KR101696016B1 - 2-실릴옥시-피롤을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조 방법 - Google Patents

2-실릴옥시-피롤을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101696016B1
KR101696016B1 KR1020137014139A KR20137014139A KR101696016B1 KR 101696016 B1 KR101696016 B1 KR 101696016B1 KR 1020137014139 A KR1020137014139 A KR 1020137014139A KR 20137014139 A KR20137014139 A KR 20137014139A KR 101696016 B1 KR101696016 B1 KR 101696016B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
acid
compound
solvent
salt
Prior art date
Application number
KR1020137014139A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130141570A (ko
Inventor
줄리안 피. 헨쉬케
융파 첸
Original Assignee
시노팜 (쿤샨) 바이오케미컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시노팜 (쿤샨) 바이오케미컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 filed Critical 시노팜 (쿤샨) 바이오케미컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드
Publication of KR20130141570A publication Critical patent/KR20130141570A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101696016B1 publication Critical patent/KR101696016B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 수니티닙을 포함하는, 치환된 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 실질적으로 순수한 수니티닙 L-말레이트의 결정화 방법을 제공한다.

Description

2-실릴옥시-피롤을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 3-(PYRROL-2-YL)METHYLENE)-2-PYRROLONES USING 2-SILYLOXY-PYRROLES}
본 발명은 수니티닙을 포함하는, 치환된 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조를 위한 합성 방법을 제공한다.
3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 (3; 도 1)은 상당한 수의 보고된 화학 구조의 코어 구조 단위로 존재하며[이러한 분자 모이어티에서 SciFinder 검색을 사용하여 확인됨(2010년 4월 24일)], 그들 중 다수는 약물로서의 잠재적 용도에 대한 생물학적 실험을 위해 합성되었다. 전형적으로 2-피롤론 서브-단위는 그 자체로 치환된 또는 비치환된 2-인돌리논 (즉, 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-인돌리논 3b)으로서, 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리와 융합된 2-피롤론으로서 나타난다. 편의상, 본 발명자들은 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-인돌리논 3b를 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 3으로 분류할 것이다. 피롤론 및 피롤 고리를 연결하는 메틸렌기는 부분적으로 치환(즉, R5 = H) 또는 완전히 치환(예를 들어, R5 = 알킬, 아릴, COR)될 수 있다. 그와 같이, 3-(피롤-2-일)메틸렌-2-피롤론 모이어티는, 암[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2153-2157.], 염증, 다양한 자가면역 질환 (류마티스 관절염 및 다발성 경화증[WO2005058309A1; Medicinal Chemistry, 2005, 48, 5412-5414] 포함), 파킨슨병[WO2009030270A1], 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 질환을 치료하기 위해 연구된, 또는 치료를 위한 잠재성을 갖는 것으로 제안된, 생물학적으로 활성인 화합물에서 발견될 수 있다. 문헌에서의 실험은, 생물학적으로 활성인 화합물에서 나타나는 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 모이어티가 단백질 키나아제의 활성을 조절하는 것을 밝혀냈다. 단백질 키나아제는 정상 조직에서 및 암을 포함하는 질환에 걸린 조직에서 세포 프로세스의 중대한 조절인자이다. 따라서, 이러한 구조적 모이어티의 효율적인 합성은 질환을 치료하기 위한 신규 약물의 동정, 개발 및 제조에 상당한 관련성을 갖는다.
임상적으로 유용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 한 특별한 예는, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-1,2-디하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드)(C22H27FN4O2; MW 398.47 g/mol)이고, 이는 SUTENT®에서 활성 약학적 성분으로서 그 L-말산 ((2S)-히드록시-부탄이산) 염 2[C26H33FN4O7, 및 532.6 (g/mol)의 MW]로서 사용되는 수니티닙 (1)로 달리 알려져 있다. 이전에 SU11248로서 알려진 SUTENT®은 Pfizer Inc에 의해 시판된다. 활성 성분은 경구로 적용가능한 혁신신약, 저분자 수용체 타이로신 키나아제 (RTK) 억제제로서, 이는 위장관 기질 종양 (GIST) 및 신세포암 (RCC)의 치료에 사용된다. 수니티닙 및/또는 그 염은 또한 유방암, 폐암, 갑상선암 및 결장암을 포함하는 브로드한 범위의 고형 종양에서 평가되고 있다.
3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 모이어티를 가지는 관심 있는 기타 생물학적으로 활성인 화합물은 도 3에 도시된 것들을 포함한다. SU5416 및 SU6597과 같은 화합물은 종양("예컨대 SCLC, 위장관 기질 종양, 정상피종, 및 백혈병"[Cancer Research 2001, 61, 3660-3668])의 증식 억제에서 가능한 용도에 대해 연구되어 왔고, SU6577은 "비만세포증의 원인을 타겟으로 하는 치료법"[Journal of Investigative Dermatology 2000, 114, 392-394]에 대해, PHA665752는 항종양 활성에 대해, A-432411은 미세소관 억제제로서, BX-517[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2153-2157]은 암에 대해 연구되어 왔다.
3-((아릴)메틸렌)-2-피롤론, 예컨대 SU4984는 또한 질환 치료법에 유용할 것이고, 이들의 유사체인 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론은 본 발명에 기재된 프로세스를 사용한 합성에 적용 가능할 것이다.
1. 종래 기술의 요약
3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 3은 통상적으로 2-피롤론 4 및 2-포르밀-피롤 5a의 염기 촉매된 결합에 의해 합성된다(스킴 1). 결합은 알돌 생성물(즉, β-히드록시-카르보닐 화합물) 보다는 올레핀이 얻어지는 노베나겔 축합(Knoevenagel condensation)과 유사하다. 본 발명자들의 지식으로는 스킴 9에 기재된 것 및 2-포르밀-피롤이 2-아실-피롤 5b로 대체된 TiCl4 촉매된 버전 외에는 어떠한 다른 방법도 보고된 바 없다. 결합 반응에 사용된 염기는 2차 (예를 들어, 피페리딘 및 피롤리딘) 또는 3차 아민 (예를 들어, Et3N 및 DIPEA), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, KOH) 또는 카보네이트 (예를 들어, K2CO3)를 포함하며, 이들은 아화학량론으로, 화학량론 또는 화학량론보다 많은 양으로 사용된다. 용매는 전형적으로 극성 양자성 및 비양자성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, EtOH) 및 DMF를 포함한다. 반응은 전형적으로 적당한 온도에서 가열하면서 촉매량의 염기의 존재 중에서 수행된다. 수율은 50% 미만 내지 그 이상일 수 있다.
Figure 112013048795742-pct00001

스킴 1 - 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2- 피롤론의 합성
R5가 수소가 아닌 경우(즉, COR5가 알데히드 작용기가 아님), 결합은 전형적으로 상당히 더 가혹한 조건[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 3814-3818; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 3819-3825; US20050090541] 하에서, 예컨대 몇일 동안 >100℃에서 DMF 중에서 또는 마이크로파 조사를 사용하여, 또는 심지어 용매 없이 시일된 튜브 내에서[US20050090541A1] 수행되어야 한다. 수율은 일반적으로 낮고, 전형적으로 약 50%, 또는 그 미만이다. 일부 실시예에서(5b; 여기서 R5 ≠ H), 피리딘을 포함하는 용매 중 TiCl4, SnCl2, SnCl4, ZnCl2, AlCl3, BF3과 같은 금속성 루이스 산의 >1 몰 당량 (2-아실-피롤 5b에 대하여)의 존재 중에서 가혹한 조건(≥100℃)이 사용될 수 있다[WO2008067756A1].
2: 수니티닙 합성에 대한 종래 기술의 요약:
스킴 2에 도시된 수니티닙의 레트로합성은, 2-피롤론(보다 구체적으로 2-인돌리논) 및 2-포르밀-피롤의 표준 염기 촉매된 결합을 사용하여 합성될 수 있음을 나타낸다. 피롤의 C4'에 위치된 아미드 단위는 2-피롤론 및 2-포르밀-피롤 단위의 염기 촉매된 결합 전, 후 또는 도중에 표준 아미드 결합에 의해 형성될 수 있다. 또한, 이러한 일반적인 접근은 문헌에 다양한 순열로 기재되어 있다.
Figure 112013048795742-pct00002
스킴 2 - 수니티닙 (1)의 합성
수니티닙의 첫번째 합성은 Sugen, Inc에 의해 2001년에 기재되었다(스킴 3)[WO2001060814A2 및 Drugs Future 2005, 30, 785-792]. 합성은 이미 온전한 C4' 아미드 작용성을 갖는 2-포르밀-피롤 13과 2-인돌리논 8의 결합과 관련이 있다.
Figure 112013048795742-pct00003
스킴 3 - Sugen , Inc .의 수니티닙의 원래의 합성
이후 Pharmacia & Upjohn[US20030229229A1](스킴 4)은 과량의 Et3N의 존재 중에서 결합하는 원 포트, 3-성분 접근(아민, 2-인돌리논 및 2-포르밀-피롤-4-활성화된 카르복시산)을 사용하여 수니티닙을 합성하였다. 이러한 경로는 상이한 유사체가 사용될 수 있기 때문에 프로젝트의 약물 개발 상에 특히 유용하지만, 스케일-업 목적으로는 명백히 좋지 않다. 이러한 접근의 한 문제는, 아미드화 반응이 알데히드기를 또한 보유하는 활성화된 카르복시산 중에서 수행되기 때문에, 그 자리에서 이민 형성이 또한 발생하여 반응 중간체 9를 제공하고, 그에 따라 >2 당량 과량의 디아민 7 이 요구되며, 이는 비용을 증가시키고, 워크-업(work-up) 문제를 가져온다는 점이다. 또한 활성화기(이 경우에 이미다졸)의 사용 및 이미 언급한 과량의 아민 7에 대한 필요성은 둘다 원자 경제성의 관점에서 좋지 않은 것으로 생각되었다.
Figure 112013048795742-pct00004
스킴 4 - Pharmacia & Upjohn 의 수니티닙 합성
수니티닙의 제2의 합성은 염기 촉매된 결합이라는 점에서 유사하지만, 보다 원자 경제적 접근을 사용한 Pharmacia & Upjohn[US20060009510A1; J. Org . Chem . 2003, 68, 6447-6450]에 의해 기재되어 있다(스킴 5). 피롤 출발 물질 합성은 향상되었고, 2-포르밀-피롤을 제공하는 대신, 이는 C2 치환체가 결여된, 피롤, 즉, 10을 제공하였다. 피롤 10은 이어서 빌스메이어 염 11과의 반응에 의해 이미늄 염 12로 전환되었고, 이는 그 자리에서 수니티닙 (1)로 전환될 수 있다. 이미늄 염 12는 간단히 Sugen, Inc의 2-포르밀-피롤 13의 활성화된 형태이다. 이 경로에 대한 한 단점은 빌스메이어 염의 대규모 합성 및 사용이 잠재적으로 위험할 수 있다는 점이다[Organic Process Research & Development 2005, 9, 982-996]. 나중에, 이러한 일반적인 합성 접근은 변경되어 수니티닙의 듀테륨-풍부한 유사체를 제조한다[US20090062368A1].
Figure 112013048795742-pct00005
스킴 5 - Pharmacia & Upjohn 의 수니티닙 합성
다른 관련된 경로의 변형이 존재하고, 여기서는 결합 단계에 후속하여 디아미노 측쇄가 가해지며, 이들은 스킴 6[J. Med . Chem . 2003, 46, 1116-1119], 7[CN101333215A] 및 8[US20090247767A1; WO2009124037A1]에 나타낸다.
Figure 112013048795742-pct00006
스킴 6 - 15를 이용한 Sugen의 수니티닙의 대안의 합성
Figure 112013048795742-pct00007
스킴 7 - 15의 에틸 에스테르 유도체(즉, 17)를 이용한 Nanjing University of Technology의 수니티닙 합성
Figure 112013048795742-pct00008
스킴 8 - 15를 이용한 Teva의 수니티닙 합성
수니티닙 합성을 위한 모든 것 중 가장 덜 유사한 접근은 Generics [UK] Limited [WO2010001167]에 의해 기재되었다(스킴 9). 이들은 2개의 경로 중 어느 것을 사용하여 94-96% HPLC 순도로 수니티닙을 합성하였다. 한 경로는 아미드 10을 이용하였고 다른 경로는 카르복시산 29에 이어서 디아민 7과의 아미드 결합을 이용하였다. 다른 모든 접근과 그들의 접근의 핵심적인 차이는, 필수의 포르밀 작용기가 피롤 고리보다는, 2-인돌리논 고리에 부착된다는 점이다.
Figure 112013048795742-pct00009
스킴 9 - Generics [UK] Limited의 수니티닙의 대안의 합성
Sugen, Inc의 원래의 경로(스킴 3)에 대한 변형에서, Medichem, S.A.[US20090318525A1]는 바이-패스 수니티닙 유리 염기 및 수니티닙 말레이트 (2)를 직접적으로 얻었으며, 이는 그들이 장점으로 주장하는 것이다. 그들의 접근에서, "이전에 기재된 바 없는 신규 화합물인" 화합물 13의 말산 염 (18)은, 8과 직접 결합하여 API, 즉 수니티닙 말레이트를 제공한다(스킴 10). 그들은 "본 발명의 프로세스는 신속, 정확하고, 수니티닙 염기를 얻고, 분리하고, 처리하는 것을 회피하며, 그에 따라 고체 수니티닙 염기의 낮은 용해도 프로파일과 어려운 취급과 관련된 하나 이상의 단점을 극복한다."라고 진술한다.
Figure 112013048795742-pct00010
스킴 10 - Medichem, S.A.의 수니티닙 말레이트 직접 합성
3. 구현예의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 구현예에서 실릴화된 2-피롤론 19 (2-실릴옥시-피롤이라고도 알려짐)은, 2-피롤론 4의 활성화된 형태로서, 2-카르보닐-피롤 5, 예컨대 2-포르밀-피롤 5a (즉, R5 = H) 및 2-아실-피롤 5b (즉, R5 ≠ H)와 결합하여, 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 3을 제공한다(스킴 11). 바람직한 구현예에서, 및 2-포르밀-피롤과의 결합과 관련된 종래 기술과 대조적으로, 염기 촉매의 부존재 중에서 산성 촉매가 사용되어 반응 속도를 향상시킨다. 루이스 산 및 브뢴스테드 산은 다양한 온도 하에서 다양한 용매에서의 반응에 사용될 수 있다.
Figure 112013048795742-pct00011
스킴 11 - 본 발명의 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 합성
뉴클레오시드 합성에서는 실릴화된 헤테로사이클이 그들의 비-실릴화된 유도체 또는 그들의 O-알킬화된 유도체에 비해 더 뛰어난 친핵원자이고, 이들은 향상된 용해도를 보이는 것으로 알려져 있다(Vorbruggen H. 및 Roh-Pohlenz C., "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 2001, ISBN 0-471-09383-1.). 또한, TMS기를 포함하는 실릴기는 이동성이 매우 높기 때문에, 열역학적으로 가장 안정한 실릴화된 헤테로사이클이 실릴화시에 제조된다. 이러한 현상은 보르브루겐(Vorbruggen) 글리코실화로 언급되는, 잘 알려진 뉴클레오시드 합성 프로토콜에 이용된다. 보르브루겐 글리코실화의 결합 반응 단계에서는, 산성 촉매가 당(21)의 C1 위치(아노머 위치라고도 알려짐)로부터 카르복실레이트 이탈기의 제거를 촉진하여 옥소늄 이온(22)를 형성하고, 이는 이어서 O-실릴화된 헤테로사이클 23과 반응하여 뉴클레오시드 생성물 24 (상부 스킴, 스킴 12)를 제공하는 것이 수용된다. 옥소늄 이온 22는 분자 내에서 알킬화된 알데히드로서 간주될 수 있다. 다른 목적으로 보르브루겐 글리코실화를 조사하면서, 본 발명자들은 i) O-실릴화 또는 기타 루이스 산 협력, 또는 ii) O-프로톤화, 또는 iii) 이미늄 염 형성에 의해 카르보닐기가 친핵 공격에 활성화될 수 있는, 2-포르밀-피롤 5a (즉, R5 = H) 및 2-아실-피롤 5b (즉, R5 ≠ H)와 실릴화된 2-피롤론 19를 사용한 유사한 타입의 결합이 가능할 수 있음(하부 스킴, 스킴 12)을 구현하였다. 활성화 모드 i 및 ii에 대해, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TMSOTf)를 포함하는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산이 사용될 수 있다. 모드 iii에 대해, a) 2차 아민을 사용한 직접 이미늄 염 형성, 또는 b) 1차 아민을 사용한 이민 형성에 이어 N-알킬화로 이미늄 염 형성, 또는 c) 빌스메이어 염과 C2-비치환된 피롤의 반응을 포함하는, 몇 가지 접근을 고려하였다. TMSOTf를 사용하는 실릴화에 의한 카르복실 에스테르기의 활성화는 Helmut Vorbruggen[Vorbruggen H. 및 Roh-Pohlenz C., "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 2001, ISBN 0-471-09383-1, pg 15]에 의해 개발된, 뉴클레오시드 화학에 통상적으로 사용된다.
Figure 112013048795742-pct00012
Figure 112013048795742-pct00013
스킴 12 - 뉴클레오시드 합성 (상부) 및 무카이야마 알돌 부가 (중간) 내지 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 SPK의 합성 (하부)의 아날로지
본 발명의 다른 구현예에서, 실릴화된 2-피롤론 19는, 아민 36(바람직하게는 디알킬아민 36a 또는 알킬화가 뒤따르는 1차 아민 36b의 산 염)과의 반응에 의한 2-포르밀-피롤 5a 또는 2-아실-피롤 5b로부터, 또는 2-비치환된-피롤 37로부터, 치환된 클로로이미늄 염 38(예컨대 빌스메이어 시약)과의 반응에 의해 유도된 이미늄 염 5c와의 결합에 사용되어, 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 3을 제공할 수 있다(스킴 13). 중요한 것은, 5c의 결합이 루이스산 또는 브뢴스테드 산 촉매의 부존재 중에서 수행가능할 수 있는 점인데, 그 이유는 5a 또는 5b의 전자의 카르보닐 반응 중심이 친전자체로서 이미 활성화된 본 발명의 모드 내에 있기 때문이다.
Figure 112013048795742-pct00014
스킴 13 - 활성화된 알데히드를 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 합성
본 발명의 또 다른 구현예에서, 실릴화된 2-피롤론 19가 치환된 클로로이미늄 염 38(빌스메이어 시약과 같은)과 처음으로 반응하여 이미늄 염 39를 형성할 수 있다. 이미늄 염 39는 이어서 2-비치환된-피롤 37과 반응하여 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 3을 제공한다(스킴 14). 스킴 13에 도시된 구현예와 같이, 결합은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산 촉매의 부존재 중에서 수행될 수 있다. 이 구현예는 스킴 13에 도시된 구현예의 메틸렌기의 부착 순서의 역이다.
Figure 112013048795742-pct00015
스킴 14 - 역 접근을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 합성
이러한 구현예들 모두에서, 피롤/피롤론 단위는 알데히드, 케톤, 이미늄 염 또는 클로로이미늄 염이 마스크된 메틸렌기인 메틸렌 단위에 의해 연결된다.
4: 수니티닙 (1)의 합성에 중점을 둔 본 발명의 요약:
구체적으로, 본 발명자들은 수니티닙 (1)의 합성에 대한 본 발명의 적용에 중점을 두었다. 수니티닙, 특히 그 L-말산[여기서부터 편의상 본 발명자들은 말산으로서, 자연적으로 발생하는 거울상이성질체인, L-말산을 나타낸다.] 염 2는, 지난 10년에 걸쳐서 특허 문헌에서 상당한 관심을 받았고, 특히 지난 몇 년간, 그 합성 뿐만 아니라 그 결정형 및 이들의 제조 방법의 관점 모두에 관심을 받았다. 본 발명은 그 합성에 우선적으로 관련이 있다. 수니티닙의 대부분의 합성과 같이, 2개의 피롤 단위가 메틸렌 브릿지를 통해 함께 연결되기 전 또는 후 핵심 아미드 결합이 형성되는지 여부를 간단히 반영하는 2개의 주요 접근이 존재한다. 본 발명자들은 이들을 접근 2 및 4로 칭하였다(스킴 16). 또다른 접근인, 접근 5는, 접근 2와 유사하며, 하기에 또한 설명된다.
접근 4에서, 결합 단계에 후속하여 디아미노 측쇄가 부가되고, 그에 따라 실릴화된 2-피롤론 20은 비보호된 카르복시산기를 갖는 2-포르밀-피롤 화합물 14와 결합된다. 결합 단계에 이어, 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-인돌리논 15 생성물은 이어서 디아민 7과 결합되어 수니티닙을 제공한다. 접근 2에서, 20은 아미드 작용기가 이미 설치된 2-포르밀-피롤 화합물 13과 결합된다. 본 발명의 이러한 후자의 접근(즉, 접근 2)을 사용하여 만들어진 조(crude) 수니티닙은 높은 순도를 갖고, 본 발명의 최선의 모드 조건을 사용할 때 정제할 필요가 없다. 접근 2 조 수니티닙의 최적화된 모드의 최소 HPLC 순도는 ≥98.5%이고, 전형적으로 ≥99.0%이고, 이때 어떠한 개별적인 불순물이 >0.30%로 검출되지 않는다. 본 발명의 높은 순도의 측면은 중요한데, 그 이유는 수니티닙이 용해성이 떨어지고, 그 정제는 회수 수율에 대해 효율적으로 불순물을 제거하는 관점에서 효율적이지 않기 때문이다. 또한, ≤98.5% HPLC 순도의 수니티닙을 그 말산 염으로 전환하는 것은, API 등급 물질까지 효율적으로 추가로 강화하기 어려운 수니티닙 말레이트 (2)를 제공하고, 그에 따라 본 발명의 프로세스가 높은 순도 조 수니티닙 염기 (1)을 제공하는 것이 무엇보다도 중요하다. 접근 2로부터의 조 미정제 수니티닙을 사용하여 그 말레이트 염 2, SUTENT®에 사용되는 성분을 합성할 수 있고, 이는 단일 재결정화 후 인간의 소비를 위해 요구되는 순도 스펙을 충족하며, HPLC 순도는 ≥99.5%이고, 전형적으로 ≥99.7%이고, 이때 어떠한 개별적인 불순물도 >0.15%로 검출되지 않는다.
Figure 112013048795742-pct00016
스킴 15 - 본 발명의 구현예에 따른 수니티닙 말레이트의 합성
접근 2 및 4 - 단계 1 - 실릴화 : 제1 단계에서, 2-인돌리논 8은 실릴화제를 사용하여 실릴화되어 N-트리메틸실릴-2-(트리메틸실릴옥시)-인돌 20인 것으로 생각되는 비스-실릴화된 화합물을 제공한다. 이 화합물은 GCMS 분석에 의해 2개의 트리메틸실릴(TMS) 기를 갖는 것으로 확인되었고, 본 발명자들은 구조가 도시된 바와 거의 같을 것으로 추정하고, 편의상 구조 20으로서 나타낼 것이다. N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (BSTFA) 및 헥사메틸디실라잔 (HMDS) 모두가 실릴레이트 8에 독립적으로 사용되어 20을 제공할 수 있다. 기타 실릴화제, 예컨대 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BSA) 뿐만 아니라 언급한 모든 조합 또한 적용 가능할 수 있다. 실릴화제는 MeCN 또는 THF를 포함하는 공용매와 함께 용액으로, 또는 용매 그 자체로서 거동하는 실릴화제 만으로 사용될 수 있다. BSTFA가 사용될 경우 단지 3 몰 당량이 전형적으로 요구되며, MeCN 용매가 사용되고(그러나 THF를 포함하는 기타가 사용될 수 있음) 반응은 전형적으로 환류 하에서 수행된다. HMDS가 사용될 경우 촉매량의 (NH4)2SO4와 함께 9 몰 당량이 전형적으로 요구되며, 어떠한 공용매도 사용되지 않고, 반응은 전형적으로 환류 하에서 수행된다.
접근 2 및 4 - 단계 2 - 용매 : 제2 단계, 즉, 결합 단계는, 실릴화 단계와 함께 원 포트 반응으로서 수행될 수 있고, 또는 이는 별개의 단계로서 수행될 수 있다. 두 개의 단계들이 원 포트에서 수행될 때, 제1 단계로부터의 용매는, 하나만 사용될 경우, 제2 단계에서의 용매로서 작용하거나 또는 추가 용매가 가해질 수 있다. 투 포트 프로세스가 사용될 때, 촉매로서 TMSOTf를 사용하여 13 또는 14와의 결합에 조 20이 사용될 때, 아세톤, DCE DCM, CHCl3, PhMe, DMF, EtOAc, MeCN, n-헵탄, 디옥산, 아세톤, MIBK, 및 THF가 모두 사용될 수 있다. MeCN 및 DMF는 가장 빠른 반응을 제공하였고, 13의 결합에서 최고의 수니티닙 순도를 제공하였지만, 반응 수율, 속도 및 생성물 순도의 고려에 기반하여 MeCN이 바람직했다. 15를 제공하기 위한 14 및 20의 결합에서, 반응 시간은 일반적으로 더 길었지만, 반응 수율, 속도 및 생성물 순도의 고려에 기반하여 MIBK가 바람직했다. 반응 속도의 관점에서 MeCN 또한 허용되지만, 수율 및 순도 양자에 대해 DCE 및 DCM이 바람직했지만 반응 시간은 훨씬 길었다. 접근 2의 2-단계, 원 포트 버전이 사용될 때, 단계 1로부터의 과량의 HMDS가 용매로서 작용함에 따라 단계 2(결합)를 위해 어떠한 용매도 가해질 필요가 없다. 2-단계에서와 같이, 단계 1에 이어서 HMDS가 제거되지 않는 경우, 원 포트 버전, 제2 용매가 가해질 수 있지만, 단계 1로부터의 과량의 HMDS가 공용매로서 작용함으로서 더 적은 양이 요구될 수 있다. 결합 단계에 앞서서, 13 또는 14가 극성 용매, 예컨대 MeCN, DMF, THF 또는 DMSO에 사전 용해되고, 이어서 바람직한 반응 온도에서 반응 촉매 및 20의 혼합물에 가해지는 것이 종종 바람직하고, 이는 불순물 형성을 조절하는 것을 도울 수 있다. 이러한 모드에서, 몇 시간과 같이 연장된 시간에 걸쳐서 DMF 용액 13이 기타 반응물(즉, 가열시 반응 용매에 있는 촉매 및 20)에 적가되는 것이 바람직한데, 그 이유는 이러한 것이 불순물 형성을 최소화하는 것을 돕기 때문이다. 접근 2의 MeCN에서 실릴화 시약으로서 BSTFA가 사용될 때, 단계 1 조 용액은 단지 일부 추가적인 MeCN, TMSOTf 및 13의 첨가만으로 단계 2에 직접 사용될 수 있다.
접근 2 - 단계 2 - 촉매 : 제2 단계에서 사용되는 촉매는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산일 수 있지만, 루이스 산이 가장 바람직하다. 그러나, TMSOTf 외에, 다른 루이스 산, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (TBSOTf) 및 무카이야마 알돌 반응에서의 작업에 알려진 것들, 예컨대 BF3.Et2O, SnCl4, LiClO4, M(OTf)n (란타나이드 및 기타 금속 트리플레이트, 예컨대 Sc(OTf)3 및 Hf(OTf)4), 및 ZnX2 (할로겐화아연, 예컨대 ZnCl2 및 ZnI2) 뿐 아니라 AlCl3, 트리메틸실릴 메탄술포네이트 (TMSOMs), 및 TiCl4가 적용될 수 있다.
촉매가 TMSOTf인 경우, 0.10 몰 당량 내지 1.00 몰 당량 이상이 사용될 수 있지만, 약 0.2 당량이 바람직하다. 소량이 사용될 경우, 반응 시간은 길어지고, 이는 높은 온도를 사용하여 줄일 수 있다. 결합이 0.2 당량의 TMSOTf에 의해 촉매될 경우, MeCN 중 환류 하에서 결합 반응은 실온에서보다 20배 더 빠르지만, 수율 및 순도는 2개의 반응 조건 하에서 유사하다.
반응에 사용될 수 있는 브뢴스테드 산은 카르복시산 (말산 포함, 그에 따라 적절한 워크-업이 활용될 경우 수니티닙 말레이트 (2)는 직접 분리가능함) 및 할로카르복시산 (트리플루오로아세트산 (TFA) 포함), 미네랄산 (H2SO4 포함), 및 술폰산 (톨루엔술폰산 (TsOH), 트리플루오로메탄술폰산 (TfOH), 메탄술폰산 (MsOH) 및 캄포술폰산 (CSA) 포함)을 포함한다.
접근 4 - 단계 2 - 14와 20의 결합에서의 촉매로서 0.2 당량의 TMSOTf를 사용한 후, 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-인돌리논 15 생성물을 이어서 디아민 7과 결합하여 문헌[J. Med . Chem . 2003, 46, 1116-1119]에 보고된 방법에 기초하여 수니티닙을 제공하였다.
접근 2 - 단계 2 - 수니티닙의 분리 : 결합 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 25℃로 조정하였다. 결과로 얻어진 슬러리를, 수성 NaHCO3과 함께 교반 (이는 본 발명의 표준의 바람직한 워크-업임; 이어서 아이스 배쓰에서 냉각하는 것), 또는 MeOH, 또는 수성 MeOH, i-PrOH, n-부탄올, NaOMe의 MeOH 용액, 물과 함께 교반 (이어서 아이스 배쓰에서 냉각하는 것), MeNH2의 수용액, MeNH2의 EtOH 용액, 또는 3HF.Et3N과 함께, 0.5 내지 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 물에 이어 EtOH로 세척하여 진공 오븐 건조 후 조 수니티닙을 제공하는 것을 포함하는 다양한 상이한 방법으로 처리할 수 있다. 이들 방법을 사용하는 수니티닙의 수율 및 HPLC 순도는 일관적이고, 허용가능하며, 또한 수니티닙은 결정화 또는 임의의 다른 정제를 필요로 하지 않는다. 본 구현예의 한 측면에서, 퀀치 첨가제는 여과 전 고체 수니티닙으로부터의 불순물을 용액 상으로 추출하는 기능을 하는 용매이다. 이러한 모드에서, 퀀치는 또한 재슬러리 정제로 간주될 수 있고, 순도 향상을 제공하기에 충분한 시간 동안 수행되어야 한다. 대안적으로, 반응 생성물 혼합물은, 모든 고체가 용해되도록 하는 약 pH 4-5로 산화될 수 있고, 이어서 수니티닙이 침전되도록 하는 pH 8-9로 조정된다. 이는 이어서 여과에 의해 분리 물에 이어 EtOH로 세척 및 건조될 수 있다.
수니티닙 유리 염기의 분리 없이 수니티닙의 염을 직접 분리
그 유리 염기 형태 1로서 단계 2로부터의 수니티닙을 분리하는 것에 더하여, 이러한 구현예의 추가적인 측면에서 수니티닙은 또한 적절한 산(즉, 각각 말산, CSA, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, BzOH, AcOH, MsOH, HCl 또는 HBr)의 첨가에 의해 그 말레이트 (2), 캄포 술포네이트, 타르트레이트, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트, 아세테이트, 메실레이트, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드 염을 포함하는 다른 염 1. HX (스킴 16)으로서, 완료된 반응 생성물 혼합물로부터, 전형적으로 >97% HPLC 순도의 미처리된 생성물 혼합물로 직접 분리될 수 있다. 염 형태는 필요에 따라 임의로 재결정화 또는, n-BuOH 또는 MeOH와 같은 알코올을 포함하는 용매에 재슬러리에 의해 정제될 수 있다. 수성 NaOH (또는 다른 수성 염기, 예컨대 카보네이트 및 바이카보네이트)로 처리하는 것에 의해 염은 그 유리 염기 1로 전환되어 전형적으로 >99% HPLC 순도의 유리 염기 형태 1을 얻을 수 있다.
접근 2/4 - 단계 4 - 말레이트 염 형성 : 접근 2와 같은 프로세스로 제공된 고 순도의 수니티닙 유리 염기 (1)은 사전 정제 없이 직접 사용되어, MeOH를 포함하는 용매 중 L-말산으로 수니티닙 유리 염기를 처리하는 것에 의해 수니티닙 말레이트 염 (2)을 형성할 수 있다. 염 2는 이어서 정제되어 다양한 용매 조합을 사용하여 결정화되어 API 그레이드 생성물을 제공한다. 그러나, 본 발명자들은 HPLC에 의해 ≥99.5% 순도를 갖는, 전형적으로 ≥ 99.7%이고, 이때 어떠한 개별적인 불순물도 >0.15%로 검출되지 않는 고 품질의 2를 제공하기 위해 DMSO 및 MIBK의 혼합물이 바람직한 것을 발견했다. XRPD 분석은 생성물이 결정형인 것을 나타내고(도 8), 결정 형태 I과 근본적으로 동일한 것을 나타낸다(도 9).
수니티닙 말레이트 (2)의 종래 기술의 폴리모픽 형태 I의 결정화를 위해 DMSO 및 MIBK를 사용하는 것이 WO2009104021A2 (Generics [UK] Limited)에 기재되어 있지만, WO2009104021A2에 교시된 과정에서와 대조적으로, 본 발명자들은 수니티닙 첨가 후가 아니라, 수니티닙 첨가 전, DMSO를 약 45℃로, 그러나 약 45℃를 넘지 않게 가열하는 것이 중요하다는 것을 발견하였다. WO2009104021A2에 교시되지 않은 본 발명자들의 바람직한 프로토콜에서, 이 온도에서 일단 신속한 용해를 가능하게 하는 용매가 있으면, 항-용매(MIBK)를 즉시 가하기 전에, 수니티닙 말레이트가 가해지고, 이어서 냉각하여 형태 I의 결정을 얻는다. 중요하게 본 발명자들은, 약 45℃보다 높은 DMSO 온도가 사용된 경우, 이어서 제거하기 어려운 양의 불순물의 증가가 발생하였음을 밝혀냈다. 또한, 수니티닙 말레이트가 뜨거운 DMSO에 머무르도록 허용되는 시간은 엄격히 제어되어야 하고, 그렇지 않으면 결과로 얻어진 분리된 경정형 생성물 2는 불순물의 양의 증가에 기인하여 API에 규정된 순도 표준을 충족하지 않는다. 이는 제조 스케일에서 필수인데, 그 이유는 용매를 가열하는 시간이 오래 걸리고, 수니티닙 말레이트의 분해를 초래하고, 그에 의해 생성물의 열화 및 허용되지 않는 품질을 초래하기 때문이다. WO2009104021A2의 청구항 63은 55-115℃의 온도를 특정하고, 실시예 10에는 "슬러리가 관찰되었다. 반응 혼합물을 약 55℃로 가열하고 , 이어서 이 온도에서 약 5-10분 동안 유지하였다. 깨끗한 용액이 관찰되었다"라고 기재되어 있다. 따라서, 본 발명에서 DMSO 및 MIBK 용매 혼합물로부터의 결정화의 활용과 관련해서, WO2009104021A2는 본 발명자들이 관찰한 불순물 형성이라는 바람직하지 않은 현상을 회피하는 방법을 교시하지 않고 있다. 이는 단위 조작을 위한 시간이 크게 증가될 수 있는 생산 스케일에서 보다 중요할 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, WO2009067686A2에 교시되지 않은 결정화 조건 하에서, 수니티닙 헤미-말레이트 염인, WO2009067686A2에서 제안된 수니티닙 말레이트의 결정형이 얻어질 수 있음을 알아냈다. 구체적으로, 본 발명의 구현예에서 제조된 수니티닙 말레이트가 DMSO 및 MIBK로부터 결정화되는 경우, WO2009067686A2의 형태 U (수니티닙 헤미-말레이트 염; 도 8)로 기재된 형태와 실질적으로 일치하는 결정형(도 6 참조)이 얻어졌다. 형태가 1:1 말레이트 염이 아니라는 점은 1H NMR 분광분석 및 적정에 의해 나타낸 바와 같은 염 형태에서 말산의 부족의 검출에 의해 확인하였다. 이는 매우 예측불가능한 발견이었는데, 그 이유는 수니티닙 말레이트 염이 결정화 실험에서 출발 물질로서 사용되기 때문이다. DSC 트레이스는 도 7에 도시된다. 약 218℃에서 흡열성 피크는 WO2009067686A2에 기재된 형태 U와 일치한다. 중요한 것은, 본 발명의 구현예인, 본 발명자들에 의해 발견된 조건은, WO2009067686A2에 기재된 것들에 비해 형태 U의 제조를 수행하기에 훨씬 더 쉬웠고, 따라서 바람직하다.
접근 5 - 이미늄 염의 활용 : 수니티닙 유리 염기 (1)은 접근 5 ( 스킴 16)로 불리는 본 발명의 다른 구현예에 의해 합성될 수 있다. 이 접근은 N-트리메틸실릴-2-(트리메틸실릴옥시)-인돌 20과 이미늄 염 42의 결합과 관련이 있다. 이미늄 염 42은 2-포르밀-피롤의 활성화된 유도체이기 때문에, 20과의 결합 단계에 어떠한 촉매도 요구되지 않는다(스킴 16). CN101333215A에 기재된 바와 같이, 화합물 17은 디아민 7과의 반응에 의해 수니티닙으로 전환될 수 있다.
Figure 112013048795742-pct00017
스킴 16 - 본 발명의 구현예에 따른 수니티닙 유사체 17의 합성
2-아실-피롤은 또한 2-실릴옥시-피롤과 결합하여 수니티닙 유사체를 제공할 수 있다. 이는 2-실릴옥시-피롤 20과 2-아세틸-피롤 (43)의 TMSOTf 촉매된 결합에 의해 제조된 합성 수니티닙 유사체 44에서 입증되었다(스킴 17).
Figure 112013048795742-pct00018
스킴 17 - 본 발명의 구현예에 따른 2-아실-피롤로부터의 수니티닙 유사체 44의 합성
5: 본 발명의 구현예의 요약
본 발명의 많은 구현예를 상술하였다. 요약하면 하기와 같다.
1) 바람직한 구현예(또한 스킴 11 참조).
Figure 112013048795742-pct00019
2) 상기 바람직한 구현예와 밀접하게 관련된 다른 구현예(또한 스킴 13, 15, 16 및 17 참조).
Figure 112013048795742-pct00020
3) 바람직한 구현예와 관련된 구현예(또한 스킴 15 참조).
Figure 112013048795742-pct00021
4) 상기 4 항목의 구현예의 추가적인 측면(또한 스킴 15 참조).
Figure 112013048795742-pct00022
5) 다른 구현예 (또한 스킴 14 참조).
Figure 112013048795742-pct00023
6) WO2009067686A2에 기재된 형태 U와 일치하는 말산 및 수니티닙의 결정형의 단순화되고 바람직한 제조와 관련된 다른 구현예.
본 발명의 장점 또는 특징
종래 기술 방법은 염기, 예컨대 아민 염기 또는 알칼리 금속 알콕시드 또는 카보네이트의 사용을 필요로 하는 피롤론 4 및 2-포르밀-피롤 5a 단위의 결합을 통한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 3의 합성에 대해 보고하였다. 일부 보호기 및 일부 작용기는 안정하지 않거나, 또는 이와 반응할 것이고, 이들 염기는 특히 보다 가혹한 조건이 요구될 경우 그에 따라 결합을 위한 대안적인 비-염기성 조건에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 일부 2-피롤론, 예컨대 일부 2-인돌리논은, 2-포르밀-피롤 또는 2-아실-피롤과의 결합 반응에 극성 양자성 용매, 예컨대 알코올 또는 극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF의 사용을 필요로 하는 열악한 용해도를 갖는다. DMF와 같은 용매는 제조 스케일에서 문제점을 가질 수 있는데, 그 이유는 이들이 물과 혼화성이고, 끓는점이 높아서 반응 생성물을 회수하는 것을 더 어렵게 하기 때문이다. EtOH의 사용은 기질의 범위를 제한할 수 있는데, 그 이유는 산업적 등급의 EtOH이 반응성 불순물, 예컨대 MeOH 및 물을 함유할 수 있고, 에스테르교환에 기인한 비-에틸 에스테르를 갖는 화합물과 호환성이 없기 때문이다. 또한, 종종 이들 프로세스는 높은 반응 온도를 필요로 한다. 본 발명은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 존재 중에서 2-포르밀-피롤 5a 또는 2-아실-피롤 5b와, 실릴화된 2-피롤론 19 (즉, 2-(3 치환된-실릴옥시)-피롤)의 결합을 포함하는 대안을 제공한다. 주위 온도 미만의 온도에서(출발 물질의 안정성에 기인하여 필요에 따라 사용될 수있음) 또는 필요에 따라 주위 온도 이상의 온도에서 다양한 범위의 용매 중 실릴화에 기인한 향상된 용해도에 기인하여 그러한 조건 하에서 산 촉매는 결합 반응이 보다 온화한 조건 하에서 수행되는 것을 가능하게 한다. 실릴화된 2-피롤론의 사용은 향상된 용해도 및 반응성을 부여하고, 이들은 덜 반응성인 2-아실-피롤 5b의 반응에 유용할 수 있다. 실릴화된 2-피롤론의 향상된 용해도는 보다 다양한 범위의 용매가 허용된다는 것을 의미하고, 용해도는 상이한 실릴기의 사용에 의해 조정될 수 있다. 2-포르밀-피롤 5a 또는 2-아실-피롤 5b가 유리 알코올, 아미노, 아미드, 우레아, 카르복시산 또는 기타 양자성 헤테로 원자성 작용기를 갖는 경우, 이들 역시 결합 반응 전에 그 자리에서 미리 실릴화되어 극성 양자성 헤테로 원자성 작용기의 보호를 제공할 뿐 아니라 더 나은 용해도를 제공할 수 있다. 실릴화 및 결합 단계는 실릴화된 피롤론의 분리 없이 2-단계, 원 포트 모드로, 또는 (증류 또는 결정화에 의한 것과 같은) 정제 목적으로 실릴화된 피롤론의 분리가 요구되는 경우 2-단계 투 포트 모드로 수행될 수 있다.
본 발명은 약물 물질인 고 등급 수니티닙 말레이트를 제공하는데 사용되는 수니티닙의 합성에서 입증된 바와 같이 최소 불순물 형성을 갖는 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 3의 합성에 사용될 수 있다. 조 수니티닙은 매우 순수하여 조 수니티닙의 별개의 정제 단계가 요구되지 않고, 결정화에 의한 수니티닙 말레이트의 단일 정제만이 요구되어, HPLC에 의해 어떠한 개별적인 불순물도 >0.10%로 갖지 않는 99.8% HPLC 순도를 갖는 물질이 얻어진다. 본 발명에 포함된 프로세스는 중금속 촉매 및 염소화된 용매의 사용을 회피하고, 생산 플랜트 스케일에 손쉽게 적용 가능하다. 본 발명은 다양한 약물 또는 약물 전구체에 대한 적용성을 갖는다.
도 1은 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 화학 구조를 도시한다.
도 2는 수니티닙 염기 1 및 수니티닙 말레이트 2의 화학 구조를 도시한다.
도 3은 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론 또는 3-((아릴)메틸렌)-2-피롤론 모이어티를 갖는, 생물학적으로 활성인 화합물을 도시한다.
도 4는 본 발명에서 DMSO 및 MIBK로부터 결정화된 수니티닙 말레이트의 X-레이 분말 회절 XRPD 패턴을 도시한다.
도 5는 수니티닙 말레이트 다형체 형태 I의 X-레이 분말 회절 XRPD 패턴을 도시한다(US2007191테드 산8A1).
도 6은 형태 U와 일치하는, 여기에 기재된 구현예에 의해 분리된 수니티닙 말레이트의 결정형의 X-레이 분말 회절 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 여기에 기재된 구현예에 의해 분리된 수니티닙 말레이트의 또다른 결정형의 DSC 트레이스를 도시한다.
도 8은 WO2009067686A2에 기재된 형태 U의 X-레이 분말 회절 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 실시예 19에서 만들어진 생성물의 X-레이 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 실시예 19에서 만들어진 생성물의 시차 주사 열량측정을 도시한다.
실시예
실시예 1 - 수니티닙 염기의 투 포트 합성
수니티닙 염기의 합성:
N2 하에서, 5-플루오로인돌린-2-온 (8; 45.6 g, 0.301 mol, 1.0 당량), (NH4)2SO4 (3.96 g, 0.030 mol, 0.1 당량) 및 HMDS (437.2 g, 567.8 mL, 2.709 mol, 9.0 당량)를 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 인-프로세스 제어 표준을 통과할 때까지(7 내지 8 시간) 혼합물을 환류 하에서 교반과 함께 가열하였다. 어떠한 증류액도 수집되지 않을 때까지 약 60℃에서 진공 중(상대 진공 NLT 0.095 MPa) 혼합물을 농축하였다. 그와 같이 하여 조 5-플루오로-1-(트리메틸실릴)-2-(트리메틸실릴옥시)-1H-인돌 (20)을 얻었고, MeCN (1685 g, 2160 mL, N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드 (13)에 관하여 27 P)을 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 5 L 플라스크에 채우고, 혼합물을 교반하고, TMSOTf (13.38 g, 10.8 mL, 0.060 mol, 0.2 당량)를 상기 혼합물 내로 적가하였다. 이질성 혼합물을 가열하여 환류하고, 이어서 약 60℃에서 미리 제조된 DMF (240 mL, 13에 관하여 3 P) 중 13 (80.0 g, 0.301 mol, 1.0 eq)의 용액을 3 내지 4 시간에 걸쳐 환류 혼합물에 적가하였다. 인-프로세스 제어 표준을 통과할 때까지(1 내지 2 시간) 반응 혼합물을 환류 하에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각하고, 주위 온도에서 포화된 수성 NaHCO3 (4 L, 13에 관하여 50 P)에 부었다. 혼합물을 주위 온도에서 30분간 및 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 진공 여과하였다. 필터 케이크를 주위 온도에서 10-15분 동안 물(4 L, 13에 관하여 50 P)로 슬러리화하고, 주위 온도에서 진공 여과하고, 필터 케이크를 주위 온도에서 약 5분 동안 EtOH (315g, 400 mL, 13에 관하여 5 P)로 슬러리화하고, 주위 온도에서 진공 여과하고, 약 40℃에서 30 내지 40시간 동안 진공 중 (상대 진공 NLT 0.095 MPa) 건조하여 HPLC 분석에 의해 99.2% 순도를 갖고 약 82.4% 수율에서 LOD에 의해 0.37%의 조 수니티닙 99.8 g을 얻었다.
m.p. 214 ~ 216.0 ℃,
Figure 112013048795742-pct00024

수니티닙 말레이트의 합성:
N2 하에서, 조 수니티닙 (98.5 g, 0.247 mol, 1.0 당량 99.2%, HPLC에 의해) 및 MeOH (3113 g, 3940 mL, 조 수니티닙에 대하여 40 P)를 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 이질성 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, L-말산 (34.8 g, 0.259 mol, 1.05 당량)을 약 25℃에서 가하였다. 혼합물은 5 내지 30분 후 깨끗하게 변하였고, 진공 여과하였다. 여과물을 약 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도에서 진공 여과하고, MeOH (156 g, 197 mL, 조 수니티닙에 관하여 2 P)로 세척하고, 약 40℃에서 15 내지 18 시간 동안 진공 중(상대 진공 NLT 0.095 MPa) 건조하여 118.0 g의 조 수니티닙 말레이트를 HPLC 분석에 의해 99.5% 순도로, LOD에 의해 90% 수율로 0.40%를 얻었다. m.p. 195.0 내지 196.0 ℃. N2 하에서, DMSO (506 g, 460 mL, 조 수니티닙 말레이트에 관하여 4 P)를 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채우고, 5 내지 10분 동안 약 45℃로 가열하였다. 조 수니티닙 말레이트 (115 g, 0.216 mol, 1.0 당량)를 채우고, DMSO (64 g, 58 mL, 조 수니티닙 말레이트에 관하여 4 P)를 사용하여 변환을 도왔으며, 5 내지 10분 후 혼합물은 거의 깨끗하게 변하였고, 진공 여과하였다. MIBK (1104 g, 1380 mL, 조 수니티닙 말레이트에 관하여 12P)를 플라스크 내로 채우고, 용액을 약 20℃로 냉각시키고, 약 20℃에서 추가 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, MIBK (368 g, 460 mL, 조 수니티닙 말레이트에 관하여 4 P)로 세척하고, 약 40℃에서 30 내지 40시간 동안 진공 중(상대 진공 NLT 0.095 MPa) 건조하여 98.1 g의 순수한 수니티닙 말 레이트를 황색 분말로서, HPLC 분석에 의해 99.8% 순도 및 LOD에 의해 85.3% 수율로 0.27%를 얻었다. HPLC 분석에 의해 어떠한 개별적인 불순물도 0.10% 넘게 존재하지 않았다.
Figure 112013048795742-pct00025

실시예 2 - 수니티닙 염기의 원 포트 합성
25 mL의 1구 플라스크에 0.57 g (1.0eq)의 8, 0.05g (0.1 eq)의 (NH4)2SO4 및 7.1mL (9 당량)의 HMDS를 채웠다. 혼합물을 가열하고 5시간 동안 환류하여 깨끗한 용액을 얻고, 이어서 MeCN (21mL) 및 13 (0.93g, 1.0 eq)을 가하고, 이어서 TMSOTf (127μl, 0.2eq)를 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 29.3 시간 동안 환류하고 이어서 실온까지 냉각하고 50mL의 포화된 NaHCO3 용액에 부었다. 슬러리를 아이스 배쓰에서 2시간 동안 교반하고 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 50mL 물로 세척하고, 이어서 진공 하에서 8시간 동안 40℃에서 건조하여 황색 고체(1.24 g, HPLC에 의해 92.2% 순도)를 82% 수율로 얻었다.
실시예 3 - 1 당량의 TMSOTf 와 함께 수니티닙 염기의 투 포트 합성
25 mL의 1구 플라스크에 0.57 g (1.0 eq)의 8, 0.05 g (0.1 eq)의 (NH4)2SO4 및 7.1 mL (9 당량)의 HMDS를 채웠다. 혼합물을 가열하고 5시간 동안 환류하여 깨끗한 용액을 얻고, 이를 진공 하에서 60℃에서 증류하여 HMDS를 제거하였다. 증류 잔류물, MeCN (28 mL, 30 P) 및 13 (0.93 g, 1.0 eq)을 50 mL 3구 플라스크에 가하였다. 이어서 TMSOTf (636 μl, 1.0 eq)를 0.5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 4.9시간 동안 가열하여 결합 인-프로세스 제어 표준을 통과하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 50mL의 포화된 NaHCO3 용액에 부었다. 슬러리를 아이스 배쓰에서 2시간 동안 교반하고 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 50mL 물로 세척하고, 이어서 진공 하에서 8시간 동안 40℃에서 건조하여 황색 고체(1.19 g, HPLC에 의해 95.0% 순도)를 81% 수율로 얻었다.
실시예 4 - THF 를 사용한 수니티닙 염기의 투 포트 합성
25 mL의 1구 플라스크에 0.57 g (1.0 eq)의 8, 0.05 g (0.1 eq)의 (NH4)2SO4 및 7.1 mL (9 당량)의 HMDS를 채웠다. 혼합물을 가열하고 5시간 동안 환류하여 깨끗한 용액을 얻고, 이를 진공 하에서 60℃에서 증류하여 HMDS를 제거하였다. 증류 잔류물, THF (28 mL, 30P) 및 13 (0.93 g, 1.0 eq)을 50 mL 3구 플라스크에 가하였다. 이어서 TMSOTf (127 μl, 0.2 당량)를 0.5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 가열하고 30.7시간 동안 환류하여 결합 인-프로세스 제어 표준을 통과하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 50mL의 포화된 NaHCO3 용액에 부었다. 슬러리를 아이스 배쓰에서 2시간 동안 교반하고 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 50mL 물로 세척하고, 이어서 진공 하에서 8시간 동안 40℃에서 건조하여 황색 고체(1.16 g, HPLC에 의해 92.6% 순도)를 77% 수율로 얻었다.
실시예 5 - BSTFA 를 사용한 수니티닙 염기의 원 포트 합성
N2 하에서, 5-플루오로인돌린-2-온 (8, 2.0 g, 13.2 mmol, 1.0 당량), MeCN (60 mL, 3 P) 및 BSTFA (10.22 g, 39.6 mmol, 3.0 당량)를 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 인-프로세스 제어 표준을 통과할 때까지(약 5시간) 혼합물을 환류하면서 교반과 함께 가열하였다. 그와 같이 하여 얻어진 20에 13 ((3.58 g, 1.0 당량) 및 TMSOTf (0.67 mL, 0.3 당량)를 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(60 mL)에 붓고, 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 이어서 EtOH로 세척하고, 진공 중에서 건조하여 3.43 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 99.4% 순도로 73% 수율로 얻었다.
실시예 6 - BSTFA 를 사용한 수니티닙 염기의 원 포트 합성
13 (3.51 g, 1.0 당량), MeCN (40 mL) 및 TMSOTf (0.45 mL, 0.2 당량)를 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 이질성 혼합물을 가열하여 환류하고, 20 (1.0 당량)을 1시간에 걸쳐서 환류하면서 떨어뜨리고, 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐서 환류하면서 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 10 mL의 물을 가하고, 교반하고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 2.35 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 98.3% 순도로 70% 수율로 얻었다.
실시예 7 - Et 3 N 을 사용하면서 촉매 없이 BSTFA 를 사용한 수니티닙 염기의 원 포트 합성
13 (3.51 g, 1.0 당량) 및 BSTFA/MeCN (실시예 5에서 제조된 바와 같음) 중 20 (1.0 당량)을 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 반응 혼합물을 36시간에 걸쳐서 환류하면서 임의의 촉매 없이 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 수성 HCl로 pH를 3~4로 조정하고, 여과하고, 수성 NaOH로 여과물의 pH를 9~10으로 조정하고, 여과하고, H2O로 세척하고, 이어서 EtOH로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하고 2.35 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 95.3% 순도로 43% 수율로 얻었다. Et3N (0.2 당량)을 20 및 13에 더하면서 이 실험을 반복하였을 때, 37시간 환류 후 2.9 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 89% 순도로 49% 수율로 얻었다.
실시예 8 - BSTFA 를 사용한 수니티닙 염기의 원 포트 합성
13 (14.04 g, 1.0 당량) 및 BSTFA/MeCN (실시예 5에서 제조된 바와 같음) 중 20 (1.0 당량)을 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠고, 혼합물을 교반하고, TMSOTf (2.68 mL, 0.3 당량)를 상기 혼합물에 가하였다. 이질성 혼합물을 17시간 동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물로부터의 50 mL 샘플에 80 mL 물을 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하고, 진공 중에서 필터 케이크를 건조하여 1.69g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 95.0% 순도로 37% 수율로 얻었다. 동일한 50 mL 샘플에 80 mL의 포화된 NaHCO3을 가하고, 혼합물을 가열하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 1.89g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 88.9% 순도로 38% 수율로 얻었다. 추가의 동일한 50 mL 샘플에 3HF.Et3N (16.73 g)을 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 1.36 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 95.4% 순도로 30% 수율로 얻었다. 유사한 방식으로 유사한 반응에 대해 23 mL 샘플에 i-PrOH (5 mL)를 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 0.55 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 98.7% 순도로 41% 수율로 얻었다. 추가의 23 mL 샘플에 n-BuOH (5 mL)를 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 0.72 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 98.4% 순도로 53% 수율로 얻었다. 추가의 23 mL 샘플에 물(5 mL) 중 30% MeNH2를 가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 1.28 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 97.9% 순도로 87% 수율로 얻었다.
실시예 9 - BSTFA 및 THF 를 사용한 수니티닙 염기의 원 포트 합성
THF (240 mL)에서 (MeCN 대신 THF를 사용한 점을 제외하고는 실시예 5에서와 같이) BSTFA/THF 중 20 (1.0 당량), 13 (14.04 g, 1.0 당량) 및 TMSOTf (2.68 mL, 0.3 당량)를 50℃ 미만에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 이질성 혼합물을 50~65℃로 가열하고, 반응 혼합물을 46시간 동안 50~65℃에서 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, THF로 세척하고, 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 17.05 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 97.0% 순도로 78.5% 수율로 얻었다.
실시예 10 - 말산 또는 H2SO4 또는 TsOH를 사용한 수니티닙 염기의 투 포트 합성
25 mL의 1구 플라스크에 0.57 g (1.0 eq)의 8, 0.05 g (0.1 eq)의 (NH4)2SO4 및 15.7mL (20 당량)의 HMDS를 채웠다. 혼합물을 가열하고 7.5시간 동안 환류하여 깨끗한 용액을 얻고, 이를 진공 하에서 60℃에서 증류하여 HMDS를 제거하였다. 증류 잔류물, MeCN (20mL, 14.2P) 및 13 (0.94 g, 1.0 eq)을 50 mL 3구 플라스크에 가하였다. 이어서 TFA (0.2 당량) 또는 TsOH (0.12g, 0.2eq) 또는 H2SO4 (38μl, 0.2eq) 또는 말산 (1.0 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18.3시간 또는 24시간 또는 44시간 또는 21.4시간 동안 각각 교반하여 결합 인-프로세스 제어 표준을 통과하였다. 말산의 경우에, 반응 혼합물을 이어서 가열하여 52시간 동안 환류하였다. 말산 반응과 별개로, 반응 혼합물을 30mL의 포화된 NaHCO3 용액에 부었다. 슬러리를 아이스 배쓰에서 2시간 동안 교반하고 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 30 mL 물로 세척하고 이어서 진공 하에서 40℃에서 8시간 동안 건조하여 황색 고체를 얻었다(TFA 촉매 작용에 대해 0.91 g, HPLC에 의해 97.5% 순도, 72% 수율로, 또는 H2SO4 촉매 작용에 대해 1.13g, HPLC에 의해 97.1% 순도, 77.7% 수율로, 또는 TsOH에 대해 1.09 g, HPLC에 의해 93.8% 순도, 72% 수율로). 말산의 경우에, 생성물을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에서 8시간 동안 40℃에서 건조하여 황색 고체를 얻었다(1.40 g, HPLC에 의해 92.6% 순도, 57.7% 수율로).
실시예 11 - 결합 반응으로부터 수니티닙 말레이트의 직접 분리
13 (3.0 g), MeCN (35 mL) 및 TMSOTf (0.38 mL, 0.2 당량)를 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 이질성 혼합물을 가열하여 환류하고, MeCN (35 mL) 중 20 (실시예 5에서 제조된 바와 같음; 1.0 당량)을 1시간에 걸쳐서 환류하면서 떨어뜨리고, 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐서 환류하면서 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, MeOH (23 mL) 중 말산 (3.03 g, 2.0 당량)을 상기 반응 혼합물 내로 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 2시간 후, 일부 고체가 생기고; 22시간 후, 여과하고, MeOH (10 ml)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 4.2 g의 조 수니티닙 말레이트를 HPLC 분석에 의해 97.3% 순도로 70.0% 수율로 얻었다.
실시예 12 - 결합 반응으로부터 MsOH , 타르타르산, 트리플루오로아세트산 , CSA, AcOH , BzOH , HCl , 또는 HBr 염으로서 수니티닙의 직접 분리
13 (5.3 g), MeCN (60 mL) 및 TMSOTf (1.01 mL, 0.3 당량)를 주위 온도에서 온도계 및 기계적 교반기를 갖는 플라스크에 채웠다. 이질성 혼합물을 가열하여 환류하고, MeCN (60 mL) 중 20 (실시예 5에서 제조된 바와 같음; 1.0 당량)을 1.5시간에 걸쳐서 환류하면서 떨어뜨리고, 반응 혼합물을 8시간에 걸쳐서 환류하면서 추가로 교반하였다. 혼합물을 나누고 하기와 같이 처리하였다.
상기로부터의 23 mL 샘플, MeOH (4 mL) 중 MsOH (0.64 g, 2 당량)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 16시간 후, 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 1.38 g의 조 수니티닙 메실레이트 염을 HPLC 분석에 의해 98.4% 순도로, 68.9% 수율로 얻었다.
상기로부터의 23 mL 샘플, MeOH (4 mL) 중 TFA (0.76 g, 2 당량)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 15시간 후, 여과하고, MeOH로 세척하고, 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 1.06 g의 조 수니티닙 타르트레이트 염을 HPLC 분석에 의해 97.4% 순도로, 56.5% 수율로 얻었다.
상기로부터의 23 mL 샘플, MeOH (4 mL) 중 TFA (0.76 g, 2 당량)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 16시간 후, 어떠한 고체도 나타나지 않았고, 일부 용매를 증발시켜 제거하고, 혼합물을 아이스 배쓰에서 2시간 동안 냉각하고, 여과하고, MeOH로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 0.62 g의 조 수니티닙 트리플루오로아세테이트를 HPLC 분석에 의해 98.6% 순도로, 35.8% 수율로 얻었다.
상기로부터의 23 mL 샘플, MeOH (4 mL) 중 캄포술폰산 (1.55 g, 2 당량)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 15시간 후, 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 1.39 g의 조 수니티 닙 캄포술포네이트를 HPLC 분석에 의해 98.6% 순도로, 65.2% 수율로 얻었다.
상기와 같은 유사한 반응으로부터의 23 mL 샘플, MeOH (4 mL) 중 AcOH (0.44 g, 2 당량)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 곧 깨끗하게 되었다. 24시간 후, 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 0.7 g의 조 수니티닙 아세테이트를 HPLC 분석에 의해 98.5% 순도로, 41.5% 수율로 얻었다.
상기와 같은 유사한 반응으로부터의 23 mL 샘플, MeOH (4 mL) 중 벤조산 (0.89 g, 2 당량)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 2시간 후, 어떠한 고체도 나타나지 않았고, 슬러리가 형성될 때까지 용매를 증발시키고, 이를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 중에서 건조하여 0.29 g의 조 수니티닙 벤조에이트를 HPLC 분석에 의해 98.3% 순도로, 15.2% 수율로 얻었다.
상기와 같은 유사한 반응으로부터의 35 mL를 증발시키고, MeOH (45 mL) 및 MeOH 중 HCl (0.34 g 2.0 당량)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 20시간 후, 혼합물을 농축하고 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 진공 중에서 건조하여 1.58 g의 조 수니티닙 하이드로클로라이드를 HPLC 분석에 의해 98.6% 순도로, 76.7% 수율로 얻었다.
상기와 같은 유사한 반응으로부터의 40 mL 샘플을 진공 하에서 농축하고 MeOH (70 mL) 및 말산 (1.59 g, 2 당량)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 곧 깨끗하게 되었다. 24시간 후, 혼합물을 농축하고 n-BuOH (30 mL)를 가하고, 16시간 후 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 진공 중에서 건조하여 2.29 g의 조 수니티닙 말레이트를 HPLC 분석에 의해 98.9% 순도로, 71.8% 수율로 얻었다.
상기와 같은 유사한 반응으로부터의 35 mL 샘플을 진공 하에서 농축하고 MeOH (45 mL) 및 MeOH 중 HBr (0.75 g 2.0 당량)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물이 깨끗하게 되었다. 20시간 후, 혼합물을 농축하고 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 진공 중에서 건조하여 1.96 g의 조 수니티닙 하이드 로브로마이드를 HPLC 분석에 의해 97.6% 순도로, 86% 수율로 얻었다.
실시예 13 - 수니티닙 염의 유리 염기
수니티닙 메탄술포네이트 (1.0 g) 및 H2O (60 mL)를 실온에서 플라스크에 가하고, 80℃로 가열하여, 혼합물이 깨끗하게 되었다. 1N NaOH로 혼합물의 pH를 8~9로 조정하고, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하고, 여과하고, 세척하고, 진공 중에서 건조하여 0.65 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 99.2% 순도로, 99.5% 수율로 얻었다.
수니티닙 하이드로클로라이드 (1.0 g) 및 H2O (60 mL)를 실온에서 플라스크에 가하고, 90℃로 가열하여, 혼합물을 깨끗하게 하고, 1N NaOH로 혼합물의 pH를 8~9로 조정하고, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하고, 여과하고, 세척하고, 진공 중에서 건조하여 0.67 g의 조 수니티닙을 HPLC 분석에 의해 99.0% 순도로, 78.3% 수율로 얻었다.
실시예 14
25 mL의 1구 플라스크에 8 (1.14 g, 1.0 eq), (NH4)2SO4 (0.10 g, 0.1 eq) 및 of HMDS (14.1 mL, 9 eq)를 채웠다. 혼합물을 가열하고 7시간 동안 환류하여 깨끗한 용액을 얻고, 이어서 이를 진공 하에서 60℃에서 증류하여 HMDS를 제거하였다. 증류 잔류물 및 MeCN (44mL, 22P)을 100 mL 3구 플라스크에 가하였다. MeCN (10 mL, 5 P)으로 희석된 TMSOTf (2.74 mL, 2.0 eq)를 대략 30초에 걸쳐서 적가한 후, 13 (2.0 g, 1 당량)의 DMF (6 mL, 3 P) 용액을 3시간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 (100 mL)에 붓고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 배쓰에서 2시간 동안 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물(100 mL)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 8시간 동안 40℃에서 건조하여 수니티닙을 황색 고체로서(2.80 g, HPLC에 의해 97.1% 순도), 90.5% 수율로 얻었다.
실시예 15 - TMSOTf 를 사용하여 (Z)-5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복시산 (15)의 합성
(NH4)2SO4 (0.05 g, 0.38 mmol)를 실온에서 HMDS (7.1 mL, 12.5 P.) 중 8 (0.57 g, 3.77 mmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 가열하여 환류하고, 그 온도에서 5시간 정도로 유지하였다. GC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응을 증류하여 HMDS의 약 절반을 제거하여 20을 약 90% GC 순도로 얻었다. 45℃에서 20의 HMDS (약 3.5 mL, 6.25 P.) 용액에 MeCN (30 mL, 52.6 P.)을 가하였다. 15분 동안 교반 후, 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복시산 (14; 0.63 g, 3.77 mmol) 및 TMSOTf (0.16 g, 0.72 mmol)를 가하였다. 이어서 혼합물을 4시간 넘게 교반하고, (HPLC 분석에 의해 나타나는 바와 같이) 일단 반응이 완료되면 물 (3 mL, 5 P.)로 퀀치하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물 케이크를 에탄올 (5 mL)로 세척하고, 이어서 이를 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조하여 목표 생성물 15 (1.03 g, 91% 수율)를 황색 내지 갈색 분말로서 약 85% HPLC 순도로 얻었다.
Figure 112013048795742-pct00026
실시예 16 - TfOH 를 사용하여 15의 합성
실온에서 20 (8의 5 g으로부터 실시예 16에서 제조된 바와 같음)의 HMDS (약 75 mL, 15 P) 용액에 MeCN (50mL, 10 P)을 가하였다. 15분 동안 교반 후, 14 (5.55 g, 33.1 mmol) 및 TfOH (0.5g, 3.3 mmol)를 가하였다. 이어서 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 반응을 추가 24시간 동안 65℃로 가열하고, (HPLC 분석에 의해 나타나는 바와 같이) 일단 반응이 완료되면 물 (3 mL)로 퀀치하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물 케이크를 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조하여 목표 생성물 15 (9.7g, 97% 수율)를 황색 내지 갈색 분말로서 약 88.9% HPLC 순도로 얻었다.
실시예 17 - 원 포트로 TMSOTf 를 사용하여 15의 합성
(NH4)2SO4 (0.09 g, 0.67 mmol)를 실온에서 HMDS (20 mL, 20 P) 중 8 (1.0 g, 6.61 mmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 가열하여 환류하고, 그 온도에서 5시간 정도로 유지하였다. GC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 14 (1.1 g, 3.77 mmol) 및 TMSOTf (0.29g, 1.32 mmol)를 가하였다. 이어서 혼합물을 교반하고, (HPLC 분석에 의해 나타나는 바와 같이) 일단 반응이 완료되면 물 (6 mL, 6 P.) 및 MeCN (30 mL)으로 퀀치하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물 케이크를 MeCN (20 mL) 및 EtOH (5 mL)로 세척하고, 이어서 이를 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조하여 목표 생성물 15 (1.92 g, 97% 수율)를 황색 내지 갈색 분말로서 약 82.1% HPLC 순도로 얻었다.
실시예 18 - 15로부터 수니티닙의 합성
15 (10 g, 33.3 mmol)를 DMF (50 ml, 5 P.)에 현탁하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서 DIPEA (9.0 mL, 54.5 mmol)를 가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. HATU (13.95 g, 36.7 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 완료시까지 25℃에서 교반하였다. HPLC를 적용하여 반응의 완료를 탐지하였다. 로터리 증발에 의해 대부분의 DMF를 제거하고, 잔류물을 MeCN (100 mL, 10 P.)에 현탁하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeCN으로 세척하고, 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조하였다. 중간체 (Z)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (15b) (12 g, 86.5 퍼센트 수율)를 86.8% HPLC 순도로 황색 분말로서 얻었다.
Figure 112013048795742-pct00027
15b (10.0 g, 23.9 mmol) DMF 용액에 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민 (7; 3.33g, 28.7 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 완료시까지 25℃에서 교반하였다. HPLC를 적용하여 반응의 완료를 탐지하였다. 로터리 증발에 의해 대부분의 DMF를 제거하고, 잔류물을 MeCN (100 mL, 10 P.)에 현탁하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeCN으로 세척하고, 진공 하에서 40℃에서 밤새 건조하여 수니티닙 (8.38 g, 88% 수율)을 77.6% HPLC 순도로 얻었다.
실시예 19 - 수니티닙 신규 말레이트 염 형태의 합성
DMSO (440 mL, 4.50 P, 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량 907 ppm H2O) 용액을 45 ℃로 예비 가열하였다. 수니티닙 말레이트 (98.0 g, 99.7% HPLC 순도, m.p. 191 ℃, LOD 0.32%)를 채우고, 혼합물을 45℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 45℃에서 여과물에 MIBK (1180 mL, 12 P, 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량 2018 ppm H2O)를 가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 약 62시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 MIBK (390 mL, 4.0 P, 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량 2018 ppm)로 세척하고, 이어서 이를 진공 하에서 밤새 40℃에서 건조하여 생성물 말레이트 염 형태(71.6 g, 73% 수율)를 오렌지 내지 적색 분말로서 HPLC 분석에 의해 99.70% 순도로 얻었다. LOD 11.5%; m.p. 171 ℃ ~191℃. XRPD 패턴 및 DSC 트레이스는 각각 도 9 및 10에 도시된다.
수니티닙 신규 말레이트 염 형태의 재결정화
DMSO (22.5 mL, 4.50 P, 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량 332 ppm H2O)를 45 ℃로 예비 가열하고, 수니티닙 신규 말레이트 염 형태 (5.0 g, 상기 단계로부터 HPLC 분석에 의해 99.7% 순도)를 가하고, 5분 동안 45℃에서 교반하였다. MIBK (60 mL, 12 P, 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량 76 ppm H2O)를 45℃에서 채우고, 혼합물을 20℃로 냉각하고, 약 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MIBK (20 mL, 4.0 P, 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량 97 ppm)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 밤새 40℃에서 건조하여 오렌지 내지 적색 분말(3.70 g, 74% 수율)을 HPLC 분석에 의해 약 99.8% 순도로 얻었다. LOD 0.43%; m.p. 215 ℃ ~216 ℃.
실시예 20 - 수니티닙 신규 말레이트 염 형태의 합성
DMSO (22.5 mL, 4.50 P, 칼 피셔 적정에 의한 수분 함량 303 ppm) 및 물(0.1 mL, 0.02 P, 0.6 당량)의 혼합물을 55 ℃로 예비 가열하고, 수니티닙 말레이트 (5.0 g, HPLC 분석에 의해 99.48% 순도, 1.0 당량)를 용매 내로 충전하고, 55℃에서 25분 동안 교반하였다. 이어서 MIBK (60 mL, 12 P, 칼 피셔 분석에 의한 수분 함량 76 ppm) 및 물 (0.1 mL, 0.02 P, 0.6 당량)의 혼합물을 55℃에서 채웠다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 약 30시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 케이크를 MIBK (20 mL, 4.0 P, 칼 피셔 분석에 의한 수분 함량 76 ppm)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 밤새 40℃로 건조하여 수니티닙 신규 말레이트 염 형태 (3.70 g, 74.0% 수율)를 오렌지 내지 적색 분말로 HPLC 분석에 의해 약 99.58% 순도로 얻었다. m.p. 213 ℃ ~216 ℃.
실시예 21 - (2,4-디메틸)-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 (40) 및 빌스메이어 염에 의한 수니티닙 유사체 17의 제조
8 (1.14 g, 1.0 eq), (NH4)2SO4 (0.10 g, 0.1 당량) 및 14.1 mL (9 당량)의 HMDS의 혼합물을 가열하고 7시간 동안 환류하여 깨끗한 용액을 얻고, 이를 60℃에서 진공 하에서 증류하여 HMDS를 제거하여 20을 얻었다. DMF (3.07 g) 및 DCM (50 mL)의 얼음 냉각된 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (5.23 mL)를 서서히 가하였다. 백색 슬러리가 형성되었고, 이를 아이스 배쓰에서 40분 동안 교반하였다. DCM을 감압 하에서 실온에서 증발시켜서 반-고체를 얻었고, 이를 진공 중에서 30분 동안 60℃에서 건조하여 빌스메이어 염 41을 백색 분말로서 얻었다. 빌스메이어 염 (1.1 g) 41 및 MeCN (10.8 mL)의 슬러리에 MeCN (14.9 mL) 중 (2,4-디메틸)-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르 (40)를 20분에 걸쳐서 적가하여 깨끗한 적갈색 용액을 얻고, 이어서 백색 고체를 침전시켰다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 20을 반응 혼합물 내로 가하여 깨끗한 어두운 적갈색의 용액을 얻었다. 약 5분 후, 황색 고체가 침전되었고, 이를 추가 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 MeCN (5 mL 각각)으로 3회 세척하고, 진공 하에서 건조하여 1.05 g (40%)의 (Z)-에틸 5-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (17)를 황색 고체로서 93.4% HPLC 순도로 얻었다.
Figure 112013048795742-pct00028
실시예 22 - 20 및 2-아세틸 피롤 (43)의 결합에 의한 수니티닙 유사체 44의 제조
8 (1.14 g, 1.0 eq), (NH4)2SO4 (0.10 g, 0.1 당량) 및 14.1 mL (9 당량)의 HMDS의 혼합물을 가열하고 7시간 동안 환류하여 깨끗한 용액을 얻고, 이를 60℃에서 진공 하에서 증류하여 HMDS를 제거하여 20을 얻었다. MeCN (10 mL) 중 상기에서 제조된 20 (1 당량)의 용액에 TMSOTf (685 μL, 0.5 당량)를 가하고, 이어서 MeCN (10 mL) 중 2-아세틸 피롤 (43; 0.82 g, 1 당량)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 0.5시간 동안 환류하였다. MeCN (4 mL) 중 43 (0.82 g, 1 당량)의 용액을 적가하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, MeCN (2 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 황갈색 고체 (0.30 g)를 92% HPLC 순도로 얻었다.
Figure 112013048795742-pct00029

Claims (29)

  1. 하기 식 (I)의 수니티닙(sunitinib) 또는 그 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112016074868497-pct00062

    a) 하기 식 (IIA)의 화합물을,
    Figure 112016074868497-pct00063

    하기 식 (III)의 화합물과,
    Figure 112016074868497-pct00064

    촉매의 존재 중에서 및 용매 중에서 반응시켜서 상기 식 (I)의 수니티닙을 얻는 단계; 또는
    a') 하기 식 (IIB)의 화합물을,
    Figure 112016074868497-pct00065

    하기 식 (III)의 화합물과,
    Figure 112016074868497-pct00066

    촉매의 존재 중에서 및 용매 중에서 반응시켜서 하기 식 (IIIA)의 화합물을 얻고,
    Figure 112016074868497-pct00067

    그 다음 상기 식 (IIIA)의 화합물을 상기 식 (I)의 수니티닙으로 전환시키는 단계를 포함하고;
    b) 상기 식 (I)의 수니티닙의 염을 제조할 경우, 상기 방법은 식 (I)의 수니티닙을 염 형성제와 반응시켜 그 염을 얻는 단계를 더 포함하는 것인, 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 촉매는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산 촉매인 것인, 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf), tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TBSOTf), 트리메틸실릴 메탄술포네이트(TMSOMs), BF3.Et20, SnCl4, LiCl04, M(OTf)3 (여기서 OTf는 트리플레이트이고, M은 란타나이드 이온, 또는 Bi임), M(OTf)4 (여기서 OTf는 트리플레이트이고, M은 전이 금속 이온임), ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, AlCl3, MgCl2, MgBr2 및 TiCl4로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 루이스 산 촉매는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)인 것인, 제조 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 브뢴스테드 산은 D-말산, L-말산, 트리플루오로아세트산, H2SO4, p-톨루엔술폰산(TsOH), 트리플릭산(TfOH), 메탄술폰산(MsOH) 및 캄포술폰산(CSA)으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)의 몰 퍼센트는 상기 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물에 대해 5 mol% 내지 200 mol%인 것인, 제조 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 실릴화제로 하기 식 (IV)의 화합물:
    Figure 112016074868497-pct00068

    을 실릴화하여 상기 식 (III)의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 것인, 제조 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 실릴화제는 헥사메틸디실라잔(HMDS), N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA), 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA), tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TBSOTf) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl)로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 실릴화는 용매의 존재 중에서, 또는 용매의 부존재 중에서 수행되고, 상기 실릴화제는 용매로서 작용하는 것인, 제조 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 염 형성제는 D-말산, L-말산, 캄포술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산(BzOH), 아세트산(AcOH), 메탄술폰산(MsOH), HCl, HBr, H2S04, HF, 및 3HF.Et3N으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 단계 a) 후에 하기 단계들을 더 포함하는, 제조 방법:
    i) 반응 단계 a)로부터 얻어진 조 수니티닙(crude sunitinib)을 수성 염기로 퀀치(quenching)하여 습윤 케이크(wet cake)를 얻는 단계;
    ii) 상기 습윤 케이크를 알코올로 재슬러리(reslurrying) 및 여과하는 단계; 및
    iii) 필터 케이크를 건조하여 정제된 수니티닙을 얻는 단계.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 수니티닙의 염은 수니티닙 L-말레이트이고, 상기 단계 b)가 수행되어 조 수니티닙 L-말레이트를 고체 형태로 얻고, 상기 방법은 하기 단계들을 더 포함하는, 제조 방법:
    i) 디메틸술폭시드(DMSO)를 45℃로 예비 가열하는 단계;
    ii) 고체 형태의 조 수니티닙 L-말레이트를 예비 가열된 디메틸술폭시드(DMSO)에 가하는 단계;
    iii) 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)을 ii)의 혼합물에 가하는 단계;
    iv) iii)의 혼합물을 냉각 및 여과하여 정제된 수니티닙 L-말레이트를 제공하는 단계.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 용매는 1,2-디클로로에탄(DCE), 디클로로메탄(DCM), 클로로포름(CHCl3), 톨루엔(PhMe), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트(EtOAc), 아세토니트릴(MeCN), n-헵탄, 1,4-디옥산, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 및 테트라히드로푸란(THF) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 반응 단계 a)는 0℃ 내지 200℃의 온도에서 수행되는 것인, 제조 방법.
  15. 하기 식 (I')의 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112016074868497-pct00069

    a) 하기 식 (IIC)의 화합물을,
    Figure 112016074868497-pct00070

    하기 식 (III)의 화합물과,
    Figure 112016074868497-pct00071

    촉매의 존재 중에서 및 용매 중에서 반응시켜서 상기 식 (I')의 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
    b) 상기 식 (I')의 화합물의 염을 제조할 경우, 상기 방법은 식 (I')의 화합물을 염 형성제와 반응시켜 상기 식(I')의 화합물의 염을 얻는 단계를 더 포함하는 것인, 제조 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 촉매는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산 촉매인 것인, 제조 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 루이스 산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf), tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TBSOTf), 트리메틸실릴 메탄술포네이트(TMSOMs), BF3.Et20, SnCl4, LiCl04, M(OTf)3 (여기서 OTf는 트리플레이트이고, M은 란타나이드 이온, 또는 Bi임), M(OTf)4 (여기서 OTf는 트리플레이트이고, M은 전이 금속 이온임), ZnCl2, ZnBr2, ZnI2, AlCl3, MgCl2, MgBr2 및 TiCl4로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 루이스 산 촉매는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)인 것인, 제조 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 브뢴스테드 산은 D-말산, L-말산, 트리플루오로아세트산, H2SO4, p-톨루엔술폰산(TsOH), 트리플릭산(TfOH), 메탄술폰산(MsOH) 및 캄포술폰산(CSA)으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)의 몰 퍼센트는 상기 화학식 (IIC)의 화합물에 대해 5 mol% 내지 200 mol%인 것인, 제조 방법.
  21. 청구항 15에 있어서, 실릴화제로 하기 식 (IV)의 화합물:
    Figure 112016074868497-pct00072

    을 실릴화하여 상기 식 (III)의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하는 것인, 제조 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 실릴화제는 헥사메틸디실라잔(HMDS), N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA), 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA), tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TBSOTf) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl)로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 실릴화는 용매의 존재 중에서, 또는 용매의 부존재 중에서 수행되고, 상기 실릴화제는 용매로서 작용하는 것인, 제조 방법.
  24. 청구항 15에 있어서, 상기 염 형성제는 D-말산, L-말산, 캄포술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산(BzOH), 아세트산(AcOH), 메탄술폰산(MsOH), HCl, HBr, H2S04, HF, 및 3HF.Et3N으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  25. 청구항 15에 있어서, 상기 용매는 1,2-디클로로에탄(DCE), 디클로로메탄(DCM), 클로로포름(CHCl3), 톨루엔(PhMe), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트(EtOAc), 아세토니트릴(MeCN), n-헵탄, 1,4-디옥산, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 및 테트라히드로푸란(THF) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 제조 방법.
  26. 청구항 15에 있어서, 상기 반응 단계 a)는 0℃ 내지 200℃의 온도에서 수행되는 것인, 제조 방법.
  27. 하기 식 (I)의 화합물 또는 그 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112016074868497-pct00073

    a) 하기 식 (V)의 화합물을,
    Figure 112016074868497-pct00074

    하기 식 (III)의 화합물과 반응시켜서,
    Figure 112016074868497-pct00075

    하기 식 (IIIB)의 화합물을 얻는 단계; 및
    Figure 112016074868497-pct00076

    b) 상기 식 (IIIB)의 화합물을 상기 식 (I)의 화합물 또는 그 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 하기 식 (VI)의 화합물을,
    Figure 112016074868497-pct00077

    하기 식 (VII)의 화합물과 반응시켜서,
    Figure 112016074868497-pct00078

    상기 식(V)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 식 (VI)의 화합물 및 상기 식 (VII)의 화합물 간의 반응은 루이스 산 또는 브뢴스테드 산 촉매의 존재 중에서 수행되는 것인, 제조 방법.
KR1020137014139A 2010-11-01 2010-11-01 2-실릴옥시-피롤을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조 방법 KR101696016B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2010/001731 WO2012058780A1 (en) 2010-11-01 2010-11-01 Processes for the preparation of 3-(pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130141570A KR20130141570A (ko) 2013-12-26
KR101696016B1 true KR101696016B1 (ko) 2017-01-13

Family

ID=46023907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137014139A KR101696016B1 (ko) 2010-11-01 2010-11-01 2-실릴옥시-피롤을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8846953B2 (ko)
EP (1) EP2635568B1 (ko)
JP (1) JP5732541B2 (ko)
KR (1) KR101696016B1 (ko)
CN (1) CN103328465B (ko)
AU (1) AU2010363613B2 (ko)
BR (1) BR112013010920A2 (ko)
CA (1) CA2816559C (ko)
ES (1) ES2643851T3 (ko)
IL (1) IL225922A (ko)
WO (1) WO2012058780A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2499133A2 (en) * 2009-11-12 2012-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib
CN103351382A (zh) * 2013-06-17 2013-10-16 张家港威胜生物医药有限公司 一种苹果酸舒尼替尼的优化合成方法
CN103319392B (zh) * 2013-07-10 2015-10-28 张家港市华昌药业有限公司 一种舒尼替尼中间体的制备方法
PT3039424T (pt) 2013-08-28 2020-09-03 Crown Bioscience Inc Taicang Assinaturas de expressão genética que permitem prever a resposta de um sujeito a um inibidor multiquinase e métodos de utilização do mesmo
CA2838587A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-18 Hari Babu Matta Pure crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation
CN109485639B (zh) * 2018-12-20 2020-04-07 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种舒尼替尼制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050059824A1 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Method for catalyzing amidation reactions
US20060009510A1 (en) 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
CN101497607A (zh) 2008-01-29 2009-08-05 上海百灵医药科技有限公司 舒尼替尼的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME00415B (me) 2000-02-15 2011-10-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori
CA2475455A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives
BRPI0415773A (pt) 2003-10-24 2006-12-26 Schering Ag derivados de indolinona e sua aplicação no tratamento de estados de doença tais como cáncer
EP1696906A1 (en) 2003-12-16 2006-09-06 Leo Pharma A/S Novel therapeutic use of indolinone derivatives
WO2008067756A1 (fr) 2006-12-04 2008-06-12 Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. Dérivés de 3-pyrrolo-cyclohexylène-2-dihydro-indolinone et utilisations de ceux-ci
US20090062368A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sunitinib
WO2009030270A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Novartis Ag Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease
ES2391501T3 (es) 2008-03-31 2012-11-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos para preparar sunitinib y sales del mismo
SI2313371T1 (sl) 2008-06-13 2013-02-28 Medichem, S.A. Postopek za pripravo soli 3-pirol substituirane 2-indolinonske jabolčne kisline
AU2009265360A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Generics [Uk] Limited Preparation of 3-pyrrole substituted 2-indolinone derivatives
CN101333215B (zh) 2008-07-29 2011-01-12 南京工业大学 一种舒尼替尼碱的合成方法
WO2010023473A2 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Novel crystalline form and processes for its preparation
EP2373643A4 (en) * 2009-01-02 2013-08-07 Hetero Research Foundation NEW SUNITINIB MALATE POLYMORPHS

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050059824A1 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Method for catalyzing amidation reactions
US20060009510A1 (en) 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
CN101497607A (zh) 2008-01-29 2009-08-05 上海百灵医药科技有限公司 舒尼替尼的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL225922A (en) 2016-11-30
JP5732541B2 (ja) 2015-06-10
BR112013010920A2 (pt) 2016-07-12
AU2010363613B2 (en) 2015-02-05
CN103328465A (zh) 2013-09-25
CA2816559C (en) 2018-02-13
KR20130141570A (ko) 2013-12-26
EP2635568B1 (en) 2017-08-16
ES2643851T3 (es) 2017-11-24
EP2635568A4 (en) 2014-04-23
US20130190512A1 (en) 2013-07-25
JP2013540779A (ja) 2013-11-07
AU2010363613A1 (en) 2013-05-09
EP2635568A1 (en) 2013-09-11
WO2012058780A1 (en) 2012-05-10
CN103328465B (zh) 2015-05-27
US8846953B2 (en) 2014-09-30
CA2816559A1 (en) 2012-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101696016B1 (ko) 2-실릴옥시-피롤을 사용한 3-((피롤-2-일)메틸렌)-2-피롤론의 제조 방법
KR102157608B1 (ko) Lfa-1 저해제 및 그의 다형체
KR101787784B1 (ko) 3－（2,6―디클로로―3,5―디메톡시―페닐）－1－｛6－［4－（4－에틸－피페라진－1－일）－페닐아미노］－피리미딘－4－일｝－1－메틸－우레아의 결정질 형태 및 그의 염
US8410288B2 (en) Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
EP2253629A1 (en) Polymorphs of racemic sunitinib malate, compositions containing them and preparation thereof
JP6836693B2 (ja) Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体
EP2539321A1 (en) Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
WO2009156837A2 (en) Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
JP3258334B2 (ja) インドリルマレイミドの合成
US20120029046A1 (en) Crystalline form of sunitinib and processes for its preparation
KR20100119582A (ko) 수니티닙 및 이의 염을 제조하는 방법
AU2007309558B2 (en) Crystal modifications -3- (1H-indol-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-dione
KR101026340B1 (ko) 라모세트론 또는 이의 염의 신규 제조방법
WO2022228413A1 (zh) 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
WO2011104555A2 (en) Novel process
WO2011128699A2 (en) Novel process
WO2011004200A1 (en) Novel pyrrole derivatives
AU2014221268A1 (en) Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl) -1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino] -pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof.
WO2008041957A1 (en) Method for producing pure crystalline form of 2-n-butyl-3-((2-(1h-tetrazole-5-yl) (1,1'-biphenyl)-4-methyl)-1,3-diazapspiro (4,4') non -1- en-4-one
WO2011051975A1 (en) An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191217

Year of fee payment: 4