KR101605063B1 - 소화관 운동이상이 관여하는 질환의 치료용 산 펌프 길항제 - Google Patents

소화관 운동이상이 관여하는 질환의 치료용 산 펌프 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 소화관 운동이상이 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 또한, 당해 화합물, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 인간 또는 동물에의 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 당해 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 1종 이상의 제 2의 활성약제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 질환의 예방 또는 치료에 사용되는, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.

Description

소화관 운동이상이 관여하는 질환의 치료용 산 펌프 길항제{ACID PUMP ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF DISEASES INVOLVED IN ABNORMAL GASTROINTESTINAL MOTILITY}
본 발명은 소화관 운동을 정상화하는 약제를 제공하는 것에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 가역적으로 위 프로톤 펌프를 억제하는 활성, 즉 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 소화관 운동이상이 관여하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약품의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 또한, 당해 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 당해 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 1종 이상의 제 2의 활성약제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 질환의 예방 또는 치료에 사용되는, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.
쿠사노(Kusano) 등은 건강인에 비해 십이지장 궤양 환자에서는 공복기의 위산분비가 많고, 공복기의 위운동이 저하된다고 보고하고 있다(비특허문헌 1). 또한, 공복기의 개의 식간전파성 수축운동(interdigestive migrating contraction, IMC)의 III상(相) 수축도 위산분비 자극시에는 일어나지 않는다는 것이 보고되어 있으며(비특허문헌 2 및 3), 따라서 위산분비가 정상에 비해 많은 환자는 공복기 소화관 운동의 저하에 의한 복부팽만감, 불쾌감 등(이하, 소화관 운동이상이라고도 한다)과 같은 다양한 증상을 앓는다. 소화관은 위, 십이지장, 소장, 결장을 포함한다(이하, 동일하다).
비특허문헌 1: Dig Dis Sci 38, 824-831, 1993 비특허문헌 2: Regul Pept 52, 61-72, 1994 비특허문헌 3: J Pharmacol Exp Ther 271, 1471-1476, 1994
이러한 환자에서의 공복시 소화관 운동장애의 즉각적인 개선은, 종래의 위산분비저해약 등 그 약효발현에 수일을 필요로 하는 약제로는 충족되지 않는 요구가 있으며, 또한 강제적으로 소화관 운동을 항진시키는 화합물 등으로는 생리학적인 소화관 운동의 협조성(協調性) 수축을 유도하지 않기 때문에, 공복시 소화관 운동장애를 개선시킬 수 없다.
본 발명자들은 소화관의 공복기 운동을 정상화하는 약제를 발견해 낸다면, 이러한 증상을 완화시킬 수 있을 것으로 착상하여, 본 연구에 착수하였다.
위산분비를 항진시킨 동물(예를 들면, 개 등)에서는 소화관의 공복기 운동의 이상이 발생하며, 이러한 현상은 인간의 질병상태를 반영하는 질병 모델인 것으로 생각되고 있다.
본 발명자들은 이러한 질병 모델에 유효한 화합물 군을 검색한 결과, 그 운동이상을 산 펌프 길항제가 개선하고 정상화한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 실시예로 대표되는 산 펌프 길항제는 인간에 있어서 공복기의 소화관 운동을 항진 및 정상화시키는 것이 명백하며, 이 소화관 운동 항진 정상화 작용은 본 발명자들에 의해 최초로 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 의해 기인하는 각종 질환에 유효한 것으로 나타났다.
위산분비와 소화관 운동과의 관계는 당업자에게 명백하지는 않으며, 본 발명에 의해, 적어도 산 펌프 길항제가 위산분비를 억제함으로써 소화관 운동을 항진 및 정상화하며, 이러한 점이 십이지장 궤양 환자로 대표되는 소화관 운동이상의 다양한 증상의 완화 또는 예방에 유효하다 것이 명확히 되었다.
본 발명의 소화관 운동이 관여하는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 화합물은, 기존의 공지의 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 및 이하에서 보여지는 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물이 열거된다.
공지의 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물의 예로는, AZD0865(8-[{2,6-디메틸벤질}아미노]-N-[2-하이드록시에틸]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드)로 대표되는 WO9955706에 개시된 화합물, 소라프라잔(Soraprazan, (7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-8-올)으로 대표되는 WO2000017200에 개시된 화합물, 레바프라잔(Revaprazan, 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 염산염)으로 대표되는 WO9605177에 개시된 화합물, BYK405879((S)-N,N,2,3-테트라메틸-8-O-톨릴-3,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사미드)로 대표되는 WO2006136552에 개시된 화합물, CS-526(7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-{[(1S,2S)-2-메틸사이클로프로필]메틸}-1H-피롤로[2,3-d]피리다진)으로 대표되는 WO2000077003에 개시된 화합물, 다케다 약품공업(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.)에 의해 개시된 WO2009041447, WO2007026916 (JPA2008-522952, JP4035559), WO2009041705, WO2008108380, WO2007114338에 기재된 화합물, 유한양행(Yuhan Corporation)에 의해 개시된 KR2006098908, KR2006098907, WO2006025714, WO2006025715, WO2006025717, WO2000029403, WO2007064128에 기재된 화합물, 니코메드 GMBH-알타나 파마 AG-BYK Gulden Lomberg Chemische Fabric GMBH(Nycomed GMBH-Altana Pharma AG-BYK Gulden Lomberg Chemische Fabric GMBH)에 의해 개시된 WO2008095912, WO2008071765, WO2008071766, WO2008151927, WO2008084067, WO2008058990, WO2008015196, WO2007023135, WO2006117316 , WO2006100254, WO2006100255, WO2006061380, WO2006037759, WO2006040338, WO2006037748, WO2006134111, WO2005121139, WO2005103057, WO2005090358, WO2005077947, WO2005070927, WO2005058325, WO2005058893, WO2005026164, WO2004087701, WO2004054984, WO2004046144, WO2003014123, WO2002030920, WO2001072756, 및 WO2000026217에 기재된 화합물, 아스트라 제네카 악티엔 볼라그(Astra Zeneca AB)에 의해 개시된 WO2004113338, WO2003018582, WO2000011000, 및 WO2000010999에 기재된 화합물, 글락소 그룹 리미티드(Glaxo group limited)에 의해 개시된 WO2007003386 및 WO2006100119에 기재된 화합물, 라퀄리아 파마 인코포레이티드(RaQualia Pharma Inc.), 화이자(Pfizer)에 의해 개시된 WO2007072146, WO2008035195에 기재된 화합물 등이 있다. 상기 인용문헌에 기재된 화합물은 상기 인용문헌의 청구항 1 에 기재된 화합물 전부의 화합물을 의미한다. 또한, 상기 인용문헌의 기재 전부는 본원 명세서의 기재에 원용된다.
바람직하게는, 하기 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물, 레바프라잔으로 대표되는 WO9605177에 개시된 화합물, TAK-438로 대표되는 WO2009041447, WO2007026916, WO2009041705, WO2008108380, WO2007114338에 기재된 화합물; AZD0865로 대표되는 WO9955706, WO2000011000, WO2000010999에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 화합물은 이하에 설명하는 이의 용매화물, 착체, 다형체, 프로드럭, 이성체, 및 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
WO2007072146에 기재된 화합물, 즉 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물:
일반식 (I)의 화합물:
Figure 112012008305968-pct00001
[상기 식에서,
-A-B-는 -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-S-를 나타내고;
X는 산소 원자 또는 NH를 나타내며;
R1은 하이드록시 기 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내며;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬 기, C3-C7 사이클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 C1-C6 알킬 기, 상기 C3-C7 사이클로알킬 기 및 상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, 하이드록시 기, C1-C6 알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기, 아미노 기, C1-C6 알킬아미노 기, 및 디(C1-C6 알킬)아미노 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 아실 기 및 하이드록시-C1-C6 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
R4, R5, R6 및 R7는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 알콕시 기를 나타내며;
R8은 수소 원자, 하이드록시 기 또는 C1-C6 알콕시 기를 나타낸다] 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 프로드럭;
일반식 (I)에서 더욱 바람직하게는,
X가 산소 원자이고;
R2 및 R3가 독립적으로 C1-C6 알킬 기 또는 C3-C7 사이클로알킬 기이고, 상기 C1-C6 알킬 기 및 상기 C3-C7 사이클로알킬 기는 할로겐 원자, 하이드록시 기, C1-C6 알콕시 기, C3-C7 사이클로알킬 기 및 디(C1-C6 알킬)아미노 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며; 또는 R2 및 R3는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 아제티디닐 기, 피롤리디닐 기, 피페라지닐 기 또는 몰폴리노 기를 형성하며, 상기 아제티디닐 기, 상기 피롤리디닐 기, 상기 피페라지닐 기 및 상기 몰폴리노 기는 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 아실 기 및 하이드록시-C1-C6 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬 기이고; R8이 수소 원자인 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
일반식 (I)에서 더더욱 바람직하게는,
-A-B-가 -O-CH2- 또는 -CH2-O-이고;
X가 산소 원자이며;
R1이 C1-C6 알킬 기이며;
R2 및 R3가 독립적으로, 하이드록시 기 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 기이거나; R2 및 R3는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 하이드록시 기, C1-C6 알킬 기 및 하이드록시-C1-C6 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 피롤리디닐 기를 형성하며;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬 기이며;
R8이 수소 원자인 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고;
일반식 (I)에서 가장 바람직하게는,
(S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복사미드;
(S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일카보닐)-1H-벤즈이미다졸; 및
(S)-(-)-4-[(5-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복사미드
중에서 선택된 상기 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
WO2008035195에 기재된 화합물, 즉 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물
일반식 (II)의 화합물:
Figure 112012008305968-pct00002
[상기 식에서,
R1은 하이드록시 기, C1-C6 알콕시 기, 하이드록시-치환 C3-C7 사이클로알킬 기, 하이드록시-C1-C6 알킬-치환 C3-C7 사이클로알킬 기, 아릴 기, 하이드록시-치환 아릴 기, 헤테로아릴 기 및 할로겐-치환 헤테로아릴 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 또는 하이드록시 기 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 또는 중수소, 할로겐 원자, 하이드록시 기, C1-C6 알콕시 기 및 C3-C7 사이클로알킬 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 나타내거나; R3 및 R4는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 하이드록시 기, 옥소 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 아실 기, 및 하이드록시-C1-C6 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하며;
A는 할로겐 원자, C1-C6 알킬 기, 하이드록시-C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시-치환 C1-C6 알킬 기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며;
R5, R7 및 R8는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내며;
R6는 C1-C6 알킬 기를 나타내며;
E는 산소 원자 또는 NH을 나타낸다] 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
일반식 (II)에서 바람직하게는,
R1은 하이드록시 기, C1-C6 알콕시 기 및 헤테로아릴 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬 기이고;
R2는 C1-C6 알킬 기이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 또는 중수소, 하이드록시 기 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 기이거나; R3 및 R4는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 하이드록시 기, 옥소 기, C1-C6 알킬 기, C1-C6 아실 기 및 하이드록시-C1-C6 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 4 내지 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하며;
A는 할로겐 원자, C1-C6 알킬 기, 하이드록시-C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시-치환 C1-C6 알킬 기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 기이며;
R5, R7 및 R8는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬 기이며;
R6는 C1-C6 알킬 기이며;
E는 산소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
일반식 (II)에서 더욱 바람직하게는,
R1은 하이드록시 기, C1-C6 알콕시 기 또는 헤테로아릴 기로 치환된 C1-C6 알킬 기이고;
R2는 C1-C6 알킬 기이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 메틸 기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸 기이거나; R3 및 R4는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 몰폴리노 기를 형성하며;
A는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 아릴 기이며;
E는 산소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
일반식 (II)에서 더더욱 바람직하게는,
R1은 하이드록시 기, C1-C6 알콕시 기 또는 헤테로아릴 기로 치환된 C1-C6 알킬 기이고;
R2는 C1-C6 알킬 기이며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 메틸 기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸 기이거나; R3 및 R4는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 몰폴리노 기를 형성하고;
A는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 아릴 기이며;
E는 산소 원자인 상기 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
일반식 (II)에서 가장 바람직하게는,
(-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사미드;
(-)-8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사미드;
8-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-N,N,2-트리메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사미드;
8-(4-플루오로페닐)-1-(이속사졸-3-일메틸)-N,N,2-트리메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사미드;
8-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-디메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-카복사미드;
(8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-일)(몰폴리노)메타논;
중에서 선택된 상기 일반식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
WO2009041705에 기재된 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112012008305968-pct00003
상기 식에서,
환 A는 구성원자로서 탄소 원자 이외에 적어도 하나의 헤테로 원자(질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택된다)를 함유하는 포화 또는 불포화 5-원환 헤테로사이클이고;
환을 구성하는 원자 X1 및 X2는 동일하거나 상이하고 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
환을 구성하는 원자 X3 및 X4는 동일하거나 상이하고 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이며(X1이 질소인 피롤 환은 환 A로부터 제외된다), 단, 환을 구성하는 원자 X3 및 X4가 동일하거나 상이하고 각각이 탄소 원자 또는 질소 원자일 때, 각각의 환을 구성하는 원자는 선택적으로 치환된 알킬 기, 아실 기, 선택적으로 치환된 하이드록시 기, 선택적으로 치환된 머캅토 기(SH), 선택적으로 치환된 아미노 기, 할로겐 원자, 시아노 기 및 니트로 기 중에서 선택된 치환기를 선택적으로 가지며;
환 B는 환-구성 원자로서 X5 및 X6을 함유하는 사이클릭 기이고, X5는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X6는 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이며;
R1은 선택적으로 치환기를 갖는 사이클릭 기이며;
R2는 X6가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 선택적으로 가지는 치환기이며;
R3는 선택적으로 치환된 알킬 기, 아실 기, 선택적으로 치환된 하이드록시 기, 선택적으로 치환된 머캅토 기(SH), 선택적으로 치환된 아미노 기, 할로겐 원자, 시아노 기 또는 니트로 기이며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각이 수소 원자 또는 알킬 기이거나, R4 및 R5가 인접한 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 질소 원자를 함유한 헤테로사이클을 선택적으로 형성하며;
m은 0 또는 1이고, 단 환 B가 아릴(aryl) 기 또는 헤테로아릴 기일 때, m은 1이고;
n은 0 내지 3의 정수이다.
WO2009041447에 기재된 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112012008305968-pct00004
[상기 식에서,
환 A는 구성원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 헤테로 원자를 적어도 하나를 함유하는 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이고, 환-구성 원자 X1 및 X2는 동일하거나 상이하고 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 환-구성 원자 X3 및 X4는 동일하거나 상이하고 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이며(단, X1이 질소 원자인 피롤 환은 환 A로부터 제외된다), 환-구성 원자 X3 또는 X4가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때, 각 환-구성 원자는 선택적으로 치환된 알킬 기, 아실 기, 선택적으로 치환된 하이드록시 기, 선택적으로 치환된 머캅토 기, 선택적으로 치환된 아미노 기, 할로겐 원자, 시아노 기 및 니트로 기 중에서 선택된 치환기를 선택적으로 가지며;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 각각 선택적으로 치환기를 갖는 사이클릭 기이며;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 수소 원자 또는 알킬 기이거나, R3 및 R4는 인접한 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로사이클을 선택적으로 형성하며;
Y는
(1) 결합,
(2) 선택적으로 치환기를 갖는 2가의 C1 -6 탄화수소 기,
(3) -O-(R5)m(R6)n-[여기에서, R5는 선택적으로 치환기를 갖는 2가의 C1 -6 탄화수소 기이고, R6는 산소 원자, -S(O)w-(여기에서, w는 0, 1 또는 2이다), 또는
Figure 112012008305968-pct00005
(여기에서, R7은 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬-카보닐 기 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬설포닐 기이다)이고, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이다],
(4)
Figure 112012008305968-pct00006
(여기에서, R8는 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬-카보닐 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬설포닐이고, R9는 선택적으로 치환기를 갖는 2가의 C1 -6 탄화수소 기이며, p는 0 또는 1이다),
(5) -S(O)q-(여기에서, q는 0 또는 1이다), 및
(6) -S(O)r-R10-[여기에서, R10은 선택적으로 치환기를 갖는 2가의 C1-6 탄화수소 기, 산소 원자 또는
Figure 112012010858829-pct00018
이고 (여기에서, R11은 수소 원자, 선택적으로 치환된 탄화수소 기, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬-카보닐 기 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬설포닐 기이고, R12는 선택적으로 치환기를 갖는 2가의 C1-6 탄화수소 기 또는 -SO2-이고, s는 0 또는 1이다), r은 0, 1 또는 2이다]
중에서 선택된 스페이서이다](단, R2로 표시되는 사이클릭 기가 아미노설포닐 기를 치환기로서 갖는 것, N-메틸-1-[1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 및 1-[4-페닐-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민은 제외된다).
WO2008108380에 기재된 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112012008305968-pct00008
상기 식에서, R1은 선택적으로 치환된 사이클릭 기이고,
R2는 치환기이며,
R3는 선택적으로 치환된 알킬 기, 아실 기, 선택적으로 치환된 하이드록시 기, 선택적으로 치환된 머캅토 기(SH), 선택적으로 치환된 아미노 기, 할로겐 원자, 시아노 기 또는 니트로 기이며,
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각은 선택적으로 치환된 알킬 기, 아실 기, 선택적으로 치환된 하이드록시 기, 선택적으로 치환된 아미노 기, 할로겐 원자, 시아노 기 또는 니트로 기이며,
R6 및 R6'은 동일하거나 상이하고 각각은 수소 원자 또는 알킬 기이며,
n은 0 내지 3의 정수이며, 단 1-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, 1-[5-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, 1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-{5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민, 및 1-[4-클로로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민은 제외된다.
WO2007114338에 개시된 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드럭을 포함하는 산 분비 억제제이다:
Figure 112012008305968-pct00009
[상기 식에서,
환 A는 구성원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원환 기이고, 환-구성 원자 X1 및 X2는 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 환-구성 원자 X3는 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이며, R1은 선택적으로 치환된 아릴 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기이며, R2는 선택적으로 치환된 알킬 기, 선택적으로 치환된 아릴 기 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기이며, R3는 X1, X2 및 X3 이외의 환-구성 원자상의 치환기로서, 저급알킬 기로 1 또는 2개 선택적으로 치환된 아미노메틸 기이며, 환 A는 선택적으로 저급 알킬 기, 할로겐 원자, 시아노 기 및 옥소 기 중에서 선택된 치환기를 추가로 가진다](단, 하기 식
Figure 112012008305968-pct00010
[여기에서, 각각의 부호는 상기 정의한 바와 같고, 피롤 환은 선택적으로 저급 알킬 기, 할로겐 원자, 시아노 기 및 옥소 기 중에서 선택된 치환기를 추가로 가진다]으로 표시되는 화합물은 제외된다).
JPA2008-522952(P2008-522952A, WO200726916)에 기재된 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 염이다:
Figure 112012008305968-pct00011
[상기 식에서,
R1은 벤젠 환 또는 헤테로사이클과 선택적으로 축합된 모노사이클릭 질소-함유 헤테로사이클릭 기이고, 상기 벤젠 환 또는 헤테로사이클과 선택적으로 축합된 모노사이클릭 질소-함유 헤테로사이클릭 기는 치환기를 선택적으로 가지며, R2는 선택적으로 치환된 C6 -14 아릴 기, 선택적으로 치환된 티에닐 기 또는 선택적으로 치환된 피리딜 기이며, R3 및 R4는 각각 수소 원자이거나, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 선택적으로 치환된 저급 알킬 기, 아실 기, 할로겐 원자, 시아노 기 또는 니트로 기이며, R5는 알킬 기이다.]
JP4035559(WO2007026916)에 기재된 화합물은 다음과 같다:
(1) 1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(6-메틸피리딘-3-일)설포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 이의 염.
(2) 1-[4-플루오로-5-페닐-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염.
(3) N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염.
(4) 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 또는 이의 염.
(5) N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일설포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 또는 이의 염.
도 1은 위전정부 및 십이지장에서의 소화관 운동에 대한 산 펌프 길항제(화합물 A)의 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 위전정부 및 십이지장에서의 소화관 운동에 대한 산 펌프 길항제(화합물 B)의 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 위전정부 및 십이지장에서의 소화관 운동에 대한 산 펌프 길항제(레바프라잔)의 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 위전정부 및 십이지장에서의 소화관 운동에 대한 산 펌프 길항제(AZD0865)의 효과를 나타내는 도면이다.
실시예 1
위전정부(gastric antrum) 및 십이지장(duodenum)의 장막측에 힘 변환기를 외과적으로 착용하고 있는 비글견을 사용하여, 각성상태하에서 위전정부 및 십이지장의 운동을 관찰하였다. 공복기의 III상(phase III) 수축을 확인한 후, 펜타가스트린(6 ㎍/kg/hr)을 피하로 지속 주입하여 위산분비를 자극하였다. 펜타가스트린 주입은 시험종료시까지 지속하였다. 펜타가스트린 주입으로부터 약 2시간 후, 산 펌프 길항제(화합물 A)를 경구투여한 다음, 계속하여 2 내지 3시간 동안 소화관 운동을 관찰하였다.
결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서, 횡축은 측정시점을 나타내고, 종축은 위전정부 또는 십이지장의 근육 브리지쪽(輪走筋 方向)으로의 소화관 수축을 나타낸다.
위산분비를 촉진하는 것으로 알려져 있는 펜타가스트린(Pentagastrin, 6 ㎍/kg/hr) 자극에 의해 III상 수축이 소멸하였고; 고형식(固形食)의 식후기 수축(食後期 收縮)과는 상이한 비협조성 수축이 위 및 십이지장에서 발생하였다. 펜타가스트린 자극으로부터 약 2시간 후, 산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)인 화합물 A ((-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사미드)를 0.3 mg/kg 경구투여하였을 때, 십이지장의 수축은 초기에는 진정국면을 보인 다음, 투여 후 1시간 시점에서 III상 수축이 위 및 십이지장에서 발생하였다. 그후, 정상적인 IMC가 발생하였다.
실시예 2
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 산 펌프 길항제인 화합물 B((S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복사미드)를 1 mg/kg 경구투여하였다. 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서, 횡축은 측정시점을 나타내고, 종축은 위전정부 또는 십이지장의 근육 브리지쪽으로의 소화관 수축을 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 유사하게, 십이지장의 수축은 초기에는 진정국면을 보인 다음, 곧(투여후 1시간 이내) IMC가 발생하였다. III상 수축 후에는 휴지상태(I상)로 이행하였다.
실시예 3
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 산 펌프 길항제인 레바프라잔을 10 mg/kg 경구투여한 결과를 도 3에 나타내었다. 실시예 1과 유사하게, 십이지장의 수축은 초기에는 진정국면을 보이고, 곧(투여후 1시간 이내) 불규칙한 수축이 점진적으로 진정되는 경향을 보인 다음, IMC가 발생하였다. III상 수축 후에는 휴지상태(I상)로 이행하였다.
실시예 4
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 산 펌프 길항제인 AZD0865를 1.5 mg/kg 경구투여한 결과를 도 4에 나타내었다. 실시예 1과 유사하게, 십이지장의 수축은 초기에는 진정국면을 보이고, 곧(투여후 1시간 이내) 불규칙한 수축이 점진적으로 진정되는 경향을 보인 다음, IMC가 발생하였다. III상 수축 후에는 휴지상태(I상)로 이행하였다.
프로톤 펌프 저해제(PPI)는 H+/K+-ATPase의 시스테인 잔기와 공유 결합함으로써, H+/K+-ATPase를 저해할 수 있도록 하는 산-촉매 화학적 재배열을 겪는 프로드럭인 것으로 확립되어 왔다(Sachs, G. 등, Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs 등, Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305). 그러나, 프로톤 펌프 저해제와 달리, 산 펌프 저해제는 H+/K+-ATPase의 가역적인 칼륨-경쟁적 저해를 통해 산 분비를 저해한다. SCH28080는 그러한 가역적 저해제의 하나이며 광범위하게 연구되어 왔다. 다른 새로운 약제(레바프라잔(revaprazan), 소라프라잔(soraprazan), AZD-0865 및 CS-526)는 인간에서의 그들의 유효성을 확인하는 임상시험에 들어가 있다(Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993, 14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049). 일반적으로, 산 펌프 길항제는 위장질환, 위식도 질환, 위식도역류질환(GERD), 소화성 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제(NSAID)-유발성 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)의 감염, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸링거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류질환(NERD), 내장통, 가슴쓰림, 구역질, 식도염, 연하장애, 타액분비 과다, 기도장해 또는 천식을 포함한 각종 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀져 있다(Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Suppl. 3A), 65S-71S).
전술한 바와 같이, 산 펌프 길항제는 위산 분비를 억제하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 작용에 의해 유발된 각종 질환에 유용한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 산 펌프 길항제가 소화관 운동을 항진한다는 사실은 지금까지 전혀 밝혀진 바 없고, 아울러 위산 분비와 소화관 운동간의 관계도 분명하지 않다는 것이 이 분야의 연구의 현재 상태이다. 따라서, 위산 분비를 억제하면, 소화관 운동이 항진된다는 사실은 당업자에게 예측불가능한 것이며, 이러한 점은 본 발명의 근간의 하나인, 산 펌프 길항제가 소화관 운동이상에 의해 초래된 질환을 치료하는 소화관 기능 조정약이나 소화관 운동 활성화약으로서 유용성을 나타낸다는 토대가 된다. 예를 들면, 소화기(예를 들면, 위 또는 소장 등)가 정상의 운동기능을 상실하면 변비를 유발하게 되고, 변비 상태가 장기간에 이르면, 음식물 분해물이 장내에 장기간 체류하기 때문에 대장암, 장폐색, 및 장경색을 유발한다. 본 발명은 이러한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
종래, 소화관 기능 조정약이나 소화관 운동 활성화약으로는 CCK-A 길항제, β3 효능제, 뉴로텐신 길항제, 오피오이드 효능제, NK1 길항제, NK2 길항제, 5-HT1A 효능제, 무스카린 효능제, 5-리폭시게나아제 저해제, CRF 길항제 등이 열거되고 있으나, 산 펌프 길항제가 소화관 기능 조정약 및 소화관 운동 활성화약으로서 유용하다는 것은 알려진 바 없다. 본 발명은 산 펌프 길항제가 소화관 기능 조정약이나 소화관 운동 활성화약으로서 유효하다는 것을 보여주며, 새로운 약물요법으로서 산업상의 공헌도는 높다.
산 펌프 길항 활성을 나타내는 약제를 소화관 운동이상에 관련된 질환의 치료에 사용하는 경우, 1종 또는 2종 이상의 각각의 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과, 또다른 약리활성 화합물(제2의 활성약제)과 유효하게 조합될 수 있다.
상기에서 논의한 바와 같이, 산 펌프 길항 활성을 나타내는 약제를 소화관 운동이상에 관련된 질환의 치료에 사용하는 경우, 1종 또는 2종 이상의 산 펌프 길항 활성을 나타내는 약제를, 1종 또는 2종 이상의 각각의 약리활성 화합물(제2의 활성약제)과 유효하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기에서 선택되는 1종 또는 그 이상의 약제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 히스타민 H2 수용체 길항제, 예를 들면 라니티딘, 라푸티딘, 니자티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 록사티딘;
(ii) 프로톤 펌프 저해제, 예를 들면 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(iii) 경구 제산제 혼합물, 예를 들면 마알록스(Maaloz, 등록상표), 알루드록스(Aludrox, 등록상표) 및 가비스콘(Gaviscon, 등록상표);
(iv) 점막보호제, 예를 들면 폴라프레징크(polaprezinc), 에카베트 나트륨, 레바미피드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-동(chloropylline-copper) 및 플라우노톨;
(v) 항-가스트린(anti-gastric) 약제, 예를 들면, 항-가스트린 백신, 이트리글루미드(itriglumide) 및 Z-360;
(vi) 5-HT3 길항제, 예를 들면, 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀(mitrazapine), 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;
(vii) 5-HT4 효능제, 예를 들면, 테가세로드, 모사프리드, 시니타프리드 및 옥스트립탄(oxtriptan);
(viii) 완하제, 예를 들면, 트리파이바(Trifyba, 등록상표), 파이보겔(Fybogel, 등록상표), 콘실(Konsyl, 등록상표), 이소겔(Isogel, 등록상표), 레귤란(Regulan, 등록상표), 셀레박(Celevac, 등록상표) 및 노르마콜(Normacol, 등록상표);
(ix) GABAB 효능제, 예를 들면 바클로펜 및 AZD-3355;
(x) GABAB 길항제, 예를 들면 GAS-360 및 SGS-742;
(xi) 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 아라니디핀, 라시디핀, 팔로디핀(falodipine), 아젤니디핀, 클리니디핀(clinidipine), 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베반톨롤, 니카르디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 베프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀 및 파수딜;
(xii) 도파민 길항제, 예를 들면, 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피리드;
(xiii) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예를 들면: 네파두탄트(nepadutant), 사레두탄트(saredutant), 탈네탄트(talnetant), (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-몰폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);
(xiv) 헬리코박터 파일로리 감염제, 예를 들면 클라리스로마이신, 록시스로마이신, 로키타마이신, 플루리스로마이신(flurithromycin), 텔리스로마이신, 아목시실린, 암피실린, 테모실린, 바캄피실린, 아스폭시실린, 술타미실린, 피페라실린, 레남피실린, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 비스무트 시트레이트 및 비스무트 서브살리실레이트;
(xv) 산화질소 신타아제 저해제, 예를 들면 GW-274150, 틸아르기닌(tilarginine), P54, 구아니디노에틸디설파이드 및 니트로플루르비프로펜;
(xvi) 바닐로이드 수용체 1 길항제, 예를 들면 AMG-517 및 GW-705498;
(xvii) 무스카린 수용체 길항제, 예를 들면 트로스피움, 솔리페나신, 톨테로딘, 티오트로피움, 시메트로피움, 옥시트로피움, 이프라트로피움, 티퀴지움, 달리페나신 및 이미다페나신;
(xviii) 캘모둘린 길항제, 예를 들면 스쿠알라민 및 DY-9760;
(xix) 칼륨 채널 효능제, 예를 들면 피나시딜, 틸리솔롤, 니코란딜, NS-8 및 레티가빈;
(xx) 베타-1 효능제, 예를 들면 도부타민, 데노파민(denopamine), 도카르파민 및 자모테롤(xamoterol);
(xxi) 베타-2 효능제, 예를 들면 살부타몰, 테르부탈린, 아르포르모테롤, 멜루아드린, 마부테롤, 리토드린, 페노테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 프로카테롤, 툴로부테롤, 피르부테롤, 밤부테롤, 도펙사민 및 레보살부타몰;
(xxii) 베타 효능제, 예를 들면 이소프로테레놀 및 테르부탈린;
(xxiii) 알파 2 효능제, 예를 들면 클로니딘, 메데토미딘, 로펙시딘, 목소니딘, 티자니딘, 구안파신, 구아나벤즈, 탈리펙솔 및 덱스메데토미딘;
(xxiv) 엔도셀린 A 길항제, 예를 들면 본세탄(bonsetan), 아트라센탄, 암브리센탄, 클라조센탄, 시탁센탄, 판도센탄(fandosentan) 및 다루센탄(darusentan);
(xxv) 오피오이드 μ 효능제, 예를 들면 모르핀, 펜타닐 및 로페라미드;
(xxvi) 오피오이드 μ 길항제, 예를 들면 날록손, 부프레노르핀 및 알비모판;
(xxvii) 모틸린 효능제, 예를 들면 에리스로마이신, 미템시날, SLV-305 및 아틸모틴(atilmotin);
(xxviii) 그렐린 효능제, 예를 들면 카프로모렐린(capromorelin) 및 TZP-101;
(xxix) AchE 방출 자극제, 예를 들면 Z-338 및 KW-5092;
(xxx) CCK-B 길항제, 예를 들면 이트리글루미드(itriglumide), YF-476 및 S-0509;
(xxxi) 글루카곤 길항제, 예를 들면 NN-2501 및 A-770077;
(xxxii) 피페라실린, 레남피실린, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 비스무트 시트레이트 및 비스무트 서브살리실레이트;
(xxxiii) 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 길항제, 예를 들면 PNU-126814;
(xxxiv) 스몰 컨덕턴스(small conductance) 칼슘-활성화 칼륨 채널 3 (SK-3) 길항제, 예를 들면 아파민, 데쿠알리니움, 아트라쿠리움, 판쿠로니움 및 투보쿠라린(tubocurarine);
(xxxv) mGluR5 길항제, 예를 들면 ADX-10059 및 AFQ-056;
(xxxvi) 5-HT3 효능제, 예를 들면 푸모세트락(pumostrag)(DDP733);
(xxxvii) mGluR8 효능제, 예를 들면 (S)-3,4-DCPG 및 mGluR8-A.
약학적으로 허용되는 염과 관련하여, 적합한 산 부가염은 통상 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예를 들면, 아세트산염, 아스파라긴산염, 안식향산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캠실산염, 구연산염, 에디실산염, 에실산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 헥사플루오로인산염, 하이벤조산염(hibenzate), 염산염/염화물, 브롬화수소염(hydrobromide)/브롬화물(bromide), 요오드화수소염(hydroiodide)/요오드화물(iodide), 이세티온산염(isethionate), 젖산염, 사과산염, 말레인산염(maleate), 말론산염, 메실산염, 메틸술폰산염, 나프틸산염, 2-냅실산염(2-napsylate), 니코틴산염, 질산염, 오로틴산염(orotate), 옥살산염(oxalate), 팔미틴산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 인산염/인산수소염/인산이수소염, 당산염(saccharate), 스테아린산염, 숙신산염, 주석산염, 토실산염 및 트리플루오로아세트산염을 포함한다.
적합한 염기 염은 통상 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예를 들면, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 관한 총설에 관해서는, Stahl 및 Wermuth에 의한 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)이 열거된다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상 화합물과 각각에 적합한 목적하는 산 또는 염기의 용액을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집되거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염 중의 이온화의 정도는 완전 이온화 내지 거의 비-이온화에 걸쳐 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비-용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 용어 「용매화물」은 본 발명의 화합물 및 1종 또는 복수의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기술하는 데 사용된다.
전술한 용매화물과 대조적으로, 약물과 호스트가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 포접체, 약물-호스트 포접착체 등의 착체도 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체도 본 발명의 범위에 포함된다. 생성되는 착체는 이온화, 부분적 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 그러한 착체의 총설에 관해서는, Haleblian에 의한 J Pharm Sci. 64(8), 1269-1288 (1975년 8월)가 열거된다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물에 대한 모든 기술(記述)에는 이들의 염, 용매화물 및 착체와 이들의 염의 용매화물 및 착체에 대한 언급을 포함한다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물에는 본 명세서에서 정의되는 다형체, 프로드럭, 이들의 이성체(광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체를 포함) 및 본 발명의 화합물의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에는 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 소위 「프로드럭」도 본 발명의 범위내에 포함된다. 즉, 그 자체가 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물의 특정 유도체는, 체내에 또는 표피에 투여될 경우, 예를 들면, 가수분해에 의해 목적하는 활성을 갖는 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물로 전환되는 것이 있다. 그러한 유도체는 「프로드럭」으로 언급된다. 프로드럭의 사용에 관한 추가 정보는 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)」 및 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E B Roche 편집, American Pharmaceutical Association)중에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 화합물의 프로드럭은, 예를 들면, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들면 H Bundgaard에 의한 「Design of Prodrugs」(Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같은 「프로모이어티(pro-moiety)」로서 당업자에게 알려져 있는 특정 모이어티로 치환함으로써 제조될 수 있다.
프로드럭의 일부 예는 하기를 포함한다:
(i) 본 발명의 화합물이 카복실산 관능기(-COOH)를 함유하는 경우, 그의 에스테르, 예를 들면, -COOH의 수소를 (C1-C8)알킬로 치환한 것;
(ii) 본 발명의 화합물이 알코올 관능기(-OH)를 함유하는 경우, 그의 에테르, 예를 들면, -OH의 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환한 것; 및
(iii) 본 발명의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기(-NH2 또는 NHR, 여기에서, R은 H가 아님)를 함유하는 경우, 그의 아미드, 예를 들면, -NH2 또는 NHR의 수소 중 하나 또는 둘 모두를 (C1-C10)알카노일로 치환한 것.
전술한 예 이외에도 치환기의 다른 예는 당업자에게 알려져 있으며, 전술한 참조문헌에서 찾아볼 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물은 그 자체로 본 발명에 포함되는 다른 화합물의 프로드럭으로서의 역할을 할 수도 있다.
하나 또는 복수의 부제 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2종 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하학적인 시스/트랜스(즉, Z/E) 이성체가 가능하다. 본 발명의 화합물이, 예를 들면, 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 호변이성의 이성화(「호변이성」)가 존재할 수 있다. 그 결과, 단일의 화합물이 2종 이상의 유형의 이성을 나타낼 수 있다.
2종 이상의 유형의 이성을 나타내는 화합물 및 이들의 1종 또는 복수의 혼합물을 포함한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체, 기하이성체 및 호변이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다. 카운터이온이 광학활성인, 예를 들면, D-젖산염 또는 L-라이신이거나, 또는 라세믹인, 예를 들면, DL-주석산염 또는 DL-아르기닌인 산부가염 또는 염기염도 본 발명의 범위에 포함된다.
시스/트랜스 이성체는 당업자에게 잘 알려져 있는 종래 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별결정 등으로 분리될 수 있다.
개개의 거울상 이성체를 제조/분리하기 위한 종래 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세믹 화합물(또는 염 또는 유도체의 라세믹 화합물)의 분할을 포함한다.
또는, 라세믹 화합물(또는 라세믹 전구체)를 적합한 광학활성 화합물, 예를 들면, 알코올과 반응시키거나, 또는 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는, 주석산 또는 1-페닐에틸아민 등의 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 얻어지는 부분입체이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리할 수 있고, 부분입체이성체 중 일방 또는 양방을 당업자에게 잘 알려져 있는 수단에 의해 대응하는 순수한 1개 또는 복수의 거울상 이성체로 변환할 수 있다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)는 0 내지 50 %(V/V)의 이소프로판올, 통상은 2 내지 20 %(V/V), 및 0 내지 5 %(V/V)의 알킬아민, 통상은 0.1 %(V/V)의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 통상은 헵탄 또는 헥산으로 이루어지는 이동상에 의한 부제 수지상의 크로마토그래피, 통상은 HPLC를 이용하여, 거울상 이성체로 풍부환된(enriched) 형태로 수득할 수 있다. 용출액의 농축에 의해 풍부화된 혼합물이 수득된다.
입체이성체의 집합(集合)체는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리할 수 있다 - 예를 들면, E L Eliel에 의한 「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)가 열거된다.
본 발명에는, 1개 또는 복수의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되어 있는 약학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 동위원소-표지 화합물이 전부 포함된다.
본 발명의 화합물 중에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H 등의수소, 11C, 13C 및 14C 등의 탄소, 36Cl 등의 염소, 18F 등의 불소, 123I 및 125I 등의 요오드, 13N 및 15N 등의 질소, 15O, 17O 및 18O 등의 산소, 32P 등의 인, 및 35S 등의 황의 동위원소를 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되는 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소가 혼입된 동위원소-표지 화합물은 질환의 치료(진단, 증상의 완화, QOL의 향상, 예방을 포함)에 수반된 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중 수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이함 및 신속한 검출수단의 견지에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H 등의 좀더 무거운 동위원소에 의한 치환은 좀더 큰 대사 안정성으로부터 유래하는 특정의 치료상 이점, 예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량(dosage requirement)의 경감을 제공할 수 있으므로, 상황에 따라 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N 등의 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
통상, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물에 함유된 동위원소-표지 화합물은 당업자에게 알려져 있는 종래 기술에 의해 또는 이전에 사용하였던 비-표지 시약 대신에 적당한 동위원소-표지 시약을 사용하여 첨부의 실시예 및 제조에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 용매화물을 포함한다.
약학적 용도를 목적으로 하는 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물은 결정성 제품 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조 또는 증발 건조 등의 방법에 의해, 예를 들면, 고체 플러그(solid plug), 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이러한 목적에는, 마이크로파 또는 고주파 건조를 사용할 수 있다.
이들은 단독으로 혹은 1종 또는 복수의 다른 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 조합하여, 혹은 1종 또는 복수의 다른 약물(제2의 치료약(제2의 활성화제))과의 조합으로(또는, 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 통상, 이들은 1종 또는 복수의 약학적으로 허용되는 첨가제와의 제제로서 투여될 것이다. 본 명세서에서 용어 "첨가제"는 본 발명의 1종 또는 복수의 화합물 이외의 임의 성분을 기재하는 데 사용된다. 첨가제의 선택은 대부분의 경우, 특정 투여방법, 용해도 및 안정성에 대한 첨가제의 효과, 및 제형의 성질 등의 요소에 좌우된다.
따라서, 본 발명은 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물, 용매화물 또는 프로드럭과, 1종 또는 복수의 다른 약리학적으로 활성인 약제중에서 선택된 화합물(또는 화합물군, 제2의 치료약)을 포함하는 조합도 제공한다. 또한, 약학적으로 허용되는 첨가제, 희석제 또는 담체와 함께 그러한 조합을 포함하는, 특히 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 기인하는 각종 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 약학 조성물; 제2 활성약제; 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 기인하는 각종 질환의 치료에 사용되는 키트도 본 발명의 하나이다. 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물 및 약학 조성물과 관련한 기재물(written matter)을 포함하고, 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 기인하는 각종 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있는 또는 사용되어야 한다는 취지가 기재된 기재물을 함유한 제품도 본 발명의 하나이다.
용어 「치료」는, 본 명세서 중에 사용될 때, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 증상 또는 이와 같은 장애 또는 증상 중의 하나 이상의 징후의 진행을 역전, 경감, 저해하거나 그들을 방지하는 것을 말한다. 또한, 「치료」는 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 기인하는 각종 질환의 치료뿐만 아니라, 증상의 완화, QOL의 향상, 소위 예방의 개념을 광범위하게 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 명세서 중의 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다. 본 발명은 특정의 태양과 관련하여 설명되지만, 본 분야에서 알려져 있는 또는 통상의 실무내에 있는 실시가능한 다른 변경 및 수정도 본 발명에 포함되며, 특허청구범위 내에 포함된다. 본 출원은 일반적으로 본 발명의 본질에 따른 본 발명의 균등물, 변화물, 용도 또는 개작물도 포함한다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물은 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 기인하는 각종 질환의 치료효과를 높이기 위하여 충분한 양으로 투여된다. 그러한 치료적 유효량은 처치되어야 하는 특정의 증상, 환자의 상태, 투여 경로, 배합처방, 실무자의 판단, 기타 요인으로 변화된다. 본 개시내용에 비추어 당업자에게 명백한 것에 의존하여, 일상적인 최적화 기술을 이용하여 결정될 것이다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료용 조성물중으로 혼입시킬 수 있다. 그러한 약제는 약학적으로 허용되는 수송 비히클 또는 담체와 혼합된다.
약학적으로 허용되는 수송 비히클은 약학적 투여에 적합한 용매, 분산매, 코팅액, 항균제와 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제를 포함한다. 비히클은 또한 다른 활성 또는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물의 치료 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준적인 치료 수단(therapeutic procedure)에 의해, 예를 들면, ED50(개체군의 50%에서 치료상 유효한 투여량)를 결정함으로써 측정할 수 있다.
세포 배양 분석 및 동물 시험으로부터 수득된 데이터는 인간에 처방하는 투여량의 범위를 결정하는데에 이용될 수 있다. 이 투여량은 배합처방 및 투여 경로에 따라 변동될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 산 펌프 길항제의 경우, 치료적 유효 투여량은 우선 세포 배양 분석으로부터 추정할 수 있다. 세포 배양에서 결정된 IC50를 참고로 순환 혈장 중 약물 농도 범위를 달성하도록 하는 투여량을 동물 모델에서 처방할 수 있다. 그러한 정보는 인간에서의 유용한 투여량을 좀더 정확히 결정하는 데 이용될 수 있다. 혈장중의 수준은 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피 또는 질량 분석계로 측정될 수 있다.
당업자는, 포유동물을 유효하게 치료하기 위하여는, 질환 또는 장애의 중증도, 이전의 치료 이력, 포유동물의 일반 건강 상태 및/또는 연령, 및 공존하는 타 질환이 투여량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 치료적 유효량을 사용한 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물에 의한 포유동물의 치료는 단회 처치, 격일투여 또는 연속투여의 처치를 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
특히 인간 환자에 투여되는 화합물의 정확한 양은 의사의 판단에 따르게 될 것이다. 그러나, 사용되는 용량은 환자의 연령과 성별, 치료하고자 하는 정확한 증상과 그의 중증도, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 좌우될 것이다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물은 대부분은 약학 조성물의 형태로 투여된다. 그러한 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 제공되는 것이 통상의 방법이다. 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물 역시 본 발명의 하나이다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물은 원료 화학물질로서 투여하는 것도 가능하지만, 약학 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 제제는 화합물을 이에 대한 1종 이상의 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의로는 타 치료 성분과 함께 포함한다. 담체는 제제의 타 성분과 양립가능하고 또는 이의 수용자에 대하여 유해하지 않는 것이 필요하다.
치료용 조성물은 의도되는 투여 경로에 적합하도록 배합된다. 투여 경로의 예로는 비경구(예를 들면, 정맥내, 피부내, 피하), 경구(예를 들면, 경구섭취 또는 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 및 국소(경피, 구내, 및 설하를 포함) 투여가 열거된다. 용액 또는 현탁액은 Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990))에 기재된 방법으로 조제될 수 있다.
가장 적합한 경로는 예를 들면 수용자의 증상 및 환자에 의해 상이할 것이다. 제제는 단위 투여형태로 제공될 수 있고, 제약분야에서 충분히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물(「유효 성분」)을 1종 이상의 부성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 유효 성분을 균일 및 균질하게 액체 담체 또는 미세하게 분할한 고체 담체 또는 양자 모두와 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제제는 각각 소정량의 유효 성분을 함유하는 캡슐제, 카시에제 또는 정제(예를 들면, 특히 소아 투여용 저작성 정제) 등의 개별 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 유효 성분은 또한 거환제, 지제(electuary) 또는 페이스트제로서 제공될 수도 있다.
정제는 필요에 따라 1종 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축정제는 필요에 따라 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한 산제 또는 과립제와 같은 유동 형태의 유효 성분을 적당한 기계로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 필요에 따라 그 안에서 활성 성분의 방출이 완만하게 되거나 또는 제어되도록 할 수 있는 코팅을 행할 수도 있고 새김눈을 그을 수도 있다.
비경구 투여용 제제로는 그 제제를 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액; 및 침전방지제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 열거된다. 제제는 단위-용량 또는 다-용량 용기, 예를 들면 밀봉 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면, 주사용수의 첨가만이 필요한 동결건조 상태로 보존될 수 있다. 즉시 주사액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수도 있다.
직장 투여용 제제는 카카오 버터, 경화지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체를 사용한 좌제로서 제공될 수 있다.
구강내 국소 투여용 제제, 예를 들면 구내 또는 설하 투여용 제제는 수크로오스와 아라비아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 향미기제 중에 유효 성분을 포함하는 트로키제; 및 젤라틴과 글리세린 또는 수크로오스와 아라비아 검 등의 기제 중에 유효 성분을 포함하는 향정(香錠)이 열거된다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 데포 제제(depot preparation)(지속성 제제)로서 처방될 수도 있다. 이러한 장시간 작용성 제제는 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 화합물은 예를 들면, 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 예를 들면 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 처방될 수도 있다.
제제는 상기에서 구체적으로 언급된 성분 외에도, 해당 제제의 유형을 고려하여 당해 기술분야에서 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 향미제 등의 경구 투여에 적합한 것을 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한 개별 약학 조성물을 키트 형태로 조합하는 것도 가능하다. 키트는 2종류 또는 그 이상의 개별 약학 조성물: 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물; 및 본 명세서에 기술한 바와 같은 제 2 활성 약제를 포함한다. 키트는 통상 예를 들면 분할식 병 또는 분할식 호일 패킷과 같이 개별 조성물을 담기 위한 용기를 포함하지만, 개별 조성물을 단일의 비분할식 용기에 담지할 수도 있다. 키트 형태는 개별 성분을 상이한 투여형태(예를 들면, 경구적 및 비경구적)로 투여하는 것이 바람직한 경우, 개별 성분을 상이한 투여간격으로 투여하는 경우, 또는 처방의사에 의해 조합된 개별 성분을 적정할 필요가 있는 경우에 특히 유용하다.
그러한 키트의 일례는 소위 블리스터 팩을 포함한다. 블리스터 팩은 포장업계에 잘 알려져 있으며, 제약학적 단위 투여형태(정제, 캡슐 등)의 포장용으로 광범위하게 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 플라스틱재 호일로 피복된 비교적 경질재료의 시트로 구성된다. 포장 공정 중에, 요홈부를 플라스틱 호일에 형성시킨다. 요홈부는 포장될 개개의 정제 또는 캡슐의 크기와 형상을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 요홈부에 넣고, 요홈부가 형성된 방향과 반대쪽 호일면에 비교적 경질재료의 시트를 플라스틱 호일에 맞대어 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 요홈부에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 요홈부에 손으로 압력을 가함으로써 그에 따라 요홈부 위치에서 시트에 개구부가 형성됨으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 인출될 수 있게 하는 강도이다. 그런 다음 정제 또는 캡슐은 상기 개구부를 통해 인출될 수 있다.
병용 요법의 예시적인 방법
특정 실시태양에서, 본 명세서에 제공되는 방법은 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물을 1종 이상의 제 2의 활성약제와 조합하여, 및/또는 외과 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 환자에 대한 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 제 2의 활성약제의 투여는 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 연속하여 행할 수 있다. 특정 활성약제에 이용되는 특정 투여 경로의 적합성은 활성약제 자체(예를 들면, 혈류로 들어가기 전에 분해됨이 없이 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질환에 좌우될 것이다. 제 2의 활성약제에 대한 권장되는 투여 경로는 당업자에게 알려져 있다. 예를 들면, 의사용 탁상 참고서(Physicians' Desk Reference)를 참조.
일 실시태양에서, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 제 2의 활성약제는 각각 정맥내 또는 피하로 1일 1회 또는 2회, 통상 약 0.1 내지 약 3,000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 500 mg, 더더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 375 mg 또는 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다.
또 다른 실시태양에서, 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 기인하는 각종 질환을 치료, 예방, 또는 관리하기 위하여 현재 사용되는 기타 비-약물계 요법을 포함한(이에 한정되지 않음) 기존 요법과 조합하여(예를 들면, 전에, 중에 또는 후에) 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본 명세서에 의해 제공된다. 이론에 구애됨이 없이, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물은, 기존 요법과 동시에 주어질 때, 상가작용 또는 상승효과를 제공할 수 있는 것으로 생각된다.
특정 실시태양에서, 제 2의 활성약제는 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 동시투여되거나, 또는 통상 1 내지 50 시간 지연되어 투여된다. 특정 실시태양에서, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물이 먼저 투여된 다음, 이어서 통상 1 내지 50 시간 지연되어 제 2의 활성약제가 투여된다. 다른 실시태양에서, 제 2의 활성약제가 먼저 투여된 다음, 이어서 통상 1 내지 50 시간 지연되어 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물이 투여된다. 일부 실시태양에서, 지연은 바람직하게는 24시간이다.
일 실시태양에서, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물은 통상 약 0.1 내지 약 3,000 mg/일의 양으로 단독으로 또는 본 명세서에 개시된 제 2의 활성약제와 조합하여, 기존 요법의 사용 전, 사용 중, 또는 사용 후에 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 명세서에 제공되는 방법은 a) 투여를 요하는 환자에 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 약 0.1 내지 약 3,000mg/일의 용량을 투여하는 단계, b) 보조적 치료약 등의 제 2의 활성약제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 병용 약물의 투여 형태는 특별히 제한되지는 않으며, 투여시에 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 및 병용 약물이 조합되기만 하면 된다. 그러한 투여 형태로는 예를 들면, (1) 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여 얻어진 단일 제제의 투여, (2) 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 병용약물을 별도로 제제화하여 얻어진 2종의 제제의 동일 투여 경로로의 동시 투여, (3) 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 병용약물을 별도로 제제화하여 얻어진 2종의 제제의 동일 투여 경로로의 시간차를 둔 방식으로(staggered manner)의 투여, (4) 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 병용약물을 별도로 제제화하여 얻어진 2종의 제제의 상이한 투여 경로로의 동시 투여, (5) 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물과 병용약물을 별도로 제제화하여 얻어진 2종의 제제의 상이한 투여 경로로의 시간차를 둔 방식으로의 투여 (예를 들면, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 투여 후 병용 약물의 투여, 또는 이의 역순으로의 투여), 등이 열거된다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물이 1종 이상의 다른 제2의 치료제(제 2의 활성약제)와 조합하여 사용될 때, 임의의 적합한 경로로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 조합은 대부분은 약학 제제의 형태로 제공되므로, 상기 조합을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 제제의 사용도 본 발명의 또다른 태양이다. 그러한 조합의 개별 성분은 개별 또는 조합된 약학 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물이 동일 질환에 대해 활성을 띠는 제 2의 치료제와 조합하여 사용될 때, 각 화합물의 용량은 그 화합물이 단독으로 사용될 때의 것과 상이할 수 있다. 적정 용량은 당업자에 의해 손쉽게 인식될 것이다.
유사하게, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물이 동일 질환에 대해 활성을 띠는 제 2의 치료제와 조합하여 사용될 때, 각 화합물의 용량은 그 화합물이 단독으로 사용될 때의 것과 상이할 수 있다는 것은 당업자에게는 명백하며, 적정 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다
바람직한 단위 투여 형태는 유효 성분의 유효 1일 용량, 또는 이의 적당한 프랙션을 함유하는 것이다. 예를 들면, 산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물의 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 3,000 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 1,000 mg일 수 있다. 전술한 바와 같이, 용량은 개별 환자의 상태에 따라 변화는 것이며, 이들에 한정되지는 않는다.
산 펌프 길항 활성을 갖는 화합물 또는 그 화합물을 함유하는 약학 조성물의 바람직한 투여대상으로는 인간을 포함한 포유동물이다. 그중에서도, 소화관 운동이 정상이 아닌 것에 기인하는 각종 질환을 갖는 포유동물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 위산 분비에 의해 위내 pH가 낮은 포유동물이다.

Claims (12)

  1. 인간 또는 동물에서 위장기능을 조정하거나 또는 위장운동을 활성화시키는 것에 의한 소화관 운동이상(abnormal gastrointestinal motility)의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    (1) (S)-(-)-4-[(5,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트리메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복사미드;
    (4) (-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트리메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라히드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카르복사미드;
    (13) 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민;
    (15) 8-[{2,6-디메틸벤질}아미노]-N-[2-히드록시에틸]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 및
    (17) 5,6-디메틸-2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
    으로 구성된 군으로부터 선택된 산 펌프 길항 작용을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 소화관 운동이상은 인간 또는 동물이 위 또는 장의 운동 기능을 상실하는 것을 포함하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 소화관 운동이상은 십이지장 운동이상을 포함하는 약학 조성물.
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  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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