KR101626627B1 - 아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101626627B1
KR101626627B1 KR1020107022050A KR20107022050A KR101626627B1 KR 101626627 B1 KR101626627 B1 KR 101626627B1 KR 1020107022050 A KR1020107022050 A KR 1020107022050A KR 20107022050 A KR20107022050 A KR 20107022050A KR 101626627 B1 KR101626627 B1 KR 101626627B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
independently
mmol
ring atoms
exactly
Prior art date
Application number
KR1020107022050A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110008170A (ko
Inventor
스캇 피터 웹스터
조나단 로버트 섹클
브라이언 로버트 워커
피터 워드
토마스 데이빗 팔린
헤이즐 조안 다이크
트레보어 로버트 피리어
Original Assignee
더 유니버시티 오브 에든버러
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 유니버시티 오브 에든버러 filed Critical 더 유니버시티 오브 에든버러
Publication of KR20110008170A publication Critical patent/KR20110008170A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101626627B1 publication Critical patent/KR101626627B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

본 발명은 일반적으로 치료 화합물의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 그 중에서도 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD1)을 억제하는 소정의 아미도-티오펜 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및　생체외 및 생체내 둘 다에서의 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제; 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 장애의 치료; 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 장애, 및 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애 및 심혈관 장애, 예컨대 허혈성(관상 동맥) 심장 질환을 비롯한 관련 장애를 포함하는 대사 증후군의 치료; 알츠하이머병을 비롯한 경도 인지 장애 및 조기 치매와 같은 CNS 장애의 치료 등을 위해 그러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도{AMIDO-THIOPHENE COMPOUNDS AND THEIR USE}
관련 출원
본 출원은 2008년 3월 13일에 출원한 미국 가출원 번호 61/036,111호 및 2008년 3월 13일에 출원한 영국 특허 출원 번호 0804685.6호와 관련이 있으며, 상기 두 특허의 내용은 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 치료적 화합물의 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 그 중에서도 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD1)을 억제하는 소정의 아미도-티오펜 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및　생체외 및 생체내 둘 다에서, 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제; 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 장애의 치료; 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 장애, 및 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애 및 허혈성(관상) 동맥 질환과 같은 심혈관 장애를 비롯한 관련 장애를 포함하는 대사 증후군의 치료; 경도 인지 장애를 비롯한 CNS 장애 및 알츠하이머병을 비롯한 조기 치매의 치료 등을 위해 그러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명과 본 발명이 속하는 분야의 상황을 더 완전하게 기술하고 개시하기 위해, 본원에서는 다수의 출판물을 인용하였다. 이들 참고문헌에 대한 완전한 인용은 하기에 제공하였다. 각각의 이들 참고문헌은, 각각 개별적인 참고문헌이 참고로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 그 전체가 참고문헌으로 포함된다.
후술한 청구항을 포함한 본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 필요하지 않다면, 단어 "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급한 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군의 배제는 아닌 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용한 바와 같이, 단수 형태 "하나"는 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 한 다수의 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "약학적 담체"의 경우 2종 이상의 그러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.
본원에서 범위는 종종 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또 다른 하나의 특정 값으로서 표현된다. 그러한 범위를 표현할 때, 다른 실시양태는 하나의 특정 값부터 및/또는 또 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 선행사 "약"을 사용하여 값들을 근사치로 표현할 때, 특정 값이 또 다른 하나의 실시양태를 형성하는 것으로 이해될 것이다.
이 개시는 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술 또는 현재 청구한 발명에 관련이 있다거나 또는 상세하게 또는 내포하여 인용된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
글루코코티코이드 (인간의 코르티솔, 설치류의 코르티코스테론)는 스트레스 및 대사 신호와 연관된 일정 범위의 경로를 조절하는 호르몬이다. 그것들은 인슐린 작용의 길항제이고, 인슐린 의존성 포도당 섭취를 손상시키고, 지방 분해를 증가시키고, 간의 글루코오스 생성을 증진시킨다. 이러한 효과들은 글루코코티코이드의 순환 농도가 증가하여 야기되는 쿠싱 증후군에서 분명하다. 쿠싱 증후군의 특성은 다양하고, 신체 내 글루코코르티코이드 수용기의 조직 분포를 나타낸다. 그것들은 쿠싱 증후군이 없는 환자에게서 관찰되는 경우에 대사 증후군을 구성하는 일종의 대사 이상 (복부/내장 비만, 인슐린 저항성, 과혈당증, 이상지혈증) 및 심혈관 이상 (고혈압)을 포함한다. 이러한 이상은 상당히 위험한 심혈관 질환을 부여한다. 또한, 쿠싱 증후군은 우울증 및 인지 장애를 비롯한 신경 정신병적 징후와 연관이 있다. 쿠싱 증후군의 특성은 과량의 글루코코르티코이드 원인을 제거함에 따라 가역적이다.
글루코코르티코이드 활성은 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소로 인해 활성 코르티솔 및 비활성 코르티손을 세포 내 전환시킴으로써 조직 농도에서 조절되는 것으로 알려져 있다 (예, Seckl et al., 2001 참조). 이러한 효소들은 두 가지 별개의 동형으로 존재한다. 코르티손을 활성화시키는 반응을 유발하는 11β-HSD1은 간, 지방 조직, 뇌, 골격근, 혈관 평활근 및 다른 기관에서 발현되는 한편, 코르티솔을 비활성화시키는 11β-HSD2는 대부분 신장에서 발현된다. 래트와 인간에서 카벤옥솔론에 의한 11β-HSD1의 약물학적 억제 (예, Walker et al., 1995 참조), 및 유전자 변형 유전자 적중 마우스 (예, Kotelevtsev et al., 1997 참조)는 간의 인슐린 민감성을 증가시키고, 글루코오스 생성 및 글리코겐 분해를 감소시키며, 이는 11β-HSD1 억제가 제2형 당뇨병 및 다른 인슐린 저항성 증후군 치료에 유용할 것임을 제시한다. 더욱이, 11β-HSD1이 부족한 마우스는 트리글리세리드가 낮고, HDL 콜레스테롤이 증가하며, 아포-지단백 A-I 농도가 증가하는데 (예, Morton et al., 2001 참고), 이는 11β-HSD1의 억제제가 죽상동맥경화증의 치료에서 유용할 수 있음을 제시한다.
11β-HSD1과 대사 증후군 사이의 관련성은 유전자 변형 마우스 및 인간에게의 연구에 의해 뒷받침되었다. 2개의 상이한 유전적 배경에 있는 11β-HSD1 유전자 적중 마우스는 식이 비만으로부터 보호되며 (예, Morton et al., 2004 참조), 한편 제2형 당뇨병이 있는 환자에게 카벤옥솔론을 투여하는 것은 인슐린 민감성을 증진시킨다 (예, Andrews et al., 2003 참조). 하지만, 11β-HSD1이 대사성 질환에 가장 큰 영향을 끼치는 주요 조직은 간 보다는 지방 조직임이 명백해졌다. 지방 조직에서 11β-HSD1이 유전자 변형 과다발현된 마우스 (예, Masuzaki et al., 2001 참조)는 간에서 과다발현된 마우스 (예, Paterson et al., 2004 참조) 보다 더 엄청난 대사 증후군 및 비만이 관찰된다. 비만인 인간은, 11β-HSD1 활성이 지방 조직에서 증가되나, 간에서 효소 활성은 감소된다 (예, Rask et al., 2001 참조).
CNS에서, 11β-HSD1은 해마, 전두엽 및 소뇌 (예, Moisan et al., 1990 참조)와 같은 인지에 중요한 부위에서 크게 발현된다. 코르티솔 증가는 인지 기능 장애와 관련이 있고, 글루코코티코이드는 일정 범위의 신경 독성 효과를 가진다. 11β-HSD1 유전자 적중 마우스는 노화 관련 인지 기능 장애에 대해 보호되는 한편 (예, Yau et al., 2001 참조), 11β-HSD 억제제 카벤옥솔론의 투여는 연장자 및 언어 기억에 선택적 장애가 있는 2형 당뇨환자에게서 인지 기능을 강화시키는 것으로 관찰되었다 (예, Sandeep et al., 2004 참조). 따라서, 11β-HSD1 억제제는 인지 장애를 특징으로 하는 알츠하이머병과 같은 질환의 치료에서 잠재적인 치료적 유용성을 보인다.
11β-HSD의 동질 효소(isozyme)는 또한 혈관벽에서 발현된다 (예, Walker et al., 1991; Christy et al., 2003 참조). 11β-HSD1은 혈관 평활근에서 발현되는 한편, 11β-HSD2는 내피 의존성 혈관 확장을 조절하는 내피 세포에서 발현된다 (예, Hadoke et al., 2001 참조). 11β-HSD1 유전자 적중 마우스는 혈관 기능이 정상적이나, 그것들이 염증 또는 국소빈혈에 반응하여 혈관 형성이 증가한다 (예, Small et al., 2005 참조). 이는 11β-HSD1의 억제가 국소빈혈 조직의 재건을 증진시킬 수 있기 때문에 심근 경색의 치료에서 치료적 잠재성을 제공한다.
11β-HSD1이 인간의 안압에 영향을 미친다는 연구 결과들이 있다 (예, Rauz et al., 2001 참조). 11β-HSD1의 억제는 녹내장의 치료에서 안압을 줄이는 데 유용할 수 있다.
글루코코티코이드는 뼈 형성 및 골격 성장의 조절에 관여한다. 건강한 지원자를 카벤옥솔론으로 처리하면 뼈 재흡수 표시에서 감소를 나타내는데, 이는 11β-HSD1이 뼈 재흡수에서 역할한다는 것을 제시한다 (예, Cooper et al., 2000 참조). 11β-HSD1 억제제는 골다공증의 치료에서 보호제로서 사용될 수 있었다.
본 발명자들은 11β-HSD1의 억제에 반응하는 장애 (예, 질환)의 치료, 조절 및/또는 예방에 유용한 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)을 억제하는 화합물을 발견하였다.
발명의 개요
본 발명의 일 측면은, 본원에서 기술한 바와 같은 소정의 아미도-티오펜 (본원에서 AMTP 화합물로 언급)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, AMTP　화합물(본원에서 기술한 바와 같음) 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, AMTP　화합물(본원에서 기술한 바와 같음)과 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, AMTP 화합물(본원에서 기술한 바와 같음)의 유효량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 생체외 또는 생체내 세포에서 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1) 작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 치료적 유효량의 AMTP 화합물(본원에서 기술한 바와 같음)을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 AMTP 화합물(본원에서 기술한 바와 같음)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 AMTP　화합물(본원에서 기술한 바와 같음)의 사용에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 치료는 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)의 억제에 의해 개선되는 장애 (예, 질환)의 치료 또는 예방이다.
일 실시양태에서, 치료는 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 장애, 및 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애 및 허혈성(관상) 동맥 질환과 같은 심혈관 장애를 비롯한 관련 장애를 포함하는 대사 증후군의 치료 또는 예방이다.
일 실시양태에서, 치료는 경도 인지 장애 및 알츠하이머병을 비롯한 조기 치매와 같은 CNS 장애 (예, CNS 질환)의 치료 또는 예방이다.
본 발명의 다른 일 측면은, (a)　AMTP　화합물(본원에서 기술함, 바람직하게는 적당한 용기 및/또는 적당한 포장으로 약학 조성물로서 제공됨); 및 (b) 사용 설명서(예를 들어, 상기 화합물의 투여 방법에 관한 지침서)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 본원에 기재된 합성 방법으로 얻을 수 있는 AMTP　화합물 또는 본원에서 기술한 바와 같은 합성 방법을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 본원에 기재한 바와 같은 합성 방법에 의해 얻어진 AMTP　화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 합성 방법을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 본원에서 기재한 합성 방법에서 사용하기에 적당한, 본원에 기재된 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 본원에서 기재한 합성 방법에서 본원에서 기재한 바와 같은 그러한 신규한 중간체의 사용에 관한 것이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 일 측면의 특성 및 바람직한 실시양태들은 또한 본 발명의 다른 측면에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
화합물
본 발명의 일 측면은 소정의 아미도-티오펜 (총괄하여, 합쳐서 본원에서는 "아미도-티오펜 화합물" 또는 "AMTP 화합물"로 언급함)에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00001
식 중,
-R2는 독립적으로 -R2A 또는 -R2B이고;
-R3은 독립적으로 -H, -R3A, -R3B 또는 -R3C이며;
-R5는 독립적으로 -H, -R5A, -R5B 또는 -R5C이고;
-Z는 독립적으로 -J1, -J2, -J3 또는 -J4이며;
여기서,
-R2A는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 임의로 치환되고;
-R2B는 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이고, 임의로 치환되며;
-R3A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이고;
-R3B는 독립적으로 -F, -Cl 또는 -Br이며;
-R3C는 독립적으로 -CN이고;
-R5A는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
-R5B는 독립적으로 -F, -Cl 또는 -Br이고;
-R5C는 독립적으로 -CN이며;
-J1은 독립적으로 고리 원자가 4개 내지 8개인 단환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이며, 상기 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환되고;
-J2는 독립적으로 고리 원자가 7개 내지 12개인 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이며, 이들 중 하나는 N이고, 나머지 둘은 각각 독립적으로 N, O 또는 S이며, 상기 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환되고;
-J3은 독립적으로 고리 원자가 7개 내지 11개인 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이며, 상기 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환되고;
단, -J3은
Figure 112010063655358-pct00002
이 아니어야 하며:
-J4는 독립적으로 고리 원자가 8개 내지 12개인 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이며, 이들 중 하나는 N이고, 나머지 둘은 각각 독립적으로 N, O 또는 S이며, 상기 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환된다.
의문을 피하기 위해, -R2, -R3 및 -R5는 상기 화학식에서 나타낸 것보다 서로 붙어있음을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, -R2와 -R3이 함께 중심의 티오펜 고리에 융합된 고리를 형성함을 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, -R2와 -R5가 함께 중심의 티오펜 고리에 융합된 고리를 형성함을 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, -R3과 -R5가 함께 중심의 티오펜 고리에 융합된 고리를 형성함을 의미하는 것은 아니다.
또한 의문을 피하기 위해, 상기 화학식에서 나타낸 바와 달리 -R2, -R3 및 -R5는 -Z에 부착되어 있음을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, -R2와 -Z가 함께 중심의 티오펜 고리에 융합된 고리를 형성함을 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, -R3과 -Z가 함께 중심의 티오펜 고리에 융합된 고리를 형성함을 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, -R5와 -Z가 함께 중심의 티오펜 고리에 융합된 고리를 형성함을 의미하는 것은 아니다.
선택적인 조건
본 발명의 하나 이상의 측면(예, 화합물, 조성물, 요법에 사용하기 위한 화합물, 약제의 제조에서 화합물의 용도, 방법, 치료 방법 등)에서, 상기 화합물은 본원에서 정의한 바와 같이 선택적이고, 본원에서 정의한 바와 같이 하나 이상의 선택적인 조건을 가진다.
일 실시양태에서, 상기 화합물이 화합물 (PP-01) 내지 (PP-09), 및 이들의 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물이 아니어야 한다.
Figure 112010063655358-pct00003

본 발명의 하나 이상의 측면(예, 요법에 사용하기 위한 화합물, 약제의 제조에서 화합물의 용도, 치료 방법 등)에서, 화합물 (PP-01) 내지 (PP-09)에 관해 인용된 조건 없이 상기 화합물은 본원에서 정의한 바와 같이 선택적이다.
예를 들어, "화합물 (PP-01) 내지 (PP-09)에 관해 인용된 조건이 없는" (예, 치료적 용도) 특정 군의 화합물에 대한 인용은, 정의되었으나 그 정의가 더 이상 명시된 조건을 포함하지 않는 화합물에 대한 인용일 것이다. 그러한 경우에, 명시된 조건이 화합물의 정의로부터 삭제된 것과 같고, 그렇지 않으면 명시된 조건에 의해 배제될 그러한 화합물까지 포함하는 것으로 정의가 확대되는 것이다.
본 발명의 하나 이상의 측면(예, 요법에 사용하기 위한 화합물, 약제의 제조에서 화합물의 용도, 치료 방법 등)에서, 상기 화합물은 본원에서 정의한 바와 같이 선택적이고, 단, 화합물 (PP-01) 내지 (PP-09)에 관한 조건이 있다.
작용기 - R 2
일 실시양태에서, -R2는 독립적으로 -R2A 또는 -R2B이다.
일 실시양태에서, -R2는 독립적으로 -R2A이다.
일 실시양태에서, -R2는 독립적으로 -R2B이다.
작용기 -Z
일 실시양태에서, -Z는 독립적으로 -J1, -J2, -J3 또는 -J4이다.
일 실시양태에서, -Z는 독립적으로 -J2, -J3 또는 -J4이다.
일 실시양태에서, -Z는 독립적으로 -J1이다.
일 실시양태에서, -Z는 독립적으로 -J2이다.
일 실시양태에서, -Z는 독립적으로 -J3이다.
일 실시양태에서, -Z는 독립적으로 -J4이다.
작용기 - R 3
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -H, -R3A, -R3B 또는 -R3C이다.
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -R3A, -R3B 또는 -R3C이다.
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -H, -R3B 또는 -R3C이다.
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -R3B 또는 -R3C이다.
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -H이다.
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -R3A이다.
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -R3B이다.
일 실시양태에서, -R3은 독립적으로 -R3C이다.
작용기 - R 5
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -H, -R5A, -R5B 또는 -R5C이다.
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -R5A, -R5B 또는 -R5C이다.
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -H, -R5B 또는 -R5C이다.
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -R5B 또는 -R5C이다.
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -H이다.
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -R5A이다.
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -R5B이다.
일 실시양태에서, -R5는 독립적으로 -R5C이다.
작용기 - R 2A
일 실시양태에서, -R2A는, 존재하는 경우, 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2A는, 존재하는 경우, 독립적으로 페닐이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2A는, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목하에 기재된 화합물에 나타낸 작용기 -R2A로부터 독립적으로 선택된다.
작용기 - R 2B
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 C5 - 6헤테로아릴이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티엔일, 이소벤조티엔일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일 또는 퀴나졸린일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 피리딜, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딘일 또는 퀴놀린일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이미다졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이미다졸-1-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이미다졸-4-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피라졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피라졸-1-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피라졸-3-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피라졸-4-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 옥사졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 옥사졸-2-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 옥사졸-4-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이속사졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이속사졸-4-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피리딜이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피리드-2-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피리드-3-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피리드-4-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피리미딘일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피리미딘-5-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 퀴놀린일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 퀴놀린-6-일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 퓨란일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 티엔일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피롤일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 트리아졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 테트라졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 티아졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이소티아졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 피리다진일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 인돌일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이소인돌일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 벤조퓨란일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이소벤조퓨란일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 벤조티엔일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이소벤조티엔일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 인다졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 벤즈이미다졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 벤조티아졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 벤즈옥사졸일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 이소퀴놀린일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 신놀린일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, 독립적으로 퀴나졸린일이고, 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목하에 기재된 화합물에 나타낸 작용기 -R2B로부터 독립적으로 선택된다.
작용기 - R 3A
일 실시양태에서, -R3A는, 존재하는 경우, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, -R3A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr 또는 -iPr이다.
일 실시양태에서, -R3A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Me이다.
작용기 - R 3B
일 실시양태에서, -R3B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl 또는 -Br이다.
일 실시양태에서, -R3B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Cl 또는 -Br이다.
일 실시양태에서, -R3B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Cl이다.
일 실시양태에서, -R3B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Br이다.
작용기 - R 3C
일 실시양태에서, -R3C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CN이다.
작용기 - R 5A
일 실시양태에서, -R5A는, 존재하는 경우, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, -R5A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr 또는 -iPr이다.
일 실시양태에서, -R5A는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Me이다.
작용기 - R 5B
일 실시양태에서, -R5B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -F, -Cl 또는 -Br이다.
일 실시양태에서, -R5B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Cl 또는 -Br이다.
일 실시양태에서, -R5B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Cl이다.
일 실시양태에서, -R5B는, 존재하는 경우, 독립적으로 -Br이다.
작용기 - R 5C
일 실시양태에서, -R5C는, 존재하는 경우, 독립적으로 -CN이다.
작용기 - J 1
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 독립적으로 고리 원자가 4개 내지 8개인 단환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이고, 상기 비방향족 헤테로시클릴 기는 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
일 실시양태에서, 상기 -J1 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J1 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J1 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　O이다.
일 실시양태에서, -J1이, 존재하는 경우, 상기 -J1 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J1 단환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 4개 내지 7개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J1 단환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 5개 내지 7개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J1 단환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 6개 내지 7개이다.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 하기의 작용기들로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00004
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 하기의 작용기들로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00005
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 하기의 작용기들로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00006
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 하기의 작용기로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00007
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기이다:
Figure 112010063655358-pct00008
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 하기의 작용기로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00009
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기이다:
Figure 112010063655358-pct00010
.
일 실시양태에서, 일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 하기의 작용기로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00011
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기이다:
Figure 112010063655358-pct00012
.
일 실시양태에서, 일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, 하기의 작용기들로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 하기에 "-J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적 치환기"라는 제목 하에 개시된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00013
.
추가로 1 이상의 치환기를 가지는 -J1 작용기의 예는 (예를 들어, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N임) 하기와 같다:
Figure 112010063655358-pct00014
Figure 112010063655358-pct00015
.
추가로 1 이상의 치환기를 가지는 -J1 작용기의 예는 (상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나; 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나; 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S임) 하기와 같다:
Figure 112010063655358-pct00016
.
페닐인 1 이상의 치환기를 추가로 가지는 -J1 작용기의 예는 하기와 같다:
Figure 112010063655358-pct00017
.
일 실시양태에서, -J1은, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 작용기 -J1로부터 독립적으로 선택된다.
작용기 - J 2
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 고리 원자가 7개 내지 12개인 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이며, 이들 중 하나는 N이고, 나머지 둘은 각각 독립적으로 N, O 또는 S이며, 상기 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 고리 원자가 7개 내지 12개인 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이며, 상기 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　O이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, O 및 O이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, N 및 O이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, N 및 S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, O 및 S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 9개 내지 10개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 9개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J2 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 10개이다.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00018
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00019
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00020
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00021
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기이고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00022
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기이다:
Figure 112010063655358-pct00023
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 하기의 작용기들로부터 독립적으로 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00024
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, 하기의 작용기들로부터 독립적으로 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00025
.
일 실시양태에서, -J2는, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 작용기 -J2로부터 독립적으로 선택된다.
작용기 - J 3
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, 독립적으로 고리 원자가 7개 내지 11개인 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이며, 상기 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환되고, 상기 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며; 단, -J3은
Figure 112010063655358-pct00026
가 아니어야 한다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　O이다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 7개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 8개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 9개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J3은 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 11개이다.
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1 - 4알킬, -F로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00027
.
추가로 1 이상의 치환기 (예, -Me)를 가지는 -J3 작용기의 예는 (예, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N임) 하기와 같다:
Figure 112010063655358-pct00028
.
추가로 1 이상의 치환기 (예, -Me)를 가지는 -J3 작용기의 예는 (예, 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N임) 하기와 같다:
Figure 112010063655358-pct00029
.
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00030
.
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00031
.
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00032
.
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00033
.
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00034
.
일 실시양태에서, -J3은, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 작용기 -J3으로부터 독립적으로 선택된다.
작용기 - J 4
일 실시양태에서, 독립적으로 고리 원자가 8개 내지 12개인 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이며, 이들 중 하나는 N이고, 나머지 둘은 각각 독립적으로 N, O 또는 S이며, 상기 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기는 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　O이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및　S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, N 및　O이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, O 및　O이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, N 및　S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이고, N, O 및　S이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 8개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 10개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 11개이다.
일 실시양태에서, 상기 -J4는 스피로 비방향족 헤테로시클릴 기는 고리 원자가 12개이다.
일 실시양태에서, -J4는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00035
.
일 실시양태에서, -J4는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택되고, 예를 들어 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 선택적인 치환기"라는 제목 하에 하기에 기재된 하나 이상의 치환기, 예컨대 포화 지방족 C1-4알킬로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환된다:
Figure 112010063655358-pct00036
.
일 실시양태에서, -J4는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기들로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00037
.
일 실시양태에서, -J4는, 존재하는 경우, 독립적으로 하기의 작용기로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00038
.
일 실시양태에서, -J4는, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 작용기 -J4로부터 독립적으로 선택된다.
작용기 - R 2A 및 - R 2B 상의 임의의 치환기
일 실시양태에서, -R2A는 독립적으로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2A는 독립적으로 미치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는 독립적으로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, -R2B는 독립적으로 미치환된다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로
Figure 112010063655358-pct00039
Figure 112010063655358-pct00040
Figure 112010063655358-pct00041
으로부터 선택되거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, -O-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NRQ-, -NRQ-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NRQ- 또는 -NRQ-C(=O)-NRQ-를 형성한다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로
Figure 112010063655358-pct00042
Figure 112010063655358-pct00043
으로부터 선택되거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, -O-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NRQ-, -NRQ-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NRQ- 또는 -NRQ-C(=O)-NRQ-를 형성한다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로
Figure 112010063655358-pct00044
Figure 112010063655358-pct00045
으로부터 선택되거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, -O-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NRQ-, -NRQ-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NRQ- 또는 -NRQ-C(=O)-NRQ-를 형성한다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로
Figure 112010063655358-pct00046
Figure 112010063655358-pct00047
으로부터 선택되거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, -O-C(=O)-NH-, -O-C(=O)-NRQ-, -NRQ-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NRQ- 또는 -NRQ-C(=O)-NRQ-를 형성한다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로
Figure 112010063655358-pct00048
으로부터 선택되거나;
또는 두 개의 인접한 치환기는, 존재하는 경우, 함께 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성하고;
여기서,
각각의 -RX1는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬 또는 페닐이고;
각각의 -RXL-은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬렌이며;
각각의 -M은 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노이고, 임의로 치환되며, 예를 들어, 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로
-RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -CN, -NO2, -NH2, -NHRX1, -NRX1 2, -NHC(=O)RX1, -NRX1C(=O)RX1, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRX1, -C(=O)NRX1 2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHRX1, -S(=O)2NRX1 2, -NHS(=O)2RX1, -NRX1S(=O)2RX1, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHRX1, -NHC(=O)NRX1 2, -NRX1C(=O)NH2, -NRX1C(=O)NHRX1 및 -NRX1C(=O)NRX1 2
로부터 선택되고;
여기서, 각각의 -RX1은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬 또는 페닐이다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로
-RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX1 2, -NHC(=O)RX1 및 -NRX1C(=O)RX1
로부터 선택되고;
여기서, 각각의 -RX1은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬 또는 페닐이다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -R2A 상의 임의의 치환기 및 존재하는 경우 -R2B 상의 임의의 치환기는 독립적으로 "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 -R2A 및 -R2B 상의 치환기로부터 선택된다.
일 실시양태에서, -R2A 상의 임의의 치환기가, 존재하는 경우, 독립적으로 "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 -R2A 상의 치환기로부터 선택된다.
일 실시양태에서, -R2B 상의 임의의 치환기가, 존재하는 경우, 독립적으로 "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 -R2B 상의 치환기로부터 선택된다.
- J 1 , - J 2 , - J 3 및 - J 4 상의 임의의 치환기
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4는 독립적으로 임의로 치환된다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4는 독립적으로 미치환된다.
일 실시양태에서, -J1은 독립적으로 미치환된다.
일 실시양태에서, -J2는 독립적으로 미치환된다.
일 실시양태에서, -J3은 독립적으로 미치환된다.
일 실시양태에서, -J4는 독립적으로 미치환된다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우,
Figure 112010063655358-pct00049
로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
Figure 112010063655358-pct00050
로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기
로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 존재하는 경우 -J1 상의 임의의 치환기에 있어서, 존재하는 경우 탄소상의 치환기는
Figure 112010063655358-pct00051
으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우,
-F, -OH, -ORX2, -RX2, -CH2C(=O)ORX2, -CF3, -CN, 페닐, 벤질, 티엔일 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
-RX2, -CH2CF3, -S(=O)2RX2 및 -C(=O)RX2로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서,
각각의 -RX2는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
각각의 페닐, 벤질, 티엔일 및 피리딜은 -F, -Cl, -RX22, -OH 및 -ORX22로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 각각의 -RX22는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, -J1 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우,
페닐, 벤질, 티엔일 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
-RX2, -CH2CF3, -S(=O)2RX2 및 -C(=O)RX2로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서,
각각의 페닐, 벤질, 티엔일 및 피리딜은 -F, -Cl, -RX22, -OH 및 -ORX22로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되며, 각각의 -RX22는 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이고;
각각의 -RX2는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, -J1 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우,
페닐로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
-RX2로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서,
각각의 페닐은 -F, -Cl, -RX22, -OH 및 -ORX22로부터 선택되는 1 이상의 기로 임의 치환되고, 각각의 -RX22는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
각각의 -RX2는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우,
-F, -OH, -ORX2, -RX2, -CF3, -CN, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
-RX2, -S(=O)2RX2 및 -C(=O)RX2로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 -RX2는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우,
-F, -OH, -ORX2 및 -RX2로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
-RX2, -S(=O)2RX2 및 -C(=O)RX2로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 -RX2는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우,
-F 및 -RX2로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
-RX2로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기;
로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각각의 -RX2는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우, 포화 지방족 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 각각의 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 -J1, -J2, -J3 및 -J4 상의 치환기로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, -J1 상의 임의의 치환기는, 존재하는 경우, "특정 실시양태의 예"라는 제목 하에 기재된 화합물에 나타낸 -J1 상의 치환기로부터 독립적으로 선택된다.
작용기 - R P
일 실시양태에서, 각각의 -RP는 독립적으로 -RQ, -RR 또는 -RL-RR이다.
일 실시양태에서, 각각의 -RP는 독립적으로 -RQ이다.
일 실시양태에서, 각각의 -RP는 독립적으로 -RR 또는 -RL-RR이다.
일 실시양태에서, 각각의 -RP는 독립적으로 -RR이다.
작용기 - R Q
일 실시양태에서, 각각의 -RQ는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이고, 예를 들어 1 이상의 불소 원자로 임의 치환된다.
일 실시양태에서, 각각의 -RQ는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
작용기 - R R
일 실시양태에서, 각각의 -RR은 독립적으로 페닐, 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일 또는 피리다진일이고,
Figure 112010063655358-pct00052
으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
여기서, 각각의 -RK1은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
작용기 - R L -
일 실시양태에서, 각각의 -RL-은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬렌이다.
일 실시양태에서, 각각의 -RL-은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 3알킬렌이다.
일 실시양태에서, 각각의 -RL-은 독립적으로 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는　-CH2CH2CH2CH2-이다.
일 실시양태에서, 각각의 -RL-은 독립적으로 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
일 실시양태에서, 각각의 -RL-은 독립적으로 -CH2-이다.
작용기 - R M
일 실시양태에서, 각각의 -RM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제피노 또는 디아제피노이고,
-F, -RK2, -OH, -ORK2, -OCF3 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 탄소상; 및, 존재하는 경우,
-C(=O)RK2, -RK2, -C(=O)Ph, -S(=O)2RK2, -S(=O)2Ph, -S(=O)2NH2,
-S(=O)2NHRK2, -S(=O)2NRK2 2 및 -S(=O)2NHPh
로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 질소상에서 임의로 치환되고;
여기서, 각각의 -RK2는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
분자량
일 실시양태에서, AMTP 화합물은 분자량이 232 내지 1200이다.
일 실시양태에서, 범위의 맨 아래는 235, 240, 250, 275, 300 또는 350이다.
일 실시양태에서, 범위의 맨 위는 1100, 1000, 900, 800, 700 또는 600이다.
일 실시양태에서, 범위는 240 내지 600이다.
조합
전술한 실시양태들의 각각의 조합 및 모든 양립 가능한 조합은, 각각의 조합 및 모든 조합이 개별적으로 명확하게 인용된 것처럼, 본원에 분명하게 개시된다.
특정 실시양태의 예
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00053
Figure 112010063655358-pct00054
Figure 112010063655358-pct00055
Figure 112010063655358-pct00056
Figure 112010063655358-pct00057
Figure 112010063655358-pct00058
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00059
Figure 112010063655358-pct00060
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00061
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00062
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00063
Figure 112010063655358-pct00064
Figure 112010063655358-pct00065
Figure 112010063655358-pct00066
Figure 112010063655358-pct00067
Figure 112010063655358-pct00068
Figure 112010063655358-pct00069
Figure 112010063655358-pct00070
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00071
Figure 112010063655358-pct00072
Figure 112010063655358-pct00073
Figure 112010063655358-pct00074
Figure 112010063655358-pct00075
일 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된다:
Figure 112010063655358-pct00076
실질적으로 정제된 형태
본 발명의 일 측면은 실질적으로 정제한 형태 및 실질적으로 오염원이 없는 형태의 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음)에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 실질적으로 정제된 형태이고/이거나 실질적으로 오염원이 없는 형태이다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 순도가 50 중량% 이상, 예를 들어 60 중량% 이상, 예를 들어 70 중량% 이상, 예를 들어 80 중량% 이상, 예를 들어 90 중량% 이상, 예를 들어 95 중량% 이상, 예를 들어 97 중량% 이상, 예를 들어 98 중량% 이상, 예를 들어 99 중량% 이상인 실질적으로 정제된 형태이다.
달리 명시하지 않는 한, 실질적으로 정제된 형태는 임의의 입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태의 화합물을 가리킨다. 일 실시양태에서, 실실적으로 정제된 형태는 입체이성질체의 혼합물, 즉, 다른 화합물에 대해 정제된 것을 가리킨다. 일 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 입체이성질체, 예를 들어 광학적으로 순수한 입체이성질체를 가리킨다. 일 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상이성질체의 혼합물을 가리킨다. 일 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상이성질체의 등몰의 혼합물 (즉, 라세미 혼합물, 라세미체)을 가리킨다. 일 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 거울상이성질체, 예를 들어 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 가리킨다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 오염원이 50 중량% 이하, 예를 들어 40 중량% 이하, 예를 들어 30 중량% 이하, 예를 들어 20 중량% 이하, 예를 들어 10 중량% 이하, 예를 들어 5 중량% 이하, 예를 들어 3 중량% 이하, 예를 들어 2 중량% 이하, 예를 들어 1 중량% 이하인 실질적으로 오염원이 없는 형태이다.
달리 명시되지 않는 한, 상기 오염원은 다른 화합물, 즉, 입체이성질체 또는 거울상이성질체가 아닌 다른 화합물을 가리킨다. 일 실시양태에서, 상기 오염원은 다른 화합물 및 다른 입체이성질체를 가리킨다. 일 실시양태에서, 상기 오염원은 다른 화합물 및 다른 거울상이성질체를 가리킨다.
일 실시양태에서, 상기 화합물은 광학 순도가 60% 이상(즉, 몰 기준으로 화합물의 60%가 목적하는 입체이성질체 또는 거울상이성질체이고, 40%가 목적하지않은 입체이성질체(들) 또는 거울상이성질체임), 예를 들어 70% 이상, 예를 들어 80% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 97% 이상, 예를 들어 98% 이상, 예를 들어 99% 이상인 실질적으로 정제된 형태이다.
이성질체
소정의 화합물은 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태; 동등(syn)- 및 반대(anti)-형태; 향사- 및 배사-형태; α- 및 β-형태; 축 및 수평 형태; 보트-, 의자-, 꼬인-, 봉투- 및, 반의자-형태; 및 이들의 조합을 포함하나 이에 국한되지 않는, 1 이상의 특정한 기하이성질체 형태, 광학이성질체 형태, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태, 에피머 형태, 위축 형태, 입체이성질체 형태, 토토머 형태, 형태이성질체 형태 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 이하 총괄하여 "이성질체" (또는 "이성질체 형태")라고 한다.
특별히 배제되는 토토머 형태에 대해 하기에서 기술한 바를 제외하고, 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "이성질체"로부터 구조 (또는 구조상) 이성질체 (즉,　단지 공간상 원자의 위치가 다른 것이 아닌 원자 사이의 연결이 다른 이성질체)는 배제된다. 예를 들어, 메톡시작용기, -OCH3에 대한 인용을 그것의 구조 이성질체인 히드록시메틸작용기, -CH2OH에 대한 인용으로 이해해서는 안된다. 마찬가지로, 오르토-클로로페닐에 대한 인용을 그것의 구조 이성질체인 메타-클로로페닐에 대한 인용으로 이해해서는 안된다. 하지만, 일정 부류의 구조에 대한 인용은 그 부류 내에 포함되는 구조적 이성질체 형태를 포함할 수 있다(예를 들어,　C1 - 7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함).
상기 배제는, 예컨대, 하기의 토토머 쌍: 케토/엔올 (하기 설명), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔에티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로에서와 같은 토토머 형태, 예를 들어 케토-, 엔올- 및 에놀레이트-형태에 관한 것은 아니다.
Figure 112010063655358-pct00077
용어 "이성질체"에 1 이상의 동위원소 치환을 가진 화합물은 특별히 포함된다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O을 비롯한 임의의 동원원소 형태일 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 인용은 그것의 혼합물 (예, 라세미 혼합물)을 비롯한 상기의 이성질체 형태를 모두 포함한다. 상기의 이성질체 형태의 제조 (예, 비대칭 합성) 및 분리 (예, 분별 결정화 및 크로마토그래프 방법)는 당업계에 공지되어 있거나 또는 본원에 기재된 방법 또는 공지된 방식에서 공지된 방법에 의해 쉽게 달성된다.
염
화합물의 대응 염, 예를 들어 약학적으로 허용되는 염을 제조하고, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge et al ., 1977, "Pharmacetically Acceptable Salt", J.　 Pharm . Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다.
예를 들어, 상기 화합물이 음이온이거나 또는 음이온인 작용기 (예, -COOH는 -COO-일 수 있음)인 경우, 염은 적당한 양이온과 형성될 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예는, 이에 국한되는 것은 아니지만, Na+ 및 K+과 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +과 같은 알칼리 토류 양이온, 및 Al+3과 같은 기타 양이온을 포함한다. 적당한 유기 양이온의 예는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)를 포함한다. 몇몇 적당한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메트아민으로부터 유도된 것들뿐 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산이다. 흔한 사급 암모늄 이온은 N(CH3)4 +이다.
상기 화합물이 양이온이거나 또는 양이온이 될 수 있는 작용기 (예, -NH2는 -NH3 +일 수 있음)인 경우, 염은 적당한 음이온과 형성될 수 있다. 적당한 무기 음이온의 예는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 하기의 무기산: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유도된 것들을 포함한다.
적당한 유기 음이온의 예는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 유기산: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠포술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팔모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 및 발레산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적당한 고분자 유기 음이온의 예는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 고분자산: 타닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 유도된 것들을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 인용은 그것의 염 형태를 또한 포함한다.
수화물 및 용매화물
화합물의 해당 용매화물을 제조하고, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에서 사용한 용어 "용매화물"은 통상적인 의미로 용질의 복합체 (예, 화합물, 화합물의 염) 및 용매로 가리킨다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편리하게 수화물, 예를 들어 모노-수화물, 디-수화물, 트리-수화물 등을 가리킬 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 인용은 또한 그것의 용매화물 및 수화물 형태를 포함한다.
화학적으로 보호된 형태
화학적으로 보호된 형태의 화합물을 제조하고, 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 본원에서 통상적인 화학적 의미로 사용되고, 하나 이상의 반응성 작용기가 특정 조건 (예, pH, 온도, 방사, 용매 등) 하의 목적하지 않은 화학적 반응으로부터 보호된 화합물에 관한 것이다. 실제로, 그렇지 않은 경우 반응성이 있는 작용기를 특정 조건 하에 가역적으로 미반응성 작용기로 만들기 위해 잘 공지된 화합 방법을 적용한다. 화학적으로 보호된 형태에서, 1 이상의 반응성 작용기는 또는 보호하는 작용기 (가려진 또는 가리는 작용기 또는 차단된 또는 차단하는 작용기)의 형태이다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 비보호된 반응성 작용기에 관여하는 반응을 보호된 작용기에 영향을 미치지 않고 수행할 수 있다; 보호하는 작용기는 일반적으로 분자의 나머지 부분에 실질적인 영향 없이 후속 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Protective Grous in Organic Synthesis (T.　Green and P.　Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006)] 참고.
"보호하는", "차단하는" 또는 "가리는" 매우 다양한 방법은 유기 합성에서 널리 사용되고 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 조건에서 둘 다 반응성인 2개의 상이한 반응성 작용기를 가진 화합물은 작용기 중 하나를 "보호된" 것으로 만들어 특정 조건 하에 반응성이 없도록 유도될 수 있고; 그렇게 보호되면, 화합물은 효과적으로 단지 하나의 반응성 작용기를 가진 반응물로서 이용될 수 있다. 목적하는 반응 (다른 작용기와 관련)이 완료된 후, 보호된 작용기는 그것의 본래 작용성으로 "탈보호"될 수 있다.
예를 들어, 히드록시 기는 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R), 예를 들어, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸) 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 알데히드 또는 케톤 기는 각각 아세탈 (R-CH(OR)2) 또는 케탈 (R2C(OR)2)로서 보호될 수 있고, 카르보닐작용기 (>C=O)는 예를 들어 1급 알코올과의 반응에 의해 디에테르 (>C(OR)2)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재하에 대용량의 물을 사용한 가수분해에 의해 쉽게 재생된다.
예를 들어, 아민작용기는 예컨대 아미드 (-NRCO-R) 또는 우레탄 (-NRCO-OR)으로서, 예컨대 메틸 아미드 (-NHCO-CH3); 벤질옥시 아미드 (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드 (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드 (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오렌일메톡시 아미드 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드 (-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드 (-NH-Alloc)로서, 2(-페닐술포닐)에틸옥시 아미드 (-NH-Psec)로서; 또는 적당한 경우에 (예, 시클릭 아민), 니트록시드 라디칼 (>N-Oㆍ)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 카르복실산 기는 에스테르, 예컨대 C1 - 7알킬 에스테르 (예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1 - 7할로알킬 에스테르 (예, C1 - 7트리할로알킬 에스테르); 트리C1 - 7알킬실릴-C1 - 7알킬 에스테르; 또는 C5 - 20아릴-C1 -7알킬 에스테르 (예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드, 예컨대 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 티올 기는 티오에테르 (-SR), 예컨대 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르 (-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
프로드럭
프로드럭 형태의 화합물을 제조하고, 정제하고/하거나, 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이 용어 "프로드럭"은 (예, 생체내에서) 대사되어 소정의 활성 화합물을 산출하는 화합물에 관한 것이다. 전형적으로, 프로드럭은 비활성이거나 소정의 활성 화합물보다 활성이 약하나 취급, 투여 또는 신진대사 특성에서 장점을 제공한다.
예를 들어, 몇몇 프로드럭은 활성 화합물의 에스테르 (예, 생리학적으로 허용가능한 신진대사에 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 기 (-C(=O)OR)는 제거되어 활성 드럭을 산출한다. 그러한 에스테르는 예를 들어 모체 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 작용기를 보호하고 필요에 따라 탈보호하기에 앞서 적당하게 모체 화합물의 임의의 카르복실산 기 (-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해 형성될 수 있다.
또한, 몇몇 프로드럭은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물 또는 추가 화학 반응에서 활성 화합물을 산출하는 화합물을 산출한다 (예를 들어, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등). 예를 들어, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 결합체이거나 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
화학 합성
본 발명의 AMTP 화합물의 화학 합성을 위한 몇 가지 방법들이 본원에 기재되어 있다. 이러한 방법들 및/또는 잘 공지된 다른 방법들은 본 발명의 범주 내에서 추가적인 화합물의 합성을 촉진하기 위해 공지된 방법에서 변경 및/또는 조정될 수 있다.
조성물
본 발명의 일 측면은 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음), 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 첨가제를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음), 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 첨가제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물 (예, 약학 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.
용도
본원에 기재된 AMTP 화합물은 예를 들어, 본원에 기재된 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)의 억제에 의해 개선되는 장애 (예, 질환)의 치료에 유용하다.
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β- HSD1 )을 억제하는 방법에서의 용도
본 발명의 일 측면은 세포에 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음)의 유효량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 생체외 또는 생체내 세포에서 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제하는 방법에 관한 것이다.
11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 억제를 결정하는 적당한 측정법은 본원에 기재되어 있고/있거나 당업계에 공지되어 있다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 생체외에서 수행된다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 생체내에서 수행된다.
일 실시양태에서, 상기 AMTP 화합물은 약학적으로 허용되는 조성물의 형태로 제공된다.
지방질, 폐, 위장 (예, 창자, 결장), 가슴 (유방), 난소, 전립선, 간 (간의), 신장 (신장의), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 비롯한 임의의 유형의 세포가 치료될 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
당업자라면 후보 화합물이 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제하는지 아닌지를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 적당한 측정법은 본원에 기재되어 있다.
예를 들어, 생체외에서 자랄 수 있는 세포의 샘플 및 화합물을 상기 세포와 접촉시키고, 그들 세포에 대한 상기 화합물의 효과를 관찰하였다. "효과"의 예로서, 상기 세포의 형태적 상태 (예, 살아있거나 죽었거나 등)가 결정될 수 있다. 상기 세포에 대한 영향력을 가하는 화합물이 관찰되는 경우, 이는 동일한 세포 유형의 세포를 가진 환자를 치료하는 방법에서 화합물의 효능에 대한 예상 또는 진단 표시로서 이용될 수 있다.
치료 방법에서의 용도
본 발명의 또 다른 일 측면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음)에 관한 것이다.
약제 제조에서의 용도
본 발명의 또 다른 일 측면은 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음)의 사용에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 상기 약제는 AMTP 화합물을 포함한다.
치료 방법
본 발명의 또 다른 일 측면은 치료적 유효량의 AMTP　화합물 (본원에 기재됨)을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
치료되는 장애 - 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 장애
일 실시양태 (예, 치료 방법에서의 용도, 약제의 제조에서의 용도, 치료 방법)에서, 상기 치료는 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 type　1의 억제에 의해 개선되는 장애 (예, 질환)의 치료 또는 예방이다.
치료되는 장애 - 11β- HSD1 등의 상승 조절을 특징으로 하는 장애
일 실시양태 (예, 치료 방법에서의 용도, 약제의 제조에서의 용도, 치료 방법)에서, 상기 치료는 11β-HSD1의 상승 조절; 글루코코르티코이드 수용기 중재 경로의 상승 조절; PEPCK 농도 증가; 과량의 글루코코르티코이드 및 인슐린 저항성에 관한 다른 생화학적 표시 중 1 이상을 특징으로 하는 장애 (예, 질환)의 치료 또는 예방이다.
치료되는 장애
일 실시양태 (예, 치료 방법에서의 용도, 약제의 제조에서의 용도, 치료 방법)에서, 상기 치료는 하기의 것들 중 1 이상의 치료 또는 예방이다:
(1) 쿠싱 증후군;
(2) 제2형 당뇨병 및 내당능 장애(impaired glucose tolerance);
(3) 근긴장성 이영양증, 프라더 윌리(Prader Willi), 지방 이영양증, 위장형 당뇨병(gastrointestinal diabetets) 등의 인슐린 저항성 증후군;
(4) 비만 및 과체중(being overweight);
(5) 지질 장애;
(6) 죽상동맥경화증 및 심근 경색 및 말초 혈관 질환을 비롯한 그 죽상동맹경화증의 후유증;
(7) 대사 증후군;
(8) 지방간염/지방간;
(9) 제2형 당뇨병, 당불내성 및 노화에서, 및 정신병적 장애 및 전-정신분열증(pre-schizophrenia)에서의 인지 장애;
(10) 알츠하이머병, 다경색 치매, 루이 소체 치매, (피크병을 비롯한) 전두측두엽성 치매, 진행성 핵상 마비, 코르사코프 증후군, 빈스완거병, HIV 관련 치매, 크로이츠펠트 야콥병(CJD), 다발성 경화증, 운동 뉴런 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 니만-피크병 C형, 정상압 수두증 및 다운 증후군과 같은 치매;
(11) 경도 인지 장애(인지 장애, 치매는 아님);
(12) 췌장 질환에서의 β-세포 기능 장애;
(13) 녹내장;
(14) 불안;
(15) 우울증 및 다른 정동 장애; 정형(멜랑콜리형) 및 비정형 우울증; 기분변조; 분만후 우울증; 양극성 정동 장애; 약물유발성 정동 장애; 불안; 외상후 스트레스 장애; 공황; 공포증;
(16) 섬망 및 급성 혼란 상태;
(17) 염증성 질환;
(18) 골다공증;
(19) 심근 경색, 예를 들어, 심근 경색 후 좌심실 기능 장애 예방; 및
(20) 졸중(stroke), 예를 들어, 심혈관 사고 후 일과성 뉴런 손실을 제한.
일 실시양태 (예, 치료 방법에서의 용도, 약제의 제조에서의 용도, 치료 방법)에서, 상기 치료는 상기 치료는 하기의 것들 중 1 이상의 치료 또는 예방이다:
(1) 과혈당증;
(2) 당불내성 및 내당능 장애;
(3) 인슐린 저항성;
(4) 과지질혈증;
(5) 과트라이글리세라이드혈증;
(6) 과콜레스테롤혈증;
(7) 낮은 HDL 수치;
(8) 높은 LDL 수치;
(9) 혈관 재협착증;
(10) 복부 비만;
(11) 신경변성 질환;
(12) 망막병증;
(13) 신경병증;
(14) 고혈압; 또는
(15) 인슐린 저항성이 구성요소인 다른 질환.
일 실시양태 (예, 치료 방법에서의 용도, 약제의 제조에서의 용도, 치료 방법)에서, 상기 치료는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 피부 질환, 류마티스성 관절염 및 다른 관절병증, 염증성 장질환, 및 거대세포 동맥염/류마티스성 다발성 근육통과 같은 염증성 질환을 치료하는 데 사용되는 글루코코티코이드의 부작용의 치료 또는 예방이다.
일 실시양태 (예, 치료 방법에서의 용도, 약제의 제조에서의 용도, 치료 방법)에서, 상기 치료는 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 장애, 및 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애 및 심혈관 장애, 예컨대 허혈성(관상 동맥) 심장 질환을 비롯한 그 관련 장애를 포함하는 대사 증후군의 치료 또는 예방이다.
일 실시양태 (예, 치료 방법에서의 용도, 약제의 제조에서의 용도, 치료 방법)에서, 상기 치료는 알츠하이머병을 비롯한 경도 인지 장애 및 조기 치매와 같은 CNS 장애 (예, CNS 질환)의 치료 또는 예방이다.
치료
본원에서 사용한 바와 같이, 장애를 치료하는 맥락에서 용어 "치료"는 일반적으로 인간 또는 동물 (예, 수의학적 적용에서)의 치료 및 요법에 관한 것으로, 이는 어떤 목적하는 치료적 효과, 예를 들어, 장애의 진행 억제가 달성되고, 진행 속도 감소, 진행 속도 중지, 장애 증상의 개선, 장애의 개선, 장애의 치료를 포함한다. 예방 수단으로의 치료 (즉, 예방)도 또한 포함된다. 예를 들어, 장애가 아직 발병되지 않았으나 장애를 일으킬 위험이 있는 환자에게 사용하는 것은 용어 "치료"에 포함된다.
예를 들어, 치료는 대사 증후군의 예방, 대사 증후군의 발생률 감소, 대사 증후군의 증상 완화 등을 포함한다.
본원에서 사용한 용어 "치료적 유효량"은 몇몇 소정의 치료 효과를 산출하는 데 효과적이고 소정의 치료 처방에 따라 투여할 때 합리적인 이점/위험 비율이 적합한 화합물 또는 물질, 조성물 또는 화합물을 포함하는 투여 형태의 양에 관한 것이다.
병행 치료
용어 "치료"는 2 이상의 치료 또는 요법, 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 병행하는 치료 또는 요법의 병행을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 기재한 화합물은 또한 요법과 병행하여, 예를 들어 다른 제제와 결합하여 사용될 수 있다. 치료 및 요법의 예로는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 화학 요법 [예를 들어, 드럭, 항체(예, 면역 요법으로), 프로드럭 (예를 들어, 광역학적 요법, GDEPT, ADEPT 등으로서)을 비롯한 활성제제의 투여]; 수술; 방사선 요법; 광역학적 요법; 유전자 요법; 및 식이 조절이 있다.
본 발명의 일 측면은, 하기에 기술한 1 이상의 (예, 1, 2, 3, 4 등) 부가적인 치료 제제와 배합한 본원에서 기재한 화합물에 관한 것이다.
특정 배합은 의사가 자신의 통상적인 일반 지식 및 당업자에게 공지된 투약 방식에 의해 임의로 하는 것이다.
상기 제제 (즉, 본원에 기재한 화합물에 1 이상의 다른 제제를 합한 것)는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있고, 개별적으로 다양한 투약 스케줄로 상이한 경로를 통해 투여할 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여하는 경우, 제제는 가까운 간격 (예, 5∼10 분 이상) 또는 더 긴 간격 (예, 1, 2, 3, 4 또는 더 긴 시간 또는 필요로 하는 훨씬 더 긴 기간)으로 투여할 수 있고, 정확한 투약 방식은 치료 제제의 특성에 적합하게 할 수 있다.
상기 제제 (즉, 본원에 기재한 화합물에 1 이상의 다른 제제를 합한 것)는 단일 투약 형식으로 함께 조제될 수 있거나 또는 선택적으로, 개별적인 제제는 따로 조제되어 그것의 사용 설명서가 동봉된 키트의 형태로 함께 존재할 수 있다.
본원에서 기재한 AMTP 화합물을 사용한 치료와 공동 투여/병행투여할 수 있는 부가적인 제제/요법의 예는 하기에 기재된 것들을 포함한다:
(1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
(2) 인슐린 민감화제 (예를 들어 PPAR-γ 작용제; PPAR-α 작용제; PPAR-σ/γ 이중 작용제; 비구아니드);
(3) 인크레틴 및 인크레틴 모방체;
(4) 술포닐우레아 및 다른 인슐린 분비촉진제;
(5) 글루코시다제 억제제;
(6) 글루카곤 수용기 길항제;
(7) GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-수용기 작용제;
(8) GIP, GIP 모방체 및 GIP 수용기 작용제;
(9) PACAP, PACAP 모방체 및 PACAP 수용기 3 작용제;
(10) 간의 글루코오스 방출을 억제하는 제제 (메트포르민 등);
(11) 장으로부터 글루코오스의 흡수를 감소하도록 한 제제 (아카보즈 등);
(12) 포스포티로신 포스포타제 1B 억제제;
(13) 글루코오스 6-포스포타제 억제제;
(14) 글루코키나제 활성제;
(15) 글리코겐 포스포릴라제 억제제;
(16) 프룩토오스 1,6-비포스파타제 억제제;
(17) 글루타민:프룩토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 억제제;
(18) 항비만 제제 (오릴스타트, 시부트라민, 펜플루라민, 펜터민, 덱스펜플루라민, 칸나비노이드 CB1 수용기 길항제 또는 리모노반트, 그렐린 길항제, 옥신토모듈린, 신경 펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, 5-HT1B 수용기 작용제, 5-HT2C 수용기 작용제, 5-HT1B /2C 수용기 이중 작용제, 멜라노코르틴 수용체 작용기 및, 멜라닌 농축 호르몬 수용기 길항제와 같은 반대 작용제를 포함);
(19) 항이상지혈증 제제 (HMG-CoA 환원효소 억제제, PPAR-σ 작용제, PPAR-α/γ 이중 작용제, 담즙산 결합제, 회장 담즙산 흡수 억제제, 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 에스테르 트랜스퍼 단백질 억제제, 니코틴닐 알코올 및 이의 유사체 및, 항산화제를 포함);
(20) 항염증성 제제 (아스피린과 같은 비스테로이드성 항염증성 드럭; 및 히드로코르티손 및 덱사메타손과 같은 스테로이드성 항염증성 제제를 포함);
(21) 항고혈압 제제 (에테놀올 및 인데랄 등의 β-차단제; 니페디핀 등의 칼슘 길항제; 리시노프릴, 아프토프릴 및 캡토프릴과 같은 ACE 억제제; 칸데사르탄, 로사르탄 및 실렉세틸 등의 안지오텐신 수용체 길항제; 퓨로세미드 및 벤즈티아지드 등의 이뇨 제제; α-길항제; 클로니딘, 메틸 도파 및 인다파마이드 등의 중앙 작용 제제; 및 하이드라라진 등의 혈관확장제 포함);
(22) 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (시타글립틴 및 삭사글립틴 등);
(23) 아세틸콜린에스테라제 억제제 (돈제필 히드로클로라이드, 리바스티그민 및 갈란타민 포함);
(24) NMDA 수용기 차단제 (메만틴 히드로클로라이드 포함);
(25) 히스타민 H3 길항제;
(26) 5-HT6 수용기 길항제;
(27) α7 수용기 작용제; 및
(28) γ-분비효소 조절자 (타렌플루빌 포함).
기타 용도
본원에 기재된 AMTP 화합물은 또한 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1) 등을 억제하기 위한 세포 배양 첨가물로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 AMTP 화합물은 또한, 예를 들어 후보자 숙주가 논의중인 화합물을 사용한 치료에 의해 혜택받기 쉬운지 아닌지를 결정하기 위한 생체내 측정법의 일부로서 이용될 수 있다.
본원에 기재된 AMTP 화합물은 또한, 예를 들어 다른 활성 화합물, 다른 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1) 억제제 등을 규명하기 위한 측정법에서 기준으로서 사용될 수 있다.
키트
본 발명의 일 측면은 (a)　예를 들어, 바람직하게 적당한 용기에 제공되고/되거나 적당하게 포장된 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음) 또는 AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음)을 포함하는 조성물; 및 (b)　사용 설명서, 예를 들어 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법에 대한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
지침서는 또한 활성 성분이 적당한 치료인 징후의 목록을 포함할 수도 있다.
투여 경로
AMTP 화합물 또는 AMTP 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신으로/말초적으로 또는 국소적으로 (즉, 소정의 작용 부위에서) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다.
투여 경로는, 이에 국한되는 것은 아니지만, 경구 (예를 들어, 섭취에 의해); 볼; 혀밑; 경피 (예를 들어, 패취, 반창고 등에 의해); 점막관통 (예를 들어, 패취, 반창고 등에 의해); 비내 (예를 들어, 코 분사에 의해); 눈 (예를 들어, 점안에 의해); 폐 (예를 들어, 흡입 또는 흡입제 요법을 사용하여, 예를 들어 에어로졸을 통해, 예를 들어 입 또는 코를 통해); 직장 (예를 들어, 좌약 또는 관장에 의해); 질 (예를 들어, 질 좌약에 의해); 비경구 (예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추 강내, 척수내, 협막내, 협막하, 안와하, 복강내, 기관내, 표피, 관절내, 지주막하 및, 흉골내를 포함한 주사에 의해; 보급 또는 저장소, 예를 들어, 피하 또는 근육 내의 임플란트에 의해)를 포함한다.
대상/환자
대상/환자는 척색동물, 척추동물, 포유동물, 태반이 있는 포유동물, 유대목 동물 (예,　캥거루, 윔뱃), 설치류 (예,　기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥣과 (예, 마우스), 토끼목 포유동물 (예, 토끼), 조류 (예, 새), 갯과 (예, 개), 고양잇과 (예,　고양이), 말과 (예, 말), 돼지과 (예, 돼지), 양과 (예, 양), 솟과 (예, 암소), 영장류, 유인원 (예, 원숭이 또는 유인원), 원숭이 (예, 마모셋, 개코원숭이), 유인원 (예, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다.
더욱이, 상기 대상/환자는 임의의 그것의 성장 형태, 예를 들어 태아일 수 있다.
바람직한 일 실시양태에서, 상기 대상/환자는 인간이다.
제형
AMTP 화합물을 단독 투여하는 것이 가능하지만, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충제, 보존료, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 표면활성제 (예, 습윤제), 가리움제, 착색제, 향신제 및, 감미제를 포함하나 이에 국한되지는 않는, 당업자에게 공지된 1 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분과 함께, AMTP 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음)을 포함하는 약학 제형으로서 존재하는 것이 더 바람직하다. 상기 제형은 기타 작용제, 예를 들어 다른 치료제 또는 예방제를 더 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 전술한 약학 조성물, 및 당업자에게 공지된 1 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분들, 예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등과, 본원에 기재된 1 이상의 AMTP 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 별개의 단위 (예, 터블릿 등)로서 조제하는 경우, 각각의 단위는 정해진 양 (투여량)의 화합물을 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 사운드 의학 판단의 범주 내에서, (예, 인간) 과도한 독성, 과민증, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 이점/위험 비율이 적절한 당해의 대상의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적당한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투약 형태 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 제형의 다른 성분들과 양립가능하다는 의미에서 "허용되는"이 되어야 한다.
적당한 담체, 희석제, 부형제 등은 약학 기준 본문, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 그러한 방법은 1 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 화합물을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 화합물을 담체 (예, 액성 담체, 미분 고형물 담체 등)와 균일하고 친밀하게 결합시키고, 그 다음 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
제형은 빠른 방출(rapid release) 또는 느린 방출(slow release); 즉각적인 방출(immediate release), 지연된 방출(delayed release), 때에 맞는 방출(timed release) 또는 지속적인 방출(sustained release); 또는 이들의 조합을 위해 제조될 수 있다.
제형은 적절하게 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액 (예,　수성, 비수성), 에멀션 (예,　물 중 오일, 오일 중 물), 영약, 시럽, 연약, 구세액, 드롭스, 터블릿 (예, 코팅 터블릿을 포함), 입자, 분말, 마름모꼴 캔디, 빨아먹는 캔디, 캡슐 (예, 경질 및 연질의 젤라틴 캡슐 포함), 교갑, 알약, 앰플, 1 회분, 좌약, 질 좌약, 틴크제, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 분무, 미스트 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
제형은 1 이상의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분 (예를 들어, 침투, 삼투 및, 흡수 증진제)과 함께 스며드는 패취, 접착용 반창고, 밴드, 드레싱 등으로서 적절하게 제공될 수 있다. 제형은 또한 적절하게 보급 또는 저장소의 형태로 제공될 수 있다.
화합물은 1 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분에 용해되거나, 현탁되거나 또는 그 성분과 혼합될 수 있다. 상기 화합물은 리포솜 또는 화합물, 예를 들어, 혈액 구성요소 또는 1 이상의 기관을 표적으로 디자인된 다른 미세입자로 존재할 수 있다.
경구 투여 (예, 섭취에 의해)에 적당한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액 (예,　수성, 비수성), 에멀션 (예,　물 중 오일, 오일 중 물), 영약, 시럽, 연약, 터블릿, 입자, 분말, 캡슐, 교갑, 알약, 앰플, 1 회분을 포함한다.
볼 투여에 적당한 제형은 구세액, 마름모꼴 캔디, 빨아먹는 캔디뿐 아니라 패취, 접착용 반창고, 보급 및, 저장소를 포함한다. 마름모꼴 캔디는 전형적으로 향의 기초가 되는 화합물, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함한다. 빨아먹는 캔디는 전형적으로 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 등의 비활성 메트릭스 내에 화합물을 포함한다. 구세액은 전형적으로 적당한 액상 담체에 화합물을 포함한다.
설하 투여에 적당한 제형은 터블릿, 마름모꼴 캔디, 빨아먹는 캔디, 캡슐 및 알약을 포함한다.
경구 점막관통 투여에 적당한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액 (예,　수성, 비수성), 에멀션 (예,　물 중 오일, 오일 중 물), 구세액, 마름모꼴 캔디, 빨아먹는 캔디뿐 아니라 패취, 접착용 반창고, 보급 및 저장소를 포함한다.
비경구 점막관통 투여에 적당한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액 (예,　수성, 비수성), 에멀션 (예,　물 중 오일, 오일 중 물), 좌약, 질좌약, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일뿐 아니라 패취, 접착용 반창고, 보급 및 저장소를 포함한다.
경피 투여에 적당한 제형은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션 및 오일뿐 아니라 패취, 접착용 반창고, 밴드, 드레싱, 보급 및 저장소를 포함한다.
터블릿은 선택적으로 1 이상의 보조 성분과 함께 통상적인 방법, 예를 들어 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 터블릿은 선택적으로 1 이상의 결합제 (예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트래거캔스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충전제 또는 희석제 (예, 락토오스, 미결정성 셀룰로오스, 칼슘 수소 포스페이트); 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카); 붕괴제 (예, 나트륨 전분 글리코레이트, 가교 포비돈, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스); 표면활성제 또는 분산제 또는 습윤제 (예, 소듐 라우릴 설페이트); 보존제 (예, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산); 향신제, 향기 증진제 및 감미제와 혼합된 분말 또는 미립자 등의 흐름이 자유로운 형태의 화합물을 적당한 기기에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 터블릿을 비활성 액체 희석제와 수분이 있는 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기기에서 성형하여 제조할 수 있다. 터블릿은 선택적으로 코팅되거나 기록될 수 있고,소정의 방출 프로파일을 제공하는 비를 다양화하는 데 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하는, 화합물의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다. 터블릿은 선택적으로 예를 들어 방출에 영향을 주기 위해, 예를 들어 장 코팅을 위해, 위 이외의 창자 부분에서의 방출을 제공하기 위해 코팅하여 제공될 수 있다.
연고는 전형적으로 화합물 및 파라핀 또는 수용성 연고 기재로부터 제조된다.
크림은 전형적으로 화합물 및 물 중 오일 크림 기재로부터 제조된다. 목적하는 경우에, 크림 기재의 수 층은 예를 들어, 약 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉, 2 이상의 히드록실 기를 가지는 알코올 (예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 2 이상의 히드록실 기 및 이의 혼합물)을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 화합물이 피부 또는 다른 영향을 미치는 부분으로의 화합물 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함한다. 그러한 피부 침투 증진제의 예로는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체가 있다.
에멀션은 전형적으로 화합물 및 오일 층으로부터 제조되는데, 상기 오일 층은 단지 유화제 (달리 에멀전트로도 공지됨)를 포함할 수 있거나, 또는 그것은 지방 또는 오일과 1 이상의 유화제의 혼합물 또는 지방 및 오일 둘 다와 1 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정제(들)가 있거나 없는 유화제(들)는 소위 에멀션화 왁스를 구성하고, 오일 및/또는 지방을 함께 가지는 왁스는 크림 제형의 오일 분산 층을 형성하는 소위 에멀션화 연고 기재를 구성한다.
적당한 에멀전트 및 에멀션 안정제로는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 케토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트가 있다. 제형에 적당한 오일 또는 지방의 선택은 소정의 성형 특성을 달성하는 것을 기초로 하는데, 이는 약학적 에멀션 제형으로 사용되기 쉬운 대부분의 오일에서 화합물의 용해도는 매우 느릴 수 있기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 관 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위한 적당한 농도인 비지성, 비염색성이면서 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 측쇄의 1 염기성 또는 2 염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP으로 공지된 측쇄 에스테르의 혼합이 사용될 수 있고, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이것들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다. 선택적으로, 녹는점이 높은 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
비내 투여에 적당한 제형은, 담체가 액체인 경우, 예를 들어 코 분무, 점비액, 또는 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함하는 분무기에 의한 에어로졸 투여가 있다.
비내 투여에 적당한 제형은, 담체가 고체인 경우, 예를 들어 코담배를 피우는 방식으로, 즉, 코 근처에서 분말의 용기를 열어 코 통로를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예컨대, 약 20 내지 약 500 미크론 범위의 입자 크기를 가지는 거친 분말로서 존재하는 것들을 포함한다.
폐 투여 (예, 흡입 또는 흡입제 요법)에 적당한 제형은 적당한 압축 가스, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스의 사용으로 압축 팩으로부터 분사되는 에어로졸로 존재하는 것들을 포함한다.
안구 투여에 적당한 제형은 화합물을 적당한 담체, 특히 화합물에 대해 수성 용매에 현탁시킨 점안액을 포함한다.
직장 투여에 적당한 제형은 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올, 예컨대, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적당한 기재를 가진 좌약; 또는 관장에 의한 치료용 용액 또는 현탁액으로서 존재할 수 있다.
질 투여에 적당한 제형은 화합물 외에도 당업계에서 적당하다고 알려진 담체를 함유하는 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여 (예, 주사에 의한 투여)에 적당한 제형은 화합물이 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 달리 제공되는 (예, 리포솜 또는 다른 수성 또는 비수성, 등장성, 발열원이 없는 멸균 액체 (예, 용액, 현탁액)을 포함한다. 이러한 액체는 추가로 상기 제형을 의도된 대상의 혈액 (또는 다른 관련 체액)과 등장성을 부여하는 다른 약학적으로 허용되는 성분, 예컨대 항산화제, 완충제, 보존제, 안정제, 세균 발육 저지제, 현탁제, 농조화제 및 용질을 함유할 수 있다. 부형제의 예로는, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다. 상기의 제형으로 사용하기에 적당한 등장성 담체의 예로는 소듐 클로라이드 주사, 링거액 또는 유산화 링거 주사가 있다. 전형적으로, 액체 중 화합물의 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 10 ㎍/ml, 예를 들어 약 10　ng/ml 내지 약 1　㎍/ml이다. 상기 제형은 1회분 용량 또는 다회분 용량 밀봉된 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 사용하기 직전에 주사하기 위한 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가를 필요로 하는 냉동 건조된 (동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 미립자 및 터블릿으로부터 제조될 수 있다.
투여량
AMTP 화합물 및 이 AMTP 화합물을 포함하는 조성물의 적당한 투여량은 환자 대 환자로 달라질 수 있음을 당업자라면 이해할 것이다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 어떠한 위험 또는 해로운 부작용에 대해 치료적 효과의 정도를 견줘보는 것을 포함한다. 선택된 투여량 수준은, 이에 국한되는 것은 아니지만, 특정 AMTP 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, AMTP 화합물의 분비 속도, 치료의 지속기간, 다른 드럭, 화합물 및/또는 혼합하여 사용되는 물질, 장애의 경중, 환자의 종, 성별, 나이, 체중, 상태, 전반적인 건강상태 및 이전 진료 기록을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. AMTP 화합물의 양 및 투여 경로는 근본적으로 내과의, 수의 또는 임상의의 재량에 따르지만, 일반적으로 상기 투여량은 작용 부위에서 국부적인 농도 변화를 달성하여 상당히 유해하거나 해로운 부작용을 일으키지 않고 소정의 효과를 달성하도록 선택된다.
투여는 치료 과정에 걸쳐 단일 용량으로, 연속적으로 또는 (예를 들어, 적당한 간격으로 투여량을 나누어) 간헐적으로 실시할 수 있다. 가장 효과적인 투여 방법 및 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 요법에 사용되는 제형, 요법의 목적, 치료할 표적 세포 및 치료 대상에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 또는 복합 투여는 치료하는 내과의, 수의 또는 임상의에 의해 선택되는 용량 수준 및 방식으로 수행될 수 있다.
일반적으로, AMTP 화합물의 적당한 용량은, 하루에 치료 대상의 체중 ㎏ 당 약 10　㎍ 내지 약 250　mg (보다 일반적으로는 약 100 ㎍ 내지 약 25 mg) 범위이다. 상기 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 등인 경우, 투여되는 양은 모체 화합물을 기초로 계산하므로 사용되는 실제 중량은 비례적으로 증가된다.
실시예
후술하는 실시예는 단지 본 발명을 예를 들어 설명하기 위해 제공되는 것으로, 본원에 기술된 바에 의해 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 아니다.
분석법 1:
시스템은 1525 LC 펌프와 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18　100　x　3.0　mm 컬럼이 구비된 워터스(Waters) LC 시스템으로 되어 있다. 측정은 마이크로매스 플랫폼 LCT 비행시간형 질량 분석계(전기분무, 양이온), 254　nm에서의 워터스 UV2488 이중 파장 UV 검출기 및 세덱스(Sedex) ELS 85 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산. 유량 1　mL/분: 구배: 0-1　분 5%　B; 1-15　분 5-95%　B; 15-20　분 95%　B; 20-22　분 95-5%　B; 22-25　분 95%　B.
분석법 2:
시스템은 휴렛 패커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템 및 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5　㎛ C18　100　x　3.0　mm 컬럼으로 이루어져 있다. 측정은 마이크로매스 ZQ 사중극자 전기분무(양이온 및 음이온), 254　nm에서의 UV 검출기 및 세덱스 ELS 85 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산. 유량 1　mL/분: 구배: 0-1　분 5%　B; 1-15　분 5-95%　B; 15-20　분 95%　B; 20-22　분　95-5%　B; 22-25　분 95%　B.
분석법 3:
시스템은 워터스 HPLC 및 질량 분석계 시스템 및 애질런트 스칼라(Agilent Scalar) 5　㎛ C18　50　x　4.6　mm 컬럼으로 이루어져 있다. 측정은 전기분무 이온화 원 (양이온 또는 음이온), 254　nm 및 215 nm에서의 UV 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산. 유량 2.5　mL/분: 구배: 0-0.1　분 5%　B; 0.1-5분 5-95%B; 5-5.5분 95%　B; 5.5-5.6　분 95%　B, 3.5　mL/분으로 유량 증가; 5.6-6.6 95%　B; 6.6-6.75　분 95-5%　B; 6.75-6.9　분 5%　B; 6.9-7　분 5%　B, 2.5　mL/분으로 유량 감소.
분석법 4:
시스템은 휴렛 패커드 HP1100 LC 시스템 및 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3　㎛ C18 30　x　4.6　mm 컬럼으로 이루어져 있다. 측정은 워터스 플랫폼 LC 사중극자 질량 분석계 (양이온 및 음이온), UV 다이오드 배열 검출기 및 세덱스 ELS 85 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하여다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 1% 포름산. 유량 2　mL/분: 구배: 0-0.5　분 5%　B; 0.5-4.5　분 5-95%　B; 4.5-5.5　분 95%　B; 5.5-6　분 95-5%　B.
분석법 5:
시스템은 HPLC 시스템 및 치랄팩(ChiralPak) IA 5　㎛ 250　x　21.2　mm 컬럼으로 이루어졌다. 측정은 254　nm에서의 UV 검출기로 달성하였다. 사용한 등용매 이동상은 하기 본문에서 인용하였다. 유량 1　mL/분.
분석법 6:
시스템은 UV 다이오드 배열 검출기 및 자동 샘플 주입기가 구비되고 루나 3 ㎛ C18(2) 30 x 4.6　mm 컬럼 또는 동등물을 이용하는 휴렛 패커드 1050 LC 시스템에 연결된 피니간(Finnigan) AQA 단일 사중극자 질량 분석계로 이루어져 있다. 분석계는 양이온 방식으로 작동되는 전기분무 원을 갖췄다. 별도의 측정은 세덱스 65 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1 % 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산. 유량 2 mL/분: 구배 0-0.5 분 5% B; 0.5-4.5 분 5-95% B; 4.5-5.5 95% B; 5.5-6.0 분 95-5% B.
분석법 7:
시스템은 다이오드 배열 검출기 및 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18(2) 30 x 4.6　mm 컬럼 또는 동등물을 갖춘 100 포지션 자동 샘플 주입기가 구비된 휴렛 패커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼 LC 사중극자 질량 분석계로 이루어져 있다. 분석계는 양이온 및 음이온 방식으로 작동되는 전기분무 원을 갖췄다. 별도의 측정은 세덱스 65 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1 % 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산. 유량 2 mL/분: 구배 0-0.5 분 5% B; 0.5-4.5 분 5-95% B; 4.5-5.5 95% B; 5.5-6.0 분 95-5% B.
분석법 8:
시스템은 워터스 996 다이오드 배열 검출기가 구비된 워터스 1525 LC 시스템과 연결된 워터스 플랫폼 ZMD 사중극자 질량 분석계로 이루어져 있다. 샘플 주입은 루나 3 미크론 C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 또는 동등물을 갖춘 워터스 2700 자동 샘플 주입기로 했다. 분석계는 양이온 및 음이온 방식으로 작동되는 전기분무 원을 갖췄다. 별도의 측정은 세덱스 65 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1 % 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산. 유량 2 mL/분: 구배 0-0.5 분 5% B; 0.5-4.5 분 5-95% B; 4.5-5.5 95% B; 5.5-6.0 분 95-5% B.
분석법 9:
시스템은 UV 다이오드 배열 검출기 및 자동 샘플 주입기가 구비되고 루나 3 ㎛ C18(2) 30 x 4.6　mm 컬럼 또는 동등물을 이용하는 휴렛 패커드 1050 LC 시스템에 연결된 피니간 AQA 단일 사중극자 질량 분석계로 이루어져 있다. 분석계는 양이온 방식으로 작동되는 전기분무 원을 갖췄다. 별도의 측정은 세덱스 65 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1 % 포름산 수용액, 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 포름산. 유량 2 mL/분: 구배 0-0.5 분 5% B; 0.5-4.5 분 5-95% B; 4.5-5.5 95% B; 5.5-6.0 분 95-5% B.
분석법 10:
시스템은 휴렛 패커드 HP1100 LC 시스템 및 히긴스 클리페우스 5　㎛ C18　100　x　3.0　mm 컬럼으로 이루어졌다. 측정은 마이크로매스 ZQ 사중극자 전기분무 (양이온 및 음이온), 254　nm에서의 UV 검출기 및 세덱스 ELS 85 증기화 광산란 검출기를 이용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: 메탄올 중 0.1% 포름산. 유량 1　mL/분: 구배: 0-1　분 15%　B; 1-13　분 15-95%　B; 13-20　분 95%　B; 20-22　min　95-15%　B; 22-25　분 15%　B.
약어:
HATU = (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로-포스페이트).
DCM = 디클로로메탄.
IMS = 공업용 변성 알코올.
THF = 테트라히드로푸란.
DIPEA = 디이소프로필에틸아민.
DMF = 디메틸포름아미드.
HCl = 염산.
TFA = 트리플루오로아세트산.
헤르만 촉매 = 트랜스-디-μ-아세토비스[2-(디-o-토릴포스피노)벤질]-디팔라듐　(II).
tBuONO = t-부틸니트라이트.
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트.
NCS = N-클로로숙신이미드.
NBS = N-브로모숙신이미드.
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오리드.
TBDMSCl = t-부틸디메틸실릴 클로라이드.
DME = 1,2-디메톡시에탄.
DEA = 디에틸아민.
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드.히드로클로라이드.
DAST = (디에틸아미노)황 트리플루오리드.
디AD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트.
TBAB = 테트라부틸 암모늄 브로마이드.
R.T. = 체류 시간.
SM = 출발 물질.
s = 단일항.
d = 이중항.
t = 삼중항.
m = 다중항.
q = 사중항.
화합물은 Autonom을 이용하여 명명하였다.
키랄 중심을 포함하는 화합물은 달리 언급하지 않는 한 라세미 혼합물로서 제조하였다.
재료
데카히드로퀴놀린 (시스-거울상이성질체 둘 다 및 트랜스-거울상이성질체 둘 다를 함유한 혼합물)은 시그마 알드리치사에서 입수하였다.
단일 시스-데카히드로퀴놀린 거울상이성질체는 문헌[Amat et al., 2006, Chem. Eur. J., Vol. 12, No. 30, pp. 7872-7881]에 기재된 방법을 이용하여 3-(2-옥소-시클로헥실)-프로피온산과 (R)-(-)-2-페닐글리시놀 또는 3-(2-옥소-시클로헥실)-프로피온산과 (S)-(+)-2-페닐글리시놀로부터 제조하였다.
데카히드로퀴놀릴 아미드를 함유한 화합물은:
(a) 시스-부분입체이성질체의 혼합물 (시스 이성질체라 함)
또는
(b) 키랄 보조물 전술한 방법을 이용하고 키랄 보조물로서 (S)-(+)-2-페닐글리시놀을 사용하여 제조되는 시스-데카히드로퀴놀린의 단일 거울상이성질체 (DHQ [CIS-S]라 함) 또는
(c) 키랄 보조물 전술한 방법을 이용하고 키랄 보조물로서 (R)-(-)-2-페닐글리시놀을 사용하여 제조되는 시스-데카히드로퀴놀린의 단일 거울상이성질체 (DHQ [CIS-R]이라 함).
키랄 보조물로서 (S)-(+)-2-페닐글리시놀을 사용하여 시스-데카히드로퀴놀린의 단일 거울상이성질체 (DHQ [CIS-S])가 제조되거나 또는 대부분 (4aS,8aS)-데카히드로퀴놀린으로 예상된다.
키랄 보조물로서 (R)-(-)-2-페닐글리시놀을 사용하여 시스-데카히드로퀴놀린의 단일 거울상이성질체 (DHQ [CIS-R])가 제조되거나 또는 대부분 (4aR,8aR)-데카히드로퀴놀린으로 예상된다.
티오펜-3-카르복실산을, HATU를 사용하여 데카히드로퀴놀린의 시스-이성질체 둘 다 및 트랜스-이성질체 둘 다를 과량으로 함유하는 혼합물에 결합시킬 때, 시스-데카히드로퀴놀린과 형성된 아미드가 주요 생성물인 것으로 관찰되었다. 시스-부분입체 이성질체 (시스 이성질체라 함)의 혼합물로 이루어진 데카히드로퀴놀릴 아미드는 이 방법으로 이용하여 제조하였다.
2-페닐 피페리딘 아미드를 함유하는 소정의 화합물은 (S)-(+)-2-페닐글리시놀 또는 (R)-(-)2-페닐글리시놀 중 하나로부터 단일 거울상이성질체로서 제조하였다.
키랄 보조물로서 (S)-(+)-2-페닐글리시놀을 사용하여 단일 거울상이성질체가 제조되거나 또는 대부분 (R)-2-페닐 피페리딘으로 예상된다.
키랄 보조물로서 (R)-(-)-2-페닐글리시놀을 사용하여 단일 거울상이성질체가 제조되거나 또는 대부분 (S)-2-페닐 피페리딘으로 예상된다.
합성 1
5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00078
2-아미노-5-페닐 티오펜-3-카르복실 에틸 에스테르를 Hwang et al., 2001에 기재된 방법에 따라 제조하였다. t-부틸니트라이트 (1.6　mL, 13.3　mmol) 및 무수 염화구리(II) (25　mmol)를 IMS (100　mL)에 용해시켰다. 여기에 2-아미노-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (6.9　mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 염화암모늄 수용액 (2　mL)으로 켄칭시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 슬러리를 DCM과 물 사이에서 나누었다. 유기 용액을 분리시켜 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.7 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ8.0 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
합성 2
2-클로로-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00079
에틸-2-페닐티오펜-4-카르복실레이트 (0.5　g, 2.15　mmol)를 아세트산 (5　mL)에 용해시켰다. N-클로로숙신이미드 (2.17　mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 상기 반응을 진공 하에 농축시키고, 시클로헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.44　g). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.5 (d, 2H), 7.4-7.25 (m, 4H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
합성 3
2-클로로-5-페닐-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00080
2-클로로-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.44　g, 1.65　mmol)를 1　M NaOH (3　mL)과 에탄올 (2　mL)의 용액에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 10 분간 마이크로파를 방사하여 100℃까지 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 나누었다. 수용액을 1　M　HCl으로 산성화시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 추가로 추출하였다. 혼합 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 디에틸 에테르를 사용하여 가루로 만들고, 여과하여 표제 화합물을 얻었다 (0.17 g). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.6 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 3H).
합성 4
(2-클로로-5-페닐-티오펜-3-일)-(피롤리딘-1-일)-메탄온 (AA-38)
Figure 112010063655358-pct00081
2-클로로-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 (28　mg, 0.11　mmol)을 DMF (1　mL)에 용해시켰다. DIPEA (0.22　mmol), HATU (0.11　mmol) 및 피롤리딘 (0.11　mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1　N 염산 사이에서 나누었다. 유기 용액을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 물 (0.1% 포름산) 중 50%-90% 아세토니트릴로 용리시키는 분취용 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐서 잔여물을 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (81　mg). LCMS m/z 292.10 [M+H]+ R.T. = 11.27 분 (분석법 1)
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.5 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 1.9 (m, 4H).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112010063655358-pct00082
합성 5
(2-클로로-5-페닐-티오펜-3-일)-[1,4]옥사제판-4-일-메탄온 (AA-42)
Figure 112010063655358-pct00083
DCM (1　mL/100　mg SM) 중 2-클로로-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 (1　당량)의 용액에 EDC (1.5　당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5 분간 실온에서 교반한 후, [1,4]옥사제판 (1.2　당량)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물 (1　mL/100　mg SM)을 첨가하고, 유기 층을 분리, 건조 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소-헥산)로 정제하였다. LCMS m/z 322 [M+H]+ R.T. = 3.34 분 (분석법 3).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112010063655358-pct00084
Figure 112010063655358-pct00085
합성 6
2-브로모-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00086
아세트산 (10　mL) 중 에틸-2-페닐티오펜-4-카르복실레이트 (6.83　mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.22　g, 6.83　mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물은 시클로헥산 중 0%-10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.2 g). LCMS m/z 312.52 [M+H]+ R.T. = 4.55 분 (분석법 5).
합성 7
2-브로모-5-페닐-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00087
물 (2　mL) 중 수산화칼륨 (0.65　g, 11.6　mmol)을 IMS (6　mL) 중 2-브로모-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3.9　mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르와 물 사이에서 나누었다. 1　N 염산을 사용하여 수 층을 산성화시켜 pH 7로 하고, 추가로 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.96 g, 87%). LCMS m/z 281.97 [M-H]- R.T. = 3.64 분 (분석법 5).
합성 8
(2-브로모-5-페닐-티오펜-3-일)-피페리딘-1-일-메탄온 (AA-47)
Figure 112010063655358-pct00088
2-브로모-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 (0.99　g, 3.5　mmol)을 DMF (20　mL)에 용해시켰다. DIPEA (7.0　mmol), HATU (3.5　mmol) 및 피페리딘 (3.5　mmol)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1　N 염산 사이에서 나우었다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 물 (0.1% 포름산) 중 50%-90% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐 추가 정제한 고형물을 얻었다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시킨 후 냉동 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (95 mg). LCMS m/z 350.07 [M+H]+ R.T. = 12.57 분 (분석법 1). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.50 (d, 1 H), 7.40 (t, 2 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 3.7 (m, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 1.7 (m, 4 H), 1.6 (m, 2 H).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112010063655358-pct00089
합성 9
(2-메틸-5-페닐-티오펜-3-일)-피페리딘-1-일-메탄온 (AA-28)
Figure 112010063655358-pct00090
디메톡시에탄 (1　mL) 및 IMS (1　mL) 중의 트리메틸보록신 (0.93　mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐 (II) (0.03　mmol) 및 탄산세슘 (0.93　mmol)의 교반 현탁액에 2-브로모-5-페닐-티오펜-3-일)-피페리딘-1-일-메탄온 (110　mg, 0.31　mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 마이크로 방사를 이용하여 150℃까지 가열한 후, 에틸 아세테이트와 1　N 염산 사이에서 나누었다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 물 (0.1% 포름산) 중 50%-90% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고 냉동 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (5　mg). LCMS m/z 286.16 [M+H]+ R.T. = 11.82 분 (분석법 1). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.50 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 3.7 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 1.7 (m, 4 H), 1.5 (m, 2 H).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112010063655358-pct00091
합성 10
3-(아제판-1-카르보닐)-5-페닐-티오펜-2-카르보니트릴 (AA-51)
Figure 112010063655358-pct00092
아제판-1-일-(2-브로모-5-페닐-티오펜-3-일)-메탄온 (109　mg, 0.30　mmol)을 DMF (2　mL)에 용해시켰다. 시안화아연 (0.30　mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.15　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 5% 티오황산나트륨 수용액 및 10% 탄산칼륨 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용매를 분리하여 증발시켰다. 잔여물은 물 (0.1% 포름산) 중 50%-90% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고 냉동 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (16 mg). LCMS m/z 311.10 [M+H]+ R.T. = 11.43 분 (분석법 2). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.60 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 3.75 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 1.9 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 6H).
합성 11
5-페닐-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00093
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (2.07　g, 10　mmol)을 디메톡시에탄 (15　mL) 및 에탄올 (15　mL)에 용해시켰다. 페닐 붕산 (14mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐(II) (0.5　mmol) 및 탄산세슘 (14　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 1　N 염산으로 씻어주고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시켜서 여과하고 용매를 증발시켜 연갈색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 203.20 [M-H]- R.T. = 3.23 분 (분석법 5).
합성 12
1-[4-(5-페닐-티오펜-3-카르보닐)-[1,4]디아제판-1-일]-에탄온 (AA-27)
Figure 112010063655358-pct00094
5-페닐-티오펜-3-카르복실산 (0.1　g, 0.5　mmol)을 DMF (3　mL)에 용해시켰다. 1-[1,4]디아제판-1-일-에탄온 (0.5　mmol), DIPEA (1.5　mmol) 및 HATU (0.5　mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20　mL)를 첨가하고, 유기 용액을 1　N 염산으로 씻어주고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물은 물 (0.1% 포름산) 중 70%-90% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고 냉동 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (28　mg). LCMS m/z 329.20 [M+H]+ R.T. = 8.20 분 (분석법 1). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.6 (m, 2H), 7.55-7.3 (m, 5H), 3.9-3.5 (m, 8H), 2.1 (s, 3H), 2.0-1.3.2 (m, 2H).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다,
Figure 112010063655358-pct00095
합성 13
(2-메틸-피페리딘-1-일)-(5-페닐-티오펜-3-일)-메탄온 (AA-14)
Figure 112010063655358-pct00096
DCM (1　mL/100　mg SM) 중 5-페닐-티오펜-3-카르복실산 (1　당량)의 용액에EDC (1.5　당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5 분간 교반한 후 2-메틸 피페리딘 (1.2　당량)을 첨가하고, 그 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물 (1　mL/100　mg SM)을 첨가하고, 유기 층을 분리하여 건조하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하였다. LCMS m/z 286 [M+H]+ R.T. = 3.85 분 (분석법 3).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다,
Figure 112010063655358-pct00097
합성 14
(5-페닐-티오펜-3-일)-피롤리딘-1-일-메탄온 (AA-01)
Figure 112010063655358-pct00098
DCM (1　mL/100　mg) 중 5-페닐-티오펜-3-카르복실산 (1 당량)의 용액에 옥사릴 클로라이드 (1.5 당량) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 미정제 산 염화물을 얻었다. 미정제 산 염화물을 DCM (1　mL/100　mg)에 용해시키고, DCM 중 아민 (1.2　당량) 및 트리에틸아민 (1.5　당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하였다. LCMS m/z 258 [M+H]+ R.T. = 2.97 분 (분석법 3).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다
Figure 112010063655358-pct00099
합성 15
(5-브로모-티오펜-3-일)-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112010063655358-pct00100
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (150　mg, 0.72　mmol)을 DMF (3　mL)에 용해시켰다. DIPEA (2.16　mmol), HATU (0.72　mmol) 및 피페리딘 (0.72　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누어 유기 용액을 분리하고 1　N 염산으로 씻어주고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중 0%-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (86　mg). LCMS m/z 273.97 [M+H]+ R.T. = 3.19 분 (분석법 5).
합성 16
[5-(2-클로로-페닐)티오펜-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온 (AA-13)
Figure 112010063655358-pct00101
(5-브로모-티오펜-3-일)-피페리딘-1-일-메탄온 (75　mg, 0.27　mmol)을 디메톡시에탄 (1　mL) 및 에탄올 (1　mL) 중에 용해시켰다. 2-클로로페닐붕산 (0.54　mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신] 디클로로팔라듐(II) (0.014　mmol) 및 탄산세슘 (0.41　mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 마이크로파 방사를 이용하여 140℃까지 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 씻어주고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 석유 에테르 중 0%-25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (48 mg). LCMS m/z 306.02 [M+H]+ R.T. = 11.48 분 (분석법 2). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.5 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 3.6 (m, 4 H), 1.7-1.5 (m, 6H).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112010063655358-pct00102
Figure 112010063655358-pct00103
하기의 중간체들을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112010063655358-pct00104
합성 17
N-메틸-4-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-티오펜-2-일]-벤즈아미드 (AA-11)
Figure 112010063655358-pct00105
DCM (5　mL) 및 옥사릴 클로라이드 (0.099　mL, 3　당량) 중에 4-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-티오펜-2-일]-벤조산을 녹이고, DMF를 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 잔여물을 DCM (5　mL) 중에 녹였다. 트리에틸아민 (0.106 mL, 2　당량)을 첨가한 후 메틸아민.HCl (28　mg, 1.1　당량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 증발시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다 (21.9 mg, 17%). LCMS m/z 329 [M+H]+ R.T. = 2.47 분 (분석법 3).
합성 18
피페리딘-1-일-(5-피리딘-2-일-티오펜-3-일)-메탄온 (EE-01)
Figure 112010063655358-pct00106
A 혼합물 of 피페리딘-1-일-(5-브로모-티오펜-3-일)-메탄온 (76　mg, 1　당량), 트리부틸(2-피리딜)주석 (0.102　mL, 1　당량) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.011　g, 0.1　당량)의 혼합물을 6 시간 동안 톨루엔 (1　mL) 중에 100℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다 (9.2 mg, 12%). LCMS m/z 273 [M+H]+ R.T. = 2.73 분 (분석법 3).
합성 19
[2-클로로-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온 (AA-31) 및 [2,4-디클로로-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온
Figure 112010063655358-pct00107
[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온 (164　mg, 0.54　mmol)을 아세트산 (3　mL)에 용해시켰다. N-클로로숙신이미드 (0.54　mmol)를 첨가하고 반응을 10 분간 마이크로파 방사를 이용하여 100℃까지 가열하였다. 반응 생성물을 물 (0.1%　포름산) 중 20%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 분리하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
[2-클로로-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온 (32 mg): LCMS m/z 339.99 [M+H]+ RT = 13.17 분 (분석법 2). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 3.75 (m, 2 H), 3.4 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 6H).
[2,4-디클로로-5-(4-클로로-페닐)-티오펜-3-일]-피페리딘-1-일-메탄온 (35 mg): LCMS m/z 375.95 [M+H]+ RT = 13.70 분 (분석법 2). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 7. 5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 6H).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112010063655358-pct00108
Figure 112010063655358-pct00109
합성 20
시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure 112010063655358-pct00110
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (0.44　g, 2.18　mmol)을 아세토니트릴 (3　mL) 및 데카히드로퀴놀린 (시스- 대 트랜스-이성질체의 3:2 혼합물; 2　mL)에 용해시킨 후, HATU (2.18　mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 시클로헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 시스-생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.63 g). LCMS m/z 330.36 [M+H]+ R.T. = 4.09 분 (분석법 5).
합성 21
(5-이미다졸-1-일-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (FF-06) (시스　이성질체)
Figure 112010063655358-pct00111
DME (1　mL) 중 탄산칼륨 (0.15　mmol), N,N'-디메틸에틸렌-디아민 (0.03　mmol), 이미다졸 (0.3　mmol) 및 요오드화구리(I) (0.03　mmol)의 용액에 시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (0.15　mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 90　시간 동안 120℃까지 가열한 후, DCM (5　mL)으로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기 용액을 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 연갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (26 mg). LCMS m/z 316.06 [M+H]+ RT = 6.44 분 (분석법 2).
합성 22
[5-(4H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (FF-09) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00112
DME (6　mL), IMS (2　mL) 및 물 (0.001　mL) 중 탄산세슘 (0.15　mmol), 4-피라졸붕산 (0.3　mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.03　mmol)의 용액에 시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온(0.15　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열한 후, 에틸 아세테이트 (5　mL)로 희석시키고 물로 씻어주었다. 유기 용액을 건조하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 연황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (10　mg). LCMS m/z 316.27 [M+H]+ RT = 9.34 분 (분석법 2).
합성 23
5-피리딘-4-일-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00113
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.26　mmol), 4-피리딜붕산 (5.26　mmol), 탄산세슘 (7.9　mmol) 및 팔라듐(0) 테트라키스-트리페닐포스핀 (0.53　mmol)을 물 (10　mL), IMS (20　mL) 및 DME (50　mL)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사를 이용하여 10 분간 140℃까지 가열한 후, 에테르 (100　mL) 및 물 (20　mL)을 첨가하였다. 유기 용액을 물로 씻어주고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔여물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 회색 고형물로서 표제 화합물 (0.035 g)을 얻었다. LCMS m/z 234.04 [M+H]+ R.T. = 2.10 분 (분석법 5).
합성 24
5-피리딘-4-일-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00114
5-피리딘-4-일-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.4　mmol)를 1　M 수산화나트륨 수용액 (4　mL) 및 IMS (5　mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 10 분간 130℃에서 가열하였다. 1　N 염산을 첨가하고, 생성되는 침전물을 여과에 의해 분리하여 물로 씻어주고 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.15　g). LCMS m/z 205.96 [M+H]+ R.T. = 1.51 분 (분석법 5).
합성 25
아제판-1-일-(5-피리딘-4-일-티오펜-3-일)-메탄온 (EE-06)
Figure 112010063655358-pct00115
5-피리딘-4-일-티오펜-3-카르복실산 (0.4　mmol)을 MeCN (2　mL)에 용해시켰다. 1-[1,4]디아제판-1-일-에탄온 (1.8　mmol), 및 HATU (0.4　mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. DCM (20 mL)을 첨가한 후, 유기 용액을 분리하고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물은 물 (0.1% 포름산) 중 10%-90% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 30 분에 걸쳐서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고 냉동 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (33 mg). LCMS m/z 287.09 [M+H]+ RT = 5.20 분 (분석법 2). 1H NMR (400 MHz, MeCN-d): δ 8.6 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다,
Figure 112010063655358-pct00116
합성 26
(5-브로모-티오펜-3-일)-(4,4-디메틸-아제판-1-일)-메탄온 (EE-16)
Figure 112010063655358-pct00117
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (0.5 g, 2.42 mmol), 4,4-디메틸-아제판 히드로클로라이드 (0.475 g, 2.91 mmol), 트리에틸아민 (1.01 mL, 7.25 mmol) 및 HATU (1.20 g, 3.16 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 혼합물 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 10-25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 (5-브로모-티오펜-3-일)-(4,4-디메틸-아제판-1-일)-메탄온 (0.55 g)을 얻었다.
이 물질 (0.27 g,　0.85 mmol)을, DME (6　mL), IMS (2　mL) 및 물 (1　mL) 중 탄산세슘 (0.414g, 1.27　mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.275 g,　0.94 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.098 g, 0.085　mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열한 후, 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중 10%, 20%, 33%, 50%, 75% 및 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 5 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.15 g). LCMS m/z 304.29 [M+H]+ R. T. = 9.05 분 (분석법 2).
합성 27
(4,4-디메틸-아제판-1-일)-{5-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-티오펜-3-일}-메탄온 (EE-21)
Figure 112010063655358-pct00118
(4,4-디메틸-아제판-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온(0.075 g, 0.25 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (44 mg, 0.32 mmol)을 첨가한 후 2-브로모에탄올 (27 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열한 후 염화암모늄을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후(×2), 유기 층을 염화리튬 (15% 수용액)으로 씻어주고 증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 10-66% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔여물을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고 냉동 건조하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.020 g). LCMS m/z 348.29 [M+H]+ R.T. = 8.62 분 (분석법 2).
합성 28
{5-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-티오펜-3-일}-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (FF-13)(시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00119
시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (0.217 g, 0.66　mmol)을, DME (6　mL), IMS (2　mL) 및 물 (1　mL) 중 탄산세슘 (0.32 g, 0.99 mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (0.203g, 0.725　mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (76 mg, 0.07　mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 주입하고, 마이크로 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열한 후 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 5 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 DCM 중 0-25% 디에틸 에테르를 사용하여 컬럼하여 {4-[4-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-티오펜-2-일]-피라졸-1-일}-아세트산 에틸 에스테르를 산출하였다 (164 mg). LCMS m/z 402.41 [M+H]+ R.T. = 3.91 분 (분석법 6).
이 물질의 일부 (0.054 g, 0.14 mmol)를 THF (1 mL)에 용해시키고, 붕수소화나트륨 (0.008 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물 72 시간 동안 교반한 후, HCl (1 M)로 처리하였다 (pH 4로 조정). 이 용액을 DCM으로 추출한 후(×3), 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물은 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐서 정제하고, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.018 g). LCMS m/z 360.27 [M+H]+ R.T. = 8.95 분 (분석법 2).
합성 29
(4,4-디메틸-아제판-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (EE-22)
Figure 112010063655358-pct00120
(5-브로모-티오펜-3-일)-(4,4-디메틸-아제판-1-일)-메탄온 (0.31 g,　0.99 mmol)을, 탄산세슘 (0.483g, 1.49　mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (0.28 g,　1.0 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (114 mg, 0.1　mmol)과 함께 DME (9　mL), IMS (2　mL) 및 물 (1　mL) 중에 녹이고, 용기에 아르곤을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열하고, 그 다음 물로 희석한 후 HCl로 희석하고(pH를 4로 조정), DCM로 추출하였다(×3). 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 그 다음 시클로헥산 중 100% 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트 중 5% 아세트산으로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔여물을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 목적 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 표제 화합물 얻었다 (0.015 g). LCMS m/z 362.24 [M+H]+ R.T. = 8.84 분 (분석법 2).
합성 30
{5-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-티오펜-3-일}-(옥타히드로-퀴놀린-1일)-메탄온 포르메이트 (FF-14) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00121
시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (0.06 g, 0.18　mmol)을, DME (2　mL), IMS (0.5　mL) 및 물 (0.25　mL) 중 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-모르폴린 (0.062 g, 0.2　mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.004 g, 0.01 mmol), 인산 칼륨 (0.047 g, 0.22 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.007 g, 0.008　mmol)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물에 아르곤을 주입한 후, 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고 DCM로 추출한 후(×2), 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (0.029 g). LCMS m/z 429.25 [M+H]+ R.T. = 7.03 분 (분석법 2).
합성 31
2-{4-[4-(4,4-디메틸-아제판-1-카르보닐)-티오펜-2-일]-피라졸-1-일}-N-메틸-아세트아미드 (EE-23)
Figure 112010063655358-pct00122
(4,4-디메틸-아제판-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온(0.052 g,　0.14 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시키고, DIPEA (32 ㎕, 0.19 mmol) 및 메틸아민 (2　M in THF, 94 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가한 후 HATU (0.066 g, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×3). 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.029 g). LCMS m/z 375.29 [M+H]+ R.T. = 8.49 분 (분석법 2).
합성 32
[5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (FF-15) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00123
시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (0.09 g, 0.27　mmol)을, DME (3　mL), IMS (0.6　mL) 및 물 (0.3　mL) 중의 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (62 mg, 0.3　mmol), 탄산세슘 (0.134 g, 0.41　mmol), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.031 g, 0.03　mmol)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 그 다음 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열한 후 추가량의 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.062 g), 탄산세슘 (0.067 g) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.031 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열한 후 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.062 g)을 첨가하고 20 분간 140℃에서 추가로 가열하였다. 추가량의 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.062 g), 탄산세슘 (0.097 g), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.031 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 최종 20 분간 140℃에서 가열한 후 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×3).
그 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 시클로헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 물 (0.1% 포름산) 중 5%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐 추가로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.027 g). LCMS m/z 330.30 [M+H]+ R.T. = 9.62 분 (분석법 2).
합성 33
(4,4-디메틸-아제판-1-일)-[5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (EE-24)
Figure 112010063655358-pct00124
(5-브로모-티오펜-3-일)-(4,4-디메틸-아제판-1-일)-메탄온 (0.105 g,　0.33 mmol)을, DME (3　mL), IMS 1　mL) 및 물 (0.5　mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (83 mg, 0.4　mmol), 탄산세슘 (0.150 g, 0.46　mmol), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.057 g, 0.05　mmol)을 탈기시킨 후 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열하였다. 추가량의 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.035 g), 탄산세슘 (0.054 g), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (19 mg)을 첨가하였다.
그 다음 상기 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열한 후 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×3). 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그 다음 물 (0.1% 포름산) 중 15%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 페닐 헥실 컬럼을 사용한 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐 추가 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조한 후 메탄올에 용액으로서 녹이고 건조시켜 무색 반고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.016 g). LCMS m/z 318.28 [M+H]+ R.T. = 9.29 분 (분석법 2).
합성 34
5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00125
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.193 g,　0.87 mmol)를, DME (10　mL), IMS (2　mL) 및 물 (1　mL) 중 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (0.2 g, 0.96　mmol), 탄산세슘 (0.424 g, 1.3　mmol), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.1 g, 0.09　mmol)과 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시킨 후 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열하였다.
상기 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였고(×3), 그 다음 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 시클로헥산 중 5-30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 5 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다 (0.163 g). LCMS m/z 223.24 [M+H]+ R.T. = 3.24 분 (분석법 6).
5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.163 g, 073 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 현탁시킨 후 수산화나트륨 (1 M, 0.95 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔여물을 HCl (1　N, 1.5 mL)에 녹여 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.084 g). LCMS m/z 209.15 [M+H]+ R.T. = 2.76 분 (분석법 6).
합성 35
[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-3-일]- 옥타히드로-퀴놀린-1-일-메탄온 (FF-18) (DHQ [CIS-S])
Figure 112010063655358-pct00126
5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.084 g, 0.40 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시킨 후, DIPEA (0.22 mL, 1.3 mmol) 및 시스-데카히드로-퀴놀린 히드로클로라이드 (DHQ [CIS-S]) (0.084 g, 0.48 mmol)를 첨가하고 HATU (0.182 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 그 다음 이 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.101 g). LCMS m/z 330.19 [M+H]+ R.T. = 10.43 분 (분석법 2).
합성 36
5-옥사졸-2-일-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00127
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.3 g,　1.35 mmol)를 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 2-트리부틸스탄닐 옥사졸 (0.311 mL, 1.48 mmol)을 첨가한 후 이 반응 혼합물에 질소를 주입시키고, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.14 g, 0.12　mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 100℃에서 가열하였다.
그 다음 이 혼합물을 증발시켜 잔여물을 펜탄 중 10-20% DCM으로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.105 g). LCMS m/z 210 [M+H]+ 및 251.23 [M+MeCN+H]+ R.T. = 3.03 분 (분석법 6).
합성 37
시스-옥타히드로-퀴놀린-1-일-(5-옥사졸-2-일-티오펜-3-일)-메탄온 (FF-19) (DHQ　[CIS-S])
Figure 112010063655358-pct00128
5-옥사졸-2-일-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.105 g, 0.50 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 현탁시킨 후, 수산화나트륨 (1 M, 0.603 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 추가량의 수산화나트륨 (1 M, 0.60 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔여물을 HCl (1　N, 1.5 mL)에 녹여 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 씻어주고 건조시켜 황갈색 고체로서 5-옥사졸-2-일-티오펜-3-카르복실산을 산출하였다 (0.072 g). 이 물질 (0.072 g, 0.37 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시키고, 그 다음 DIPEA (0.202 mL, 1.18 mmol) 및 시스-데카히드로-퀴놀린 히드로클로라이드 (DHQ [CIS-S]) (0.078 g, 0.44 mmol)를 첨가한 후 HATU (0.169 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 2 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.071 g)을 얻었다. LCMS m/z 317.18 [M+H]+ R.T. = 10.48 분 (분석법 2).
합성 38
5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00129
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.484 g, 2.19 mmol), 헥사부틸디주석 (1.99 mL, 3.95 mmol) 및 트리에틸아민 (7 mL)을 디옥산 (15 mL)에 용해시킨 후, 이 용액을 질소로 탈기시키고 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.152 g, 0.13　mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시킨 후 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 펜탄 중 2-10% DCM으로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 5-트리부틸스탄닐-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르를 산출하였다 (0.228 g).
이 물질 (0.225 g, 0.52 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고, 3-요오도-1-메틸-1H-피라졸 (0.119 g, 0.57 mmol)을 첨가한 후 이 반응 혼합물에 질소를 주입시키고 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.06 g, 0.05　mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2일 동안 115℃에서 가열한 후 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.076 g). LCMS m/z 223.01 [M+H]+ and R.T. = 3.04 분 (분석법 7).
합성 39
[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-3-일]-옥타히드로-퀴놀린-1-일-메탄온 (FF-20) (DHQ　[CIS-S])
Figure 112010063655358-pct00130
5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.076 g, 0.34 mmol)를 메탄올 (0.75 mL)에 현탁시킨 후 수산화나트륨 (1 M, 0.41 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가량의 수산화나트륨 (1 M, 0.41 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔여물을 HCl (1 N, 1.0 mL)에 녹여 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 물로 씻어주고 건조하여 회색 고형물로서 5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산을 산출하였다 (0.042 g).
이 물질 (0.042 g, 0.20 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시킨 다음, DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol) 및 시스-데카히드로-퀴놀린 히드로클로라이드 (DHQ [CIS-S]) (0.043 g, 0.24 mmol)을 첨가한 후 HATU (91 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×3). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 10-33% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.048 g). LCMS m/z 330.20 [M+H]+ R.T. = 10.40 분 (분석법 2).
합성 40
5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00131
요오드 (0.774 g, 3.0 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시킨 후 이소아밀 니트라이트 (0.682 mL, 5.1 mmol)를 첨가한 후, DCM (4 mL) 중의 용액으로서 3-아미노-5-메틸-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 2.54 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 다음 포화 티오황산나트륨 용액에 부었다. 층들을 분리하고 수층을 DCM으로 추출하였다(×3). 유기층을 소금물로 씻어주고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 펜탄 중 2-6% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물로서 3-요오드-5-메틸-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.13 g).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.10 g,　0.37 mmol)를 DME (3　mL), IMS (1　mL) 및 물 (0.5　mL)에 용해시키고, 3-요오드-5-메틸-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.125 g, 0.41　mmol)를 첨가한 후 탄산세슘 (0.18 g, 0.56　mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고 질소를 주입한 후 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.043 g, 0.04　mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 질소를 주입한 후 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열하였다. 혼합물 물로 희석시키고 DCM으로 추출한 후(×3) 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중 10-33% 에틸 아세테이트로 용리시키는 5 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 반고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.052　g). LCMS m/z 223.02 [M+H]+ R.T. = 2.93 분 (분석법 6).
합성 41
[5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-3-일]-옥타히드로-퀴놀린-1-일-메탄온 (FF-21) (DHQ [CIS-S])
Figure 112010063655358-pct00132
5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.052 g, 0.23 mmol)를 메탄올 (0.75 mL)에 현탁시킨 후, 수산화나트륨 (1 M, 0.70 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 증발시켜 잔여물을 HCl (1 N, 1.0 mL)에 녹였다. 생성된 미세 침전물, 5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-티오펜-3-카르복실산을 증발에 의해 수집하였다 (0.048 g).
이 물질 (0.048 g, 0.23 mmol)을 THF (1 mL)에 현탁시키고, 그 다음 DIPEA (0.126 mL, 0.74 mmol) 및 시스-데카히드로-퀴놀린 히드로클로라이드 (DHQ [CIS-S]) (0.049 g, 0.28 mmol)를 첨가한 후 HATU (0.105 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 이 잔여물을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.023 g). LCMS m/z 330.19 [M+H]+ R.T. = 10.01 분 (분석법 2).
합성 42
5-(2-브로모-아세틸)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00133

알루미늄 트리클로라이드 (4.26 g, 32.0 mmol)를 DCM (15 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 브로모아세틸 브로마이드 (1.78 mL, 20.4 mmol)를 DCM (7 mL) 중의 용액으로서 천천히 첨가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (2.89 g, 20.4 mmol)를 DCM (15 mL) 중의 용액으로서 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 데우면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, DCM(×2)으로 추출한 후, 유기물을 물로 씻어주고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 2:1의 펜탄: DCM 대 깨끗한 DCM으로 용리시키는 50 g의 실리카 II 카트리지 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (2.1 g). 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): δ 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
합성 43
[5-(1H-이미다졸-4-일)-티오펜-3-일]-옥타히드로-퀴놀린-1-일-메탄온 (FF-22) (DHQ　[CIS-S])
Figure 112010063655358-pct00134
5-(2-브로모-아세틸)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.4 g, 1.52 mmol)를 포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 이 관에 질소를 주입한 후 밀봉하였다. 상기 혼합물을 170℃에서 20 분간 가열하였다. 생성된 용액을 HCl (1 M) 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 씻어주었다. 유기층을 증발시킨 후 2:1의 펜탄:DCM 대 깨끗한 DCM으로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부산물인 5-옥사졸-4-일-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 얻었다 (0.049 g). LCMS m/z 251.35 [M+MeCN+H]+ R. T. = 3.07 분 (분석법　6).
수 층을 pH 8 (탄산수소나트륨을 사용)로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(×3). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 2:1의 시클로헥산:에틸 아세테이트 대 깨끗한 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회색 고형물로서 5-(1H-이미다졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다 (0.115 g). LCMS 1.73 m/z 250.35 (M + MeCN) (분석법 6).
이 물질 (0.115 g)을 IMS (1.5 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 (1 M, 1.66 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl (1 N, pH를 7로 조정)로 켄칭시킨 후, 농축시켜 연갈색 고형물로서 5-(1H-이미다졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산을 산출하였다 (0.212 g).
이 물질 (0.107 g, 0.55 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 그 다음 DIPEA (0.301 mL, 1.76 mmol)를 첨가한 후 시스-데카히드로-퀴놀린 히드로클로라이드 (DHQ [CIS-S]) (0.106 g, 0.60 mmol)를 첨가하고 HATU (0.251 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주말에 걸쳐 교반한 후 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.007 g). LCMS m/z 316.15 [M+H]+ R.T. = 6.49 분 (분석법 2).
합성 44
(4aS,8aS)-옥타히드로-퀴놀린-1-일-(5-옥사졸-4-일-티오펜-3-일)-메탄온 (FF-23) (DHQ　[CIS-S])
Figure 112010063655358-pct00135
5-옥사졸-4-일-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.049 g, 0.23 mmol)를 IMS (1 mL)에 현탁시키고, 수산화나트륨 (1 M, 0.35 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl (1 N, 0.35 mL)로 켄칭시키고, 그 다음 농축시키고 메탄올과 2차례 공비 혼합(azeotroping)하여 백색 고형물로서 5-옥사졸-4-일-티오펜-3-카르복실산을 얻었다 (0.045 g).
이 물질 (0.045 g, 0.23 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL)에 현탁시키고, 그 다음 DIPEA (0.126 mL, 0.74 mmol)를 첨가한 후 시스-데카히드로-퀴놀린 히드로클로라이드 (DHQ [CIS-S]) (0.045 g, 0.25 mmol)를 첨가하고 HATU (0.105 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기 하에 16 시간 교반하고, 그 다음 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×3). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.051 g). LCMS m/z 317.17 [M+H]+ R.T. = 10.45 분 (분석법 2).
합성 45
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00136
5-브로모-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.29 g,　5.84 mmol)를 DME (13.5 mL), IMS (4.5 mL) 및 물 (2 mL) and )에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.89 g, 6.43 mmol) 및 탄산세슘 (2.85 g, 8.77　mmol)을 첨가한 후 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.675 g, 5.84　mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 140℃에서 20　분간 가열하고 그 다음 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×3). 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 이 잔여물을 시클로헥산 중 10%―50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 백색의 응집 고형물로서 5-(1H-피라졸-4-일)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다 (0.728 g).
이 물질 (0.725 g, 3.49 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 (1 M 수용액, 8.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 추가로 0.25 당량의 수산화나트륨을 첨가하고 이 혼합물을 20 분간 교반하였다. HCl (1 N, 7 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 물에 녹여 산성화하고(pH 2), 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.5 g). LCMS m/z 236.30 (M + MeCN+H+). R.T. = 2.31 분 (분석법 6).
합성 46
(4,4-디메틸-피페리딘-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (EE-25)
Figure 112010063655358-pct00137
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.075　g, 0.39　mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.087 g, 0.58　mmol)를 DMF (3　mL)에 용해시킨 후, DIPEA (0.2g, 1.55　mmol) 및 HATU (0.175 g, 1.55　mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후 잔여물을 DCM에 용해시키고 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 증발에 의해 건조시켰다. 미정제 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (0.063 g). LCMS m/z 290.18 [M+H]+ R.T.=8.74 분 (분석법 2).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다. 몇몇 경우에, 반응 혼합물은 유기 용매로 추출하기 전에 1　N NaOH으로 교반하였다.
Figure 112010063655358-pct00138
Figure 112010063655358-pct00139
Figure 112010063655358-pct00140
Figure 112010063655358-pct00141
Figure 112010063655358-pct00142
(*) 물 (0.1% 포름산) 중 5%-98% 메탄올로 용리시키는 HPLC에 의해 정제
합성 47
4,4-디플루오로-아제판 트리플루오로아세테이트
Figure 112010063655358-pct00143
4-옥소-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.75 g, 3.52 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시킨 후 N2를 주입하고, DAST (1.14 g, 7.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 추가량의 DAST (0.5 mL)를 첨가하고 밤새 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 시트르산 (20 mL)으로 씻어준 후 용매를 건조 및 증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 2.5% 에틸 아세테이트로 용리시키는 10 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 4,4-디플루오로-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (0.57 g).
이 물질 (0.57 g)을 DCM (2.5 mL)에 용액시키고, TFA (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성된 오일을 데시케이터 40℃에서 건조시켜, EE-34의 합성에서 최근에 바로 사용했던 표제 화합물 (0.87 g)을 산출하였다.
합성 48
[1,4]디아제판-1-일-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온
Figure 112010063655358-pct00144
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.194　g, 1.0　mmol) 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 1.25　mmol)를 DMF (5　mL)에 용해시킨 후, DIPEA (0.387 g, 3.0　mmol) 및 HATU (0.46 g, 1.2　mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후 잔여물을 DCM에 용해시키고 물로 씻어주었다. 유기층을 0.5 M HCl로 씻어준 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 유기층을 증발시켰다. 미정제 물질은 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키는 10 g의 실리카 II 카트리지 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 4-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고형물로서 얻었다 (0.29 g). LCMS m/z 377.32 [M+H]+ R.T. = 3.00 분 (분석법 6).
이 물질 (0.29 g)을 DCM (2.5 mL)에 용해시키고, TFA (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성된 검을 SCX-2 카트리지 (5 g)에 통과시켜 유리 염기를 산출하고 이를 증발시켜 용매를 제거하고 고 진공 하에 고체화시켜서 표제 화합물을 얻었다 (0.145 g). LCMS m/z 277.27 [M+H]+ R.T. = 0.81 분 (분석법 6).
합성 49
(4-메탄술포닐-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (EE-28)
Figure 112010063655358-pct00145
[1,4]디아제판-1-일-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (0.075 g, 0.27 mmol)을 DCM (30 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.082 g, 0.82 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.038 g, 0.33 mmol)를 첨가하기 전에 얼음조에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔여물을 메탄올 (2.5 mL)에 녹이고 수산화나트륨 (1 M, 0.3 mL)으로 처리하였다. 1 시간 후, 용매를 제거하고 미정제 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하여 냉동 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.045 g). LCMS m/z 355.14 [M+H]+ R.T. = 5.95 분 (분석법 2).
합성 50
(옥타히드로-퀴녹살린-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 포르메이트 (FF-24) (시스　이성질체)
Figure 112010063655358-pct00146
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.080　g, 0.41　mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 그 다음 시스-옥타히드로-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.045 g, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.154 mL, 0.90 mmol)를 첨가한 후 HATU (0.187 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주말에 걸쳐 교반한 후 증발시켰다. 잔여물을 수산화나트륨 (1 N, 2 mL)에 녹이고, 10 분간 교반하였다. HCl (1 N, 5 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 SCX-2 카트리지 (5 g)에 적용하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 씻어준 후 2 N 메탄올 중 암모니아를 사용하여 용리시켜 보호된 물질과 비보호된 물질의 혼합물을 산출하였고, 이를 바로 사용하였다.
이 물질을 DCM (1.5 mL)에 용해시키고, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분간 교반한 후 증발시키고, 잔여물을 메탄올에 녹여 SCX-2 카트리지 (5 g)에 적용하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 씻어준 후 2 N 메탄올 중 암모니아를 사용하여 용리시키고, 생성물을 함유하는 분획을 증발시켰다. 생성물을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 추가 정제하고, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 냉동 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.037 g). LCMS m/z 317.18 [M+H]+ R.T. = 4.28 분 (분석법 2).
합성 51
시스-옥타히드로-벤조[1,4]옥사진
Figure 112010063655358-pct00147
시스-2-아미노-시클로헥사놀 히드로클로라이드 (0.50 g, 3.30 mmol)를 DCM (5 mL)에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.97 mL, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 주입하고, -10℃로 냉각시킨 후 클로로아세틸 클로라이드 (0.26 mL, 3.30 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반한 후 얼음조를 제거하였다. 교반은 45 분간 계속하고, 그 다음 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고 에틸 아세테이트 중 5% IPA로 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 갈색 오일로서 시스-2-클로로-N-2-히드록시-시클로헥실)-아세트아미드를 산출하였다 (0.495 g).
이 물질 (0.495 g, 2.57 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고, 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 113 mg, 2.83 mmol)을 주의하여 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반한 후 얼음조를 제거하였다. 교반은 30 분간 계속하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다(×3). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 1:1의 DCM:펜탄, 펜탄, DCM, DCM 중 2% 메탄올, DCM 중 4% 메탄올로 용리시키는 5 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 시스-헥사히드로-벤조[1,4]옥사진-3-온을 회색 발포체로서 얻었다 (0.224 g). LCMS m/z 197.20 [M+H+MeCN]+ R.T. = 2.01 분 (분석법 6).
수소화 알루미늄 리튬 (0.22 g, 5.79 mmol)을 THF (2 mL)에 현탁시키고, 여기에 THF (5 mL) 중 시스-헥사히드로-벤조[1,4]옥사진-3-온 (0.224 g, 1.45 mmol)의 용액을 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 그 다음 냉각시킨 후 물을 주의하여 첨가하였다. 생성된 백색 현탁물을 셀라이트®를 통해 여과시킨 후 농축시켰다. 잔여물을 5 g의 SCX-2 카트리지 상에 적용하고, 메탄올로 씻어준 후 메탄올 중 2 N 암모니아를 사용하여 용리시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.142 g). LCMS m/z 183.28 [M+H+MeCN]+ R.T. = 0.37 분 (분석법 6).
합성 52
(옥타히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (FF-25) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00148
시스-옥타히드로-벤조[1,4]옥사진 (0.080　g, 0.41　mmol)을 아세토니트릴 (1.8 mL) 중에 용해시키고, 그 다음 DIPEA (0.156 mL, 0.90 mmol) 및 옥타히드로-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.064 g, 0.45 mmol)를 첨가한 후 HATU (0.156 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후 증발시켰다. 잔여물을 수산화나트륨 (1 N, 2 mL)에 녹이고, 20 분간 교반한 후 HCl을 첨가하였다(1 N, pH를 2로 조정). 이 혼합물을 DCM(×3)으로 추출한 후, 유기층을 소금물로 씻어주고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 상기 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하고, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여 냉동 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.02 g). LCMS m/z 318.24 [M+H]+ R.T. = 7.64 분 (분석법 2).
합성 53
[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-옥타히드로-퀴녹살린-1-일]-메탄온 (FF-26) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00149
시스-데카히드로-퀴녹살린 (0.104 g, 0.74 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 0.015 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 트리플루오로-메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (0.137 g, 0.37 mmol)를 소량의 DMF에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 교반을 실온에서 1 시간 동안 계속한 후, 물질을 메탄올로 가볍게 씻어주고 10 g의 SCX-2 카트리지에 적용하였다. 이것을 메탄올로 씻어주고, 그 다음 메탄올 중 2 N 암모니아를 사용하여 용리시켜 연황색 오일로서 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-데카히드로-퀴녹살린을 산출하였다 (0.119 g).
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.080　g, 0.41　mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 현탁시킨 후, DIPEA (0.158 mL, 0.90 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-데카히드로-퀴녹살린 (0.119 g, 0.54 mmol)을 첨가하고, HATU (0.192 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 24 시간 동안 교반하고, 추가량의 DIPEA (79　㎕) 및 HATU (0.192 g)를 첨가하고, 교반을 주말에 걸쳐 계속하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 수산화나트륨 (1N)에 녹여 30 분간 교반하였다. HCl (1 N, 2.5 mL)을 첨가하고, 그 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(×3). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하고, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하여 냉동 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.020 g). LCMS m/z 399.17 [M+H]+ R.T. = 10.05 분 (분석법 2).
합성 54
(헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-6-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (FF-27) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00150
시스-2,3-디히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.246 g, 1.13 mmol)를 디브로모에탄 (1.7 mL)에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (71 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 수산화나트륨 (50% 수용액, 17.8 g)을 50℃에서 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 추가량의 디브로모에탄 (7.4 mL, 전체 중 105.5 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 55℃에서 가열하였다. 디브로모에탄 (3 mL)을 첨가하고 혼합물을 추가 4 시간 동안 55℃에서 가열하고, 그 다음 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다(×2). 유기층을 소금물로 씻어준 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 펜탄 중 10-33% 디에틸 에테르로 용리시키는 5 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색 오일로서 헥사히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘e-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다 (0.106 g).
이 물질 (0.093 g, 0.78 mmol)을 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔여물을 메탄올에 녹이고, SCX-2 카트리지 (5 g)에 적용하였다. 이것을 메탄올로 씻어주고, 그 다음 메탄올 중 2 N 암모니아를 사용하여 용리시켜 무색 오일로서 옥타히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘을 산출하였다 (0.049 g).
옥타히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 (0.049 g, 0.34 mmol)을 아세토니트릴 (1　mL)에 용해시킨 후, 5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.060　g, 0.31　mmol)을 첨가하고, 그 다음 DIPEA (0.116 mL, 0.68 mmol)를 첨가하고, HATU (0.141g, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 추가량의 DIPEA (0.31 mmol) 및 HATU (0.31 mmol)를 첨가하고 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 수산화나트륨 (1 N, 2.5 mL)에 현탁시키고 20 분간 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고(×3), 그 다음 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 이 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐서 정제하고, 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하여 냉동 건조시켜 백색 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.008 g). LCMS m/z 320.19 [M+H]+ R.T. = 5.95 분 (분석법 2).
합성 55
5-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-옥사졸-5-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00151
5-(2-브로모-아세틸)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.261 g, 0.99 mmol)를 DMF (4 mL)에 용해시키고, 우레아 (0.131 g, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 용기에 질소를 주입시킨 후 밀봉하고, 마이크로파 방사에 의해 140℃에서 10 분간 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(×3). 유기층을 염화리튬 (15% 수용액)으로 씻어준 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오렌지-브라운 고형물로서 미정제 5-(2-아미노-옥사졸-5-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다 (0.224 g).
이 물질 (0.222 g, 0.99 mmol)을 DCM (4 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (0.138 mL, 0.99 mmol)을 첨가하고 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.216 g, 0.99 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. DMAP (24 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 6 일간 교반하였다. 추가량의 DMAP (0.181 g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 미정제 물질을 펜탄 중 5-33% 디에틸 에테르로 용리시키는 5 g의 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.152 g). LCMS m/z 325.40 [M+H]+ R.T. = 4.44 분 (분석법 6).
합성 56
[5-(2-아미노-옥사졸-5-일)-티오펜-3-일]-옥타히드로-퀴놀린-1-일-메탄온 (FF-29) (DHQ　[CIS-S])
Figure 112010063655358-pct00152
5-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-옥사졸-5-일)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.152 g, 0.47 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고, 수산화나트륨 (1 M, 1.17 mL, 1.18 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후, HCl (1 N, 1.2 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집한 후 진공 하에 건조시켜 5-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-옥사졸-5-일)-티오펜-3-카르복실산을 산출하였다 (0.077 g).
이 물질 (77 mg, 0.25 mmol)을 아세토니트릴 (1.5 mL)에 현탁시키고, 그 다음 DIPEA (0.137 mL, 0.80 mmol)를 첨가한 후, 시스-데카히드로-퀴놀린 히드로클로라이드 (DHQ [CIS-S]) (0.48 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, HATU (0.114 g, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고, 그 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 녹이고, 45 분간 교반한 후 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.035 g). LCMS m/z 332.21 [M+H]+ R.T. = 9.04 분 (분석법 2).
합성 57
[5-브로모-티오펜-3-일]-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
Figure 112010063655358-pct00153
DMF (12 mL) 중 2-브로모티오펜 카르복실산 (0.5 g; 1 당량)의 용액에 HATU (1 g; 1.1 당량) 및 DIPEA (0.633 mL; 1.5 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 그 다음 DMF (2 mL) 중 1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-안 (0.407 g; 1.1 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL) 및 디에틸 에테르 (40 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리, 건조 및 증발시키고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/ 이소-헥산)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다 (0.667 g). LCMS m/z 342, 344 [M+H]+ R.T. = 4.5 분 (분석법 3).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112010063655358-pct00154
합성 58
[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온 (GG-02)
Figure 112010063655358-pct00155
[5-브로모-티오펜-3-일]-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온 (0.05 g, 1 당량), N-Boc-피라졸-4-보론산 에스테르 피나콜 (0.064 g, 1.5 당량), 및 탄산나트륨 (0.020 g, 1.3 당량)의 용액에 4:1의 DME:EtOH (2 mL, 1 mL/0.025 g)과 물 (1 mL/0.05 g)의 혼합물을 첨가하였다. 용액을 탈기시킨 후 팔라듐 촉매 (0.003 g, 0.03 당량)를 첨가하고, 그 다음 140℃에서 20 분간 마이크로파를 방사하였다(스미스 합성기). 이 혼합물을 NaHCO3 용액 (6 mL) 및 DCM (6 mL)으로 희석시키고, 유기층을 분리, 건조 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/ 이소-헥산)에 의해 정제하였다 (0.025 g). LCMS m/z 330 [M+H]+ R.T. = 3.5 분 (분석법 3).
합성 59
[5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-(2-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온 (EE-17)
Figure 112010063655358-pct00156
[5-브로모-티오펜-3-일]-(2-페닐-피페리딘-1-일)-메탄온 (0.05 g, 1 당량), 3,5-디메틸피라졸-4-보론산 에스테르 피나콜 (0.048 g, 1.3 당량) 및 탄산나트륨 (0.021 g, 1.3 당량)의 현탁액에 4:1의 DME:EtOH (2 mL, 1 mL/0.025 g) 및 물 (1 mL/0.05 g)의 혼합물로 첨가하였다. 이 용액을 탈기시킨 후 팔라듐 촉매 (0.003 g, 0.03 당량)를 첨가하고, 그 다음 140℃에서 20 분간 마이크로파를 방사하였다(스미스 합성기). 이 혼합물을 NaHCO3 용액 (6 mL) 및 DCM (6 mL)으로 희석시키고, 유기층을 분리, 건조 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/ 이소-헥산)에 의해 정제하였다 (0.01 g). LCMS m/z 366 [M+H]+ R.T. = 3.6 분 (분석법 3).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112010063655358-pct00157
합성 60
(4,4-디메틸-아제판-1-일)-[5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (EE-18)
Figure 112010063655358-pct00158
[5-브로모-티오펜-3-일]-(4,4-디메틸-아제판-1-일)-메탄온 (0.05 g, 1 당량), 3,5-디메틸이속사조일-4-붕산 (0.033 g, 1.5 당량) 및 탄산나트륨 (0.022 g, 1.3 당량)의 현탁액에 4:1의 DME:EtOH (2 mL, 1 mL/0.025 g) 및 물 (1 mL/0.05 g)의 혼합물로 첨가하였다. 이 용액을 탈기시킨 후 팔라듐 촉매 (0.003 g, 0.03 당량)를 첨가하고, 그 다음 140℃에서 20 분간 마이크로파를 방사하였다(스미스 합성기). 이 혼합물을 NaHCO3 용액 (6 mL) 및 DCM (6 mL)으로 희석시키고, 유기층을 분리, 건조 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/ 이소-헥산)에 의해 정제하였다 (0.003 g). LCMS m/z 333 [M+H]+ R.T. = 4.1 분 (분석법 3).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112010063655358-pct00159
합성 61
(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-(5-피라졸-1-일-티오펜-3-일)-메탄온 (FF-07) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00160
DME (2 mL) 중 시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (0.095 g, 0.29 mmol)의 용액에, N' , N' -디메틸에틸렌디아민 (0.005 g), 피라졸 (0.039 g, 0.58　mmol), 요오드화구리 (0.011 g) 및 탄산칼륨 (0.040 g, 0.29　mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 놓은 후 바이알에 밀봉하고 120℃에서 79 시간 동안 가열하였다. 용액을 DCM과 물 사이에서 나누고, 층들을 소수성 프릿을 이용하여 분리하였다. 유기층을 증발시키고, 화합물을 DCM 중 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM 중 0-3% 메탄올을 이용하는 더 큰 카트리지 상에서 재정제하였다. 화합물을 물 (0.1% 포름산) 중 50%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 C6 페닐 컬럼 상에서 HPLC에 의해 추가 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.02 g). LCMS m/z 316.19 [M+H]+ R.T. = 10.74 분 (분석법 2).
합성 62
5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00161
DME (40　mL), IMS (20　mL) 및 물 (10　mL) 중 5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (0.71 g, 4.4 mmol), 2-플루오로피리딘-5-붕산 (0.619 g, 4.4 mmol), 탄산세슘 (2.9 g, 8.8　mmol), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.470 g, 0.44　mmol)의 혼합물을 3개의 마이크로파 바이알에 나누고, 각각을 마이크로파 방사에 의해 120℃까지 20　분간 가열하였다. 배취들을 혼합하고, 잔여물을 포화 탄산나트륨 수용액과 DCM 사이에서 나누었다. 수 층을 분리시키고 희석 HCl (pH 2)을 사용하여 산성화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 산출하였다 (0.815 g). LCMS m/z 224.07 [M+H]+ R.T. = 2.83 분 (분석법 8).
합성 63
[5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-티오펜-3-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (FF-02) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00162
시스, 트랜스-데카히드로이소퀴놀린 (0.134 mL, 0.90 mmol), 트리에틸아민 (80 ㎕, 0.60 mmol) 및 HATU (0.085 g, 0.22 mmol)와 함께, 5-(6-플루오로-피리딘-3-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.05　g, 0.22　mmol)을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 미정제 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 분홍색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.015 g). LCMS m/z 345.23 [M+H]+ R.T. = 11.76 분 (분석법 2).
합성 64
5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00163
DME (40　mL), IMS (20　mL) 및 물 (10　mL) 중 5-브로모-티오펜-3-카르복실산 (0.71 g, 4.4 mmol), 2-플루오로피리딘-4-붕산 (0.619 g, 4.4 mmol), 탄산세슘 (2.9 g, 8.8　mmol), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.469 g, 0.44　mmol)의 혼합물을 3개의 마이크로파 바이알에 나누고, 각각을 마이크로파 방사에 의해 120℃까지 20　분간 가열하였다. 배치들을 혼합하고, 잔여물을 포화 탄산나트륨 수용액과 DCM 사이에서 나누었다. 수 층을 분리시키고 여과하여 회색 침전물로서 표제 화합물을 얻었고(0.168 g), 여과액을 희석 HCl (pH 2)을 사용하여 산성화하고 재여과하여 회색 고형물로서 추가량의 표제 화합물을 얻었다 (0.114 g). LCMS m/z 224.06 [M+H]+ R.T. = 2.77 분 (분석법 8).
합성 65
[5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-티오펜-3-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (FF-03) (시스 이성질체)
Figure 112010063655358-pct00164
시스, 트랜스-데카히드로이소퀴놀린 (0.134 mL, 0.90 mmol), 트리에틸아민 (80 ㎕, 0.60 mmol) 및 HATU (0.085 g, 0.22 mmol)와 함께, 5-(6-플루오로-피리딘-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.05　g, 0.22　mmol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 미정제 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.02 g). LCMS m/z 345.22 [M+H]+ R.T. = 11.64 분 (분석법 2).
합성 66
[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티오펜-3-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (FF-04) (시스　이성질체)
Figure 112010063655358-pct00165
DME (6　mL), IMS (2　mL) 및 물 (13　mL) 중 2-메톡시피리딘e-5-붕산 (0.045 g, 0.3　mmol), 탄산세슘 (0.142 g, 0.44　mmol), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.031 g, 0.03　mmol)과, 시스-(5-브로모-티오펜-3-일)-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온 (0.1 g, 0.30　mmol)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사에 의해 20 분간 140℃까지 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 나누고, 층들을 분리한 다음 유기층을 건조하고 증발시켜 검으로서 표제 화합물을 산출하였다. 화합물을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.077 g). LCMS m/z 357.25 [M+H]+ R.T. = 12.46 분 (분석법 2).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112010063655358-pct00166
합성 67
(S)-2-[(R)-2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-2-페닐-에탄올 히드로클로라이드
Figure 112010063655358-pct00167
톨루엔 (15 mL) 중 (S)-(+)-2-페닐글리시놀 (0.839 g, 6.12 mmol) 및 5-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-펜타논산 (1 g, 5.10 mmol)을 4 분자체와 함께 딘-스탁 조건 하에 140℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켜 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 재증발시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S,8aS)-8a-(4-플루오로-페닐)-3-페닐-헥사히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온을 산출하였다 (1.08 g).
THF (40 mL) 중 알루미늄 트리클로라이드 (1.16 g, 8.67 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬 (0.395 g, 10.41 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 -78℃까지 냉각시키고, THF (10 mL) 중 (3S,8aS)-8a-(4-플루오로-페닐)-3-페닐-헥사히드로-옥사졸로[3,2-a]피리딘-5-온 (1.08 g, 3.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하고 0℃까지 냉각시키고 로셸염 (타르타르산 칼륨 나트륨)의 수용액으로 켄칭시켰다. 이 물질을 DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 시클로헥산:DCM:메탄올 (7:2.5:0.5)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 산출하였다 (0.642 g). 이것을 DCM에 용해시키고, 에테르 중 HCl (2 M, 0.35 mL)을 첨가하고, 용액을 증발시켜 다음 단계에서 바로 사용되는 표제 화합물 (0.65 g)을 얻었다.
합성 68
(R)-2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘
Figure 112010063655358-pct00168
에탄올 (25 mL) 중 (R)-6-(4-플루오로-페닐)-1-((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-피페리딘-2-온(650 mg, 1.94 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (0.2 g)을 수소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과시키고, 그 다음 증발시키고 이 물질을 메탄올에 용해시키고 메탄올 중 2 N 수산화암모늄으로 용리시키는 10 g의 SCX-2 카트리지 상에서 정제하였다. 암모니아성 분획을 증발시켜 표제 화합물 (0.321 g)을 산출하였고, 이를 EE-46의 합성에 사용하였다. LCMS m/z 180.11 [M+H]+ R.T. = 1.3-1.6 분 (분석법 6).
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (0.31 g)은 (R)-2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘의 제조 방법에서 사용한 방법과 유사한 방법으로 제조하였으나, 출발 물질은 (R)-(-)-2-페닐글리시놀로 하였다. LCMS m/z 180.12 [M+H]+ R.T. = 1.75 - 2.1 분 (분석법 6), 이를 EE-50의 합성에 사용하였다.
합성 69
(S)-2-페녹시메틸-피롤리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112010063655358-pct00169
DCM (5 mL) 중 (S)-(-)-1-Boc-2-피롤리딘 메탄올 (0.267 g, 1.33 mmol), 페놀 (0.38 g, 4.02 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.71 g, 2.71 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 톨루엔 (3 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.55 g, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 수산화나트륨 (3 M)으로 씻어주고, 소금물로 씻어주고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산 중에 현탁시키고, 생성된 백색 결정성 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 미정제 물질을 시클로헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 10 g의 Si II 카트리지를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 (S)-2-페녹시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다 (0.22 g).
이 물질 (0.21 g, 0.76 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹이고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 생성된 오일을 고 진공 하에 45℃에서 건조시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 산출하였으며(0.28 g), 이는 EE-54의 합성에서 사용되었다. LCMS m/z 178.22 [M+H]+ R.T. = 1.69 분 (분석법 6).
합성 70
3-페닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112010063655358-pct00170
IMS (10 mL) 중 에틸렌디아민 (1.2 g, 20.0 mmol)의 교반 중인 용액에 IMS (20 mL) 중 페닐글리옥살 수화물 (3.0 g, 20.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 다음 붕수소화나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 교반을 15 분간 계속한 후 에탄올을 증발에 의해 제거하였다. 추가량의 물 (25 mL)을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출한 후(×3), 혼합된 유기층을 소금물로 씻어주고 건조하고 용매를 증발시켰다. 물질을 메탄올 중 0-20% 암모니아로 용리시키는 실리카 II 카트리지를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색-오렌지 고형물로서 2-페닐-피페라진을 산출하였다 (1.9 g). LCMS m/z 163.36 [M+H]+ R.T. = 0.34 분 (분석법 6).
2-페닐-피페라진 (1 g, 6.17 mmol)을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후에 DCM (5 mL) 중의 용액으로서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.41 g, 6.48 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 용매를 제거하고 잔여물을 DCM 중 0-2% 메탄올로 용리시키는 25 g의 실리카 II 카트리지 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정성 고형물로서 표제 화합물을 산출하였다 (1.3 g). LCMS m/z 263.47 [M+H]+ R.T. = 2.21 분 (분석법 6).
합성 71
[2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (EE-44)
Figure 112010063655358-pct00171
3-페닐-4-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.095 g)는 합성 46과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. LCMS m/z 439.2 [M+H]+ R.T. = 3.57 분 (분석법 6).
이 물질을 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 1.5 시간 후, 용매를 증발시키고 미정제 물질을, 메탄올 중 2 M 암모니아를 사용하여 용리시키는 5 g의 SCX-2 카트리지 상에 적용하여 투명한 검으로서 (2-페닐-피페라진-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온을 산출하였다 (0.070 g).
이 물질 (0.070 g, 0.21 mmol)을 무수 THF (5 mL)에 용해시키고 DIPEA (0.08 g, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플레이트 (0.050 g, 0.22 mmol)를 THF (1.5 mL) 중 용액으로서 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고 생성된 검을 물과 DCM 사이에서 나누고 유기층을 증발시킨 후, 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.060 g). LCMS m/z 421.15 [M+H]+ R.T. = 10.04 분 (분석법 2).
합성 72
[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-(2-피리딘-2-일-피롤리딘-1-일)-메탄온 (EE-45)
Figure 112010063655358-pct00172
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.075　g, 0.39　mmol)을 티오닐 클로라이드 (1　mL)에 현탁시키고, 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발에 의해 농축시키고, 톨루엔과 공비 혼합하였다(×3). 2-피롤리딘-2-일-피리딘 (0.173 g, 1.17 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후 용매를 증발에 의해 제거하였다. 미정제 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-95% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20 분에 걸쳐 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 메탄올과 공비 혼합하여(×3), 발포체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.025 g). LCMS m/z 325.18 [M+H]+ R.T. = 5.07 분 (분석법 2).
합성 73
5-페닐-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00173
IMS (80 mL) 중 페닐아세트알데히드 (9.3 mL, 0.083 mol), 황 (2.64 g, 0.083 mmol), 에틸 시아노아세테이트 (5.73 mL, 0.054 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mL, 0.108 mol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에 정치시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 뜨거운 에탄올로부터 재결정화시켜 2-아미노-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (7.97 g).
무수 염화구리(II) (4 g, 0.03 mol) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.9 mL, 0.019 mol)를 IMS (100 mL)에 용해시킨 후, 2-아미노-5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 8.097 mmol)로 처리하였다. 30 분 후, 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 추가로 30 분간 두었다. 생성된 침전물을 여과해버리고, 여과액을 농축시키고, DCM으로 씻어주고, 건조 및 농축시켜 어두운 오일을 얻었고, 이를 시클로헥산 중 0-35% tert-부틸 메틸 에테르로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 5-페닐-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (1.38 g).
이 물질 (1.38 g, 5.95 mmol)을 수산화나트륨 (1 N, 10 mL) 및 IMS (10 mL)와 함께 마이크로파 바이알에 넣고, 이 혼합물 마이크로파 방사에 의해 140℃까지 10　분간 가열하였다. 용액을 1 M HCl로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 흡입 건조시켜 옅은 고형물로서 표제 화합물을 산출하였다 (1.01 g). 1H NMR δ (400 MHz, CHCl3-d): 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6-7.6 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H).
합성 74
4,4-디플루오로-아제판 히드로클로라이드
Figure 112010063655358-pct00174
4-옥소-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 0.023 mol)를 DCM (50 mL)에 용해시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오리드 (8 mL, 0.043 mol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 탄산세슘 수용액으로 주의하여 처리하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 농축시켰다. 미정제 물질을 시클로헥산 중 0-30% tert-부틸 메틸 에테르로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 4,4-디플루오로-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다 (4.3 g).
아세틸 클로라이드 (3.9 mL)를 0℃에서 메탄올 (90 mL)에 첨가하고, 20 분간 교반한 후 메탄올 (10 mL) 중 용액으로서 4,4-디플루오로-아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가하였다. 30 분 후, 디옥산 중 HCl (4 N, 40 mL)을 주의하여 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 에테르로 부수고, 여과하고 진공 하에 밤새 건조하여 회색 고형물로서 표제 화합물을 산출하였다 (2.1 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.5 (s, 2H), 3.2-3.1 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H).
합성 75
(4,4-디플루오로-아제판-1-일)-(5-페닐-티오펜-3-일)-메탄온 (AA-26)
Figure 112010063655358-pct00175
5-페닐-티오펜-3-카르복실산 (0.20　g, 1.11　mmol) 및 4,4-디플루오로-아제판 히드로클로라이드 (0.19 g, 1.11　mmol)를 실리카 지지 디에틸아민 (1.32 mmol/g, 2.5 g) 및 HATU (0.40g, 1.11　mmol)와 함께 아세토니트릴 (10　mL) 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거한 후 미정제 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 20　분에 걸쳐서 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜, 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.15 g). LCMS m/z 322.19 [M+H]+ R.T.=11.14 분 (분석법　2).
합성 76
(2-클로로-5-페닐-티오펜-3-일)-(4,4-디플루오로-아제판-1-일)-메탄온 (AA-43)
Figure 112010063655358-pct00176
아세트산 (2 mL) 중 (4,4-디플루오로-아제판-1-일)-(5-페닐-티오펜-3-일)-메탄온 (0.104　g, 0.33 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.445 g, 0.33 mmol)를 마이크로파 방사에 의해 140℃까지 4　분간 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 물로 희석시키고, 물 (0.1% 포름산) 중 10%-98% 아세토니트릴로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 검으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.03 g). LCMS m/z 356.13 [M+H]+ R.T. = 12.26 분 (분석법 2).
합성 77
5-옥사졸-4-일-티오펜-3-카르복실산
Figure 112010063655358-pct00177
5-(2-브로모-아세틸)-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.60 g, 2.28 mmol)를 포름아미드 (10 mL)에 현탁시키고, 그 다음 황산 (1 mL)을 첨가하고 이 관에 질소를 주입한 후 밀봉하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 마이크로파 방사에 의해 15 분간 가열하였다. 생성된 용액을 HCl (1 N) 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(×3). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 후 1:1의 DCM:시클로헥산으로 용리시키는 실리카 II 카트리지 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고형물로서 5-옥사졸-4-일-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르를 산툴하였다 (0.197 g). LCMS m/z 210.14 [M+H]+ R. T. = 3.64 분 (분석법 9).
5-옥사졸-4-일-티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.338 g, 1.62 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 (1 N, 2.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 추가량의 수산화나트륨 (1 N, 1 mL)을 첨가하고 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 HCl (1 N, 3.5 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 갈색/회색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.158 g). 여과액을 SCX-2 카트리지 (20 g)에 통과시키고 농축시켜 추가량의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (0.078 g). LCMS m/z 196.13 [M+H]+ R. T. = 3.22 분 (분석법 9).
합성 78
(4,4-디플루오로-아제판-1-일)-(5-옥사졸-4-일-티오펜-3-일)-메탄온 (EE-61)
Figure 112010063655358-pct00178
4,4-디플루오로-아제판 트리플루오로아세테이트 (합성 47, 0.113 g, 0.45 mmol)를 THF (1 mL)에 용해시키고, 5-옥사졸-4-일-티오펜-3-카르복실산 (0.059 g, 0.30 mmol)에 첨가하였다. DIPEA (0.154 mL, 0.90 mmol)를 첨가한 후 HATU (0.125 g, 0.33 mmol)를 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시킨 후에 탄산나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 물질을 물 (0.1% 포름산) 중 5%-98% 메탄올로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 냉동 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.029 g). LCMS m/z 313.15 [M+H]+ R.T. = 8.31 분 (분석법 10).
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다,
Figure 112010063655358-pct00179
생물학적 방법
생체외에서 세포의 11β- HSD1 효소 억제 측정
하기의 프로토콜에 따라 수행되는 섬광 근접 측정법 (SPA)에 의해 화합물들을 평가하였다:
인간 11β-HSD1 효소가 HEK293/11β-HSD1 세포를 생성하도록 부호화하는 전장 유전자를 함유하는 조합(construct)으로 HEK293 세포를 안정적으로 감염시켰다. 세포는 10% 송아지 태아 혈청, 1% 글루타민, 및 1% 페니실린과 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM에서 무작위로 배양하였다. 측정에 앞서, 세포를 96-웰 폴리-D-라이신 코팅된 평평한 바닥의 마이크로플레이트에 2　x　104 세포/웰로 평판 배양하고, 37℃에서 5% CO2, 95% O2 하에 24 시간 동안 배양하였다. 각각의 웰에 있는 배지를 측정 직전에 제거하였다.
테스트할 화합물을 10　mM에서 DMSO에 용해시키고, 순차적으로 10%　DMSO를 함유하는 물에 희석시켰다. 10 ㎕의 부피에서 희석시킨 화합물을 96-웰 V 바닥 마이크로플레이트 웰에 첨가하였다. DMEM, 1% 글루타민, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신의 용액, 및 22　nM 삼중수소화 코르티손을 제조하고, 90 ㎕를 측정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이 용액 (100 ㎕/웰)을 세포를 함유하는 플레이트로 옮겼다. 그 다음 플레이트를 5% CO2, 95% O2 하에 37℃에서 2　시간 동안 배양하였다.
이 배양에 이어서, 50 ㎕의 측정 용액을 96-웰 섬광 마이크로플레이트의 각각의 웰로 옮겼다. 측정 완충액 (50　mM 트리스.HCl, pH 7.0; 300　mM NaCl; 1　mM EDTA, 5% 글리세롤)에서 항코르티솔 항체와 예비혼합한 항마우스 YSi SPA 비드로 이루어진 혼합물을 제조하고, 50 ㎕를 섬광 마이크로플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 마이크로플레이트에 접착제 스트립을 적용하고, 이 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 부드럽게 흔들어준 후 저속 원심분리로 짧게 회전시켰다. 플레이트를 섬광 계수를 96-웰 마이크로플래이트에 적당한 섬광 계수기에서 판독하였다. 억제 퍼센트의 계수를 위해, 최대 측정 및 최소 측정: 세포가 없는 기질을 함유한 한 세트 (최소) 및 어떤 화합물도 없는 세포와 기질을 함유한 다른 세트 (최대)을 대표하는 플레이트에 일련의 웰들을 첨가하였다.
화합물에 대한 평균 억제 농도 (IC50) 값의 산출은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism®) 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 각각의 화합물에 대한 양 의존적 곡선은 단편적인 억제율 및 4개의 변수 산정 등식에 맞는 데이터로서 그래프로 나타내었다.
생체외에서 세포의 11β- HSD2 효소 억제 측정
11β-HSD2의 억제를 측정하기 위해, CHO 세포를 인간 11β-HSD2를 암호화하는 전장 유전자로 안정적으로 감염시켰다. 측정은 1　x　105 세포/웰을 함유하는 96-웰 마이크로플레이트에서 수행하였다. 대조구 및 화합물을 전술한 바와 같이 평판 배양하여, 각각의 웰에서 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 하였다. 측정을 개시하기 위해, 1% 글루타민, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 HAMS F-12 배지 용액 90 ㎕, 및 22　nM 삼중수소화 코르티솔을 측정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 그 다음 플레이트를 5% CO2, 95% O2 하에 37℃에서 16 시간 동안 배양하였다.
측정 용액을 유리관으로 옮기고, 20 ㎕의 에틸 아세테이트를 각각의 관에 첨가하였다. 각각의 관을 거세게 교반시키고, 삼중수소화 스테로이드를 함유하는 상층을 새 유리관으로 옮겼다. 질소 가스의 흐름 하에 65℃에서 가열 블록에 상기 관을 배치시켜 용매를 증발시켰다. 20 ㎕의 에탄올을 각각의 건조 샘플에 첨가하고, 짧게 교반시켰다. 각각의 샘플을 실리카 TLC 플레이트에 적용시키고, 플레이트를 건조시켰다. 이 플레이트를 92% 클로로포름:8% 에탄올을 함유하는 유리 탱크에 수직으로 배치하고, 용매가 플레이트를 타고 올라오도록 하였다. 상기 플레이트를 건조시키고, 영상 카세트에 놓고 삼중수소 영상 플레이트를 1-2일간 겹쳐놓았다. 기질의 각각의 샘플에서 효소 억제량은, 포스포영상기(phosphoimager)를 이용하여 기질 및 생성물 점의 세기를 측정함으로써 검출하였다.
억제제에 대한 IC50 값은 11β-HSD1에 대해 기술한 바에 따라 측정하였다.
생물학적 데이터
생체외에서 세포의 효소 억제 데이터
하기의 화합물을 전술한 생체외 효소 억제 측정법을 이용하여 테스트하였다: AA-01 내지 AA-51; BB-01 내지 BB-07; CC-01 내지 CC-02; DD-01; EE-001 내지 EE-64; FF-001 내지 FF-30; 및 GG-01 내지 GG-04.
테스트한 모든 화합물은 IC50이 약 35　μM 미만이고, 종종 약 10 μM 미만이며, 대부분의 경우에 약 1 μM 미만이다. 일반적으로, 11β-HSD2 대 11β-HSD1의 IC50 비는 약 5 이상이고, 대부분의 경우에 10 이상이다. 예를 들어, 몇몇 화합물에 대한 데이터를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112010063655358-pct00180
하기의 화합물들은 11β-HSD1 (HEK293)에 대한 IC50이 1000　nM (1　μM) 이하이다: AA-21, AA-28, AA-29, AA-30, AA-32, AA-33, AA-35, AA-37, AA-39, AA-42, AA-46, AA-51, BB-03, BB-04, BB-05, EE-07, EE-12, EE-13, EE-14, EE-16, EE-18, EE-19, EE-23, EE-24, EE-25, EE-26, EE-27, EE-31, EE-32, EE-33, EE-34, EE-36, EE-37, EE-38, EE-39, EE-40, EE-41, EE-42, EE-43, EE-46, EE-47, EE-48, EE-49, EE-52, EE-53, EE-54, EE-55, EE-56, EE-57, EE-58, EE-59, EE-60, EE-61, EE-62, EE-63, EE-64, FF-01, FF-06, FF-08, FF-09, FF-10, FF-11, FF-12, FF-15, FF-16, FF-17, FF-18, FF-19, FF-20, FF-22, FF-23, FF-25, FF-26, FF-29, GG-01, GG-02, GG-03, GG-04.
하기의 화합물들은 11β-HSD1 (HEK293)에 대한 IC50이 1000　nM (1　μM) 보다 크고, 30 μM 이하이다: AA-01, AA-02, AA-03, AA-04, AA-05, AA-06, AA-07, AA-08, AA-09, AA-10, AA-11, AA-12, AA-13, AA-14, AA-15, AA-16, AA-17, AA-18, AA-19, AA-20, AA-22, AA-23, AA-24, AA-25, AA-26, AA-27, AA-31, AA-34, AA-36, AA-38, AA-40, AA-41, AA-43, AA-44, AA-45, AA-47, AA-48, AA-49, AA-50, BB-01, BB-02, BB-06, BB-07, CC-01, CC-02, DD-01, EE-01, EE-02, EE-03, EE-04, EE-05, EE-06, EE-08, EE-09, EE-10, EE-11, EE-15, EE-17, EE-20, EE-21, EE-22, EE-28, EE-29, EE-30, EE-35, EE-44, EE-45, EE-50, EE-51, FF-02, FF-03, FF-04, FF-05, FF-07, FF-13, FF-14, FF-21, FF-24, FF-27, FF-28, FF-30.
앞서 본 발명의 원리, 바람직한 실시양태, 및 조작 방식을 기술하였다. 하지만, 본 발명은 논의한 특정 실시양태에 국한되는 것으로 간주해서는 안 된다. 대신에, 전술한 실시양태들은 제한적이라기보다는 실예를 든 것으로 간주해야하고, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한 당업자들에 의해 상기 실시양태들에 변경이 있을 수 있음은 명백하다.
참고 문헌
본 발명 및 본 발명이 속하는 분야의 상황을 더 완전하게 기술하고 개시하기 위해, 앞서 다수의 출판물을 인용하였다. 이들 참고문헌에 대한 완전한 인용은 하기에 제공하였다. 각각의 이들 참고문헌은, 각각의 개별적인 참고문헌이 참고로 포함된다고 분명하고 개별적으로 명시되는 동일한 정도로 본원에 그 전체가 참고문헌으로 포함된다.
Figure 112010063655358-pct00181
Figure 112010063655358-pct00182

Claims (173)

  1. 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112014018869539-pct00183

    식 중,
    -R2는 독립적으로 -R2B이고;
    -R3은 독립적으로 -H이며;
    -R5는 독립적으로 -H이고;
    -Z는 독립적으로 -J1, -J2, 또는 -J3이며;
    여기서,
    -R2B는 독립적으로 피라졸일이고, 임의로 -RX1, -F, -Cl, -Br, -OH, -ORX1, -NH2, -NHRX1, -NRX1 2, -NHC(=O)RX1 및 -NRX1C(=O)RX1로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고; 여기서 각각의 -RX1은 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬 또는 페닐이며;
    -J1은 독립적으로 고리 원자가 4개 내지 8개인 단환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이며, 상기 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환되고;
    -J2는 독립적으로 고리 원자가 7개 내지 12개인 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 3개는 고리 헤테로원자이며, 이들 중 하나는 N이고, 나머지 둘은 각각 독립적으로 N, O 또는 S이며, 상기 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환되고;
    -J3은 독립적으로 고리 원자가 7개 내지 11개인 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기이고, 상기 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, 둘 다 N이거나, 또는 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 O이거나, 상기 고리 원자들 중 정확히 2개는 고리 헤테로원자이고, N 및 S이며, 상기 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기는 임의로 치환되고;
    단, -J3은
    Figure 112014018869539-pct00184
    이 아니어야 하며;
    각각의 -J1, -J2 및 -J3은
    Figure 112014018869539-pct00185

    로부터 독립적으로 선택되는 탄소상의 치환기; 및, 존재하는 경우,
    Figure 112014018869539-pct00186

    로부터 독립적으로 선택되는 질소상의 치환기
    로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    여기서,
    각각의 -RP는 독립적으로 -RQ, -RR 또는 -RL-RR이고;
    각각의 -RQ는 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이고, 1 이상의 불소 원자로 임의 치환되며;
    각각의 -RR는 독립적으로 페닐, 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미딘일 또는 피리다진일이고,
    Figure 112014018869539-pct00187

    으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며;
    각각의 -RK1은 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이고;
    각각의 -RL-은 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬렌이며;
    각각의 -RM은 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아제피노 또는 디아제피노이고,
    -F, -RK2, -OH, -ORK2, -OCF3 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 탄소상에서, 및, 존재하는 경우,
    -C(=O)RK2, -RK2, -C(=O)Ph, -S(=O)2RK2, -S(=O)2Ph, -S(=O)2NH2,
    -S(=O)2NHRK2, -S(=O)2NRK2 2 및 -S(=O)2NHPh
    로부터 독립적으로 선택되는 1 이상의 치환기로 질소상에서 임의로 치환되며;
    각각의 -RK2는 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, -Z는 독립적으로　-J1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, -Z는 독립적으로　-J2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, -Z는 독립적으로　-J3인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, -R2B는 독립적으로 피라졸-1-일이고, 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, -R2B는 독립적으로 피라졸-3-일이고, 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, -R2B는 독립적으로 피라졸-4-일이고, 임의로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, -J1은 독립적으로 하기의 기들로부터 선택되고, 임의로 치환되는 것인 화합물:
    Figure 112014018869539-pct00188
    Figure 112014018869539-pct00189
  9. 제2항에 있어서, -J1은 독립적으로 하기의 기들로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112014018869539-pct00190

    Figure 112014018869539-pct00191

    Figure 112014018869539-pct00192
    .
  10. 제3항에 있어서, -J2는 10개의 고리 원자를 갖는 융합된 이환식 비방향족 헤테로시클릴 기이고; 상기 -J2 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, -J2는 독립적으로 하기의 기들로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112014018869539-pct00193
    .
  12. 제4항에 있어서, -J3는 8개의 고리 원자를 갖는 가교된 비방향족 헤테로시클릴 기이고; 상기 -J3 고리 원자들 중 정확히 1개는 고리 헤테로원자이고, N인 화합물.
  13. 제4항에 있어서, -J3은 독립적으로 하기의 기들로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112014018869539-pct00194
    .
  14. 제1항에 있어서, 하기 화합물들, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112015094412268-pct00195

    Figure 112015094412268-pct00196

    Figure 112015094412268-pct00197

    Figure 112015094412268-pct00206

    Figure 112015094412268-pct00199

    Figure 112015094412268-pct00200

    Figure 112015094412268-pct00201

    Figure 112015094412268-pct00207

    Figure 112015094412268-pct00208

    Figure 112015094412268-pct00205
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    (1) 쿠싱 증후군;
    (2) 제2형 당뇨병, 내당능 장애(impaired glucose tolerance);
    (3) 인슐린 저항성 증후군, 근긴장성 이영양증, 프라더 윌리(Prader Willi), 지방 이영양증, 위장형 당뇨병(gastrointestinal diabetes);
    (4) 비만, 과체중(being overweight);
    (5) 지질 장애;
    (6) 죽상동맥경화증, 심근 경색, 말초 혈관 질환;
    (7) 대사 증후군;
    (8) 지방간염/지방간;
    (9) 제2형 당뇨병, 당불내성, 노화, 정신병적 장애 또는 전-정신분열증(pre-schizophrenia)에서의 인지 장애;
    (10) 치매;
    (11) 경도 인지 장애;
    (12) 췌장 질환에서의 β-세포 기능 장애;
    (13) 녹내장;
    (14) 불안;
    (15) 우울증;
    (16) 섬망 또는 급성 혼란 상태;
    (17) 골다공증;
    (18) 심근 경색; 또는
    (19) 졸중(stroke).
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    알츠하이머병, 다경색 치매, 루이 소체 치매, 전두측두엽성 치매, 진행성 핵상 마비, 코르사코프 증후군, 빈스완거병, HIV 관련 치매, 또는 크로이츠펠트 야콥병(CJD).
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    다발성 경화증, 운동 뉴런 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 니만-피크병 C형, 정상압 수두증, 또는 다운 증후군.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    멜랑콜리형 우울증; 비정형 우울증; 기분변조; 분만후 우울증; 양극성 정동 장애; 약물유발성 정동 장애; 불안; 외상후 스트레스 장애; 공황; 또는 공포증.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    (1) 과혈당증;
    (2) 당불내성 또는 내당능 장애;
    (3) 인슐린 저항성;
    (4) 과지질혈증;
    (5) 과트라이글리세라이드혈증;
    (6) 과콜레스테롤혈증;
    (7) 낮은 HDL 수치;
    (8) 높은 LDL 수치;
    (9) 혈관 재협착증;
    (10) 복부 비만;
    (11) 신경변성 질환;
    (12) 망막병증;
    (13) 신경병증; 또는
    (14) 고혈압.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    염증성 질환을 치료하는 데 사용되는 글루코코티코이드의 부작용.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 피부 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 또는 거대세포 동맥염/류마티스성 다발성 근육통을 치료하는 데 사용되는 글루코코티코이드의 부작용.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애, 심혈관 장애, 또는 허혈성 심장 질환.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고, 하기 질환의 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물:
    경도 인지 장애, 조기 치매, 또는 알츠하이머병.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
  102. 삭제
  103. 삭제
  104. 삭제
  105. 삭제
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. 삭제
  110. 삭제
  111. 삭제
  112. 삭제
  113. 삭제
  114. 삭제
  115. 삭제
  116. 삭제
  117. 삭제
  118. 삭제
  119. 삭제
  120. 삭제
  121. 삭제
  122. 삭제
  123. 삭제
  124. 삭제
  125. 삭제
  126. 삭제
  127. 삭제
  128. 삭제
  129. 삭제
  130. 삭제
  131. 삭제
  132. 삭제
  133. 삭제
  134. 삭제
  135. 삭제
  136. 삭제
  137. 삭제
  138. 삭제
  139. 삭제
  140. 삭제
  141. 삭제
  142. 삭제
  143. 삭제
  144. 삭제
  145. 삭제
  146. 삭제
  147. 삭제
  148. 삭제
  149. 삭제
  150. 삭제
  151. 삭제
  152. 삭제
  153. 삭제
  154. 삭제
  155. 삭제
  156. 삭제
  157. 삭제
  158. 삭제
  159. 삭제
  160. 삭제
  161. 삭제
  162. 삭제
  163. 삭제
  164. 삭제
  165. 삭제
  166. 삭제
  167. 삭제
  168. 삭제
  169. 삭제
  170. 삭제
  171. 삭제
  172. 삭제
  173. 삭제
KR1020107022050A 2008-03-13 2009-03-13 아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도 KR101626627B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3611108P 2008-03-13 2008-03-13
US61/036,111 2008-03-13
GB0804685.6 2008-03-13
GBGB0804685.6A GB0804685D0 (en) 2008-03-13 2008-03-13 Therapeutic compounds and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110008170A KR20110008170A (ko) 2011-01-26
KR101626627B1 true KR101626627B1 (ko) 2016-06-01

Family

ID=39328066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107022050A KR101626627B1 (ko) 2008-03-13 2009-03-13 아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8299063B2 (ko)
EP (1) EP2283004B1 (ko)
JP (1) JP5570435B2 (ko)
KR (1) KR101626627B1 (ko)
AU (1) AU2009224017B2 (ko)
CA (1) CA2716679C (ko)
DK (1) DK2283004T3 (ko)
ES (1) ES2545489T3 (ko)
GB (1) GB0804685D0 (ko)
IL (1) IL208081A (ko)
WO (1) WO2009112845A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0724251D0 (en) * 2007-12-12 2008-02-06 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
GB0804685D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
JP2012506375A (ja) * 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
WO2010146338A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 The University Of Edinburgh Amido-isothiazole compounds and their use as inhibitors of 11beta-hsd1 for the treatment of metabolic syndrome and related disorders
CA2772504C (en) 2009-09-16 2017-10-24 The University Of Edinburgh (4-phenyl-piperidin-1-yl)-[5-(1h-pyrazol-4-yl)-thiophen-3-yl]-methanone compounds and their use
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2563780B1 (en) * 2010-04-29 2015-05-06 The University Of Edinburgh 3,3-disubstituted-(8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-[5-(1h-pyrazol-4-yl)-thiophen-3-yl]-methanones as inhibitors of 11(beta)-hsd1
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP3373920A4 (en) 2015-11-13 2019-07-17 Pietro Paolo Sanna METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ALCOHOL CONSUMPTION
CN106854189A (zh) * 2015-12-08 2017-06-16 湖南华腾制药有限公司 一种哌嗪化合物的合成方法
AU2018241748B2 (en) 2017-03-31 2023-02-09 Elanco Animal Health Gmbh Tricyclic carboxamides for controlling arthropods
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
TW201938164A (zh) 2018-01-08 2019-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 新穎雜環化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039325A1 (fr) 1997-03-06 1998-09-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepines et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000051608A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US20060111366A1 (en) 2003-04-11 2006-05-25 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted amides

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087631A (en) 1990-12-18 1992-02-11 Glaxo Inc. Oxathi(SIV)azol-5-one compounds
MXPA04004837A (es) 2001-11-22 2004-08-02 Biovitrum Ab Inhibidores de 11-??-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
AU2003269242A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
GB0325745D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0326029D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1761542E (pt) 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
TW200716576A (en) 2005-06-07 2007-05-01 Shionogi & Co Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7803806B2 (en) * 2005-11-03 2010-09-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
AU2007207055B2 (en) * 2006-01-18 2011-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-HSD1 inhibitors
WO2008103185A2 (en) 2006-06-08 2008-08-28 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides as group i metabotropic receptor antagonists
US7666888B2 (en) 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
GB0724251D0 (en) 2007-12-12 2008-02-06 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
US20100022590A1 (en) 2008-01-17 2010-01-28 Biovitrum Ab (Publ.) Novel compounds
GB0804685D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
WO2010023161A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
WO2010146338A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 The University Of Edinburgh Amido-isothiazole compounds and their use as inhibitors of 11beta-hsd1 for the treatment of metabolic syndrome and related disorders
CA2772504C (en) 2009-09-16 2017-10-24 The University Of Edinburgh (4-phenyl-piperidin-1-yl)-[5-(1h-pyrazol-4-yl)-thiophen-3-yl]-methanone compounds and their use
EP2563780B1 (en) 2010-04-29 2015-05-06 The University Of Edinburgh 3,3-disubstituted-(8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-[5-(1h-pyrazol-4-yl)-thiophen-3-yl]-methanones as inhibitors of 11(beta)-hsd1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039325A1 (fr) 1997-03-06 1998-09-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepines et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000051608A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US20060111366A1 (en) 2003-04-11 2006-05-25 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted amides

Also Published As

Publication number Publication date
GB0804685D0 (en) 2008-04-16
IL208081A (en) 2017-04-30
JP2011513476A (ja) 2011-04-28
CA2716679C (en) 2016-07-12
CA2716679A1 (en) 2009-09-17
IL208081A0 (en) 2010-12-30
KR20110008170A (ko) 2011-01-26
US8299063B2 (en) 2012-10-30
JP5570435B2 (ja) 2014-08-13
WO2009112845A1 (en) 2009-09-17
US20130012545A1 (en) 2013-01-10
AU2009224017B2 (en) 2014-11-27
US8614209B2 (en) 2013-12-24
AU2009224017A1 (en) 2009-09-17
ES2545489T3 (es) 2015-09-11
DK2283004T3 (en) 2015-08-24
EP2283004B1 (en) 2015-05-27
EP2283004A1 (en) 2011-02-16
US20110015178A1 (en) 2011-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101626627B1 (ko) 아미도-티오펜 화합물 및 이의 용도
CA2988147C (en) 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
US20240034729A9 (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
RU2593753C2 (ru) 3,3-дизамещенный-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон и родственные соединения и их применение
KR101666729B1 (ko) Mgat2 억제제로서의 아릴 디히드로피리디논 및 피페리디논
JP2018527329A (ja) Ｍａｇｌ阻害薬としての１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体および１，１，１−トリフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート誘導体
KR20150074004A (ko) Pde4 의 헤테로아릴 저해제
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
KR20190017931A (ko) Apj 수용체 효능제로서의 4-히드록시-3-술포닐피리딘-2(1h)-온
JP2009541464A (ja) トロパンの尿素誘導体、その調製およびその治療用途
WO2012054332A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2009074789A1 (en) Amido-thiophene compounds and their use as 11-beta-hsd1 inhibitors
WO2009046416A1 (en) Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
MXPA04011470A (es) Compuestos heterociclicos sustituidos y metodos de uso.
KR20120093161A (ko) （４?페닐?피페리딘?1?일）?［５?（1ｈ?피라졸?４?일）?티오펜?３?일］?메탄온 화합물 및 그의 용도
JP2013504537A (ja) Ａｍｐｋ活性化因子としてのピロロピリジン誘導体
EP2443113A1 (en) Amido-isothiazole compounds and their use as inhibitors of 11beta-hsd1 for the treatment of metabolic syndrome and related disorders
JP6564394B2 (ja) 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
KR101730205B1 (ko) 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도
WO2023077070A1 (en) Rxfp1 agonists
TW201930309A (zh) Ask1抑制劑化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant