KR101629523B1 - 대환 화합물의 제조방법 - Google Patents

대환 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폐환 복분해 반응을 이용한 하기 화학식 VII의 대환 HCV 프로테아제 억제제 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
화학식 VII
Figure 112010039495061-pct00064

상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐원자이다.

Description

대환 화합물의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MACROCYCLE}
본 발명은 하기 화학식 VII의 대환(macrocyclic) HCV 프로테아제 억제제 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 VII]
Figure 112010039495061-pct00001
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐원자이다.
특히, 하기 화학식 VIII의 HCV 프로테아제 억제제 화합물이 임상전 개발에 중요한 후보자로 지명되어 왔다:
[화학식 VIII]
Figure 112010039495061-pct00002
화학식 VII의 대환 화합물의 합성에 있어서 핵심 단계는 적당한 폐환 복분해 촉매의 존재하의 다이엔 화합물의 폐환 복분해(ring closing metathesis; RCM) 반응이다.
PCT 공개 제 WO 2005/037214 호 또는 PCT 공개 제 WO 2007/015824 호에 따르면, 하기 화학식 2a의 다이엔 화합물을 놀란(Nolan) 또는 호베이다(Hoveyda) 촉매의 존재하에 RCM 반응시켜 하기 화학식 2b의 대환 에스터를 형성한다:
[화학식 2a]
Figure 112010039495061-pct00003
[화학식 2b]
Figure 112010039495061-pct00004
하이드록시 작용기의 치환은 당분야의 기술적 수준에 따라 후속 단계에서 수행된다.
당분야에 개시된 RCM 반응은 높지 않은 수율 및 낮은 촉매 선택성으로 인해 낮은 반응 성능을 가져 낮은 효율 및 높은 비용을 초래하는 단점이 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 당분야에 공지된 단점을 극복할 수 있는 공업용 규모로 적용가능한 개선된 방법을 발견하는 것이었다.
상기 목적은 하기 개략적으로 서술된 본 발명의 방법에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다.
하기 화학식 VII의 대환 화합물의 제조방법은
(a) 하기 화학식 II의 다이엔 화합물을 5-배위된 루테늄(II) 카르벤 착물 촉매의 존재하에 RCM 반응시켜 하기 화학식 I의 대환 에스터를 형성하는 단계;
(b) 화학식 I의 대환 에스터를 염기의 존재하에 가수분해하여 하기 화학식 XX의 대환 산을 형성하는 단계;
(c) 화학식 XX의 대환 산을 사이클로프로필 설폰아미드와 커플링시킴으로써 하기 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 형성하는 단계; 및
(d) 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 나트륨 염기로 처리하여 화학식 VII의 대환 화합물을 형성하는 단계
중 하나 이상을 포함한다:
화학식 VII
Figure 112010039495061-pct00005
[화학식 II]
Figure 112010039495061-pct00006
[화학식 I]
Figure 112010039495061-pct00007
[화학식 XX]
Figure 112010039495061-pct00008
[화학식 XXI]
Figure 112010039495061-pct00009
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐원자이고;
R2는 C1-4 알킬이다.
하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 명시되었다.
용어 "아미노 보호기"는 아미노기의 반응성을 저해하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 치환기를 지칭한다. 적당한 아미노 보호기는 문헌[Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385]에 기재되어 있다. 적당한 아미노 보호기로는 Fmoc, Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc 또는 Voc가 있다. R1에 대해 정의되는 바람직한 아미노 보호기는 Boc이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 일반적으로 바람직한 할로겐은 염소인 반면, X에 대해 바람직한 할로겐은 불소이다.
바람직한 양태에 있어서, 화학식
Figure 112010039495061-pct00010
의 잔기는
Figure 112010039495061-pct00011
를 나타낸다.
용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 펜틸 또는 헥실 및 이의 이성질체로 더욱 예시된다.
본원에서 R2에 대해 사용된 용어 "C1-4 알킬"은 탄소원자수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 바람직하게는 에틸을 지칭한다.
용어 "C2-6 알켄일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 탄소원자수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 및 이들의 이성질체로 더욱 예시된다. 바람직한 알켄일 라디칼은 비닐이다.
용어 "C2-6 알킨일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 탄소원자수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 2 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐 및 이들의 이성질체로 더욱 예시된다.
용어 "할로겐-C1-6 알킬"은 할로겐 치환된 C1-6 알킬 라디칼을 지칭하고, 이때 할로겐은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 "할로겐-C1-6 알킬" 라디칼은 불소화된 C1-6 알킬 라디칼, 예컨대 CF3, CH2CF3, CH(CF3)2, CH(CH3)(CF3) 및 C4F9이다.
용어 "C1-6 알콕시"는 산소원자에 부착된 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 헥실옥시가 있다. 본원에서 구체적으로 예시된 알콕시기가 바람직하다.
선택적으로, 알콕시기의 알킬쇄는 상기 정의된 알콕시기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 또는 아릴기, 바람직하게는 페닐로 치환, 특히 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 바람직한 치환된 알콕시기는 벤질옥시기이다.
용어 "C1-6 알킬카본일"은 C1-6 알킬 치환된 카본일기, 바람직하게는 C1-4 알킬 카본일기를 지칭한다. 그 예로는 아세틸, 프로파노일, 부타노일 또는 피발로일이 포함된다. 바람직한 알킬카본일기는 아세틸이다.
용어 "C1-6 알킬티오"는 기 C1-6 알킬-S-, 바람직하게는 C1-4 알킬-S-, 예컨대 메틸티오 또는 에틸티오를 지칭한다. 본원에서 구체적으로 예시된 알킬티오기가 바람직하다.
용어 "아릴티오"는 기 아릴-S-, 바람직하게는 페닐티오를 지칭한다.
용어 "C1-6 알킬설폰일"은 C1-6 알킬 치환된 설폰일기, 바람직하게는 메틸설폰일을 지칭한다.
용어 "C1-6 알킬설핀일"은 C1-6 알킬 치환된 설핀일기, 바람직하게는 메틸설핀일을 지칭한다.
용어 "SO2-아릴"은 설폰일 치환된 아릴 라디칼을 지칭한다. 바람직한 SO2-아릴 라디칼은 SO2-페닐이다.
용어 "SO2-NR'R""은 아미노기 NR'R"으로 치환된 설폰일기를 지칭하고, 이때 R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나 또는 R' 및 R"은 N원자와 함께 탄소환, 예컨대 -(CH2)4- 또는 -(CH)4-를 형성한다. 바람직한 SO2-NR'R" 라디칼은 SO2-N(CH3)2이다.
용어 "모노-C1-6 알킬아미노" 또는 "다이-C1-6 알킬아미노"는 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노기를 지칭한다. 모노-C1-6 알킬아미노의 예로는 메틸아미노 또는 에틸아미노가 포함된다. 다이-C1-6 알킬아미노의 예로는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노 또는 에틸메틸아미노가 포함된다. 본원에서 구체적으로 예시된 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 다이-C1-6 알킬아미노기가 바람직하다. 이로써, 용어 "다이-C1-6 알킬아미노"는 2개의 알킬기가 이들이 부착된 질소원자와 함께 4 내지 7원 헤테로환(이 헤테로환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수도 있음)을 형성하는 고리 시스템을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 7의 C3-7 사이클로알킬기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기로서, 선택적으로 할로겐, 하이드록시, CN, 할로겐-C1-6 알킬, NO2, NH2, N(H,알킬), N(알킬)2, 카복시, 아미노카본일, 알킬, 알콕시, 알킬카본일, C1-6 알킬설폰일, SO2-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO2-NR'R", 아릴 및/또는 아릴옥시로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
용어 "아릴옥시"는 산소원자에 부착된 아릴 라디칼을 지칭한다. 이때 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴옥시기는 페닐옥시이다.
용어 "아릴알킬"은 알킬기에 부착된 아릴 라디칼을 지칭한다. 이때 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬기는 벤질이다.
용어 "헤테로아릴"은 고리중에 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지가 탄소원자인 헤테로환 아릴 라디칼을 지칭한다. 적당한 헤테로원자로는 산소, 황 및 질소가 포함되나 이들로 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 예로는 푸란일,티엔일, 피리딜, 피롤일, N-알킬 피롤로, 피리미딜, 피라진일, 이미다졸일, 벤조푸란일, 퀴놀린일 및 인돌일이 포함된다. 아릴기와 마찬가지로 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, CN, NO2, NH2, N(H,알킬), N(알킬)2, 카복시, 아미노카본일, 알킬, 알콕시, 알킬카본일, C1-6 알킬설폰일, SO2-아릴, SO3H, SO3-알킬, SO2-NR'R", 아릴 및/또는 아릴옥시로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 다치환될 수 있다.
화학식 II의 다이엔 출발 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112010039495061-pct00012
상기 식에서,
eq는 당량을 나타낸다.
예를 들면, 비닐사이클로프로판카복실레이트(X)를 황산으로 처리하여 화합물(XI)을 형성한 후 Boc-(2S,4R)-하이드록시프롤린과 커플링시켜 화합물(XII)을 형성한다. 4-플루오로이소인돌린을 사용하여 자유 OH기에서 카바메이트를 형성하여 화합물(XIII)을 생성하고 Boc-보호기를 제거한 후 (S)-2-t-부톡시카본일아미노-논-8-엔산 측쇄를 첨가하여 다이엔(IIb)을 제공할 수 있다.
단계 (a)
단계 (a)는 화학식 II의 다이엔 화합물을 RCM 반응을 통해 화학식 I의 대환 에스터로 전환시킨다.
RCM 반응은 상기 개략적으로 서술된 바와 같이 하기 화학식 III, IV 및 V의 화합물로부터 선택된 5-배위된 루테늄(II) 카르벤 착물 촉매를 사용하여 수행된다:
[화학식 III]
Figure 112010039495061-pct00013
[화학식 IV]
Figure 112010039495061-pct00014
[화학식 V]
Figure 112010039495061-pct00015
상기 식에서,
L은 중성 리간드이고;
X1 및 X2는 서로 독립적으로 음이온성 리간드이고;
Y는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 아릴이거나, 또는 Y 및 R8은 함께 (CH=CR)-(이때, R은 R4에 대해 정의되는 바와 같다) 또는 -(CH2)n-가교(이때, n은 2 또는 3이다)를 형성하고;
Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬티오, 아릴, 아릴티오, C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 알킬설핀일이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 하기 화학식 VIa의 환을 형성하거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 하기 화학식 VIb 또는 VIc의 쿠물렌일기를 형성하고;
[화학식 VIa]
Figure 112010039495061-pct00016
[상기 식에서,
G는 수소 또는 아릴이다]
[화학식 VIb]
Figure 112010039495061-pct00017
[화학식 VIc]
Figure 112010039495061-pct00018
Y3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬티오, 아릴, 아릴티오, C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 알킬설핀일이고;
Ra1, Ra2 및 Ra3은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Ra1 및 Ra2 또는 Ra2 및 Ra3 또는 Ra1 및 Ra3은 함께 1,5-가교된 사이클로옥틸기를 형성하고;
Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 할로겐-C1-6 알킬, C2-6 알킨일, 아릴, C1-6 알콕시카본일, C1-6 알킬카본일, 모노-C1-6 알킬아미노, 다이-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카본일, C1-6 알킬티오카본일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일 또는 아릴알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐-C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일옥시, C2-6 알킨일옥시, C1-6 알킬카본일, 아릴, 하이드록시, 아릴옥시, 니트로, C1-6 알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 다이-C1-6 알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6 알킬티오, 아릴티오, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일, 아릴설폰일, SO3H, C1-6 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, C1-6 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 할로겐-C1-6 알킬설폰일아미노, SO3-C1-6 알킬 또는 OSi(C1-6 알킬)3 및 SO2-NR'R"(이때, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 아릴 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"은 N원자와 함께 탄소환을 형성한다)의 의미를 갖고;
a, b, c 및 d는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐-C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일옥시, C2-6 알킨일옥시, C1-6 알킬카본일, 아릴, 하이드록시, 아릴옥시, 니트로, C1-6 알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 다이-C1-6 알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6 알킬티오, 아릴티오, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일, 아릴설폰일, SO3H, C1-6 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, C1-6 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 할로겐-C1-6 알킬설폰일아미노, SO3-C1-6 알킬 또는 OSi(C1-6 알킬)3 및 SO2-NR'R"(이때, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 아릴 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"은 N원자와 함께 탄소환을 형성한다)의 의미를 갖는다.
L은 바람직하게는 하기 리간드로부터 선택된 중성 리간드이다:
Figure 112010039495061-pct00019
상기 식에서,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, 아릴, C2-6 알켄일 또는 1-아다만틸이고;
R9a 내지 R9d는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 아릴이거나, 또는 R9b 및 R9c 또는 R9a 및 R9d는 함께 -(CH2)4-가교를 형성하고;
Ra1 내지 Ra3은 상기한 바와 같으나 바람직하게는 사이클로헥실 또는 페닐이다.
바람직한 양태에서, R10 및 R11은 C1-6 알킬 또는 페닐기(C1-6 알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것)이다. 보다 바람직하게는 R10 및 R11은 t-부틸, 1-아다만틸, 이소프로필, 2-메틸페닐, 2,6-다이이소프로필페닐 또는 2,4,6-트라이메틸페닐이고, 가장 바람직하게는 2,4,6-트라이메틸페닐이다.
바람직한 양태에서, R9a 및 R9c는 메틸 또는 페닐이고 R9b 및 R9d는 수소이거나, R9a 및 R9c 또는 R9b 및 R9d는 함께 -(CH2)n-가교(이때, n은 3 또는 4이다)를 형성한다. 여기서, 키랄 탄소원자가 존재하는 경우 라세미체 또는 거울상이성질체 순수 형태 둘다가 포함되는 것으로 이해된다.
추가의 바람직한 양태에서, R9a 내지 R9d는 수소이다.
추가의 바람직한 양태에서, L은 하기 화학식 Aa 또는 Ba이다:
[화학식 Aa]
Figure 112010039495061-pct00020
[화학식 Ba]
Figure 112010039495061-pct00021
상기 식에서,
R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
음이온성 리간드 X1 및 X2는 할로게나이드 또는 슈도할로게나이드, 예컨대 시아나이드, 로다나이드, 시아네이트, 이소시아네이트, 아세테이트 또는 트라이플루오로아세테이트로부터 선택되는 것이 바람직하다. X1 및 X2에 대해 바람직한 음이온성 리간드는 할로게나이드이고, 가장 바람직한 음이온성 리간드는 클로라이드이다.
Y는 바람직하게는 수소이고;
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하고 바람직하게는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알킬티오, 페닐 또는 페닐티오이거나, 또는
Y1 및 Y2는 함께 하기 화학식 VI의 환을 형성하고;
[화학식 VI]
Figure 112010039495061-pct00022
[상기 식에서,
G는 수소 또는 페닐이다]
Y3은 바람직하게는 수소이다.
Rb는 상기 정의된 바와 같으나 바람직하게는 C1-6 알킬 및 할로겐-C1-6 알킬을 나타낸다.
a, b 및 d의 바람직한 의미는 수소이다.
c의 바람직한 의미는 수소, 할로겐, 니트로, C1-6 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬설폰일아미노, 할로겐-C1-6 알킬설폰일아미노, 또는 SO2-NR'R"(이때, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 아릴 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"은 N원자와 함께 탄소환을 형성한다)이다.
c의 가장 바람직한 의미는 수소, Cl, 니트로 또는 SO2-NR'R"이다.
바람직한 5-배위된 루테늄(II) 카르벤 착물 촉매를 하기 표 A에 나타낸다:
[표 A]
Figure 112010039495061-pct00023
Figure 112010039495061-pct00024
Figure 112010039495061-pct00025
더욱 더 바람직한 촉매는 다음과 같다:
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(벤질리덴)],
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-페닐인덴일-1-이덴)],
[RuCl2(3-페닐인덴일-1-이덴)(ImMes)(PCy3)], 및
[RuCl2(=CH(2-iPrO, 5-SO2NMe2Ph))(ImH2Mes)].
RCM 반응은 통상적으로 유기 용매, 바람직하게는 방향족 유기 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 메시틸렌, 또는 할로겐화된 방향족 용매, 예컨대 폴리불소화된 벤젠 또는 톨루엔중에서 수행된다. 또한, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄이 적당한 용매이다. 용매는 단일 용매로서 또는 상이한 용매의 혼합물로서 사용될 수 있다. 추가로, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산 또는 헵탄으로부터 선택된 보조용매가 또한 사용될 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 20 내지 140 ℃, 바람직하게는 40 내지 100 ℃, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 90 ℃의 범위로부터 선택된다.
촉매에 대한 기질의 몰비 S/C는 통상적으로 20 내지 10000, 바람직하게는 200 내지 4000의 범위로부터 선택된다.
반응 혼합물을 통한 비활성 기체의 발포(bubbling)하에 또는 약간의 진공하에 반응을 진행하는 것이 편리하다.
화학식 I의 대환 에스터는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화를 적용함으로써 단리될 수 있다. 또한, 복분해 반응 혼합물은 간단한 추출 후처리후 직접 다음 단계에 사용될 수 있다.
화학식 I의 대환 에스터의 용액으로부터 대부분의 촉매를 제거하기 위해, 반응 혼합물을 착화제, 예컨대 에틸렌다이아민으로 처리하고 생성되는 가용성 루테늄 종을 산성 물로 추출하는 것이 편리하다. 에틸렌다이아민의 양은 중요하지 않으며 촉매에 대해 1:1 내지 100:1의 몰비로, 바람직하게는 20:1 내지 70:1의 몰비로 사용될 수 있다.
단계 (b)
단계 (b)는 화학식 I의 대환 에스터를 화학식 XX의 대환 산으로 가수분해한다.
바람직한 양태에서, 하기 화학식 Ib의 대환 에스터를 사용한다:
[화학식 Ib]
Figure 112010039495061-pct00026
가수분해는 통상적으로 0 내지 40 ℃의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 알칼리 수산화물 수용액, 예컨대 수산화 나트륨 수용액으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응 혼합물을 통상적으로 염산으로 중화시킨 후, 화학식 XX의 대환 산을 적당한 용매, 예컨대 다이클로로메탄으로 추출함으로써 단리할 수 있다. 적당한 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 결정화하면 98 % 초과의 순도를 갖는 결정성 생성물이 생성된다.
단계 (c)
단계 (c)는 화학식 XX의 대환 산을 사이클로프로필 설폰아미드와 커플링시켜 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 형성한다.
바람직한 양태에서, 하기 화학식 XXb의 대환 산을 사용한다:
[화학식 XXb]
Figure 112010039495061-pct00027
제 1 단계에서, 화학식 XX의 대환 산을 무기 염기, 예를 들어 알칼리 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 및 적당한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 D의 아즐락톤 중간체를 수득한다:
[화학식 D]
Figure 112010039495061-pct00028
상기 식에서,
R1은 아미노 보호기이고;
X는 할로겐원자이다.
반응은 10 내지 50 ℃의 온도에서 편리하게 수행된다.
통상적으로, 아즐락톤 중간체는 단리되지 않고 무기 염기, 예를 들어 알칼리 탄산염, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에 사이클로프로필 설폰아미드와 동일반응계에서 추가로 반응하여 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 생성한다.
이러한 제 2 단계에서 반응은 50 내지 70 ℃의 온도에서 편리하게 수행된다.
반응 완료시, 반응 혼합물을 물로 처리할 수 있다. 수상을 분리하고 제거한 후, 유기상을 추가로 적당한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로 희석하여 예컨대 수성 황산 및 물로 세척할 수 있다.
이어서, 화학식 XXI의 대환 설폰아미드의 단리는, 에탄올에 대한 용매 스위치 및 이어서 물에 에탄올성 용액을 첨가함에 의해 목적 생성물을 침전시킴으로써 수행될 수 있다.
그러나, 바람직한 양태에서는 화학식 XXI의 대환 설폰아미드가 단리되지 않고, 상기한 바와 같이 처리된 유기상이 연속 공비혼합 증류에 의해 잔류 물을 함유하지 않는다.
이어서, 상기 혼합물은 직접 후속 단계 (d)에 사용될 수 있다.
단계 (d)
단계 (d)는 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 나트륨 염기로 처리하여 최종 생성물, 즉 화학식 VII의 대환 화합물을 형성한다.
바람직한 양태에서, 하기 화학식 XXIb의 대환 설폰아미드를 사용한다:
[화학식 XXIb]
Figure 112010039495061-pct00029
통상적으로, 단계 (c)에서 수득된 물-미함유 혼합물을 0 내지 50 ℃의 온도에서 메탄올의 존재하에 나트륨 염기, 예컨대 수산화 나트륨, 바람직하게는 그의 수용액, 메틸산 나트륨 또는 에톡시화 나트륨, 바람직하게는 메틸산 나트륨으로 처리한다.
반응 완료시, 반응 혼합물을 적당한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 처리하여 화학식 VII의 나트륨 화합물, 바람직하게는 화학식 VIII의 화합물의 결정을 우수한 순도 및 수율로 수거할 수 있다.
실시예
약어:
ImH2Mes = 1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일이덴;
ImMes = 1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸일이덴;
ImH2Pr = 1,3-비스-(2,6-다이이소프로필페닐)-2-이미다졸리딘일이덴;
RCM = 폐환 복분해;
S/C = 촉매에 대한 기질의 몰비;
Mes = 2,4,6-트라이메틸페닐;
Cy = 사이클로헥실;
Cyp = 사이클로펜틸;
다이엔 IIb = 하기 화학식 IIb의 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-t-부톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터;
[화학식 IIb]
Figure 112010039495061-pct00030
RCM-에스터 Ib = 하기 화학식 Ib(원자 번호가 매기어져 있음)의 (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]다이아자사이클로펜타데신-14a(5H)-카복실산, 6-[[(t-부톡시)카본일]아미노]-2-[[(4-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)카본일]옥시]-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-헥사데카하이드로-5,16-다이옥소-, 에틸 에스터;
화학식 Ib
Figure 112010039495061-pct00031
Epi-Ib = 화학식 Ib의 RCM 에스터의 13aR 에피머;
Epi-IIb = 화학식 IIb에서 사이클로프로필 단위의 비닐 치환된 탄소원자에서의 에피머;
a% = HPLC 면적%.
실시예 A
화학식 IIb의 다이엔, 즉 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-t-부톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터의 제조:
(a) (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
에틸 아세테이트 1.94 ㎖중의 (1R,2S)-1-t-부톡시카본일아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터(미국 신쎄텍 오레곤(Synthetech Oregon)에서 시판) 5.11 g(20.0 mmol)의 현탁액을 빙욕을 사용하여 8 ℃로 냉각하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 4.0 ㎖중의 황산 2.17 g(21.0 mmol)의 용액을 5 분내에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 및 50 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
THF 25 ㎖중의 Boc-(2S,4R)-하이드록시프롤린 4.87 g(21.0 mmol)의 용액에 N-메틸모폴린 2.03 ㎖(20.0 mmol)를 첨가하였다. 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 -23 ℃로 냉각하고 이소부틸클로로포미에이트 2.85 g(20.0 mmol)을 첨가하였다. 10 분동안 교반한 후 추가로 N-메틸모폴린 4.25g(42.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 실시예 1에서 제조된 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터의 용액을 -15 ℃에서 5 분내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 염을 여과제거하고 여과액을 수성 HCl(0.5 N) 20 ㎖로 처리하였다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압하에 50 ℃에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 물 40 ㎖ 및 탄산 나트륨 수용액 40 ㎖(10 %w/w)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 최종적으로, 용매를 완전히 제거하여 (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 8.19 g을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
(c) 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-t-부톡시카본일-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터
조질의 (2S,4R)-2-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 8.19 g을 톨루엔 60 ㎖중에 용해하고 카본일다이이미다졸 4.25 g(26.2 mmol)을 22 내지 25 ℃의 온도에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로이소인돌린 하이드로클로라이드 3.66 g(21.0 mmol)을 조금씩 첨가한 후 트라이에틸아민 3.1 ㎖를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 52 ℃의 욕 온도로 가열하였다. 이 온도에서 3 시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각하였다. 수성 HCl(1 M) 70 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 50 ㎖로 추출하였다. 분리된 수층을 톨루엔 50 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 톨루엔 추출물을 물 30 ㎖ 및 탄산 나트륨 수용액 30 ㎖(5 %w/w)로 세척하였다. 톨루엔 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 완전히 제거하였다. 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-t-부톡시카본일-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 9.21 g을 회색 고체로서 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112010039495061-pct00032
(d) 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터
에틸 아세테이트 31 ㎖중의 조질의 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-t-부톡시카본일-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 9.21 g의 현탁액에 에틸 아세테이트 3.9 ㎖중의 황산 2.15 g(21.0 mmol)의 용액을 첨가하고 빙욕으로 냉각하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 모든 출발 물질이 소비되었을 때까지 50 ℃로 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 탄산 나트륨 수용액(10 %w/w)을 첨가하였다. 상을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발 건조시키고 잔류물을 톨루엔 85 ㎖중에 용해하고 102 ℃로 가열하였다. 용액을 2 ℃로 서서히 냉각하였다. 결정화를 53 ℃에서 시작하였다. 결정을 여과제거하고 감압하에 건조시켜 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 6.62g을 회색 결정으로서 수득하였다((1R,2S)-1-t-부톡시카본일아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터 20.0 mmol로부터 출발하여 4단계에 걸쳐 77 %; 정량분석(assay)용으로 보정되지 않은 수율; 정량분석: 97.9 % 면적 HPLC).
Figure 112010039495061-pct00033
(e) 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-t-부톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터
THF 9.0 ㎖중의 (S)-2-t-부톡시카본일아미노-논-8-엔산 다이사이클로헥실암모늄염(미국 신쎄텍 오레곤에서 시판) 1.15g(2.55 mmol) 및 N-메틸모폴린 469 mg(4.64 mmol)의 용액을 THF 1.5 ㎖중의 피발로일 클로라이드 302 mg(2.53 mmol)의 용액에 20 내지 25 ℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 현탁액을 45 분동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. THF 13 ㎖중의 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 1.00 g(2.32 mmol)의 용액을 혼합된 무수물에 0 ℃에서 25 분내에 첨가하였다. 혼합물을 2 ℃에서 2.5 시간동안 교반한 후 26 ℃에서 19 시간동안 교반하였다. 물 9.5 ㎖ 및 수성 HCl(0.5 N) 14.8 ㎖를 첨가하였다. 상을 분리하고 수층을 톨루엔(3 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 2 ㎖, 수성 탄산 나트륨 5 ㎖(5 %w/w)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압하에 50 ℃에서 제거하였다. 최종적으로, 생성되는 오일을 오일 펌프 진공하에 건조시켜 4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (3R,5S)-1-((S)-2-t-부톡시카본일아미노-논-8-엔오일)-5-((1R,2S)-1-에톡시카본일-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-3-일 에스터 1.75 g(88.3 %)을 갈색 수지로서 80.5 %m/m의 정량분석으로 수득하였다.
RCM 실시예
시험된 촉매를 하기 표 B에 나타낸다:
[표 B]
Figure 112010039495061-pct00034
Figure 112010039495061-pct00035
Figure 112010039495061-pct00036
Figure 112010039495061-pct00037
상기 표 B에서 주석 a) 내지 g)의 의미는 다음과 같다:
a) 스위스 체하-9741 부흐 포스트파흐 소재의 시그마-알드리치 케미에 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH)에서 시판.
b) 중국 201108 상하이 불러바드 3 진두 로드 4299 소재의 자난 파마 리미티드(Zannan Pharma Ltd.) 및 미국 매사추세츠주 01950-4098 뉴베리포트 물리켄 웨이 7 소재의 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드(Strem Chemicals Inc.)에서 시판.
c) 독일 데-63403 하나우 로덴바커 차우쎄 4 소재의 우미코어 운트 캄파니(Umicore & Co.) 및 미국 매사추세츠주 01950-4098 뉴베리포트 물리켄 웨이 7 소재의 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드에서 시판.
d) 독일 데-63403 하나우 로덴바커 차우쎄 4 소재의 데구싸 아게(Degussa AG)에서 시판.
e) [RuCl2(ImH2Mes)((4-클로로-2-트라이플루오로메틸-8-퀴놀린일)메틸렌)].
염화 메틸렌 100 ㎖중의 [RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(페닐메틸렌)] 1.39 g(1.64 mmol), 염화 구리 0.17 g(1.80 mmol) 및 4-클로로-2-트라이플루오로메틸-8-비닐-퀴놀린 464 mg(1.69 mmol)의 현탁액을 30 ℃에서 90 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 단리된 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5:2)로 정제하여 표제 화합물 278 mg(24 %)을 녹색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112010039495061-pct00038
f) 영국 시비4 0에프피 캠브리지 밀톤 로드 캠브리지 사이언스 파크 28 소재의 존슨 매테이 피시티(Johnson Matthey PCT)에서 시판.
g) 독일 77672 켈 포스트파흐 1215 소재의 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드에서 시판.
실시예 1
글러브 박스(O2 < 2 ppm)에서 톨루엔 6.5 ㎖(아르곤하에 증류된 것)중의 다이엔 IIb 50.0 mg(0.073 mmol, 함량 보정됨) 및 촉매 5024 2.37 mg(0.036 mmol)의 용액을 용량 15 ㎖의 스크류 캡핑된 플라스크에서 65 ℃에서 교반하였다. 4 시간후 에틸렌다이아민 1 방울을 첨가하고 혼합물을 글러브 박스의 외부에서 10 분동안 교반하였다. 1 M 염산 수용액 1 ㎖를 첨가한 후 2상 혼합물을 10 분동안 교반하였다. 유기상 0.5 ㎖ 분취량을 제거하고 증발 건조시켰다. 유상 잔류물을 아세토니트릴 1 ㎖중에 용해하고 HPLC로 분석하였다. 전환율은 97 면적%이고 목적 생성물(RCM-에스터 Ib)은 72 면적% 순도를 가졌다.
역상 컬럼상의 HPLC 방법: 워터스 엑스브리지 시18(Waters XBridge C18) 컬럼, 4.6 x 150 mm, 용매 A: 물/아세토니트릴 95/5, 용매 B: 아세토니트릴, A/B 구배 50/50으로부터 10/90 11 분내, 이어서 10/90에서 4 분, 40 ℃, 210 nm, 1 ㎖/분. 체류 시간: 톨루엔 5.2 분, 다이엔 I 8.85 분, RCM-에스터 Ib 6.97 분(HPLC/MS에 의해 확인됨, [MH]+ 657.4μ), 10.2, 10.4, 12.1 및 13.1 분에서 이량체 부산물 피크(MS: [M+H]+ 1313μ). 표 및 실험에서는 이량체 피크의 합만이 주어져 있다.
키랄 컬럼상의 HPLC 방법: 키랄셀(Chiralcel) OD-RH, 4.6-150 mm, 용매 A: 물 + 5 % 아세토니트릴(62 %), 아세토니트릴(38 %), 구배 없음, 40 ℃, 1 ㎖/분, 210 nm. 체류 시간: 다이엔 IIb 83.4 분, 2R 에피머성 다이엔 Epi-IIb 74.2 분, RCM-에스터 Ib 47.6 분, 13a에서 에피머성 RCM-에스터 Ib(Epi-Ib) 33.9 분.
실시예 2a 내지 2z
하기 표 1의 실시예를 실시예 1과 동일한 과정 및 조건을 사용하되 다양한 촉매의 존재하에 수행하였다.
Figure 112010039495061-pct00039
실시예 3(S/C 200)
톨루엔 156 ㎖중의 다이엔 IIb(톨루엔중의 70 % 용액으로서) 1.96 g(2.00 mmol)의 용액에 아르곤 발포(33 ㎖/분)하에 60 ℃에서 촉매 5001 8.49 mg(0.01 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 5 시간동안 교반한 후 에틸렌다이아민 50 ㎕(0.74 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 1 M 염산 수용액 및 물로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 RCM-에스터 Ib 1.32 g을 순도 73.4 %(수율 84 %)로 수득하였다.
실시예 4(S/C 135-200)
하기 표 2의 실시예를 실시예 3과 동일한 과정 및 조건을 사용하되 다양한 촉매의 존재하에 수행하였다.
Figure 112013111004667-pct00081
실시예 5
하기 표 3의 실시예를 실시예 3과 유사하게 수행하되 S/C는 400이었다. 하기 표에는 촉매 번호, 온도, 반응 시간, RCM-에스터 II의 수율 및 순도를 나타내었다.
Figure 112010039495061-pct00041
실시예 6(S/C 1000, 60 ℃, 주사기 펌프)
톨루엔 1.15 ℓ중의 다이엔 IIb(톨루엔중의 51.6 % 용액으로서) 19.90 g(15.00 mmol)의 용액에 아르곤 발포하에 60 ℃에서 촉매 5008 14.2 mg(0.0149 mmol)을 주사기 펌프를 사용하여 1 시간동안 첨가하였다. 총 9 시간후 에틸렌다이아민 50 ㎕(0.74 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 아르곤하에 밤새 방치하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하고 1 M 염산 수용액으로 세척하였다. 유기상을 목탄으로 처리하였다. 여과하고 증발 건조시켜 RCM-에스터 Ib 10.0 g을 순도 79.2 %(수율 80.4 %)로 수득하였다.
실시예 7
하기 표 4의 실시예를 실시예 6과 유사하게 수행하고, 하기 표에 촉매 번호, 온도, 반응 시간, RCM-에스터 Ib의 수율 및 순도를 나타내었다.
Figure 112010039495061-pct00042
실시예 8(S/C 1000, 진공, P = 0.26 바)
톨루엔 380 ㎖중의 다이엔 IIb(톨루엔중의 54.8 % 용액으로서) 6.25 g(5.00 mmol)의 용액에 톨루엔 21 ㎖중의 촉매 5001 4.26 mg(0.005 mmol)의 용액을 적하 깔때기에 의해 진공하에(압력 약 0.26 바) 70 ℃에서 첨가하였다. 촉매를 1.5 시간동안 첨가하였다. 이러한 조건하에 소량의 톨루엔(14 ㎖)이 반응과정중 증류제거되었다. 총 반응 시간 2 시간후 에틸렌다이아민 22 ㎕(0.326 mmol)를 주위압력에서 첨가하고 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 0.5 M 염산 수용액으로 세척하고 증발 건조시켰다. RCM-에스터 Ib를 순도 72.3 %(수율 87.4 %)의 연갈색 고체(3.97 g)로서 단리하였다. 톨루엔/다이에틸 에테르로부터 결정화하여 RCM-에스터 Ib를 순도 96.3 %(HPLC)의 백색 결정으로서 수득하였다(융점 110 내지 113 ℃).
실시예 9
하기 표 5의 실시예를 실시예 8과 유사하게 수행하고, 하기 표에 촉매 번호, 온도, 반응 시간, RCM-에스터 Ib의 수율 및 순도를 나타내었다.
Figure 112010039495061-pct00043
실시예 10(S/C 2000, 진공, P = 0.26 바)
실시예 10을 실시예 8과 유사하게 수행하되 촉매 5008 2.3 mg을 1 시간동안 첨가하였다. 총 반응 시간 2 시간후 최종 목탄 처리로 실시예 8과 같이 후처리하여 용매를 증발시킨 후 RCM-에스터 Ib를 순도 78 %(수율 83.1 %)의 회백색 고체(3.48 g)로서 수득하였다.
실시예 11
Figure 112010039495061-pct00044
(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[[(t-부톡시)카본일]아미노]-2-[[(4-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-2-일)카본일]옥시]-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-헥사데카하이드로-5,16-다이옥소]-사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]다이아자사이클로펜타데신-14a(5H)-카복실산의 제조:
에탄올 350 g중의 RCM-에스터 Ib 59.7 g(90.9 mmol)의 용액에 수산화 나트륨 용액(물중 20 %) 231 g을 7 ℃에서 1 시간내에 첨가하고 생성되는 혼합물을 5 내지 10 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10 ℃에서 농축 염산(37 %) 110 g으로 처리하였다. 생성되는 혼합물(약 800 ㎖)로부터 에탄올/물을 잔류 부피 350 내지 400 ㎖가 반응기에서 수득될 때까지 증류제거하였다. 잔류물을 40 ℃에서 다이클로로메탄 320 g 및 물 55 g으로 처리하고 생성되는 2상 혼합물을 40 ℃에서 20 분동안 교반하였다. 교반을 중단하고 층을 15 분동안 방치 분리하였다. 하부 유기층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄 64 g으로 추출하고 합한 유기층을 물(1 x 55 g)로 세척하였다. 유기층으로부터 다이클로로메탄을 대기압에서 증류제거하고 제거된 용매를 테트라하이드로푸란으로 연속 대체시켜 생성물을 결정화하였다. 전체적으로 테트라하이드로푸란 600 g이 첨가되었다. 증류 완료시 약 700 ㎖의 부피가 반응기에서 조정되었다. 증류후 현탁액을 5 시간동안 가열 환류하였다. 이어서, 현탁액을 0 ℃로 2 시간내에 냉각하고 이 온도에서 추가로 3 시간동안 교반하였다. 결정을 여과제거하고 테트라하이드로푸란 95 g으로 세척하고 50 ℃에서 30 밀리바 미만에서 10 시간동안 건조시켜 표제 화합물을 55.20 g(보정 수율 87 %)으로 순도 98.4 %(면적), 정량분석 90.2 %(m/m) 및 THF 함량 8.5 %의 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112013111004667-pct00082
실시예 12
Figure 112010039495061-pct00046
소듐 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(t-부톡시카본일아미노)-2-(4-플루오로-이소인돌린-2-카본일옥시)-5,16-다이옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,15,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]다이아자사이클로펜타데신-14a-카본일)(사이클로프로필설폰일)아미드(HCV 프로테아제 억제제; 화합물 VIII)의 제조:
테트라하이드로푸란 225 g중의 카복실산(정량분석 90.2 %(m/m)의 실시예 11의 생성물) 30.0 g(0.043 mol) 및 탄산 나트륨 14.0 g의 현탁액에 아세트산 무수물 7.60 g(0.074 mol)을 45 ℃에서 30 분내에 첨가하고 생성되는 혼합물을 45 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 이어서, 생성되는 현탁액에 탄산 칼륨 30.2 g(0.17 mol) 및 사이클로프로필 설폰아미드 8.0 g(0.065 mol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 62 ℃로 가열하고 이 온도에서 17 시간동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 잔류 부피 200 ㎖로 농축한 후 물 200 g으로 처리하였다. 2상 혼합물을 15 분동안 교반한 후 층을 방치 분리하였다. 하부 수상을 제거하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 90 g으로 희석하고 3 % 황산(1 x 140 g) 및 물(3 x 130 g)로 세척하였다. 유기층을 농축 건조시킨 후 에틸 아세테이트 400 ㎖로 희석하였다. 잔량의 물을 에틸 아세테이트를 사용하여 연속 공비혼합 증류로 제거하였다. 이어서, 혼합물을 10 ℃에서 메탄올 20 ㎖ 및 이어서 메틸산 나트륨(메탄올중 30 %) 10.0 g으로 처리하였다. 생성되는 혼합물로부터 에틸 아세테이트/메탄올 약 300 ㎖를 증류제거하였다. 이어서, 혼합물을 34 ℃에서 1 시간내에 에틸 아세테이트 300 ㎖ 및 물 5 g으로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 방치하여 주위온도로 4 시간내에 냉각하였다. 결정을 여과제거하고 에틸 아세테이트 80 ㎖로 세척하고 80 ℃에서 30 밀리바 미만에서 20 시간동안 건조시켜 표제 화합물 30.4 g(보정 수율 87 %)을 정량분석 92.7 %(m/m)의 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112010039495061-pct00047

Claims (13)

  1. (a) 하기 화학식 II의 다이엔 화합물을 하기 화학식 III, IV 및 V의 화합물로부터 선택된 5-배위된 루테늄(II) 카르벤 착물 촉매의 존재하에, 20℃ 내지 140℃에서 기질 대 촉매의 몰 비 200 내지 4000으로 유기 용매 중에서 폐환 복분해 반응시켜 하기 화학식 I의 대환 에스터를 형성하는 단계;
    (b) 화학식 I의 대환 에스터를 염기의 존재하에 가수분해하여 하기 화학식 XX의 대환 산을 형성하는 단계;
    (c) 화학식 XX의 대환 산을 사이클로프로필 설폰아미드와 커플링시킴으로써 하기 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 형성하는 단계; 및
    (d) 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 나트륨 염기로 처리하여 하기 화학식 VII의 대환 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 VII의 대환 화합물의 제조방법:
    화학식 VII
    Figure 112015117081918-pct00083

    화학식 II
    Figure 112015117081918-pct00066

    화학식 I
    Figure 112015117081918-pct00067

    화학식 XX
    Figure 112015117081918-pct00068

    화학식 XXI
    Figure 112015117081918-pct00069

    [상기 식에서,
    R1은 플루오렌일메틸옥시카보닐(Fmoc), 카복시벤질(Cbz), p-메톡시벤질카보닐(Moz), 터트-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc) 및 비닐옥시카보닐(Voc)로부터 선택된 아미노 보호기이고;
    X는 할로겐 원자이고;
    R2는 C1-4 알킬이다]
    화학식 III
    Figure 112015117081918-pct00070

    화학식 IV
    Figure 112015117081918-pct00071

    화학식 V
    Figure 112015117081918-pct00072

    [상기 식에서,
    L은 하기 리간드로부터 선택되고
    Figure 112015117081918-pct00084

    (상기 식에서,
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐, C2-6 알켄일 또는 1-아다만틸이고;
    R9a 내지 R9d는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 페닐이거나, 또는 R9b 및 R9c 또는 R9a 및 R9d는 함께 -(CH2)4-가교를 형성하고;
    Ra1, Ra2 및 Ra3은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 Ra1 및 Ra2 또는 Ra2 및 Ra3 또는 Ra1 및 Ra3은 이들이 결합된 P 원자와 함께 포스파바이사이클로노닐기를 형성한다.)
    X1 및 X2는 서로 독립적으로 할로게나이드, 또는 시아나이드, 로다나이드, 시아네이트, 이소시아네이트, 아세테이트 및 트라이플루오로아세테이트로부터 선택되는 슈도할로게나이드이고;
    Y는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일 또는 페닐이거나, 또는 Y 및 R8은 함께 -(CH=CR)-(이때, R은 R4에 대해 정의되는 바와 같다) 또는 -(CH2)n- 가교(이때, n은 2 또는 3이다)를 형성하고;
    Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬티오, 페닐, 페닐티오, C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 알킬설핀일이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 하기 화학식 VIa의 환을 형성하거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 하기 화학식 VIb 또는 VIc의 쿠물렌일기를 형성하고;
    화학식 VIa
    Figure 112015117081918-pct00085

    (상기 식에서, G는 수소 또는 페닐이다)
    화학식 VIb
    Figure 112015117081918-pct00086

    화학식 VIc
    Figure 112015117081918-pct00087

    Y3은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬티오, 페닐, 페닐티오, C1-6 알킬설폰일 또는 C1-6 알킬설핀일이고;
    Ra1, Ra2 및 Ra3은 서로 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 Ra1 및 Ra2 또는 Ra2 및 Ra3 또는 Ra1 및 Ra3은 이들이 결합된 P 원자와 함께 포스파바이사이클로노닐기를 형성하고;
    Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 할로겐-C1-6 알킬, C2-6 알킨일, 페닐, C1-6 알콕시카본일, C1-6 알킬카본일, 모노-C1-6 알킬아미노, 다이-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노카본일, C1-6 알킬티오카본일, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일 또는 벤질이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐-C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일옥시, C2-6 알킨일옥시, C1-6 알킬카본일, 페닐, 하이드록시, 페닐옥시, 니트로, C1-6 알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 다이-C1-6 알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6 알킬티오, 페닐티오, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일, 페닐설폰일, SO3H, C1-6 알킬카본일아미노, 페닐카본일아미노, C1-6 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로겐-C1-6 알킬설폰일아미노, SO3-C1-6 알킬, OSi(C1-6 알킬)3 또는 SO2-NR'R"(이때, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 페닐 또는 C1-6 알킬이다)이고;
    a, b, c 및 d는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐-C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, C2-6 알켄일옥시, C2-6 알킨일옥시, C1-6 알킬카본일, 페닐, 하이드록시, 페닐옥시, 니트로, C1-6 알콕시카본일, 아미노, 모노-C1-6 알킬아미노, 다이-C1-6 알킬아미노, 할로겐, 티오, C1-6 알킬티오, 페닐티오, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설핀일, 페닐설폰일, SO3H, C1-6 알킬카본일아미노, 페닐카본일아미노, C1-6 알킬설폰일아미노, 페닐설폰일아미노, 할로겐-C1-6 알킬설폰일아미노, SO3-C1-6 알킬, OSi(C1-6 알킬)3 또는 SO2-NR'R"(이때, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 페닐 또는 C1-6 알킬이다)이다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y가 수소이고;
    Y1 및 Y2가 동일하거나 상이하고 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알킬티오, 페닐 또는 페닐티오이거나, 또는 Y1 및 Y2가 함께 하기 화학식 VI의 환을 형성하고;
    화학식 VI
    Figure 112015045752182-pct00088

    [상기 식에서,
    G는 수소 또는 페닐이다]
    Y3은 수소임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Rb가 C1-6 알킬 또는 할로겐-C1-6 알킬이고;
    a, b 및 d가 수소이고;
    c가 수소, 할로겐, 니트로, C1-6 알킬카본일아미노, 페닐카본일아미노, 페닐설폰일아미노, C1-6 알킬설폰일아미노, 할로겐-C1-6 알킬설폰일아미노 또는 SO2-NR'R"(이때, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 페닐 또는 C1-6 알킬이다)임을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)에서 가수분해가 알칼리 수산화물 수용액을 사용하여 0 내지 40 ℃에서 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    단계 (b)에서 수득된 화학식 XX의 대환 산이 다이클로로메탄에 의한 추출 및 이어서 테트라하이드로푸란중에서의 결정화에 의해 단리됨을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단계 (c)에서 화학식 XXI의 대환 설폰아미드가, 화학식 XX의 대환 산을 무기 염기 및 유기 용매의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 D의 아즐락톤 중간체를 수득한 후, 무기 염기의 존재하에 상기 아즐락톤 중간체와 사이클로프로필 설폰아미드를 반응시켜 화학식 XXI의 대환 설폰아미드를 수득함으로써 형성됨을 특징으로 하는 제조방법.
    화학식 D
    Figure 112015117081918-pct00078

    [상기 식에서,
    R1은 플루오렌일메틸옥시카보닐(Fmoc), 카복시벤질(Cbz), p-메톡시벤질카보닐(Moz), 터트-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc) 및 비닐옥시카보닐(Voc)로부터 선택된 아미노 보호기이고;
    X는 할로겐 원자이다.]
  11. 제 1 항에 있어서,
    단계 (d)에서 화학식 XXI의 대환 설폰아미드의 처리에 사용된 나트륨 염기가 수산화 나트륨, 메틸산 나트륨 또는 에톡시화 나트륨임을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 1 항, 제 4 항, 제 5 항 및 제 8 항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 터트-부틸옥시카보닐(Boc)이고;
    R2가 에틸이고;
    화학식
    Figure 112015117081918-pct00079
    의 잔기가
    Figure 112015117081918-pct00080
    임을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 삭제
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