KR101617119B1 - 셀레콕시브를 포함하는 경구용 정제의 제조방법 - Google Patents

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이범진
반 히엔 응웬
박철훈
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Abstract

본 발명은 셀레콕시브 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유당 수화물(담체)을 활용하여 흡착법을 통해 약물과 담체의 상호작용 및 표면적 넓힘으로써 셀레콕시브 또는 이를 포함하는 약물의 물리화학적 성질 및 용해성을 개선시킬 수 있는 경구용 정제의 제조방법에 관한 것이며, 본 발명에 따른 셀레콕시브-담체 흡착물은 결정형의 약물 형태를 유지하며 형성하여 약물의 안정성에 영향이 미미할 뿐더러 표면적을 높여 현재 시판된 셀레콕시브 단독제제인 셀레브렉스®(Celebrex®)와 비교하였을 때 더 개선된 용해속도를 보여준다.

Description

셀레콕시브를 포함하는 경구용 정제의 제조방법{Preparation method of oral tablets comprising Celecoxib}
본 발명은 담체에 셀레콕시브를 흡착시켜 약물의 물리화학적 성질 및 용해성을 개선시킨 경구용 정제의 제조방법에 관한 것이다.
셀레콕시브(Celecoxib)는 비 스테로이드성 소염 진통제 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)로서 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드(I)(4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-1-yl]benzenesulfonamide(I))으로 알려져 있다. 상기 셀레콕시브는 시클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2, Cox-2)에 대해 선택적인 억제 효과를 보이기 때문에, 특이적인 Cox-2 매개 장애 및 일반적인 장애의 치료 및 예방에 유용성을 지닌다. 셀레콕시브를 포함하는 약물에는 파마시아 코포레이션에서 시판하는 셀레브렉스(등록상표명: Celebrex)가 있다.
현재 셀레콕시브가 길고 응집성이 있는 바늘 모양을 형성하는 경향이 있는 결정형을 지니며(특허문헌 1 참고), 상기 셀레콕시브의 용매화된 결정형 및 이 결정형을 탈 용매화시키는 방법이 보고된 바 있다(특허문헌 2 참고).
그러나 셀레콕시브의 정전기적 특성, 응집성, 낮은 벌크 밀도, 낮은 압축성 및 불량한 유동성 등의 물리적 및 화학적 특성 때문에 셀레콕시브 결정체는 혼합 중에 분리되거나 덩어리를 형성하는 경향이 있으므로, 이로 인해 조성물을 제조할 때 불용성이며 크기가 큰 셀레콕시브 응집물이 함유되어 비 균일하게 혼합된 조성물이 제조되는 문제가 야기된다. 또한 수성 매질에서의 낮은 용해도로 인해 위장관 내에서 분산 및 흡수가 잘 일어나지 않기 때문에 많은 투여량이 필요할 뿐만 아니라 절대 생체 이용률이 30%에 불과한 문제점을 가지고 있다.
따라서 셀레콕시브의 용해도를 개선시킬 수 있는 방안이 필요하다.
1. 미국등록특허 US 06391906. 2. 미국등록특허 US 06964978.
따라서 본 발명은 흡착법을 통해 용해도를 개선시킨 셀레콕시브의 경구용 정제를 제공하는 데 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 셀레콕시브를 용매에 용해시켜 셀레콕시브 용액을 제조하는 단계; 담체와 상기 셀레콕시브 용액을 혼합하여 흡착물을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 흡착물을 건조하고 타정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 셀레콕시브 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 셀레콕시브를 용매에 용해시킨 후 이를 약제학적으로 허용되는 담체에 흡착시켜 담체에 셀레콕시브의 침상 결정 구조가 흡착된 형태의 제제의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 경구용 정제는 난용성인 셀레콕시브의 용해도를 증가시킴으로써 생체 이용률을 향상시킬 수 있다.
도 1은 담체 종류에 따른 용출률 개선 효과를 비교한 그래프이다.
도 2는 흡착법의 유무에 따른 용출률 개선 효과를 비교한 그래프이다.
도 3은 가용화제 첨가 유무에 따른 용출률 개선 효과를 비교한 그래프이다.
도 4는 셀레콕시브, 대조제제 (Celebrex), 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물(과립), 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물(정제), 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물 또는 미분화 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물의 시차주사열량분석 그래프이다.
도 5는 셀레콕시브 또는 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물의 시차주사열량분석 그래프이다.
도 6은 셀레콕시브, 유당수화물, 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물 또는 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물의 분말 X-선 회절 분석 그래프이다.
도 7은 셀레콕시브, 유당수화물, 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물 또는 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물의 적외선분광광도 그래프이다.
도 8은 셀레콕시브(A), 유당수화물(B), 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물(C), 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물(D)의 주사전자현미경분석 이미지이다.
이하에서 본 발명의 경구용 정제에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 셀레콕시브의 낮은 용해도를 개선하기 위하여, 하기 화학식 1로 표시되는 셀레콕시브를 용매에 용해시킨 후 이를 약제학적으로 허용되는 담체에 흡착시켜, 담체에 셀레콕시브의 침상 결정 구조가 흡착된 형태의 제제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
[화학식 1]
Figure 112015001008379-pat00001
따라서 본 발명은 셀레콕시브를 용매에 용해시켜 셀레콕시브 용액을 제조하는 단계; 담체와 상기 셀레콕시브 용액을 혼합하여 흡착물을 제조하는 단계; 및 상기 제조된 흡착물을 건조하고 타정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법을 제공한다.
상기 담체는 유당수화물, 유당, 전분, 셀룰로스 유도체, 만니톨 및 인산 칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이며, 보다 바람직하게는 유당수화물이지만 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유당수화물의 구조식은 하기 화학식 2와 같다.
[화학식 2]
Figure 112015001008379-pat00002
또한 흡착물은 상기 담체와 셀레콕시브를 포함하여 이루어지되, 상기 담체의 함량은 셀레콕시브 1 중량부에 대하여 0.5 내지 3 중량부의 비율로 혼합한 것을 특징으로 한다.
상기 제조 방법에 있어서, 상기 용매는 메틸렌 클로라이드, 무수 에탄올, 또는 메틸렌 클로라이드 50 내지 70 중량% 및 무수 에탄올 30 내지 50 중량%로 이루어진 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하나, 셀레콕시브를 완전히 용해시킬 수 있는 용매라면 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 셀레콕시브 용액을 제조하는 단계에 있어서, 상기 용해는 40 내지 50℃의 항온 수조에서 밀봉된 상태의 용매에 셀레콕시브를 첨가하고 교반하여 수행된다.
상기 제조 방법에 있어서, 상기 흡착물을 제조하는 단계 이후 상기 셀레콕시브 용액 50 내지 70%를 혼합시킨 후 항온기에서 30 내지 60분 동안 흡착물이 형성되도록 반응시키는 용매 증발 단계를 더 포함시킬 수 있다.
상기 흡착물을 건조하는 단계는 형성된 셀레콕시브와 유당수화물 흡착물을 40 내지 60℃에서 1 내지 2시간 동안 건조시키는 단계이다.
상기 경구용 정제는 가용화제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 더 포함하여 제조될 수 있다.
상기 가용화제는 본 발명에 따른 경구용 정제 총 100 중량부에 대하여 0.5 내지 2.0 중량부의 양으로 첨가되며, 만약 상기 범위를 벗어날 시 과립 입자간의 응집력이 감소하여 타정성 및 정제의 경도 조절에 있어서 문제가 야기될 수 있다.
상기 가용화제는 소듐 라우릴 설페이트(Sodium laurylsulfate), 폴록사머(Poloxamer) 및 크레모포 이엘(Cremophor EL)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이며, 보다 바람직하게는 소듐 라우릴 설페이트이나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 결합제는 본 발명에 따른 경구용 정제 총 100 중량부에 대하여 0.5 내지 5.0 중량부의 양으로 첨가되며, 만약 결합제의 양이 상기 범위보다 적게 첨가되는 경우 캡핑이나 라미네이팅과 같은 제정 상의 장애가 발생할 수 있고, 상기 범위보다 많이 첨가되는 경우 스티킹이 야기될 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이며, 보다 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 본 발명에 따른 경구용 정제 총 100 중량부에 대하여 1.0 내지 15.0 중량부의 양으로 첨가되며, 만약 상기 범위를 벗어날 시 물에 용해는 되지 않으나 급격히 수분을 흡수하는 성질로 인하여 약물의 안정성에 문제를 야기시키거나 약물의 붕해 및 용출을 방해할 수 있다.
상기 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이며, 보다 바람직하게는 크로스카멜로스 소듐이나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐피롤리돈은 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈이 사용되며, 상기 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며, 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 과립 제조 후 혼합 과정에서 다른 종류의 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다.
상기 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되며, 본 발명에 따른 경구용 정제 총 100 중량부에 대하여 0.25 내지 5.0 중량부의 양으로 첨가된다. 만약 상기 범위를 벗어날 시 과립의 습윤 및 정제의 용출에 문제가 야기될 수 있다.
상기 활택제는 스테아린 산 마그네슘(magnesium state), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(collidal silica, Cabo-SIL) 및 탈크(talc)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이며, 보다 바람직하게는 스테아린 산 마그네슘이나 이에 제한되는 것은 아니다.
이 외에도 계면활성제, 희석제, 향료, 윤활제, 습윤제 또는 점착방지제가 더 첨가될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 용매 선정
유리관에 하기 표 1과 같이 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride, MC)와 에탄올(EtOH)을 여러 비율로 혼합한 공용매와 소듐 라우릴 설페이트(Sodium laurylsulfate, SLS)를 포함한 다양한 수용성 용매를 점진적으로 첨가한 후, 여기에 각각 200mg, 100mg 또는 10mg의 셀레콕시브(celecoxib)를 첨가하고 섞어준 후, 셀레콕시브 약물이 완전히 용해될 때까지의 용매량을 기록하여 용해도를 측정하였다. 셀레콕시브의 용해여부는 1시간 간격으로 육안으로 관찰하여 확인하였다.
약물 용매 약물을 녹이는데 필요한 용매 양( ml ) 용해도( mg / ml )
Celecoxib 200 mg (20℃) EtOH 99.5% 2.00 100.00
Methylene chloride( MC ) 4.50 44.44
MC : EtOH 99.5% (1:1) 0.80 250.00
pH1 .2 >20 <10
pH1 .2+1% SLS >20 <10
pH1 .2+2% SLS >20 <10
pH4 .0 >20 <10
pH6 .8 >20 <10
pH7 .4 >20 <10
D.W >20 <10
Celecoxib 100 mg (20℃) 무수 EtOH 99.9% 1.20 120.00
MC :무수 EtOH 99.9% (75:25) 0.90 111.11
MC :무수 EtOH 99.9% (50:50) 0.60 166.67
MC :무수 EtOH 99.9% (60:40) 0.40 250.00
MC :무수 EtOH 99.9%(25:75) 0.60 166.67
Methylene chloride( MC ) 2.00 50.00
Celecoxib 10 mg (20℃) pH1 .2 >50 <4
pH1 .2+1% SLS (w/v) >50 <4
pH1 .2+2% SLS (w/v) >50 <4
pH4 .0 >50 <4
pH6 .8 >50 <4
pH7 .4 >50 <4
D.W >50 <4
Celecoxib 10 mg (37.5℃) pH1 .2 >50 <4
pH1 .2+1% SLS >50 <4
pH1 .2+2% SLS >50 <4
pH4 .0 >50 <4
pH6 .8 >50 <4
pH7 .4 >50 <4
D.W >50 <4
그 결과, 상기 표 1과 같이, 메틸렌 클로라이드와 무수에탄올 99.9%의 중량 비율을 60대 40으로 하는 공용매에서의 셀레콕시브 용해도가 가장 높았고 담체 흡착물 제조 시 셀레콕시브를 최소의 양으로 녹일 수 있는 용매로서 적절한 것을 확인하였다.
< 실시예 2> 셀레콕시브 - 담체 흡착물 제조
1. 셀레콕시브 - 담체 흡착물 , 비교예 또는 제제예의 구성 성분
본 발명에 따른 셀레콕시브-담체 흡착물, 비교예 또는 제제예의 구성 성분을 하기 표 2에 나타내었다(단위: mg/T).
용도 물질명 비교예1 제제예1 제제예2 제제예3 제제예4 제제예5 제제예6
약물 셀레콕시브 200 200 200 200 200 200 200
희석제( 담체 ) 유당수화물 200 200 - - - - 200
희석제( 담체 ) 만니톨 - - 200 - - - -
희석제( 담체 ) 미결정셀룰로오스
( Avicel ® pH102 ) 		- - - 200 - - -
희석제( 담체 ) 무수인산이칼슘과립 (A-tab ® ) - - - - 200 - -
희석제( 담체 ) 이수화인산이칼슘과립
(D- tab ® ) 		- - - - - 200 -
결합제 폴리비닐피롤리돈( Kollidon 30) 23.0 23.0 23.0 23.0 23.0 23.0 14.0
붕해제 크로스카멜로스나트륨 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5
가용화제 소듐라우릴 설페이트 - - - - - - 9.0
활택제 스테아린산 마그네슘 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
총중량 450 450 450 450 450 450 450
2. 셀레콕시브 - 담체 흡착물
셀레콕시브-담체 흡착물을 제조하기 위해 먼저 셀레콕시브 분말 200mg을 메틸렌 클로라이드, 무수에탄올의 공용매(중량비 60:40) 120ml에 25% (w/v)의 농도로 첨가한 후 5 분간 300 RPM으로 교반하여 완전히 녹였다. 셀레콕시브를 완전히 녹인 용액을 기준으로 담체와 셀레콕시브를 중량비 1:1로 하여 담체에 셀레콕시브 용액을 천천히 적가하였고, 담체에 적가하는 셀레콕시브 용액의 양을 조절하여 셀레콕시브-담체 흡착물을 제조하였다. 제조한 흡착물을 60℃의 오븐에서 2시간 동안 건조하였다.
3. 셀레콕시브 - 담체 물리적 혼합물을 포함하는 과립부
셀레콕시브 약물을 담체와 물리적으로 혼합하였을 때 용출률이 향상되는지 확인하고자 셀레콕시브-담체 물리적 혼합물을 포함하는 과립부(비교예 1)를 제조하였다. 단위 제형 당 상기 표 2의 비교예 1의 성분 및 함량에 따라서 먼저 셀레콕시브, 담체, 크로스카멜로즈 나트륨을 물리적으로 혼합한 후 40호체(0.425 mm)로 체과하였다. 그런 후 폴리비닐피롤리돈 콜리돈 30(Polyvinylpyrrolidone Kollidon 30, PVP K 30)을 3차 증류수에 녹인 결합액에 상기 체과한 분말 혼합물을 습식 과립화한 후 18호(1.00 mm)체로 정립하여 2시간 동안 60℃에서 건조하였다. 건조된 과립부에 활택제로 스테아린산 마그네슘을 넣고 5분간 추가 혼합하였다.
3. 셀레콕시브 - 담체 흡착물을 포함하는 과립부
단위 제형 당 상기 표 2와 같은 중량이 되도록 하여 제제예 1 내지 5의 셀레콕시브-담체 흡착물을 포함하는 과립부를 제조하였다. 제제예 1은 담체로서 유당수화물을 사용한 것이고 제제예 2는 미결정 셀룰로오스, 제제예 3은 만니톨, 제제예 4와 5는 인산 칼슘을 사용한 것이다. 먼저 상기 실시예 3 중 1과 동일한 방법으로 제조한 셀레콕시브- 담체 흡착물에 크로스 카멜로즈 나트륨을 넣고 40호체(0.425 mm)로 체과하였다. 그런 후 PVP K 30을 3차 증류수에 녹인 결합액에 상기 체과한 분말 혼합물을 습식 과립화한 후 18호(1.00 mm)체로 정립하여 2시간 동안 60℃에서 건조하였다. 건조된 셀레콕시브-담체 흡착물을 포함하는 과립부에 활택제로 스테아린산 마그네슘을 넣고 5분 간 추가 혼합하였다.
4. 가용화제를 첨가한 과립부
단위 제형 당 상기 표 2와 같은 중량이 되도록 제제예 6의 가용화제를 첨가한 과립부를 제조하였다. 상기 실시예 3 중 2의 방법과 같으나 각각의 성분 및 함량을 증감하여 중량을 조정하였고 결합액 제조 시에 가용화제인 소듐 라우릴설페이트를 전체 중량에 2%(w/w) 첨가하여 과립부를 제조하였다.
5. 타정
상기 실시예 3 중 1 내지 4에서 제조한 비교예 또는 제제예의 과립부를 427.5 내지 472.5 mg(이론중량 450.0mg)의 정제 1 정의 중량, 원형 직경 11mm의 성상, 12 내지 15kp의 경도가 되도록 로타리 타정기(DCM-Korea RT-8)를 사용하여 예압 50, 본압 45의 타정압으로 제조하였다. 마손도는 0.1% 이하로서 정제의 강도는 양호하였다.
< 시험예 1> 셀레콕시브 - 담체 흡착물을 포함하는 약제학적 제제에서의 담체 종류에 따른 용출률 개선 효과 비교
상기 제제예 1 내지 5의 셀레콕시브-담체 흡착물에서의 담체의 종류에 따른 용출 양상의 영향을 알아보기 위해, pH 6.8 인산염 완충액에 가용화제 소듐 라우릴 설페이트를 1%(w/v) 첨가한 용출액에서 시험을 수행하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다. 본 발명의 셀레콕시브-담체 흡착물을 포함하는 약제학적 제제들 중 제제예 1의 용출률이 대조제제(Celebrex)보다도 더 급격한 용출률을 보였다. 이러한 결과로부터 수용성 담체인 유당 수화물과 셀레콕시브의 흡착을 통해 용출률이 개선되었음을 확인할 수 있었다.
< 시험예 2> 제조방법에 따른 용출률 개선 효과 비교
상기 제제예 1과 비교예 1을 사용하여 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 용출 시험을 실시하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
물리적 혼합물을 이용한 비교예 1의 경우 1시간 동안의 최대 용출률이 10% 이하로 제제예 1보다 채취시점에 따른 용출률의 차이가 최대 8배 이상 벌어졌다. 더불어 제조방법에 따른 관점에서 비교한 결과 표면적을 넓히는 흡착법이 난용성 약물인 셀레콕시브의 용출률을 개선시키는데 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
< 시험예 3> 가용화제 첨가에 따른 용출률 개선 효과 비교
제제예 1 내지 5의 용출률 비교를 통해 담체 간의 흡착능과 셀레콕시브의 용출률 개선 효과를 비교하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 상기 용출 시험에서 가장 우수한 효과를 나타낸 제제예 1의 구성 성분에 있어서, 결합제를 조절하고 정제의 중량은 동일한 채로 전체 중량 2%(w/w)에 해당하는 계면활성제 소듐 라우릴설페이트를 첨가하여 제조한 제제예 6과 제제예 1을 비교한 결과, 흡착법을 통해 약물의 표면적을 넓히고 과립 형성 시 계면활성제를 셀레콕시브-담체 흡착물에 접촉시키는 것이 용출률을 개선시킬 수 있다는 것을 확인하였다.
< 시험예 4> 시차주사열량분석( Differential scanning calorimetry , DSC )
1. 용해속도 측정
시차주사열량분석을 통하여 셀레콕시브, 대조제제 (Celebrex)와 상기 실시예 3에서 제조한 따른 제제예 1 정제(셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물)와 정제 1 과립(셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물 을 포함하는 과립부), 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물(비교예 1) 또는 미분화 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물의 용해 속도를 분석하였다.
이때 미분화 셀레콕시브는 유발과 유봉을 이용하여 20분간 분쇄 후 60호 체로 여과하여 통과한 분말을 수득하는 방법으로 제조되었으며, 상기 미분화 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물은 비닐백에서 5분간 약 200회 정도 흔들어 혼합하여 제조 하였다.
상기 셀레콕시브 또는 미분화(분쇄) 셀레콕시브의 입자 분포도는 하기 표 3과 같다.
제형 D90
셀레콕시브 416.51 μm
미분화
셀레콕시브		 70.06 μm
시차주사열량분석은 NETZSCH사의 DSC 200 F3 시차주사열량기를 이용하여 흡열피크를 측정하였다. 측정조건은, 시작 온도 25℃, 종료 온도 301℃, 승온 속도: 10K/min로 하였다.
그 결과 도 4와 같이, 셀레콕시브 약물이 유당수화물의 표면에 흡착 시, 결정성의 변화 없이 약물 입자의 표면적 감소를 통해 용해 속도가 개선되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 대조제제와 유사한 양상을 보이는 것을 통해 각각의 셀레콕시브의 결정성 및 물리적 특성이 크게 변하지 않음을 확인할 수 있었다. 반면에 셀레콕시브-유당 수화물의 물리적 혼합물은 피크에 큰 변화가 없었다.
2. 물리 화학적 특성의 변화 측정
다음으로 상기 시험에 4 중 1과 동일한 방법의 시차주사열량분석을 통하여 유당수화물에 흡착된 셀레콕시브의 물리화학적 특성의 변화를 확인하였다.
그 결과 도 5와 같이, 셀레콕시브는 165 ℃에서 녹는점을 나타내었고 제제예 1(셀레콕시브-유당수화물 흡착물)은 162.1℃의 녹는점을 나타내었다. 또한 셀레콕시브보다 제제예 1의 엔탈피(enthalpy)가 확연히 줄어드는 것을 확인할 수 있었다(104.3 J/g→15.5 J/g). 이를 통해 약물이 유당수화물 표면에 흡착하였을 때 셀레콕시브의 결정성은 크게 변화가 없음을 확인하였다.
< 시험예 5> 고분해능 X-선 회절분석기( High Resolution - X- ray diffraction , HR - XRD )
고분해능 X-선 회절 분석을 통해 셀레콕시브, 유당수화물, 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물(비교예 1) 또는 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물(제제예 1)의 결정성을 측정하였다.
고분해능 X-선 회절 분석은 Rigaku(Japan)사의 Ultima III 기계에서 X-선관(X-Ray Tube)으로부터 발생된 단색 X-선을 시료에 조사하면 시료내의 결정상은 브래그(Bragg)법칙에 따라 고유한 각도에서 회절하게 되는데 이때 X-선이 검출되는 각도와 세기는 해당 결정상을 특징짓는 고유한 것이므로, 이 측정자료로부터 분석을 수행하였다.
그 결과 도 6과 같이, 셀레콕시브, 유당수화물, 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물 또는 셀레콕시브와 유당수화물의 흡착물 모두가 결정성에 큰 차이를 보이지 않는 것을 확인할 수 있었고 특히 흡착물의 경우 큰 차이를 나타내지 않는 것을 보아 셀레콕시브는 유당수화물에 흡착시켜도 그 결정성을 유지하는 것을 알 수 있었다.
< 시험예 6> 적외선분광광도 ( Fourier transform infrared , FT - IR )
셀레콕시브와 유당수화물의 분자간 상호작용을 확인하기 위하여 적외선분광광도를 수행하였다.
적외선분광광도는 BIO-RAD사의 FT-3000 MX 모델을 이용하여 측정하였으며 분해능은 4cm-1, 스캔 범위는 400 내지 4000cm-1이었다. 감쇠 전 반사 흡수 분광법(attenuated total reflection absorption spectroscopy, ATR)에 따라서 측정하였다.
그 결과 도 7과 같이, 셀레콕시브 밴드에서 3336.4 내지 3230.0 cm-1에서 설폰아마이드(SO2NH2)에서의 N-H 스트레칭을 확인하였고, 1346.3 내지 1163.6 cm-1에서는 S=O의 대칭과 비대칭 스트레칭을 확인하였다. 유당수화물의 수산기(O-H)는 3200 내지 3300 cm- 1범위에서 넓은 피크를 나타내었다. 제제예 1의 적외선 분광광도를 보면 유당수화물의 넓은 수산기 피크가 급격히 감소하고, 셀레콕시브의 N-H 그룹밴드 또한 피크가 감소하고 파장도 낮아지는 것을 확인할 수 있었다(3334.1 및 3329.4 cm-1). 이를 통해 약물의 N-H 그룹은 유당수화물의 수산기(O-H)와 상호작용 한다는 것을 확인하였다. 반면, 셀레콕시브와 유당수화물의 물리적 혼합물은 큰 변화가 없었다.
< 시험예 7> 주사전자현미경 ( Scanning electron microscopy , SEM )
유당수화물에 셀레콕시브의 흡착 여부를 주사전자현미경을 이용하여 확인하였다. 그 결과 도 8과 같이, 바늘 모양의 셀레콕시브는 유당수화물의 표면에 붙어 흡착물을 형상하는 것을 볼 수 있었다. 또한 200 μm 이상의 셀레콕시브의 입자는 흡착물 형성 시 20 μm이하로 급격히 줄어드는 것도 확인할 수 있었다. 이는 셀레콕시브의 용출률 향상에 큰 영향을 줄 것으로 예상되며 제제예 2 내지 5에서의 셀레콕시브와 다양한 담체의 흡착물도 비슷한 형상을 나타내었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 셀레콕시브를 메틸렌 클로라이드 50 내지 70 중량% 및 무수 에탄올 30 내지 50 중량%로 이루어진 혼합용매에 용해시켜 셀레콕시브 용액을 제조하는 단계;
    유당수화물, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 무수인산이칼슘과립 및 이수화인산이칼슘과립으로 이루어진 군에서 선택된 담체와 상기 셀레콕시브 용액을 혼합하여 흡착물을 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 흡착물을 건조하고 타정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 흡착물은 상기 셀레콕시브 1 중량부에 대하여 담체 0.5 내지 3 중량부의 비율로 혼합한 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 경구용 정제는 가용화제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 가용화제는 소듐 라우릴설 페이트(Sodium lauryl sulfate), 폴록사머(Poloxamer), 크레모포 이엘(Cremophor EL) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.
  9. 제 5항에 있어서,
    상기 활택제는 스테아린 산 마그네슘(magnesium state), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(collidal silica, Cabo-SIL), 탈크(talc) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 정제의 제조방법.



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