, 5.25 mmol) 그리고 TEA (0.72 mL, 5.25 mmol)을 2-프로판올(18 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.57 g, 46%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 33 의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (0.57 g, 1.20 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL) / 메탄올(5 mL) / 물(5 mL)에 녹인 용액에 LiOHㆍH2O (0.05 g, 2.41 mmol)을 가하고 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 염산 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.41 g, 73%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 34 의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00048
단계 1, 메틸4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (중간체 29 의 단계 3, 0.89 g, 2.38 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.61 g, 3.09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.09 g, 0.11 mmol) 그리고 Cs2CO3 (1.55 g, 4.76 mmol)을 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.73 g, 68%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 34 의 합성 : 메틸4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트 (0.73 g, 1.64 mmol)과 LiOH (0.19 g, 8.20 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(20 mL)과 물(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 아세트산 에틸로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.58 g, 81%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 35 의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00049
단계 1, 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : 2-브로모-5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (1.90 g, 5.09 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (1.48 g, 7.63 mmol), Pd(dppf)Cl 2(0.20 g, 0.25 mmol) 그리고 Cs2CO3 (3.31 g, 10.17 mmol)을 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(1.10 g, 50%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 35 의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (0.80 g, 1.86 mmol)과 LiOH (0.22 g, 9.33 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(12 mL) / 메탄올(12 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(20 mL)과 물(60 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.51 g, 66%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 36 의 합성 : 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00050
단계 1, 3-((4-(((5-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올의 합성 : 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘 히드로클로라이드(중간체 5 의 단계 2, 3.00 g, 9.75 mmol), 2,2-디에틸옥시란 (중간체 10 의 단계 1, 4.88 g, 48.76 mmol) 그리고 K2CO3 (2.69 g, 19.50 mmol)을 에탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.60 g, 99%, 적색 오일).
단계 2, 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘의 합성 : 3-((4-(((5-브로모피리딘-2-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)펜탄-3-올 (3.60 g, 9.69 mmol)을 염화메틸렌(30 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고 DAST (1.65 mL, 12.60 mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(1.82 g, 50%)을 적색 오일 형태로 얻었다.
단계 3, 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (1.50 g, 4.01 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (1.16 g, 6.02 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.16 g, 0.20 mmol) 그리고 Cs2CO3 (2.61 g, 8.03 mmol)을 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(1.40 g, 81%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 4, 중간체 36 의 합성 : 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조에이트 (1.40 g, 3.26 mmol)과 LiOH (0.39 g, 16.33 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(16 mL) / 메탄올(16 mL) / 물(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 염산(10 mL)과 물(70 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.82 g, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 37 의 합성 : 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00051
단계 1, 에틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (중간체 36 의 단계 2, 1.50 g, 4.01 mmol), 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산 (1.19 g, 6.02 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.16 g, 0.20 mmol) 그리고 Cs2CO3 (2.61 g, 8.03 mmol)을 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.62 g, 33%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 37 의 합성 : 에틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조에이트 (0.62 g, 1.34 mmol)과 LiOH (0.16 g, 6.73 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(12 mL) / 메탄올(12 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(20 mL)과 물(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.58 g, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 38 의 합성 : 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실릭 산
Figure 112014113754549-pat00052
단계 1, 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤조니트릴 (중간체 9 의 단계 4, 0.25 g, 0.67 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (0.14 g, 0.81 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.02 g, 0.03 mmol) 그리고 Cs2CO3 (0.44 g, 1.35 mmol)에 DME (4 mL) / H2O (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g cartridge; EtOAc / hexane = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.22 g, 78%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 38 의 합성 : 메틸 3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐-4-카르복실레이트 (0.22 g, 0.53 mmol)과 LiOH·H2O (0.11 g, 2.65 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (8 mL) / H2O (2 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.18 g, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 39 의 합성 : 4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00053
단계 1, 메틸 4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : (1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 19 의 단계 3, 1.40 g, 5.85 mmol), 메틸 4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트 (1.34 g, 5.85 mmol) 그리고 트리페닐포스핀 (1.68 g, 6.43 mmol)을 THF (16 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 DIAD (1.14 mL, 5.85 mmol)을 첨가하여 실온에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2.90 g, 110%, 백색 고체).
단계 2, 중간체 39 의 합성 : 메틸 4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (2.00 g, 4.44 mmol)과 LiOH·H2O (0.21 g, 8.88 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (10 mL) / 메탄올 (6 mL) / 물 (4 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.20 g, 10%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 40 의 합성 : 3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00054
단계 1, 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트의 합성 : (1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 19 의 단계 3, 1.20 g, 5.01 mmol), 메틸 3-플루오로-4-(5-히드록시피리딘-2-일)벤조에이트 (1.24 g, 5.01 mmol) 그리고 트리페닐포스핀 (1.45 g, 5.52 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 DIAD (0.98 mL, 5.01 mmol)을 첨가하여 실온에서 6 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.75 g, 31%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 40 의 합성 : 메틸 3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조에이트 (0.20 g, 0.43 mmol)과 LiOH·H2O (0.02 g, 0.85 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (6 mL) / 메탄올 (4 mL) / 물 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.14 g, 72%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
중간체 41 의 합성 : 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-3-플루오로벤조익 산
Figure 112014113754549-pat00055
단계 1, 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트의 합성 : 5-브로모-2-((1-(2-에틸-2-플루오로)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘 (중간체 36 의 단계 2, 1.50 g, 4.01 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산 (1.19 g, 6.02 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.16 g, 0.20 mmol) 그리고 Cs2CO3 (2.61 g, 8.03 mmol)을 1,4-다이옥산(8 mL) / 물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.56 g, 31%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 중간체 41 의 합성 : 메틸 4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (0.52 g, 1.16 mmol)과 LiOH (0.13 g, 5.82 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(12 mL) / 메탄올(12 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(16 mL)과 물(40 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.50 g, 99%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
2. 화합물의 합성
화합물 1148 의 합성 : (S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00056
단계 1, (S)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 6 (0.10 g, 0.23 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.05 g, 0.35 mmol), EDC (67 mg, 0.35 mmol), HOBt (47 mg, 0.35 mmol) 그리고 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹이고, 그 용액을 80℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.11 g, 86%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.11 g, 0.19 mmol)과 LiOHㆍH2O (17 mg, 0.39 mmol)을 실온에서 THF (10 mL) / H2O (5 mL)에 녹이고, 그 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 93%, 갈색 고체).
단계 3, 화합물 1148 의 합성 : (S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.18 mmol), 암모늄 클로라이드 (15 mg, 0.27 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol), HOBt (38 mg, 0.27 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 녹이고, 그 용액을 80℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 75 %) 후 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE) 에 통과시킨 후 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 50%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.51 (m, 1 H), 7.50 - 7.42 (m, 2 H), 7.39 - 7.20 (m, 3 H), 7.18 (m, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 3.97 - 3.90 (m, 3 H), 3.54 - 3.52 (m, 2 H), 3.27 - 3.21 (m, 2 H), 2.85 - 2.61 (m, 5 H), 2.33 - 2.27 (m, 2 H), 2.16 - 2.11 (m, 3 H), 1.96 - 1.90 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 1.67 - 1.61 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 539.2 (M+ + H).
화합물 1191 의 합성 : (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00057
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 의 합성 : 중간체 6 (0.30 g, 0.70 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.84 mmol), HOBt (0.18 g, 1.40 mmol), EDC (0.26 g, 1.40 mmol) 그리고 DIPEA (0.24 mL, 1.40 mmol)을 실온에서 DCM (10 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.12 g, 30%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.21 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.04 g, 1.08 mmol)을 실온에서 THF / MeOH (4/4 mL) / H2O (1 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 85%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1191 의 합성 : (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.18 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.05 g, 0.92 mmol), HOBt (0.05 g, 0.36 mmol), EDC (0.07 g, 0.36 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.36 mmol)을 80℃에서 DMF (20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 SPE (PL-HCO3 MP) catridge 로 여과한 후 유기층을 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 40%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.61 (m, 3 H), 7.16 - 7.30 (m, 3 H), 6.99 - 6.98 (m, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 4.99 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.54 (s, 1 H), 3.92 - 3.93 (m, 3 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.44 - 3.47 (m, 1 H), 3.01 - 3.28 (m, 2 H), 2.65 - 2.76 (m, 3 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.01 - 2.08 (m, 4 H), 1.78 - 1.80 (m, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 541.2 (M+ + H).
화합물 1192 의 합성 : (2S,4S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00058
단계 1, (2S,4S)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 의 합성 : 중간체 6 (0.30 g, 0.70 mmol), (2S,4S)-메틸 4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.84 mmol), HOBt (0.18 g, 1.40 mmol), EDC (0.26 g, 1.40 mmol) 그리고 DIPEA (0.24 mL, 1.40 mmol)을 실온에서 DCM (10 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.38 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실릭 산 의 합성 : (2S,4S)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.325 g, 0.583 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.12 g, 2.91 mmol)을 실온에서 THF/ MeOH (4/4 mL) / H2O (1 mL)에 녹이고, 그 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.30 g, 94%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1192 의 합성 : (2S,4S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.30 g, 0.55 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.14 g, 2.77 mmol), HOBt (0.15 g, 1.10 mmol), EDC (0.21 g, 1.10 mmol) 그리고 DIPEA (0.14 g, 1.10 mmol)을 80℃에서 DMF (20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 SPE (PL-HCO3 MP) catridge 로 여과한 후 유기층을 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 12%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 5.20 - 5.30 (m, 1 H), 4.97 - 5.01 (m, 1 H), 3.61 - 4.07 (m, 6 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 2.68 - 2.95 (m, 3 H), 2.40 - 2.44 (m, 1 H), 2.00 - 2.28(m, 5 H), 1.57 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 543.2 (M+ + H).
화합물 1198 의 합성 : (2S,4S)-4-플루오로-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00059
단계 1, (2S,4S)-메틸 4-플루오로-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 1 (0.15 g, 0.33 mmol), (2S,4S)-메틸 4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.09 g, 0.67 mmol), HATU (0.25 g, 0.67 mmol) 그리고 DIPEA (0.29 mL, 1.67 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.18 g, 93%)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4S)-4-플루오로-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4S)-메틸 4-플루오로-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.18 g, 0.31 mmol)과 LiOH (0.06 g, 1.56 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (3 mL) / MeOH (1 mL) / H2O (1 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 85%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1198 의 합성 : (2S,4S)-4-플루오로-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.26 mmol), HATU (0.20 g, 0.53 mmol) 그리고 DIPEA (0.23 mL, 1.33 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물에 NH4Cl (0.07 g, 1.33 mmol)을 첨가하고 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 75 %) 후 SPE 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP SPE) 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 37%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.46 (m, 6 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 5.25 - 4.87 (m, 2 H), 3.99 - 3.90 (m, 1 H), 3.80 - 3.75 (m, 2 H), 3.67 - 3.57 (m, 4 H), 2.97 - 2.94 (m, 2 H), 2.63 - 2.37 (m, 3 H), 2.27 - 2.17 (m, 5 H), 2.09 - 1.78 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 562 (M+ + H).
화합물 1199 의 합성: (2S,4R)-4-히드록시-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00060
단계 1, (2S,4R)-메틸 4-히드록시-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 1 (0.15 g, 0.33 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.09 g, 0.67 mmol), HATU (0.25 g, 0.67 mmol) 그리고 DIPEA (0.29 mL, 1.67 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.17 g, 88%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-4-히드록시-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 4-히드록시-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.17 g, 0.29 mmol)과 LiOH (0.06 g, 1.47 mmol)을 실온에서 THF (3 mL) / 메탄올 (1 mL) / H2O (1 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.15 g, 90%, 노란색 오일).
단계 3, 화합물 1199 의 합성 : (2S,4R)-4-히드록시-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.26 mmol), HATU (0.20 g, 0.53 mmol) 그리고 DIPEA (0.23 mL, 1.33 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물에 NH4Cl (0.07 g, 1.33 mmol)을 첨가하고 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 후 SPE 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP SPE) 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 25%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.54 (m, 4 H), 7.49 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.81 - 4.80 (m, 1 H), 4.40 (brs, 1 H), 3.83 - 3.76 (m, 3 H), 3.56 - 3.53 (m, 1 H), 2.91 - 2.88 (m, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.31 - 2.17 (m, 6 H), 2.08 - 1.78 (m, 6 H), 1.44 - 1.41 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 560 (M+ + H).
화합물 1200 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00061
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 4 (0.12 g, 0.25 mmol), HATU (0.19 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.22 mL, 1.28 mmol)을 실온에서 DMF (3 mL)에 섞은 혼합물에 (2S,4R)-메틸4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.06 g, 0.51 mmol)을 첨가하고 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.15 g, 98%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.20 mmol)와 LiOHㆍH2O (0.04 g, 1.00 mmol)을 실온에서 THF (12 mL) / 메탄올 (4 mL) / H2O (4 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1 N HCl 수용액을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.05 g, 49%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1200 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.07 g, 0.12 mmol), HATU (0.09 g, 0.24 mmol) 그리고 DIPEA (0.10 mL, 0.60 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 염화암모늄 (0.03 g, 0.60 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물에 디클로로메탄 (10 mL)과 물 (10 mL)을 넣고 플라스틱 필터로 여과하여 얻어진 유기층을 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 후 SPE 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP SPE) 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 50%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.74 - 7.66 (m, 2 H), 7.57 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.84 (t, 1 H, J = 10.0 Hz), 4.43 (brs, 1 H), 4.23 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.70 - 3.67 (m, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 2 H), 36.22 (brs, 2 H), 2.91 (brs, 2 H), 2.67 - 2.35 (m, 5 H), 2.31 - 1.88 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 580 (M+ + H).
화합물 1204 의 합성 :　(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00062
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 의 합성 : 중간체 11 (0.10 g, 0.24 mmol), (2S,4R)-메틸4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.36 mmol), HATU (0.18 g, 0.48 mmol) 그리고 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, Na2SO4 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.09 g, 72%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.09 g, 0.17 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.03 g, 0.87 mmol)을 50℃에서 THF/메탄올 (1:1) (8 mL) / 물 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.09 g, 97%, 황색 고체).
단계 3, 화합물 1204 의 합성 : (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.09 g, 0.171 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.51 mmol), HATU (0.19 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 PL-HCO3 MP SPE 카트리지에 통과시킨 후 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 10%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.53 (m, 4 H), 7.49 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.82 (s, 1 H), 4.88 - 4.92 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.82 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.57 - 3.77 (m, 2 H), 2.98 - 3.26 (m, 2 H), 2.15 - 2.61 (m, 6 H), 1.50 - 1.91 (m, 11 H), 0.88 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 526.3 (M+ + H).
화합물 1205 의 합성 : (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00063
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드로피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 10 (0.10 g, 0.23 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.34 mmol), HATU (0.17 g, 0.46 mmol) 그리고 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출한 후, Na2SO4 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.10 g, 81%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드로피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.18 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.03 g, 0.94 mmol)을 50℃에서 THF / 메탄올 (1:1) (8 mL) / 물 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 97%, 황색 고체).
단계 3, 화합물 1205 의 합성 : (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드로피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.18 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.55 mmol), HATU (0.20 g, 0.55 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.36 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 PL-HCO3 MP SPE 카트리지 에 통과시킨 후 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 14%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.54 (m, 5 H), 6.89 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.23 (s, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.60 - 3.76 (m, 3 H), 3.53 - 3.55 (m, 1 H), 2.92 - 3.15 (m, 2 H), 2.01 - 2.63 (m, 7 H), 1.46 - 1.76 (m, 8 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H), 0.88 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 544.3 (M+ + H).
화합물 1206 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00064
단계 1, (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 8 (0.20 g, 0.49 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.74 mmol), HATU (0.37 g, 0.98 mmol) 그리고 DIPEA (0.17 mL, 0.98 mmol)을 50℃에서 DMF (15 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 NH4Cl 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.13 g, 52%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.16 g, 0.32 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.06 g, 1.62 mmol)을 50℃에서 THF / MeOH (1 :1) (16 mL) / 물 (4 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.16 g, 99%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1206 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.16 g, 0.32 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.05 g, 0.97 mmol), HATU (0.36 g, 0.97 mmol) 그리고 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)을 실온에서 DMF (20 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 30%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2 H), 8.19 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.09 (dd, 1 H, J = 11.1, 1.2 Hz), 7.46 (t, 1 H, 7.5 Hz), 7.06 (s, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 3.94 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 2.58 - 2.63 (m, 1 H), 2.46 - 2.40 (m, 2 H), 2.16 - 2.19 (m, 2 H), 1.76 - 2.15 (m, 9 H). 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 516.2 (M+ + H).
화합물 1207 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00065
단계 1, (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 23 (1.00 g, 2.47 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.70 g, 4.94 mmol), EDC (0.94 g, 4.94 mmol), HOBt (0.66 g, 4.94 mmol) 그리고 DIPEA (0.87 mL, 4.94 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.88 g, 67%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.60 g, 1.13 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(6 mL) / 메탄올(6 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액에 LiOHㆍH2O (0.23 g, 5.66 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(2 mL)과 1N-염산 수용액(1 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.31 g, 53%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1207의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실 산 (0.31 g, 0.60 mmol), NH4Cl (0.32 g, 6.01 mmol), HATU (0.45 g, 1.203 mmol) 그리고 DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol)을 80℃에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.15 g, 48%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (brs, 1 H), 7.89 - 7.79 (m, 3 H), 7.59 - 7.55 (m, 1 H), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 4.04 - 4.02 (m, 2 H), 3.80 - 3.77 (m, 2 H), 3.62 - 3.56 (m, 2 H), 3.50 - 3.45 (m, 2 H), 3.24 - 3.17 (m, 2 H), 2.36 - 2.30 (m, 1 H), 2.20 - 2.00 (m, 6 H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.78 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 515.2 (M+ + H).
화합물 1208 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00066
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 17 (0.20 g, 0.44 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.16 g, 0.88 mmol), EDC (0.16 g, 0.88 mmol), HOBt (0.11 g, 0.88 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 디클로로메탄 / 메탄올 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.13 g, 50%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.13 g, 0.22 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (6 mL) /MeOH (6 mL)/ 물 (3 mL)에 섞은 혼합물에 LiOHㆍH2O (0.04 g, 1.11 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물(2 mL)과 2 M-HCl 수용액(1 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.12 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1208 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.12 g, 0.22 mmol), NH4Cl (0.11 g, 2.20 mmol), HATU (0.16 g, 0.44 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.44 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 디클로로메탄 / 메탄올 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.08 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.57 (m, 1 H), 8.12 - 8.11 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 7.63 - 7.60 (m, 1 H), 7.56 - 7.54 (m, 1 H), 7.46 (s, 0.7 H,), 7.21 (s, 0.2 H), 7.02 (s, 0.7 H), 6.94 - 6.91 (m, 1 H), 6.80 (s, 0.2 H), 5.18 (m, 0.3 H), 5.04 (d, 0.7 H, J = 3.2 Hz), 4.51 - 4.43 (m, 1 H), 4.36 - 4.28 (m, 1 H), 4.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.59 - 3.57 (m, 1 H), 3.19 - 3.16 (m, 1 H), 2.80 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.38 (s, 2 H), 2.36 - 2.22 (m, 2 H), 2.28 - 2.16 (m, 1 H), 1.97 - 1.90 (m, 1 H), 1.71 (d, 3 H, J = 11.2 Hz), 1.38 - 1.33 (m, 2 H), 1.08 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 567.2 (M+ + H).
화합물 1209 의 합성 : (2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00067
단계 1, (2S,4S)-메틸 4-플루오로-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 3 (0.10 g, 0.22 mmol), HATU (0.16 g, 0.44 mmol) 그리고 DIPEA (0.19 mL, 1.11 mmol)을 실온에서 DMF (3 mL)에 섞은 혼합물에 (2S,4S)-메틸 4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.06 g, 0.44 mmol)을 첨가하고 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.07 g, 54%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4S)-메틸 4-플루오로-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.07 g, 0.12 mmol)과 LiOH (0.01 g, 0.60 mmol)을 실온에서 THF (3 mL) / H2O (1 mL) / 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 물 (10 mL)을 넣고 교반한 후 1 N HCl을 넣고, 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.06 g, 87%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1209 의 합성 : (2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.06 g, 0.10 mmol), HATU (0.08 g, 0.21 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.53 mmol)을 실온에서 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물에 NH4Cl (0.02 g, 0.53 mmol)을 첨가하고 60℃에서 12 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 SPE 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP SPE) 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 58%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.00 - 7.99 (m, 2 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 5.32 - 5.19 (m, 1 H), 5.03 - 5.01 (m, 1 H), 4.24 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.01 - 3.93 (m, 1 H), 3.44 - 2.93 (m, 1 H), 2.59 - 2.22 (m, 7 H), 2.13 - 1.80 (m, 7 H), 1.51 - 1.26 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 565 (M+ + H).
화합물 1210 의 합성 : (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00068
단계 1, (2S,4S)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 10 (0.10 g, 0.23 mmol), (2S,4S)-메틸 4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.05 g, 0.34 mmol), HATU (0.17 g, 0.46 mmol) 그리고 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출한 후, Na2SO4 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.10 g, 83%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4S)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.19 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.04 g, 0.96 mmol)을 50℃에서 THF / 메탄올 (1:1) (8 mL) / 물 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M-HCl 수용액(20 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.08 g, 80%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1210 의 합성 : (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.08 g, 0.15 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.46 mmol), HATU (0.17 g, 0.46 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.31 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 PL-HCO3 MP SPE 카트리지에 통과시킨 후 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 11%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.63 (m, 5 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.62 - 6.71 (m, 1 H), 5.00 - 5.02 (m, 1 H), 5.00 - 5.02 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 3.86 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.59 - 3.81 (m, 1 H), 3.27 - 2.16 (m, 7 H), 1.51 - 1.88 (m, 11 H), 0.91 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 546.2 (M+ + H).
화합물 1211 의 합성 : (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00069
단계 1, (2S,4S)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 12 (0.10 g, 0.23 mmol), (2S,4S)-메틸 4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.05 g, 0.34 mmol), HATU (0.17 g, 0.46 mmol) 그리고 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출한 후, Na2SO4 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.10 g, 83%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4S)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4S)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.21 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.05 g, 1.07 mmol)을 50℃에서 THF / 메탄올 (1:1) (8 mL) / 물 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 1M-HCl 수용액(20 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (0.09 g, 76%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1211 의 합성 : (2S,4S)-메틸 1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.09 g, 0.16 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.49 mmol), HATU (0.18 g, 0.49 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.32 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 PL-HCO3 MP SPE 카트리지에 통과시킨 후 농축하여 원하는 화합물 (14 mg, 15%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.51 (m, 5 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.65 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.18 - 5.31 (m, 1 H), 4.99 (d, 2 H, J = 9.8 Hz), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 2.88 - 3.10 (m, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.15 - 2.42 (m, 6 H), 1.54 - 1.96 (m, 10 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 546.3 (M+ + H).
화합물 1220 의 합성 : (2S,3S)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00070
중간체 2 (0.15 g, 0.32 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol) 그리고 DIPEA (0.28 mL, 1.61 mmol)을 DMF (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 (2S,3S)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아마이드 (0.08 g, 0.64 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트리플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 65 %)으로 정제 후, 수득물을 SPE 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP SPE) 원하는 화합물 (0.07 g, 38%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3OD) δ 7.44 - 7.28 (m, 5 H), 6.91 - 6.87 (m, 2 H), 3.84 - 3.82 (m, 2 H), 3.76 - 3.65 (m, 2 H), 3.15 - 3.11 (m, 3 H), 2.81 - 2.62 (brs, 2 H), 2.37 - 2.29 (m, 2 H), 2.25 - 2.15 (m, 3 H), 2.11 - 1.69 (m, 11 H); MS (ESI) m/z 578 (M+ + H).
화합물 1229 의 합성 : (2S,3S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00071
중간체 13 (0.07 g, 0.15 mmol), (2S,3S)-3-히드로피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.03 g, 0.23 mmol), HATU (0.17 g, 0.46 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 g, 0.30 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 섞은 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토니트릴 / 0.1% TFA in 물 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 55%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.21 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.62 - 4.64 (m, 2 H), 3.84 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.63 - 3.67 (m, 2 H), 3.10 - 3.13 (m, 2 H), 2.67 - 2.69 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 4 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 1.91 - 1.94 (m, 3 H), 1.79 - 1.82 (m, 4 H), 1.71 - 1.75 (m, 2 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 569.2 (M+ + H).
화합물 1235 의 합성 : (2S,3S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00072
중간체 5 (0.07 g, 0.15 mmol), EDC (0.05 g, 0.30 mmol), HOBt (0.04 g, 0.30 mmol) 그리고 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)을 DMF (2 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (2S,3S)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.03 g, 0.30 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출한 후, 무수 황산 나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트리플루오로 아세트산 수용액 = 0 % 에서 65 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 56%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 - 8.36 (m, 1 H), 7.95 - 7.93 (m, 1 H), 7.62 - 7.51 (m, 3 H), 6.95 - 6.93 (m, 1 H), 4.48 - 4.23 (m, 3 H), 3.76 - 3.73 (m, 2 H), 3.65 - 3.61 (m, 3 H), 3.23 - 3.21 (m, 2 H), 2.51 - 2.47 (m, 2 H), 2.32 - 2.12 (m, 13 H); MS (ESI) m/z 579 (M+ + H).
화합물 1238 의 합성 :　(S)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00073
중간체 20 (0.04 g, 0.09 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.18 mmol), EDC (0.03 g, 0.18 mmol), HOBt (0.02 g, 0.18 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 73%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.37 (m, 1 H), 7.80 - 7.77 (m, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 7.41 - 7.39 (m, 1 H), 7.31 - 7.28 (m, 1 H), 6.93 (brs, 1 H), 6.85 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.59 (brs, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 1 H), 4.21 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.58 - 3.52 (m, 1 H), 3.47 - 3.41 (m, 1 H), 3.06 - 3.03 (m, 2 H), 2.79 - 2.72 (m, 2 H), 2.50 - 2.46 (m, 1 H), 2.32 (brs, 2 H), 2.16 - 1.83 (m, 8 H), 1.51 - 1.26 (m, 2 H), 1.05- 1.01 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 567.2 (M+ + H).
화합물 1239 의 합성 : (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00074
중간체 21 (0.05 g, 0.10 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드(25 mg, 0.21 mmol), HATU (0.08 g, 0.21 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(24 mg, 39%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.41 (m, 4 H), 7.32 - 7.29 (m, 1 H), 7.00 - 6.95 (m, 3 H), 5.52 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 3.88 (m, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.11 (m, 4 H), 2.50 - 2.46 (m, 3 H), 2.13 - 2.06 (m, 2 H), 1.93 - 1.89 (m, 4 H), 1.80 - 1.52 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 558.2 (M+ + H).
화합물 1240 의 합성 : (2S,4R)-1-(2',3-디플루오로-4‘-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00075
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 18 (0.20 g, 0.42 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.84 mmol), EDC (0.16 g, 0.84 mmol), HOBt (0.11 g, 0.84 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.84 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.14 g, 55%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-메틸 1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.14 g, 0.23 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(6 mL) / 메탄올(6 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액에 LiOHㆍH2O (0.05 g, 1.18 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.11 g, 79%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1240 의 합성 : (2S,4R)-1-(2',3-디플루오로-4'-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.11 g, 0.18 mmol), NH4Cl (0.02 g, 0.37 mmol), HATU (0.14 g, 0.37 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)을 80℃에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.02 g, 18%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.41 (m, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 3 H), 7.13 (brs, 1 H), 6.79 - 6.70 (m, 2 H), 5.72 - 5.69 (m, 1 H), 5.00 - 4.97 (m, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.80 - 3.69 (m, 1 H), 3.48 - 3.45 (m, 1 H), 2.90 - 2.84 (m, 1 H), 2.67 - 2.59 (m, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.38 - 2.26 (m, 3 H), 1.80 - 1.62 (m, 5 H), 1.43 - 1.40 (m, 2 H), 1.30 (s, 1 H), 1.13 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 584.2 (M+ + H).
화합물 1241 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00076
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 20 (0.13 g, 0.32 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.11 g, 0.63 mmol), EDC (0.12 g, 0.63 mmol), HOBt (0.08 g, 0.63 mmol) 그리고 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.11 g, 66%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S, 4R)-메틸 1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.11 g, 0.20 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(6 mL) / 메탄올(6 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액에 LiOHㆍH2O (0.04 g, 1.00 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.08 g, 74%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1241 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.08 g, 0.14 mmol), NH4Cl (0.01 g, 0.29 mmol), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)을 80℃에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.02 g, 26%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.42 (m, 1 H), 8.03 - 8.00 (m, 1 H), 7.62 - 7.48 (m, 3 H), 6.93 -6.89 (m, 1 H), 4.76 - 4.72 (m, 0.8 H), 4.45 - 4.44 (m, 1.2 H), 4.21 - 4.18 (m, 2 H), 3.79 - 3.75 (m, 1 H), 3.39 - 3.36 (m, 1 H), 3.04 - 3.01 (m, 2 H), 2.76 - 2.68 (m, 2 H), 2.37 - 2.35 (m, 1 H), 2.29 - 2.14 (m, 3 H), 2.02 - 1.91 (m, 2 H), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.47 - 1.44 (m, 2 H), 1.04 - 1.00 (m, 3 H); MS (ESI) 535.1 m/z (M+ + H).
화합물 1244 의 합성 : (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,3'-디플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00077
중간체 15 (0.17 g, 0.37 mmol), EDC (0.14 g, 0.75 mmol), HOBt (0.10 g, 0.75 mmol) 그리고 DIPEA (0.14 g, 1.13 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL)에 녹인 용액에 (2S,3S)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.07 g, 0.56 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 2 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.08 g, 37%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (m, 1 H), 7.46 (m, 4 H), 7.17 (m, 1 H), 4.49 - 4.23 (m, 2 H), 3.97 (m, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.09 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.23 (m, 3 H), 1.77 (m, 4 H), 1.69 (m, 4 H), 1.53 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 0.92 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) 562.3 m/z (M+ + H).
화합물 1245 의 합성 : (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00078
중간체 16 (0.13 g, 0.30 mmol), EDC (0.11 g, 0.60 mmol), HOBt (0.08 g, 0.60 mmol) 그리고 DIPEA (0.11 g, 0.90 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL)에 녹인 용액에 (2S,3S)-3-히드록실피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.05 g, 0.45 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 2 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.07 g, 42%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 4 H), 7.41 (m, 2 H), 6.82 (m, 1 H), 4.60 - 4.21 (m, 2 H), 3.86 (m, 3 H), 3.73 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 2.54 - 2.48 (m, 2 H), 2.17 (m, 3 H), 1.77 - 1.64 (m, 8 H), 1.43 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) 544.2 m/z (M+ + H).
화합물 1249 의 합성 : (2S,3S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00079
중간체 4 (0.06 g, 0.12 mmol), EDC (0.04 g, 0.25 mmol), HOBt (0.03 g, 0.25 mmol) 그리고 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)을 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (2S,3S)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.03 g, 0.25 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트리플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 56%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 7.74 - 7.70 (m, 2 H), 7.55 - 7.51 (m, 1 H), 4.53 - 4.51 (m, 2 H), 4.26 - 4.24 (m, 3 H), 3.62 - 3.48 (m, 6 H), 2.81 - 2.78 (m, 5 H), 2.40 - 1.82 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 580 (M+ + H).
화합물 1253 의 합성 : (2S,3S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00080
중간체 7 (0.05 g, 0.10 mmol), EDC (0.04 g, 0.21 mmol), HOBt (0.02 g, 0.21 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.53 mmol)을 DMF (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (2S,3S)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.21 mmol)을 첨가하여 60℃ 에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 48%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (m, 1 H), 8.36 - 8.35 (m, 1 H), 8.07 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 - 7.53 (m, 2 H), 4.67 - 4.45 (m, 3 H), 4.32 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.76 - 3.73 (m, 1 H), 3.21 (m, 2 H), 3.04 - 3.01 (m, 2 H), 2.75 - 2.45 (m, 2 H), 2.34 - 2.32 (m, 2 H), 2.24 - 2.17 (m, 3 H), 2.06 - 1.94 (m, 6 H), 1.63- 1.60 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580.3 (M+ + H).
화합물 1255 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00081
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 2 (0.07 g, 0.15 mmol), EDC (0.05 g, 0.30 mmol), HOBt (0.04 g, 0.30 mmol) 그리고 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)을 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.30 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.06 g, 67%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.06 g, 0.10 mmol)을 THF (3 mL) / H2O (1 mL) / 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 LiOH (0.01 g, 0.50 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.03 g, 54%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1255 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.03 g, 0.05 mmol), EDC (0.02 g, 0.11 mmol), HOBt (0.01 g, 0.11 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.27 mmol)을 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하고 NH4Cl (0.01 g, 0.27 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 37%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 - 7.48 (m, 5 H), 7.36 - 7.28 (m, 2 H), 5.07 - 4.91 (m, 3 H), 4.77 - 4.44 (m, 1 H), 3.93 - 3.83 (m, 3 H), 3.78 - 3.66 (m, 1 H), 3.20 - 3.13 (m, 2 H), 2.41 - 2.13 (m, 8 H), 1.99 - 1.97 (m, 2 H), 1.91 - 1.68 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 578.1 (M+ + H).
화합물 1256 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00082
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 21 (0.10 g, 0.21 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (79 mg, 0.43 mmol), HATU (0.16 g, 0.43 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.12 g, 94%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.20 mmol)과 LiOHㆍH2O (17 mg, 0.40 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(25 mL) / 물(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.11 g, 93%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1256 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.11 g, 0.19 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.38 mmol), EDC (0.05 g, 0.28 mmol), HOBt (39 mg, 0.28 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 g, 0.38 mmol)을 실온에서 DMF (8 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 27%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 7.48 - 7.44 (m, 3 H), 7.36 - 7.33 (m, 1 H), 7.29 - 7.22 (m, 1 H), 6.92 - 6.89 (m, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.33 - 3.29 (m, 6 H), 2.77 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 1.89 - 1.86 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 574.1 (M+ + H).
화합물 1257 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00083
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 14 (0.30 g, 0.69 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.18 g, 1.03 mmol), HOBt (0.18 g, 1.38 mmol), EDC (0.26 g, 1.38 mmol) 그리고 DIPEA (0.24 mL, 1.38 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.26 g, 67%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.26 g, 0.46 mmol)과 LiOH (0.05 g, 2.31 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.24 g, 94%, 황색 오일).
단계 3, 화합물 1257 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.30 g, 0.54 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.08 g, 1.64 mmol), HOBt (0.14 g, 1.09 mmol), EDC (0.21 g, 1.09 mmol) 그리고 DIPEA (0.18 mL, 1.09 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.10 g, 33%)을 황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.59 (m, 2 H), 8.14 - 8.28 (m, 2 H), 7.41 - 7.65 (m, 1 H), 4.72 - 4.76 (m, 1 H), 4.43 - 4.44 (m, 1 H), 4.04 - 4.07 (m, 2 H), 3.76 - 3.79 (m, 1 H), 3.33 - 3.38 (m, 4 H), 3.03 - 3.06 (m, 2 H), 2.46 - 2.52 (m, 2 H), 2.34 - 2.36 (m, 1 H), 2.13 - 2.19 (m, 3 H), 1.81 - 1.84 (m, 3 H), 1.66 - 1.75 (m, 4 H), 1.47 - 1.51 (m, 2 H), 0.92 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 546.2 (M+ + H).
화합물 1258 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00084
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 2 (0.20 g, 0.43 mmol), 중간체 25 (0.10 g, 0.51 mmol), EDC (0.16 g, 0.85 mmol), HOBt (0.11 g, 0.85 mmol) 그리고 DIPEA (0.16 g, 1.28 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (6 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.19 g, 72%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.19 g, 0.31 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.02 g, 0.62 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (10 mL) / 메탄올 (5 mL) / 물 (3 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 80%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1258 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.25 mmol), NH4Cl (0.04 g, 0.75 mmol), EDC (0.09 g, 0.50 mmol), HOBt (0.06 g, 0.50 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 g, 0.75 mmol)을 실온에서 DMF (2 mL)에 녹인 용액을 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.09 g, 63%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (m, 3 H), 7.42 (m, 2 H), 7.03 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.61 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.90 - 3.85 (m, 3 H), 3.57 (m, 1 H), 2.95 - 2.92 (m, 2 H), 2.58 (s, 2 H), 2.46 (dd, 1 H, J = 12.8, 5.0 Hz), 2.24 (m, 4 H), 2.15 - 1.89 (s, 3 H), 1.82 (m, 3 H), 1.46 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 592.2 (M+ + H).
화합물 1259 의 합성 : (S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00085
단계 1, (S)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 9 (0.25 g, 0.58 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(0.21 g, 1.16 mmol), HOBt (0.15 g, 1.16 mmol), EDC (0.22 g, 1.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 g, 1.16 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.22 g, 68%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.45 mmol)과 LiOH (0.05 g, 2.25 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.18 g, 73%, 황색 오일).
단계 3, 화합물 1259 의 합성 : (S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.18 g, 0.33 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.05 g, 1.00 mmol), HOBt (0.09 g, 0.66 mmol), EDC (0.12 g, 0.66 mmol) 그리고 DIPEA (0.08 g, 0.66 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (32 mg, 17%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 6.99 - 7.01 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.43 - 3.48 (m, 2 H), 3.32 - 3.34 (m, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 6 H), 1.77 - 1.79 (m, 5 H), 1.48 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 539.2 (M+ + H).
화합물 1261 의 합성 : (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00086
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 9 (0.25 g, 0.58 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.21 g, 1.16 mmol), HOBt (0.15 g, 1.16 mmol), EDC (0.22 g, 1.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 g, 1.16 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.21 g, 64%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.21 g, 0.37 mmol)과 LiOH (0.05 g, 1.89 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(16 mL) / 메탄올(16 mL) / 물(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.15 g, 75%, 황색 오일).
단계 3, 화합물 1261 의 합성 : (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.28 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.05 g, 0.85 mmol), HOBt (0.07 g, 0.56 mmol), EDC (0.10 g, 0.56 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 g, 0.56 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 0 % 에서 30 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.01 g, 6%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 7.18 - 7.20 (m, 1 H), 6.98 - 7.01 (m, 1 H), 4.67 - 4.71 (m, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.93 - 3.95 (m, 2 H), 3.59 - 3.94 (m, 5 H), 3.27 - 3.48 (m, 4 H), 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 2.20 -2.26 (m, 2 H), 1.91 - 2.10 (m, 6 H), 1.40 - 1.47 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 541.2 (M+ + H).
화합물 1262 의 합성 : 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00087
단계 1, 메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 4 (0.12 g, 0.25 mmol), 메틸 4-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트 염산 (0.10 g, 0.51 mmol), EDC (0.09 g, 0.51 mmol), HOBt (0.06 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.07 g, 44%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실 산의 합성 : 메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실레이트 (0.07 g, 0.11 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.01 g, 0.23 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) / 물(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (68 mg, 99%, 노란색 고체).
단계 3, 화합물 1262 의 합성 : 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실 산 (68 mg, 0.11 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.01 g, 0.22 mmol), EDC (0.04 g, 0.22 mmol), HOBt (0.03 g, 0.22 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.22 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.02 g, 29%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 - 8.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.31 (m, 1 H), 7.96 - 7.89 (m, 2 H), 7.65 - 7.42 (m, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.60 - 2.40 (m, 3 H), 2.31 (m, 2 H), 2.18 (m, 2 H), 2.10 - 1.50 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 594.1 (M+ + H).
화합물 1263 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00088
단계 1, (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 4 (0.12 g, 0.25 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 염산 (0.09 g, 0.51 mmol), EDC (0.09 g, 0.51 mmol), HOBt (0.06 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.13 g, 85%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.13 g, 0.21 mmol)과 LiOHㆍH2O (18 mg, 0.43 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) / 물(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.12 g, 94%, 노란색 고체).
단계 3, 화합물 1263 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.12 g, 0.20 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.41 mmol), EDC (0.08 g, 0.41 mmol), HOBt (0.05 g, 0.41 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.41 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 25%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.93 - 7.86 (m, 2 H), 7.61 - 7.57 (m, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.90 - 2.84 (m, 2 H), 2.49 (m, 2 H), 2.34 (m, 3 H), 2.29 (m, 2 H), 2.28 - 1.83 (m, 8 H), 1.76 (s, 3 H), 1.60 - 1.50 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 578.2 (M+ + H).
화합물 1264 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00089
중간체 24 (0.05 g, 0.10 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (25 mg, 0.21 mmol), EDC (0.04 g, 0.21 mmol), HOBt (0.02 g, 0.21 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(35 mg, 58%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 7.80 - 7.78 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.54 - 7.50 (m, 1 H), 7.33 - 7.30 (m, 1 H), 6.94 (br, 1 H), 5.54 (br, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.56 - 3.40 (m, 2 H), 3.11 (m, 4 H), 2.59 - 2.45 (m, 3 H), 2.21 - 2.04 (m, 3 H), 1.92 - 1.90 (m, 3 H), 1.62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 559.1 (M+ + H).
화합물 1265 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00090
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 24 (0.10 g, 0.21 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산 (79 mg, 0.43 mmol), EDC (0.08 g, 0.43 mmol), HOBt (0.05 g, 0.43 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.11 g, 86%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.11 g, 0.18 mmol)과 LiOHㆍH2O (16 mg, 0.37 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) / 물(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 93%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1265 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.17 mmol), 암모늄 클로라이드 (19 mg, 0.34 mmol), EDC (0.06 g, 0.34 mmol), HOBt (0.04 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.02 g, 20%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (m, 1 H), 7.91 - 7.79 (m, 3 H), 7.65 - 7.61 (m, 1 H), 7.51 - 7.48 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.43 - 3.27 (m, 3 H), 3.21 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.38 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.95 (m, 3 H), 1.57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 575.2 (M+ + H).
화합물 1266 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00091
단계 1, (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 24 (0.10 g, 0.21 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 염산 (0.07 g, 0.43 mmol), EDC (0.08 g, 0.43 mmol), HOBt (0.05 g, 0.43 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.11 g, 86%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.11 g, 0.18 mmol)과 LiOHㆍH2O (16 mg, 0.37 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) / 물(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 93%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1266 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.17 mmol), 암모늄 클로라이드 (19 mg, 0.34 mmol), EDC (0.06 g, 0.34 mmol), HOBt (0.04 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.02 g, 20%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (m, 1 H), 7.90 - 7.80 (m, 3 H), 7.52 - 7.48 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.17 - 3.02 (m, 4 H), 2.43 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 2.10 - 2.01 (m, 3 H), 1.87 (m, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.51 - 1.47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 574.2 (M+ + H).
화합물 1267 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00092
중간체 19 (0.05 g, 0.12 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.02 g, 0.24 mmol), EDC (0.04 g, 0.24 mmol), HOBt (0.03 g, 0.24 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 63%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.79 - 7.76 (m, 2 H), 7.70 - 7.68 (m, 1 H), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 6.94 (brs, 1 H), 5.53 (brs, 1 H), 4.84 - 4.82 (m, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.45 - 3.39 (m, 1 H), 2.87 - 2.85 (m, 2 H), 2.50 - 2.46 (m, 1 H), 2.42 (s, 2 H), 2.38 - 2.33 (m, 2 H), 2.15 - 2.04 (m, 2 H), 1.94 - 1.90 (m, 1 H), 1.89 - 1.81 (m, 3 H), 1.48 - 1.42 (m, 2 H), 1.16 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 551.1 (M+ + H).
화합물 1268 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00093
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 19 (0.16 g, 0.37 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.13 g, 0.73 mmol), EDC (0.14 g, 0.73 mmol), HOBt (0.10 g, 0.73 mmol) 그리고 DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.17 g, 80%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.17 g, 0.29 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL) / 메탄올(3 mL) / 물(1 mL)에 녹인 용액에 LiOHㆍH2O (0.06 g, 1.48 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.12 g, 71%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1268 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.12 g, 0.21 mmol), NH4Cl (0.11 g, 2.16 mmol), EDC (0.08 g, 0.43 mmol), HOBt (0.05 g, 0.43 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)을 DMF (5 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고 80℃에서 14 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.09 g, 74%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 - 8.33 (m, 1 H), 7.90 - 7.79 (m, 3 H), 7.64 - 7.60 (m, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 1 H), 4.75 (t, 1 H J = 8.4 Hz), 4.45 - 4.43 (m, 1 H), 3.98 - 3.95 (m, 2 H), 3.79 - 3.76 (m, 1 H), 3.40 - 3.36 (m, 1 H), 2.91 - 2.88 (m, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.39 - 2.34 (m, 3 H), 2.34 - 2.14 (m, 1 H), 1.83 - 1.80 (m, 3 H), 1.49 - 1.14 (m, 2 H), 1.16 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 567.1 (M+ + H).
화합물 1269 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00094
단계 1, (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 19 (0.20 g, 0.44 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.88 mmol), EDC (0.16 g, 0.88 mmol), HOBt (0.11 g, 0.88 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.21 g, 82%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.21 g, 0.36 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.07 g, 1.81 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(6 mL) / 메탄올(6 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.12 g, 58%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1269 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.12 g, 0.21 mmol), NH4Cl (0.11 g, 2.12 mmol), EDC (0.08 g, 0.42 mmol), HOBt (0.05 g, 0.42 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.42 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하고 80℃에서 14 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.07 g, 61%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.38 (m, 1 H), 7.78 - 7.75 (m, 2 H), 7.69 - 7.67 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 7.16 (brs, 1 H), 5.41 (brs, 1 H), 3.91 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.53 - 3.48 (m, 2 H), 2.87 - 2.85 (m, 2 H), 2.72 - 2.64 (m, 1 H), 2.42 (s, 2 H), 2.39 - 2.33 (m, 2 H), 1.96 - 1.79 (m, 6 H), 1.66 (s, 3 H), 1.48 - 1.41 (m, 2 H), 1.16 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 565.2 (M+ + H).
화합물 1271 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00095
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 32 (0.45 g, 1.11 mmol), EDC (0.42 g, 2.22 mmol), HOBt (0.30 g, 2.22 mmol) 그리고 DIPEA (0.43 g, 3.33 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 용액에 중간체 25 (0.26 g, 1.33 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.41 g, 67%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.40 g, 0.73 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.03 g, 1.46 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (10 mL) / 메탄올 (6 mL) / 물 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.38 g, 97%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1271 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.36 g, 0.67 mmol), EDC (0.26 g, 1.35 mmol), HOBt (0.18 g, 1.35 mmol) 그리고 DIPEA (0.26 g, 2.03 mmol)을 실온에서 DMF (4 mL)에 녹인 용액에 NH4Cl (0.11 g, 2.03 mmol)을 첨가하고 80℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트리플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(SO3H on Si)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 12%)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.88 - 7.78 (m, 3 H), 7.53 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.42 (m, 1 H), 3.97 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.75 (dd, 1 H, J = 11.0, 5.2 Hz), 3.42 (dd, 1 H, J = 10.9, 3.5 Hz), 3.05 - 3.03 (m, 2 H), 2.51 - 2.44 (m, 3 H), 2.21 - 2.15 (m, 2 H), 2.05 (dd, 1 H, J = 13.0, 4.1 Hz), 1.88 (s, 3H), 1.81 (m, 3 H), 1.53 - 1.44 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 531.2 (M+ + H).
화합물 1272 의 합성 : (2S,4R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00096
중간체 22 (0.12 g, 0.26 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.08 g, 0.52 mmol), HOBt (0.07 g, 0.52 mmol), EDC (0.10 g, 0.52 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.07 g, 46%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 4.72 - 4.76 (m, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 4.03 - 4.05 (m, 2 H), 3.75 - 3.79 (m, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.07 - 3.09 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 2 H), 2.34 - 2.38 (m, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 3 H), 1.86 - 1.89 (m, 3 H), 1.67 - 1.77 (m, 4 H), 1.49 - 1.55 (m, 2 H), 0.92 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 569.3 (M+ + H).
화합물 1276 의 합성 : (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00097
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 9 (0.40 g, 0.93 mmol), EDC (0.35 g, 1.86 mmol), HOBt (0.25 g, 1.86 mmol) 그리고 DIPEA (0.36 g, 2.80 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (8 mL)에 녹인 용액에 중간체 25 (0.21 g, 1.12 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.32 g, 60%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.30 g, 0.52 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.02 g, 1.05 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (8 mL) / 메탄올 (4 mL) / 물 (2 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12 N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.25 g, 85%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1276 의 합성 : (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.20 g, 0.36 mmol), EDC (0.13 g, 0.72 mmol), HOBt (0.09 g, 0.72 mmol) 그리고 DIPEA (0.14 g, 1.08 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 NH4Cl (0.05 g, 1.08 mmol)을 첨가하고 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 3 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 12%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J = 10.2, 7.8 Hz), 7.59 - 7.50 (m, 3 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 4.55 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.09 - 3.06 (m, 2 H), 2.55 - 2.50 (m, 3 H), 2.21 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 1.93 (s, 3H), 1.90 - 1.86 (m, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H)
화합물 1277 의 합성 : (2R,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00098
단계 1, (2R,4R)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 9 (0.40 g, 0.93 mmol), EDC (0.35 g, 1.86 mmol), HOBt (0.25 g, 1.86 mmol) 그리고 DIPEA (0.36 g, 2.80 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (6 mL)에 녹인 용액에 중간체 26 (0.21 g, 1.12 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.19 g, 35%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2R,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2R,4R)-메틸 1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.18 g, 0.31 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.02 g, 0.63 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (8 mL) / 메탄올 (4 mL) / 물 (2 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12 N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.17 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1277 의 합성 : (2R,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.27 mmol), EDC (0.10 g, 0.54 mmol), HOBt (0.07 g, 0.54 mmol) 그리고 DIPEA (0.10 g, 0.81 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 용액에 NH4Cl (0.04 g, 0.81 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 3 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 23%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.59 - 7.51 (m, 3 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.9 Hz), 4.36 (m, 1 H), 4.05 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.76 - 3.72 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.07 - 3.04 (m, 2 H), 2.53 - 2.47 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H), 2.26 (m, 3H), 1.85 (m, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.55 - 1.50 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 555.2 (M+ + H).
화합물 1278 의 합성 : (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00099
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 6 (0.35 g, 0.81 mmol), EDC (0.31 g, 1.63 mmol), HOBt (0.22 g, 1.63 mmol) 그리고 DIPEA (0.31 g, 2.45 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (6 mL)에 녹인 용액에 중간체 25 (0.19 g, 0.98 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.16 g, 34%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.16 g, 0.28 mmol)과 LiOHㆍH2O (0.03 g, 0.56 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (8 mL) / 메탄올 (4 mL) / 물 (2 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12 N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 96%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1278 의 합성 : (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.14 g, 0.25 mmol), EDC (0.09 g, 0.50 mmol), HOBt (0.06 g, 0.50 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 g, 0.75 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 용액에 NH4Cl (0.04 g, 0.75 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 3 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 21%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 - 7.53 (m, 2 H), 7.48 - 7.39 (m, 3 H), 7.33 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.6 Hz), 4.45 (m, 1 H), 3.94 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.77 (m, 1 H), 3.47 - 3.43 (m, 1 H), 3.06 - 3.03 (m, 2 H), 2.55 - 2.46 (m, 3 H), 2.21 - 2.15 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (m, 3 H), 1.52 - 1.46 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 555.2 (M+ + H).
화합물 1279 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00100
중간체 29 (0.07 g, 0.16 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (0.05 g, 0.32 mmol), EDC (0.04 g, 0.32 mmol), HOBt (0.06 g, 0.32 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.32 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 디클로로메탄 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 54%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 - 8.35 (m, 1 H), 7.79 - 7.90 (m, 3 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 4.72 - 4.76 (m, 1 H), 4.43 - 4.44 (m, 1 H), 3.95 - 3.98 (m, 2 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.36 (s, 1 H), 3.02 - 3.05 (m, 2 H), 2.45 - 2.51 (m, 2 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 3 H), 1.66 - 2.83 (m, 7 H), 1.46 - 1.52 (m, 2 H), 0.92 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 545.2 (M+ + H).
화합물 1280 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00101
중간체 27 (0.06 g, 0.12 mmol), EDC (0.04 g, 0.25 mmol), HOBt (0.03 g, 0.25 mmol) 그리고 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.25 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 47%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (m, 1 H), 7.87 - 7.75 (m, 3 H), 7.60 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 - 7.44 (m, 1 H), 4.72 - 4.70 (m, 2 H), 4.40 (brs, 1 H), 4.00 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.72 - 3.79 (m, 2 H), 3.41 - 3.32 (m, 3 H), 2.40 - 2.27 (m, 6 H), 2.12 - 2.02 (m, 7 H), 1.79 - 1.62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 579.2 (M+ + H).
화합물 1281 의 합성 : (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00102
중간체 28 (0.09 g, 0.20 mmol), EDC (0.07 g, 0.40 mmol), HOBt (0.05 g, 0.40 mmol) 그리고 DIPEA (0.17 mL, 1.01 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.40 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조한 후, 수득물을 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.09 g, 79%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.09 - 8.07 (m, 2 H), 7.78 - 7.76 (m, 2 H), 4.45 (brs, 1 H), 4.29 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 3.95 - 3.91 (m, 1 H), 3.51 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 3.23 - 3.07 (m, 5 H), 2.49 (t, 2 H, J = 12.0 Hz), 2.41 - 2.38 (m, 1 H), 2.20 - 2.12 (m, 1 H), 1.88 - 1.85 (m, 3 H), 1.52 - 1.49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 558.2 (M+ + H).
화합물 1286 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00103
중간체 30 (0.08 g, 0.17 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아마이드 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.20 mmol), HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.04 g, 40%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (m, 1 H), 7.97 - 7.93 (m, 1 H), 7.82 - 7.80 (m, 1 H), 7.59 - 7.50 (m, 3 H), 4.89 - 4.73 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 3.99 - 3.89 (m, 2 H), 3.87 - 3.73 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.96 - 2.93 (m, 2 H), 2.59 (s, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.38 - 1.83 (m, 12 H), 1.59 - 1.41 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 579.2 (M+ + H).
화합물 1287 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00104
중간체 34 (0.07 g, 0.16 mmol), (2S,4R)-4-히드로피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.32 mmol), HOBt (0.04 g, 0.32 mmol), EDC (0.06 g, 0.32 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.32 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.04 g, 47%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 - 8.33 (m, 1 H), 7.90 - 7.86 (m, 1 H), 7.78 - 7.76 (m, 1 H), 7.53 - 7.46 (m, 3 H), 4.70 - 4.66 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 4.02 - 4.01 (m, 2 H), 3.86 - 3.82 (m, 1 H), 3.74 - 3.71 (m, 2 H), 3.45 - 3.39 (m, 3 H), 3.18 - 3.08 (m, 2 H), 2.39 - 2.21 (m, 1 H), 2.10 - 2.06 (m, 4 H), 1.86 - 1.72 (m, 6 H), 0.96 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 545.2 (M+ + H).
화합물 1288 의 합성 : (2S,4R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00105
중간체 38 (0.07 g, 0.17 mmol), EDC (0.06 g, 0.34 mmol), HOBt (0.04 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 g, 0.51 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.20 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출한 후, 무수 황산 나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트리플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 65 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (m, 2 H), 7.71 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.61 (m, 2 H), 7.18 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 4.24 (s, 2 H), 4.01 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.87 (m, 1 H), 3.52 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 3.05 - 3.02 (m, 2 H), 2.52 (s, 1 H), 2.46 (s, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.22 - 2.13 (m, 3 H), 1.91 - 1.85 (m, 3 H), 1.45 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 523.2 (M+ + H).
화합물 1290 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00106
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 27 (0.30 g, 0.64 mmol), EDC (0.24 g, 1.28 mmol), HOBt (0.17 g, 1.28 mmol) 그리고 DIPEA (0.56 mL, 3.21 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.77 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.18 g, 46%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.18 g, 0.29 mmol)와 LiOH (0.03 g, 1.48 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (9 mL) / 메탄올 (3 mL) / 물 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물 (25 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.15 g, 85%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1290 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.25 mmol), EDC (0.09 g, 0.50 mmol), HOBt (0.06 g, 0.50 mmol) 그리고 DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 NH4Cl (0.02 g, 0.50 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 47%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1 H), 7.71 - 7.63 (m, 2 H), 7.47 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.25 (m, 2 H), 7.01 (brs, 1 H), 5.93 (brs, 1 H), 4.41 - 4.38 (m, 1 H), 3.90 - 3.89 (m, 2 H), 3.68 - 3.64 (m, 1 H), 3.59 - 3.58 (m, 1 H), 2.67 - 2.48 (m, 3 H), 2.27 - 2.16 (m, 3 H), 2.02 - 1.95 (m, 4 H), 1.90 - 1.17 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 593.2 (M+ + H).
화합물 1291 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00107
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 29 (0.25 g, 0.57 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.15 mmol), HOBt (0.15 g, 1.15 mmol), EDC (0.22 g, 1.15 mmol) 그리고 DIPEA (0.14 g, 1.15 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.22 g, 66%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.22 g, 0.38 mmol)과 LiOH (0.04 g, 1.91 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(12 mL) / 메탄올(12 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.20 g, 93%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1291 의 합성 : 4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조익 산 (0.27 g, 0.48 mmol), 암모늄클로라이드 (0.07 g, 1.44 mmol), HOBt (0.13 g, 0.96 mmol), EDC (0.18 g, 0.96 mmol) 그리고 DIPEA (0.17 mL, 0.96 mmol)을 80℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 12%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.90 - 7.80 (m, 3 H), 7.57 - 7.48 (m, 2 H), 4.46 - 4.43 (m, 1 H), 4.00 - 3.98 (m, 2 H), 3.78 - 3.74 (m, 1 H), 3.46 - 3.42 (m, 1 H), 3.14 - 3.11 (m, 2 H), 2.64 - 2.58 (m, 2 H), 2.51 - 2.46 (m, 1 H), 2.38 - 2.20 (m, 1 H), 2.09 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 - 1.85 (m, 6 H), 1.78 - 1.68 (m, 5 H), 1.54 - 1.51 (m, 2 H), 0.93 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 559.2 (M+ + H).
화합물 1292 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00108
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 34 (0.25 g, 0.57 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.22 g, 1.15 mmol), HOBt (0.15 g, 1.15 mmol), EDC (0.22 g, 1.15 mmol) 그리고 DIPEA (0.20 mL, 1.15 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.30 g, 90%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.30 g, 0.52 mmol)과 LiOH (0.06 g, 2.61 mmol)을 50℃에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.28 g, 95%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1292 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.29 g, 0.51 mmol), 암모늄클로라이드 (0.08 g, 1.55 mmol), HOBt (0.14 g, 1.03 mmol), EDC (0.19 g, 1.03 mmol) 그리고 DIPEA (0.18 mL, 1.03 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.13 g, 44%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.94 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.82 - 7.79 (m, 1 H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 4.48 - 4.43 (m, 1 H), 4.02 - 4.01 (m, 2 H), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.57 - 3.53 (m, 1 H), 3.33 - 3.21 (m, 2 H), 2.89 - 2.77 (m, 2 H), 2.55 - 2.42 (m, 3 H), 2.10 - 2.06 (m, 1 H), 1.97 - 1.90 (m, 6 H), 1.82 - 1.72 (m, 4 H), 1.64 - 1.61 (m, 2 H), 0.95 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 560.2 (M+ + H).
화합물 1294 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00109
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 19 (0.30 g, 0.66 mmol), EDC (0.25 g, 1.32 mmol), HOBt (0.17 g, 1.32 mmol) 그리고 DIPEA (0.35 mL, 1.98 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(6 mL)에 녹인 용액에 중간체 25 (0.15 g, 0.79 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.25 g, 63 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.42 mmol)과 LiOH·H2O (0.02 g, 0.84 mmol)을 50℃에서 테트라하이드로퓨란 (8 mL) / 메탄올 (4 mL) / 물 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 아세트산 에틸로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.21 g, 86 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1294 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.26 mmol), EDC (0.10 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.10 g, 0.77 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 용액에 NH4Cl (0.04 g, 0.77 mmol)을 첨가하고 50℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트리플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 13 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, 1 H, 2.8 Hz), 7.84 (m, 3 H), 7.58 (t, 1 H, 7.5 Hz), 7.51 (dd, 1 H, 8.8, 3.0 Hz), 4.00 (d, 2 H, 5.8 Hz), 3.59 (t, 2 H, 6.6 Hz), 3.09 (m, 2 H), 2.58 (s, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (t, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.09 - 2.00 (m, 3 H), 1.87 - 1.85 (m, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.51 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 581.2 (M+ + H).
화합물 1295 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00110
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 17 (0.30 g, 0.66 mmol), EDC (0.25 g, 1.32 mmol), HOBt (0.18 g, 1.32 mmol) 그리고 DIPEA (0.25 g, 1.98 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(6 mL)에 녹인 용액에 중간체 25 (0.15 g, 0.79 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.25 g, 63%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.42 mmol)과 LiOH·H2O (0.02 g, 0.84 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (8 mL) / 메탄올 (4 mL) / 물 (3 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 소량의 12 N-염산 수용액을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 아세트산 에틸로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.19 g, 77%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1295 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.15 g, 0.26 mmol), EDC (0.10 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.10 g, 0.77 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 용액에 NH4Cl (0.04 g, 0.77 mmol)을 첨가하고 50℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트리플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.11 g, 73%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.03 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.56 (d, 2 H, J = 3.9 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 11.1 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.47 (m, 1 H), 4.18 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.77 (dd, 1 H, J = 11.0, 5.2 Hz), 3.45 (dd, 1 H, J = 10.9, 3.7 Hz), 2.89 - 2.87 (m, 2 H), 2.49 (dd, 1 H, J = 13.4, 5.6 Hz), 2.43 (s, 1 H), 2.35 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.08 (dd, 1 H, J = 13.2, 4.1 Hz), 1.89 (s, 3 H), 1.77 (m, 3 H), 1.43 (m, 2 H), 1.13 (s, 6 H) ; MS (ESI) m/z 581.1 (M+ + H).
화합물 1297 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00111
단계 1, (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 27 (0.15 g, 0.32 mmol), EDC (0.12 g, 0.64 mmol), HOBt (0.08 g, 0.64 mmol) 그리고 DIPEA (0.28 mL, 1.60 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 25 분 동안 교반하고 (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.07 g, 0.64 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.12 g, 63%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.12 g, 0.20 mmol)과 LiOH (0.02 g, 1.01 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (9 mL) / 메탄올 (3 mL) / 물 (3 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 60℃에서 5 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 85%, 백색 고체 ).
단계 3, 화합물 1297의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.17 mmol), EDC (0.06 g, 0.34 mmol), HOBt (0.04 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 NH4Cl (0.01 g, 0.34 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 52%)을 연 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.37 (m, 1 H), 7.77 - 7.74 (m, 2 H), 7.70 - 7.66 (m, 1 H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 - 7.13 (m, 1 H), 7.12 (brs, 1 H), 5.43 (brs, 1 H), 3.92 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.53 - 3.48 (m, 2 H), 3.03 - 2.89 (m, 2 H), 2.67 - 2.65 (m, 3 H), 2.32 - 2.18 (m, 6 H), 2.08 - 0.98 (m, 13 H); MS (ESI) m/z 577.1 (M+ + H).
화합물 1299 의 합성 :　(S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00112
단계 1, (S)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 29 (0.15 g, 0.34 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.69 mmol), EDC (0.09 g, 0.69 mmol), HOBt (0.13 g, 0.69 mmol) 그리고 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.19 g, 98%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.19 g, 0.34 mmol)과 LiOH (0.04 g, 1.70 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL) / 메탄올(4 mL) / 물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 수용액(10 mL)과 물(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.16 g, 87%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 3, 화합물 1299 의 합성 : (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.16 g, 0.29 mmol), NH4Cl (0.04 g, 0.89 mmol), EDC (0.08 g, 0.59 mmol), HOBt (0.11 g, 0.59 mmol) 그리고 DIPEA (0.10 mL, 0.596 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.05 g, 32%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.73 - 7.76 (m, 2 H), 7.65 - 7.67 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 3.88 - 3.89 (m, 2 H), 3.46 - 3.49 (m, 2 H), 2.64 - 2.70 (m, 1 H), 2.41 - 2.47 (m, 2 H), 2.10 - 2.17 (m, 2 H), 1.82 - 1.89 (m, 8 H), 1.54 - 1.78 (m, 5 H), 1.41 - 1.46 (m, 2 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 543.2 (M+ + H).
화합물 1300 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00113
중간체 27 (0.07 g, 0.15 mmol), EDC (0.05 g, 0.30 mmol), HOBt (0.04 g, 0.30 mmol) 그리고 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (S)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.03 g, 0.30 mmol)을 첨가하여 60℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 32%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (m, 1 H), 7.78 - 7.75 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H, J = 12.0 Hz), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.29 - 7.26 (m, 1 H), 6.95 (brs, 1 H), 5.71 (brs, 1 H), 4.83 - 4.80 (m, 1 H), 3.92 - 3.89 (m, 2 H), 3.54 - 3.50 (m, 1 H), 3.44 - 3.40 (m, 1 H), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.55 (s. 2 H), 2.46 - 2.42 (m, 5 H), 2.28 - 1.88 (m, 12 H); MS (ESI) m/z 563.2 (M+ + H).
화합물 1301 의 합성 : (S)-2-메틸-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00114
단계 1, (S)-메틸 2-메틸-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 28 (0.09 g, 0.20 mmol), EDC (0.07 g, 0.40 mmol), HOBt (0.05 g, 0.40 mmol) 그리고 DIPEA (0.17 mL, 1.01 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.05 g, 0.40 mmol)을 첨가하여 60℃에서 24 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조한 후, 수득물을 크로마토그래피법 (SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 27%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-2-메틸-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 2-메틸-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.03 g, 0.05 mmol)과 LiOH (0.01 g, 0.28 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (12 mL) / 메탄올 (4 mL) / 물 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 60℃에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.03 g, 96.%, 백색 고체 ).
단계 3, 화합물 1301 의 합성 : (S)-2-메틸-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.03 g, 0.05 mmol), EDC (0.02 g, 0.10 mmol), HOBt (0.01 g, 0.10 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.27 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 NH4Cl (0.01 g, 0.10 mmol)을 첨가하여 50℃에서 12 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.02 g, 76%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.96 - 7.94 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.59 - 7.57 (m, 2 H), 7.16 (brs, 1 H), 5.52 (brs, 1 H), 4.23 (d, 2 H, J = 4.0 Hz) 3.57 (m, 2 H), 3.13 - 3.11 (m, 1 H), 3.04 - 2.96 (m, 1 H), 2.39 - 2.36 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.90 - 1.84 (m, 9 H), 1.49 - 1.46 (m, 1 H), 1.27 - 1.23 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 556.2 (M+ + H).
화합물 1305 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00115
중간체 35 (0.08 g, 0.19 mmol), (2S,4R)-4-히드록시 피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.38 mmol), HOBt (0.05 g, 0.38 mmol), EDC (0.07 g, 0.38 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.38 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 37%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.97 - 7.91 (m, 2 H), 7.82 - 7.78 (m, 1 H), 7.71 - 7.50 (m, 2 H), 7.44 - 7.41 (m, 1 H), 4.72 - 4.70 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.98 - 3.96 (m, 2 H), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.78 - 3.43 (m, 4 H), 3.35 - 3.25 (m, 1 H), 3.12 - 3.03 (m, 2 H), 2.35 - 2.30 (m, 1 H), 2.10 - 2.01 (m, 4 H), 1.87 - 1.74 (m, 6 H), 0.95 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 527.3 (M+ + H).
화합물 1306 의 합 성 : (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00116
중간체 36 (0.08 g, 0.19 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.38 mmol), HOBt (0.05 g, 0.38 mmol), EDC (0.07 g, 0.38 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.38 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.02 g, 25%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 - 8.33 (m, 1 H), 7.97 - 7.94 (m, 1 H), 7.70 - 7.49 (m, 4 H), 6.86 - 6.83 (m, 1 H), 4.71 - 4.67 (m, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.12 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.87 - 3.77 (m, 1 H), 3.45 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 2.98 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.44 (m, 2 H), 2.34 - 2.28 (m, 1 H), 2.12 - 1.99 (m, 3 H), 1.75 - 1.60 (m, 7 H), 1.44 - 1.35 (m, 2 H), 0.85 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 527.3 (M+ + H).
화합물 1307 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00117
중간체 41 (0.08 g, 0.18 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.37 mmol), HOBt (0.05 g, 0.37 mmol), EDC (0.07 g, 0.37 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.01 g, 16%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1 H), 7.94 - 7.86 (m, 1 H), 7.58 - 7.46 (m, 3 H), 6.87 - 6.84 (m, 1 H), 4.70 - 4.66 (m, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.13 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.86 - 3.82 (m, 1 H), 3.45 - 3.42 (m, 1 H), 2.98 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.46 - 2.40 (m, 2 H), 2.34 - 2.29 (m, 1 H), 2.11 - 2.02 (m, 3 H), 1.76 - 1.60 (m, 7 H), 1.44 - 1.38 (m, 2 H), 0.85 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 545.2 (M+ + H).
화합물 1308 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00118
중간체 37 (0.08 g, 0.18 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.37 mmol), HOBt (0.05 g, 0.37 mmol), EDC (0.07 g, 0.37 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.01 g, 14%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.39 (m, 1 H), 7.97 - 7.94 (m, 1 H), 7.58 - 7.41 (m, 3 H), 6.86 - 6.84 (m, 1 H), 4.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.37 (s, 1 H), 4.13 - 4.11 (m, 2 H), 3.73 - 3.69 (m, 1 H), 3.31 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 2.98 - 2.95 (m, 2 H), 2.45 - 2.39 (m, 2 H), 2.35 - 2.28 (m, 1 H), 2.11 - 2.05 (m, 3 H), 1.75 - 1.60 (m, 7 H), 1.40 - 1.37 (m, 2 H), 0.85 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 545.3 (M+ + H).
화합물 1309 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00119
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 35 (0.25 g, 0.60 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.23 g, 1.20 mmol), HOBt (0.16 g, 1.20 mmol), EDC (0.23 g, 1.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.25 g, 75%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.45 mmol)과 LiOH (0.05 g, 2.27 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.24 g, 99%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1309 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.24 g, 0.45 mmol), 암모늄클로라이드 (0.07 g, 1.35 mmol), HOBt (0.12 g, 0.90 mmol), EDC (0.17 g, 0.90 mmol) 그리고 DIPEA (0.16 mL, 0.90 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(12 mL)에 녹인 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 0 % 에서 30 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.09 g, 38%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 - 8.35 (m, 1 H), 7.93 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.55 - 7.51 (m, 2 H), 7.27 - 7.24 (m, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 4.46 - 4.43 (m, 1 H), 3.90 - 3.87 (m, 2 H), 3.69 - 3.53 (m, 2 H), 3.00 - 2.72 (m, 3 H), 2.70 - 2.14 (m, 4 H), 2.04 - 1.89 (m, 3 H), 1.82 - 1.44 (m, 10 H), 1.28 - 1.25 (m, 2 H), 0.89 (t, 6 H, J = 7.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 541.3 (M+ + H).
화합물 1311 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00120
중간체 33 (0.08 g, 0.17 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아마이드 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.20 mmol), HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 DMF(2 mL)에 섞은 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5% 에서 65%)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.04 g, 41%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.96 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.60 - 7.50 (m, 3 H), 4.76 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.45 (s, 1 H), 4.01 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.92 (dd, 1 H, J = 11.4, 3.4 Hz), 3.52 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 3.16 - 3.04 (m, 4 H), 2.47 - 2.37 (m, 3 H), 2.17 - 2.10 (m, 1 H), 1.88 (d, 3 H, J = 10.2 Hz), 1.51 (q, 2 H, J = 11.5 Hz) ; MS (ESI) m/z 575.2 (M+ + H).
화합물 1312 의 합성 : (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00121
중간체 33 (0.05 g, 0.10 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아마이드 (0.01 g, 0.16 mmol), EDC (0.03 g, 0.16 mmol), HOBt (0.02 g, 0.16 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 DMF(2 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5% 에서 65%)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.04 g, 78%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 8.05 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.44 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.35 (td, 2 H, J = 9.9, 1.7 Hz), 6.94 (s, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.77 (t, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.93 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.66 - 3.60 (m, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.14 (bs, 4 H), 2.56 (bs, 2 H), 2.46 - 2.38 (m, 1 H), 2.17 - 2.04 (m, 2 H), 1.91 - 1.83 (m, 4 H), 1.61 (bd, 2 H, J = 8.3 Hz) ; MS (ESI) m/z 559.2 (M+ + H).
화합물 1313 의 합성 : (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00122
단계 1, (S)-메틸 1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 33 (0.10 g, 0.21 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.28 mmol), EDC (0.08 g, 0.43 mmol), HOBt (0.05 g, 0.43 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)을 실온에서 DMF(2 mL)에 섞은 혼합물을 60℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 0.1%-헥산 수용액 / 아세트산 에틸 = 20% 에서 45%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.11 g, 91%)을 노란 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실 산의 합성 : (S)-메틸 1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.25 mmol)과 LiOH (0.01 g, 0.51 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL) / 물(3 mL) / 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.14 g, 98%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1313 의 합성 :　(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.14 g, 0.25 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.50 mmol), EDC (0.09 g, 0.50 mmol), HOBt (0.06 g, 0.56 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)을 실온에서 DMF(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5% 에서 65%)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.08 g, 60%)을 노란 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.94 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.81 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.53 - 7.46 (m, 3 H), 4.00 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.72 - 3.68 (m, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 3.16 - 3.03 (m, 4 H), 2.44 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.34 - 2.24 (m, 1 H), 2.11 - 1.98 (m, 3 H), 1.89 - 1.87 (m, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.50 (ddd, 2 H, J = 24.6, 12.6, 3.0 Hz) ; MS (ESI) m/z 573.3 (M+ + H).
화합물 1314 의 합성 : (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00123
중간체 30 (0.05 g, 0.10 mmol), (S)-피롤리딘-2-카르복스아마이드 (0.01 g, 0.13 mmol), EDC (0.04 g, 0.21 mmol), HOBt (0.02 g, 0.21 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.21 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 49%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.38 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 2 H), 7.28 - 7.25 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.31 (m, 0.5 H), 3.89 (m, 2 H), 3.72 (m, 0.5 H), 3.68 - 3.42 (m, 2 H), 2.91 - 2.81 (m, 2 H), 2.80 - 2.65 (m, 3 H), 2.52 (s, 2 H), 2.28 - 1.77 (m, 11 H), 1.44 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 563.3 (M+ + H).
화합물 1315 의 합성 : (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00124
단계 1, (S)-메틸 1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 30 (0.10 g, 0.21 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.27 mmol), EDC (0.08 g, 0.42 mmol), HOBt (0.05 g, 0.42 mmol) 그리고 DIPEA (0.07 mL, 0.42 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 25 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.08 g, 63%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.11 g, 0.18 mmol)과 LiOH·H2O (0.01 g, 0.37 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL) / 물(5 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 93%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1315 의 합성 :　(S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.17 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.02 g, 0.51 mmol), EDC (0.06 g, 0.34 mmol), HOBt (0.04 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.04 g, 40%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.33 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.42 - 3.91 (m, 3 H), 2.91 - 2.20 (m, 10 H), 2.19 - 1.88 (m, 7 H), 1.75 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z 577.3 (M+ + H).
화합물 1316 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00125
중간체 5 (0.08 g, 0.17 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.20 mmol), HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 30%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.28 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.45 - 7.41 (m, 3 H), 6.81 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.22 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 2.60 - 2.20 (m, 5 H), 2.19 - 1.99 (m, 6 H), 1.83 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 579.3 (M+ + H).
화합물 1317 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00126
중간체 31 (0.08 g, 0.17 mmol), (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.20 mmol), HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.04 g, 40%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.26 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.43 - 3.62 (m, 7 H), 2.39 - 2.21 (m, 6 H), 2.18 - 1.91 (m, 5 H), 1.81 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 579.3 (M+ + H).
화합물 1318 의 합성 : (S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00127
단계 1, (S)-메틸 1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 5 (0.12 g, 0.25 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.33 mmol), EDC (0.09 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.10 g, 65%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.07 g, 0.12 mmol)과 LiOH (6 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 물(4 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.07 g, 95%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1318 의 합성 :　(S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.07 g, 0.12 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.01 g, 0.24 mmol), EDC (0.04 g, 0.24 mmol), HOBt (0.03 g, 0.24 mmol) 그리고 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 42%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.32 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 6.83 (m, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 3.65 - 3.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.29 (m, 2 H), 3.16 - 3.08 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.53 - 2.38 (m, 4 H), 2.09 - 1.70 (m, 10 H), 1.68 - 1.31 (m, 4 H) ; MS (ESI) m/z 577.3 (M+ + H).
화합물 1319 의 합성 : (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00128
단계 1, (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 31 (0.12 g, 0.25 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.33 mmol), EDC (0.09 g, 0.51 mmol), HOBt (0.07 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.10 g, 65%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.10 g, 0.16 mmol)과 LiOH (8 mg, 0.33 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 물(4 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.09 g, 97%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1319 의 합성 :　(S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.09 g, 0.16 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.01 g, 0.32 mmol), EDC (0.06 g, 0.32 mmol), HOBt (0.04 g, 0.32 mmol) 그리고 DIPEA (0.05 mL, 0.32 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 36%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.32 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.38 - 2.16 (m, 5 H), 2.14 - 1.82 (m, 8 H), 1.89 (m, 3 H), 1.67 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 577.3 (M+ + H).
화합물 1320 의 합성 : (S)-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00129
단계 1, (S)-메틸 2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 32 (0.12 g, 0.26 mmol), (S)-메틸 2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.34 mmol), EDC (0.10 g, 0.53 mmol), HOBt (0.07 g, 0.53 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.53 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.10 g, 65%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (S)-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (S)-메틸 2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.11 g, 0.19 mmol)과 LiOH (9 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 물(4 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 93%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1320 의 합성 :　(S)-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.10 g, 0.17 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.01 g, 0.35 mmol), EDC (0.06 g, 0.35 mmol), HOBt (0.04 g, 0.35 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 30%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.27 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.54 - 7.49 (m, 4 H), 6.76 (m, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 3.81 - 3.20 (m, 6 H), 2.93 (m, 2 H), 2.41 - 2.25 (m, 5 H), 2.11 - 1.82 (m, 10 H), 1.71 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 559.3 (M+ + H).
화합물 1321 의 합성 : (2R,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00130
중간체 10 (0.20 g, 0.36 mmol), EDC (0.14 g, 0.73 mmol), HOBt (0.10 g, 0.73 mmol) 그리고 DIPEA (0.14 g, 1.10 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 용액에 NH4Cl (0.06 g, 1.10 mmol)을 첨가하고 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트리플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.14 g, 70%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (m, 5 H), 7.01 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.88 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.70 (m, 1 H), 3.03 - 3.00 (m, 2 H), 2.51 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.29 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.13 (m, 2 H), 1.82 (m, 3 H), 1.71 - 1.65 (m, 4 H), 1.33 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H), 0.90 (t, 6 H, J = 7.5 Hz); MS (ESI) m/z 544.3 (M+ + H).
화합물 1322 의 합성 : (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00131
중간체 39 (0.07 g, 0.16 mmol), EDC (0.06 g, 0.32 mmol), HOBt (0.04 g, 0.32 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 g, 0.48 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 mL)에 녹인 용액에 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.19 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트리플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.04 g, 51%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.99 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.76 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 3.97 - 3.91 (m, 3 H), 3.53 (m, 1 H), 2.90 - 2.88 (m, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 2.14 (m, 1 H), 1.83 - 1.80 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.36 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 549.3 (M+ + H).
화합물 1323 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00132
중간체 40 (0.07 g, 0.15 mmol), EDC (0.06 g, 0.31 mmol), HOBT (0.04 g, 0.31 mmol) 그리고 DIPEA (0.06 g, 0.46 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (2 mL) / N,N-다이메틸포름아마이드(1 mL)에 녹인 용액에 (2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.18 mmol)을 가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트리플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(SO3H on Si)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.03 g, 40%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.87 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.64 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 3.96 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.91 (dd, 1 H, J = 11.5, 3.5 Hz), 3.52 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 2.92 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.47 (s, 2 H), 2.43 (m, 2 H), 2.16 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 1.13 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 567.3 (M+ + H).
화합물 1325 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00133
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 5 (0.20 g, 0.42 mmol), 중간체 25 (0.08 g, 0.42 mmol), EDC (0.16 g, 0.85 mmol), HOBt (0.11 g, 0.85 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.15 g, 57%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.24 mmol)과 LiOH (12 mg, 0.49 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 68%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1325 의 합성 :　(2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.06 g, 0.10 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.01 g, 0.30 mmol), EDC (0.03 g, 0.20 mmol), HOBt (0.02 g, 0.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.20 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 50%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 6.93 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.20 (m, 2 H), 3.88 - 3.82 (m, 1 H), 3.60 - 3.53 (m, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.51 - 2.41 (m, 1 H), 2.31 - 2.21 (m, 4 H), 2.20 - 2.13 (m, 2 H), 2.15 - 1.92 (m, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.90 - 1.78 (m, 3 H), 1.47 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 593.3 (M+ + H).
화합물 1326 의 합성 : (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00134
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 31 (0.20 g, 0.42 mmol), 중간체 25 (0.08 g, 0.42 mmol), EDC (0.16 g, 0.85 mmol), HOBt (0.11 g, 0.85 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.17 g, 65%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.17 g, 0.28 mmol)과 LiOH (13 mg, 0.56 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 60%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1326 의 합성 :　(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.06 g, 0.10 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.01 g, 0.30 mmol), EDC (0.03 g, 0.20 mmol), HOBt (0.02 g, 0.20 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.20 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 50%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.29 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 3.63 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.49 (m, 2 H), 2.22 - 2.12 (m, 4 H), 2.05 - 1.83 (m, 8 H), 1.78 (m, 3 H), 1.41 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 593.3 (M+ + H).
화합물 1327 의 합성 : (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00135
단계 1, (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 32 (0.20 g, 0.44 mmol), 중간체 25 (0.08 g, 0.44 mmol), EDC (0.17 g, 0.89 mmol), HOBt (0.12 g, 0.89 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.89 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.15 g, 57%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.25 mmol)과 LiOH (12 mg, 0.50 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 물(3 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.10 g, 68%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1327 의 합성 :　(2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.05 g, 0.09 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.01 g, 0.28 mmol), EDC (0.03 g, 0.19 mmol), HOBt (0.02 g, 0.19 mmol) 그리고 DIPEA (0.03 mL, 0.19 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1%-트라이플루오로 아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP Resin)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.03 g, 63%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.30 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.51 (m, 4 H), 6.78 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.12 (m, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.58 (m, 1 H), 2.49 (m, 2 H), 2.22 - 2.13 (m, 4 H), 2.03 - 1.87 (m, 5 H), 1.84 (m, 3 H), 1.74 (m, 3 H), 1.42 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 575.3 (M+ + H).
화합물 1328 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00136
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 36 (0.20 g, 0.48 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.53 mmol), HOBt (0.13 g, 0.96 mmol), EDC (0.18 g, 0.96 mmol) 그리고 DIPEA (0.17 mL, 0.96 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 40℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.14 g, 53%)을 황색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.14 g, 0.25 mmol)과 LiOH (0.03 g, 1.28 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.13 g, 99%, 황색 고체).
단계 3, 화합물 1328 의 합성 : (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.13 g, 0.25 mmol), 암모늄클로라이드 (0.04 g, 0.76 mmol), HOBt (0.06 g, 0.51 mmol), EDC (0.09 g, 0.51 mmol) 그리고 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트라이플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.02 g, 18%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1 H), 7.79 - 7.77 (m, 1 H), 7.57 - 7.53 (m, 4 H), 6.81 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.45 (s, 1 H), 4.52 - 4.19 (m, 1 H), 4.25 - 4.15 (m, 2 H), 3.84 - 3.58 (m, 2 H), 3.15 - 2.85 (m, 4 H), 2.44 - 2.06 (m, 4 H), 1.96 - 1.64 (m, 12 H), 1.53 - 1.42 (m, 2 H), 0.91 - 0.73 (m, 6 H) ; MS (ESI) m/z 541.4 (M+ + H).
화합물 1329 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure 112014113754549-pat00137
단계 1, (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성 : 중간체 30 (0.20 g, 0.42 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.09 g, 0.47 mmol), HOBt (0.11 g, 0.85 mmol), EDC (0.16 g, 0.85 mmol) 그리고 DIPEA (0.15 mL, 0.85 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 40℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.18 g, 71%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
단계 2, (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산의 합성 : (2S,4R)-메틸 1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.19 g, 0.31 mmol)과 LiOH (0.03 g, 1.58 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) / 메탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.18 g, 99%, 백색 고체).
단계 3, 화합물 1329 의 합성 : (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실릭 산 (0.18 g, 0.31 mmol), 암모늄클로라이드(0.05 g, 0.94 mmol), HOBt (0.08 g, 0.63 mmol), EDC (0.12 g, 0.63 mmol) 그리고 DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 50℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / 트라이플루오로 아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물(0.09 g, 48%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.86 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.68 (m, 1 H), 7.35 - 7.24 (m, 3 H), 4.41 - 4.35 (m, 1 H), 3.89 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.73 - 3.69 (m, 2 H), 3.50 - 3.46 (m, 1 H), 3.37 - 3.34 (m, 4 H), 3.34 - 3.02 (m, 2 H), 2.79 - 2.76 (m, 2 H), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 2.45 - 2.12 (m, 4 H), 2.06 - 1.85 (m, 8 H), 1.70 - 1.58 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 593.3 (M+ + H).
상기 화합물 구조식은 하기 표 1 내지 10에 표시된 바와 같다.
Figure 112014113754549-pat00138
Figure 112014113754549-pat00139
Figure 112014113754549-pat00140
Figure 112014113754549-pat00141
Figure 112014113754549-pat00142
Figure 112014113754549-pat00143
Figure 112014113754549-pat00144
Figure 112014113754549-pat00145
Figure 112014113754549-pat00146
Figure 112014113754549-pat00147
본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
본 발명은 화학식 1의 화합물의 제2형 당뇨병 치료 효과 및 안전성을 시험하기 위해 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
< 시험예 1>　 GPR 119 수용체에 대한 활성 시험 ( in vitro )
1. 인간 GPR119 수용체 세포
실험에 사용할 인간 GPR119 수용체 발현 세포는 인비트로겐 (Invitrogen) 에서 상업적으로 판매되는 세포주 (GeneBLAzerTM T-Rex GPR 119 CHO-K1 DA cells)를 이용하였다. 세포는 1% 투석된 우태아혈청 (dialyzed fetal bovine serum) 등이 포함된 DMEM 배지에서 배양하였고, 세포배양기는 37℃, 5% CO2의 항온항습을 유지하였다.
2. 인간 GPR119 수용체에 대한 활성 실험
인간 GPR119 수용체 발현세포를 이용하였다. 각각의 시험 물질을 최종농도 0.1, 1, 10uM이 되도록 96 웰에 처리하였으며, 두 번 반복하여 실험하였다. 일정량의 세포를 96 웰에 분주하고, 5시간 가량 화합물을 처리하였다. 발색시약을 2시간 가량 처리후, 플레이트 리더 (plate reader) 기를 이용하여 형광값을 측정하였다. 비히클 (vehicle) 즉 세포만 존재하고 시료 (sample)를 처리하지 않은 대조 웰 (well)에서의 발광되는 파장값에 대한, 시료를 처리한 웰에서의 파장값의 비를 계산하고, EC50로 환산하였다.
3. 통계처리
모든 실험결과는 평균 ±표준편차 (mean ± SD)로 표시하고, 각 실험군의 효과를 판정하기 위해 각 실험군과 대조군을 스튜던트 티-테스트 (student's t-test)를 사용하여 비교하였다.
4. 인간 GPR119에 대한 활성 평가
화합물 hGPR119 EC50 (μM) 화합물 hGPR119 EC50 (μM)
1199 0.012 1267 0.00009
1200 0.0008 1268 0.00007
1205 0.002 1269 0.00009
1206 0.009 1271 0.065
1207 0.00007 1276 0.024
1208 0.003 1279 0.013
1209 0.00009 1280 0.038
1210 0.0002 1286 0.003
1211 0.00008 1287 0.02
1220 0.0001 1290 0.006
1238 0.0009 1291 0.013
1239 0.0001 1292 0.012
1240 0.0001 1294 0.019
1244 0.0003 1295 0.018
1245 0.001 1297 0.004
1249 0.0001 1299 0.009
1253 0.0002 1309 0.047
1255 0.002 1316 0.065
1256 0.0004 1317 0.060
1257 0.010 1321 0.053
1258 0.001 1322 0.006
1259 0.005 1323 0.004
1262 0.0008 1325 0.014
1263 0.00004 1326 0.05
1264 0.00009 1327 0.065
1265 0.00005 1329 0.01
상기 표 11 에서 시험화합물들의 각 농도별로, 인간 GPR119 수용체에 대한 활성을 높이는 정도를 EC50로 환산하여 나타낸 것이다. 상기 활성 EC50 수치가 낮을수록 활성이 우수한 정도를 보이는 것이다. 화합물 1200, 1205, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1220, 1238, 1240, 1244, 1245, 1249, 1253, 1255, 1256, 1262, 1263, 1264, 1265, 1267, 1268, 1269, 1279, 1280, 1286, 1290, 1291, 1292, 1294, 1295, 1297, 1299, 1322, 1323, 1325, 1329가 우수한 활성을 보였다.
< 시험예 2>　 GPR 119 수용체에 대한 활성에 대한 동물 시험 ( in vivo )
1. 포도당 내당능 시험 방법
내당능 실험전 16시간정도 절식 한 6-7 주령의 수컷 C57/6J Jms 마우스를 이용하여 포도당 내당능 동물시험을 실시하였다. 시험 동물군은 비히클 (vehicle) (10% EtOH, 20% HPBCD in saline) 군, 그리고 각 화합물 (10 mg/kg) 투여된 시험군들로 구성되었다. 화합물 투여전, 0시간에 혈당측정기 (ACCU-CHEK, Roche)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 화합물 투여 삼십분 후에 혈당을 한번 더 측정하였으며, 20% 포도당 (2g/kg/10ml)을 경구 투여하였다. 20% 포도당 투여 후 20, 40, 60, 80, 그리고 120 분에 혈당을 측정하였다. 혈중 포도당 수치는 시간대비로 도식화하였으며, 혈중 포도당의 곡선하면적 (AUC)은 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 4.0을 이용하였다. 포도당 내당능 효과는 실험동물의 기본 포도당 곡선하면적 값을 제외한 수정 포도당 곡선하면적 (cAUC)으로 계산하였다.
2. 포도당 내당능 시험 결과
하기 표 12는, 정상 마우스에서 포도당을 경구 투여한 후 화합물을 투여 하여 혈중 포도당이 떨어지는 정도를 혈중 포도당의 곡선하면적 (AUC)의 감소로 표시한 것이다. AUC의 감소 수치가 높을수록 혈당 강하효과가 우수한 것을 보이는 것이다. 본 발명화합물은 30% 이상 혈당 강하 효과를 보인 화합물도 있었으며 화합물 1199, 1205, 1207, 1208, 1240은 각각 31%, 37%, 32% 38%, 35%의 우수한 혈당 강하 효과를 보였다.
용량 10mg/kg에서의 항당뇨 효과
10mg/kg에서의 AUC 감소 (%)
MBX-2982 20~30%
GSK-1292263 10~20%
화합물 1199 31%
화합물1205 36.7%
화합물1207 41.9%
화합물 1208 38%
화합물 1240 35%
낮은 용량 (2.5, 5mg/kg)에서의 항당뇨 효과
2.5mg/kg에서의 AUC 감소 (%) 5mg/kg에서의 AUC 감소 (%)
MBX-2982 9.5% 18.5%
화합물1207 31.3% 45.1%
화합물1279 20.8% 30.2%
화합물1291 15.7% 38.0%
3. 글루카곤양 펩티드-1 (GLP-1) 분비능 시험
GLP-1 분비능 실험전 16시간 정도 절식 한 6-7 주령의 수컷 C57/6J Jms 마우스를 이용하여 GLP-1 분비능 동물시험을 실시하였다. 시험 동물군은 비히클 (vehicle: 100% DI water) 군, 그리고 각 화합물 (10 mg/kg) 투여된 시험군들로 구성되었다. 혈액은 시험동물의 안와정맥을 통해 얻었고, 혈장중 GLP-1 양을 측정하기 위해 GLP-1 ELISA kit (Total GLP-1 ELISA, ALPCO)를 이용했다. 시험방법은 화합물 투여 30 분 전을 기준으로 화합물 투여 후 30, 60, 120, 210 분에 각각 혈액을 얻었고, 매 채혈 5분 전 30% 포도당 용액 (3g/kg/10ml)을 경구 투여 하였다. 채혈 후 혈액은 원심분리기(12000rpm , 15분)를 이용해 혈장만 취한 후 분석 전까지 -80 ℃에서 보관했다. 혈장중 GLP-1 수치는 시간대비로 도식화하였으며, 혈장중 GLP-1의 곡선하면적 (AUC)은 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 4.0을 이용하였다. 시험결과는 평균 ± 오차 (Mean ± SD) 로 표시하였고, 시험군의 효과를 판정하기 위해 비히클 군과 각 화합물군을 을one-way ANOVA test (Dunnett’s test, *p <0. 05, **p <0. 01, ***p <0. 001)를 사용하여 비교하였다.
4. 글루카곤양 펩티드-1 (GLP-1) 분비능 시험결과
하기 표 14은, 정상 마우스에서 화합물을 경구 투여한 후 혈장중 GLP-1의 변화를 곡선하면적 (AUC)으로 표시한 것으로 AUC의 수치가 높을수록 우수한 GLP-1 분비능을 보이는 것이다.
10mg/kg에서의 GLP-1 분비 (%)
비히클 (water) 100%
MBX-2982 114%
화합물1207 223%
화합물1279 324%
화합물1291 347%
< 시험예 3>　 GPR119 활성 화합물 용해도 측정
1. 용해도 측정 방법
5% DMSO 수용액에 화합물을 여러 농도로 녹여 레이져를 용액에 투과하면 용액내 녹지 않는 입자는 산란을 일으키게 되는데 이 산란광의 크기는 용액내의 입자수에 비례하므로 이를 이용하여 용액내의 용해도를 구할 수 있다. 실험 장비는 Nephelostar를 사용하여 측정하였다.
2. 용해도 측정 결과
pH 별로 MBX-2982와 본 특허 화합물 비교 결과 모든 pH 에서 용해도 가 우수함을 확인하였다.
용해도 (ug/mL)
pH 2 pH 4 pH 6 pH 8
MBX-2982 >208 133 61 39
화합물1205 >271 >271 157 55
화합물1207 >257 >257 >257 >257
화합물1268 >283 >283 >283 54
화합물1279 >272 >272 >272 133
화합물1286 >289 >289 >289 108
화합물1290 >296 >296 >296 102
화합물1291 >279 >279 >279 166
화합물1292 >279 >279 >279 >279
화합물1294 >290 >290 203 52
화합물1322 >274 >274 >274 89
화합물1323 >283 >283 355 88
화합물1325 >296 >296 >296 114
화합물1329 >296 >296 >296 112

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    (S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4S)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4S)-4-플루오로-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-4-히드록시-1-(4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4S)-4-플루오로-1-(4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-1-(2'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2',3-디플루오로-4‘-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-디플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,3'-디플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2'-플루오로비페닐카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4'-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리미딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4'-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,4R)-1-(3'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2'-시아노-3-플루오로-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3'-시아노-4'-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-2-메틸-1-(4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피라진-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-3-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2R,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-1-(4-(6-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드; 및
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드.
  5. 제 4 항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 :
    (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로비페닐카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-에틸-2-플루오로부틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드; 및
    (2S,4R)-1-(3-플루오로-4-(5-((1-((1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)벤조일)-4-히드록시-2-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드.
  6. 제4항 또는 제5항에 따르는 아마이드 유도체, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
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