KR20100069705A - 수니티닙 헤미-ｌ-말레이트, 이의 다형 및 제조 방법, 라세미 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 염기 및 말산을 함유하는 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

수니티닙 헤미-ｌ-말레이트, 이의 다형 및 제조 방법, 라세미 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 염기 및 말산을 함유하는 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20100069705A
KR20100069705A KR1020107010188A KR20107010188A KR20100069705A KR 20100069705 A KR20100069705 A KR 20100069705A KR 1020107010188 A KR1020107010188 A KR 1020107010188A KR 20107010188 A KR20107010188 A KR 20107010188A KR 20100069705 A KR20100069705 A KR 20100069705A
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알레스 가벤다
파벨 브라스피어
유디트 아론힘
파올로 안지오레티
아우구스토 카나베시
마르코 빌라
프란체스카 스카피타
에토레 비가티
피터 린드세이 맥도날드
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 수니티닙 헤미-L-말레이트, 이의 다형, 라세미 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 약학 조성물을 제공한다.

Description

수니티닙 헤미-Ｌ-말레이트, 이의 다형 및 제조 방법, 라세미 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 염기 및 말산을 함유하는 조성물 및 이의 제조 방법{SUNITINIB HEMI-L-MALATE, POLYMORPHS AND PREPARATION THEREOF, POLYMORPHS OF RACEMIC SUNITINIB MALATE, COMPOSITINS CONTAINING SUNITINIB BASE AND MALIC ACID AND PREPARATION THEREOF}
[관련 출원]
본원은 2007년 11월 21일자에 출원된 미국 가출원 제60/989,560호, 2008년 2월 20일자에 출원된 미국 가출원 제61/030,167호, 2008년 4월 3일자에 출원된 미국 가출원 제61/042,138호, 2008년 4월 15일자에 출원된 미국 가출원 제61/045,196호, 2008년 4월 28일자에 출원된 미국 가출원 제61/048,467호, 2008년 6월 2일자에 출원된 미국 가출원 제61/058,053호, 2008년 6월 12일자에 출원된 제61/061,069호, 2008년 6월 16일자에 출원된 미국 가출원 제61/061,920호, 2008년 7월 7일자에 출원된 미국 가출원 제61/078,650호, 2008년 7월 21일자에 출원된 미국 가출원 제61/082,405호, 2008년 10월 24일자에 출원된 미국 가출원 제61/108,078호, 2008년 2월 27일자에 출원된 미국 가출원 제61/031,773호, 2008년 4월 1일자에 출원된 미국 가출원 제61/041,439호, 2008년 4월 28일자에 출원된 미국 가출원 제61/048,460호, 2008년 6월 3일자에 출원된 미국 가출원 제61/058,417호, 2008년 6월 5일자에 출원된 미국 가출원 제61/059,088호, 2008년 7월 28일자에 출원된 미국 가출원 제61/084,156호, 2008년 8월 11일자에 출원된 미국 가출원 제61/087,859호, 2008년 9월 30일자에 출원된 미국 가출원 제61/101,527호, 2008년 6월 5일자에 출원된 미국 가출원 제61/059,222호, 2008년 8월 4일자에 출원된 미국 가출원 제61/085,991호, 2008년 8월 13일자에 출원된 미국 가출원 제61/088,554호의 이익을 주장하고, 상기 가출원 각각은 그 전문이 본원에 참조문헌으로 포함된다.
[발명의 분야]
본 발명은 수니티닙 헤미-L-말레이트, 이의 다형, 라세미 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 약학 조성물을 포함한다.
하기 화학식의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(Z)-(5-플루오로-1,2-디하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리딘)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드인 수니티닙 염기는 하기 화학식의 수니티닙 말레이트와 같은 수니티닙 염의 제조에서 중간체로서 사용할 수 있다.
[수니티닙 염기]
Figure pct00001
[수니티닙 말레이트]
Figure pct00002
수니티닙 말레이트는 Pfizer, Inc에 의해 미국에서 상표명 SUTENT®로 시판되는 멀티키나아제 억제제이다. SUTENT®는 이마티닙 메실레이트에 대한 질병 진행 또는 불내약성 후 위장관 간질 종양의 치료 및 진행성 신세포 암종의 치료에 대해 FDA로부터 승인받았다. SUTENT®는 수니티닙 12.5 mg, 25 mg 또는 50 mg에 해당하는 양의 수니티닙 말레이트를 함유하는 경질 쉘 캡슐로서 입수가능하다. 상기 캡슐은 불활성 성분 만니톨, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈(K-25) 및 스테아르산 마그네슘과 함께 수니티닙 말레이트를 함유한다.
미국 특허 제6,573,293호는 수니티닙 염기 및 이의 염의 제조 방법, 및 이 염의 용도에 관한 것이다. 미국 특허 제6,573,293호는 피롤리딘의 존재하에 5-플루오로-1,3-디하이드로-인돌-2-온에 의해 에탄올 중에 5-포르밀-2,4-1H-피롤-3-카르복실산(2-디에틸아미노에틸)아미드를 축합하여 수니티닙 염기를 합성하는 것에 관한 것이다. 미국 특허 제6,573,293호, 204행, 11. 33-50(실시예 80, 대안적인 합성법)을 참조한다. 이렇게 제조된 수니티닙 염기를 여과에 의해 반응 혼합물로부터 단리하고, 에탄올을 사용하여 세척하고, 에탄올 중에 슬러리화하고, 여과에 의해 상기 슬러리로부터 단리하고, 에탄올을 사용하여 세척하고, 진공하에 건조시켜 오렌지색 고체를 얻는다. 상기 참조.
또한, 미국 특허 제7,119,209호는 수니티닙 염기의 제조 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제7,119,209호는 트리에틸아민의 존재하에 아세토니트릴 중에 4-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카브알데하이드, N,N-디에틸에틸렌디아민, 5-플루오로옥신돌을 반응시켜 수니티닙 염기를 제조하는 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제7,119,209호, 15행, 11. 1-36을 참조한다. 이렇게 제조된 수니티닙 염기를 여과에 의해 반응 혼합물로부터 단리하고, 아세토니트릴을 사용하여 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 상기 참조.
미국 공보 제2003/0069298호 및 미국 공보 제2007/0191458호는 수니티닙 L-말레이트의 제조 방법에 관한 것이고, 또한 이의 2종의 다형을 개시하고 있다.
상이한 결정형가 존재하는 것인 다형성은 몇몇 분자 및 분자 착체의 특성이다. 단일 분자는 명확한 결정 구조 및 융점, X선 회절 패턴, 적외선 흡수 지문 및 고체 NMR 스펙트럼과 같은 물성을 갖는 각종 다형을 생성시킬 수 있다. 하나의 다형은 다른 다형의 열 거동과 상이한 열 거동을 나타낼 수 있다. 열 거동은 다형 형태를 구별하는 데 사용되어 오던 모세관 융점, 열중량 분석법("TGA") 및 시차 주사 열량법("DSC")과 같은 기술에 의해 실험실에서 측정할 수 있다.
상이한 다형의 물성 차이는 벌크 고체에서 인접 분자 또는 착체의 배향 및 분자내 상호작용에 기인한다. 따라서, 다형은 동일한 분자 화학식을 공유하지만, 동일한 조성 또는 착체의 다른 다형과 비교하여 별개의 유리한 물성을 갖는 별개의 고체이다.
약학 조성물의 가장 중요한 물성 중 하나는 수용액 중 이의 용해도, 특히 환자 위액 중 이의 용해도이다. 예를 들면, 위장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위 또는 장에서의 조건에 불안정한 약물이 유해한 환경에서 축적되지 않도록 천천히 용해되는 것이 대개 바람직하다. 상이한 다형 또는 동일한 약학 조성물의 다형은 수용해도가 상이할 수 있고, 그렇다고 보고되고 있다.
약학적으로 유용한 조성물의 새로운 다형 형태 및 용매화물의 발견에 의해 약학 생성물에 특징적인 성능을 개선할 수 있는 새로운 가능성이 제공된다. 이에 의해 제제 과학자가 예를 들면 목표하는 방출 프로파일 또는 다른 소정의 특성을 갖는 약물의 약학 제형을 설계하는 데 이용 가능한 물질 범위가 넓어진다. 따라서, 수니티닙 말레이트의 추가의 다형에 대한 수요가 존재한다.
[발명의 개요]
일 실시양태에서, 본 발명은 5.7, 8.0, 9.3, 12.5, 14.7, 15.4, 18.3, 21.5, 24.7 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 분말 X선 회절("PXRD"), 도 1에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트의 결정형를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 15.2, 16.1, 22.1, 23.5, 24.5, 27.2 및 27.5±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 2에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트의 결정형를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.6, 9.5, 11.4, 13.0, 15.8, 16.8, 17.4, 18.3, 19.2, 20.9, 26.5 및 28.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 3에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 수니티닙 헤미-L-말레이트를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 3.7, 6.8, 10.3, 11.3, 11.9, 14.2, 15.1, 15.9, 25.9 및 26.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 4에 도시된 PXRD 패턴, 도 4a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 12.0, 14.5, 23.4 및 27.1±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 5에 도시된 PXRD 패턴, 도 5a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.2, 7.7, 9.3, 12.4, 14.5, 23.2 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 6에 도시된 PXRD 패턴, 도 6a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 7에 도시된 PXRD 패턴, 도 7a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 8에 도시된 PXRD 패턴, 도 8a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.8, 7.7, 8.7, 11.7, 13.3, 14.5, 22.6 및 27.2±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 9에 도시된 PXRD 패턴, 도 9a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 10에 도시된 PXRD 패턴, 도 10a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.2, 7.6, 9.3, 12.4, 14.6, 22.9 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 11에 도시된 PXRD 패턴, 도 11a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.7, 9.2, 12.3, 14.5, 23.0 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 12에 도시된 PXRD 패턴, 도 12a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.6, 9.2, 12.1, 14.5, 24.2 및 27.2±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 13에 도시된 PXRD 패턴, 도 13a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.4, 8.9, 11.9, 23.4 및 27.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 14에 도시된 PXRD 패턴, 도 14a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.1, 7.9, 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 15에 도시된 PXRD 패턴, 도 15a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.9, 8.9, 11.8, 20.6, 22.6 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 16에 도시된 PXRD 패턴, 도 16a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 3.4, 5.6, 9.6, 10.3, 17.8, 18.4 및 26.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 17에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.8, 9.6, 13.9, 15.9, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 169.0, 136.0 및 119.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 66.3, 33.3, 16.8±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 18에 도시된 PXRD 패턴; 도 19에 도시된 13C NMR 스펙트럼 및 도 20에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형를 포함한다. 이 형태를 U형이라 지정할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 8.5, 9.3, 16.5, 17.8, 20.9 및 29.7±0.2°2θ에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 25에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 3.8, 14.3, 14.9, 17.8 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 26에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.5, 8.4, 11.1, 19.5 및 26.9±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 27에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 8.5, 11.3, 23.2, 24.0 및 26.9±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 170.5, 157.2 및 115.6±0.2 ppm에서의 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 65.9, 52.6 및 11.0±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 30에 도시된 PXRD 패턴, 도 31에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 32에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.5, 8.3, 11.1, 14.2, 22.9, 23.8 및 26.8±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 170.4, 157.2 및 115.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 65.9, 52.7 및 11.0±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 33에 도시된 PXRD 패턴, 도 34에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 35에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 라세미 말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로서, 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 따라 제조되는 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 진행성 신세포 암종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 진행성 신세포 암종의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 위장관 간질 종양 치료용 또는 진행성 신세포 암종 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산을 함유하는 상기 기재된 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 양태는 위장관 간질 종양 치료용 약제 또는 진행성 신세포 암종 치료용 약제로서 사용되는 본 발명의 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산을 함유하는 상기 기재된 조성물의 용도를 제공한다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 결정형 라세미 수니티닙 말레이트 A형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 결정형 라세미 수니티닙 말레이트 B형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 C의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 4는 결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트 E형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 4a는 결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트 E형의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 5는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 F의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 5a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 F의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 6은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 G의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 6a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 G의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 7은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 H의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 7a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 H의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 8은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 I의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 8a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 I의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 9는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 J의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 9a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 J의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 10은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 K의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 10a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 K의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 11은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 L의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 11a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 L의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 12는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 M의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 12a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 M의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 13은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 N의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 13a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 N의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 14는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 O의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 14a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 O의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 15는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 P의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 15a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 P의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 16은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 Q의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 16a는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 Q의 분말 X선 회절 패턴(확대)을 도시한 것이다.
도 17은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 R의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 18은 결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트 U형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 19는 수니티닙 헤미-L-말레이트 U형의 고체 13C NMR 스펙트럼의 상세 도면을 도시한 것이다.
도 20은 수니티닙 헤미-L-말레이트 U형의 전폭 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 21은 수니티닙 헤미-L-말레이트 U형의 DSC 온도 기록도를 도시한 것이다.
도 22는 결정 L-말산의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 23은 결정형 수니티닙 염기 VIII형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 24는 결정형 수니티닙 염기 X형의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 25는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-A의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 26은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-B의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 27은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-C의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 28은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-A의 DSC 기록을 보여주는 것이다.
도 29는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-B의 DSC 기록을 보여주는 것이다.
도 30은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-S의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 31은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-S의 고체 13C NMR 스펙트럼의 상세 도면을 도시한 것이다.
도 32는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-S의 전폭 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 33은 수니티닙 염기 및 라세미 말산의 조성물 V-T의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 34는 수니티닙 염기 및 라세미 말산의 조성물 V-T의 고체 13C NMR 스펙트럼의 상세 도면을 도시한 것이다.
도 35는 수니티닙 염기 및 라세미 말산의 조성물 V-T의 전폭 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 36은 결정형 수니티닙 염기 D형의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 37은 결정형 수니티닙 염기 II형의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 38은 결정형 수니티닙 염기 VII형의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 39는 결정형 수니티닙 말레이트 I형의 분말 X선 회절 패턴을 보여주는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본원에 사용된 용어 "결정형 수니티닙 염기 VIII형"은 3.8, 7.6, 8.5, 9.5, 10.4, 11.4, 16.5, 17.8, 20.6 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 7.6 및 16.5±0.2°2θ에서의 피크 및 3.8, 8.5, 9.5, 11.4, 17.8, 20.6 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 23에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 수니티닙 염기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "결정형 수니티닙 염기 X형"은 3.9, 7.8, 9.1, 10.1, 11.6, 14.3, 15.9, 18.2, 20.4, 23.1, 23.9 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 14.3 및 23.9±0.2°2θ에서의 피크 및 3.9, 7.8, 9.1, 10.1, 11.6, 23.1 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 24에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 수니티닙 염기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "결정형 수니티닙 염기 D형"은 4.2, 8.5, 10.7, 12.7, 13.6, 17.2, 17.7, 21.1, 26.1 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 3.9 및 4.2±0.2°2θ에서의 피크 및 8.5, 10.7, 13.6, 17.2, 17.7, 26.1 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 위치에서의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 36에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정형 수니티닙 염기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "결정형 수니티닙 염기 II형"은 3.8, 7.8, 9.0, 10.2, 11.8, 15.8, 17.9, 20.3, 26.1 및 26.8±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 9.0 및 26.1±0.2°2θ에서의 피크 및 3.8, 7.8, 10.2, 11.8, 15.8, 17.9, 20.3 및 26.8±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 37에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정형 수니티닙 염기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "결정형 수니티닙 염기 VII형"은 3.9, 7.8, 8.9, 9.2, 11.7, 13.9, 15.4, 16.0, 17.9, 20.4, 26.7 및 27.8±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 38에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정형 수니티닙 염기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "결정형 수니티닙 말레이트 I형"은 약 13.2 및 24.2°2θ에서의 회절 피크, 더 바람직하게는 약 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2θ에서의 회절 피크를 특징으로 하는 결정형를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "라세미체"는 동량의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 의미한다.
본 발명은 수니티닙 헤미-L-말레이트, 이의 다형, 라세미 수니티닙 말레이트의 다형, 이의 제조 방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 수니티닙 염기의 용해도보다, 예를 들면 수성 매질 중 용해도가 더 우수한 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이의 제조 방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 라세미 수니티닙 말레이트를 포함한다. 바람직하게는 라세미 수니티닙 말레이트는 고체, 더 바람직하게는 결정질이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.7, 8.0, 9.3, 12.5, 14.7, 15.4, 18.3, 21.5, 24.7 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 1에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트의 결정형를 포함한다. 이 결정형를 A형이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 5.7 및 8.0±0.2°2θ에서의 피크 및 9.3, 12.5, 15.4, 18.3, 21.5, 24.7 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 A형이라 지정된 결정형 라세미 수니티닙 말레이트를 포함한다.
결정형 라세미 수니티닙 말레이트 A형은 약 5.7, 8.0, 12.5, 14.7 및 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 5.7, 8.0, 9.3, 24.7 및 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 27.4±0.2°2θ에서의 단일 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
결정형 라세미 수니티닙 말레이트 A형은 에탄올 중에 수니티닙 염기 및 라세미 말산을 반응시켜 상기 결정형를 포함하는 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
에탄올 중의 수니티닙 염기 및 라세미 말산의 반응에 의해 라세미 수니티닙 말레이트를 포함하는 용액을 생성시킨 후, 이 용액을 침전시켜 상기 현탁액을 얻는 것이 바람직하다.
우선, 수니티닙 염기, 라세미 말산 및 에탄올을 혼합하여 혼합물을 생성시킨다. 상기 혼합물을 가열하여 상기 용액을 얻는 것이 바람직하다. 약 50℃ 내지 약 78℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 78℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
상기 용액을 냉각시켜 상기 결정형 A형의 침전을 수행하는 것이 바람직하다. 15℃의 온도로 냉각을 수행하는 것이 바람직하다. 밤새 냉각을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 결정형 A형을 제조하는 방법은 상기 현탁액으로부터 결정형 라세미 수니티닙 말레이트를 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 현탁액을 여과시키고 침전물을 세척하고 건조시켜 회수를 수행할 수 있다. 세척을 에탄올을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 건조를 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 15.2, 16.1, 22.1, 23.5, 24.5, 27.2 및 27.5±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 2에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트의 결정형를 포함한다. 이 결정형를 B형이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 7.5 및 22.1±0.2°2θ에서의 피크 및 15.2, 16.1, 23.5, 24.5, 27.2 및 27.5±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 B형이라 지정된 결정형 라세미 수니티닙 말레이트를 포함한다.
결정형 라세미 수니티닙 말레이트 B형은 약 15.2, 16.1, 22.1, 27.2 및 27.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 27.2 및 27.5±0.2°2θ에서의 이중 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
결정형 라세미 수니티닙 말레이트 B형은 디옥산 및 물의 혼합물 중에 수니티닙 염기 및 라세미 말산을 반응시켜 상기 결정형를 포함하는 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
디옥산 및 물의 혼합물 중의 수니티닙 염기 및 라세미 말산의 반응에 의해 라세미 수니티닙 말레이트를 포함하는 용액을 생성시킨 후, 이 용액을 침전시켜 상기 현탁액을 얻는 것이 바람직하다.
물 및 디옥산을 혼합하여 상기 혼합물을 생성시키고, 여기서 물 함량이 약 5 내지 약 20%인 것이 바람직하다. 물 및 디옥산을 혼합하여 상기 혼합물을 생성시키고, 여기서 물 함량이 약 10%인 것이 더 바람직하다.
우선, 수니티닙 염기 및 디옥산을 혼합하여 혼합물을 생성시킨다. 상기 혼합물을 가열하여 제1 용액을 얻는 것이 바람직하다. 약 101℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 이후, 이 용액에 라세미 말산의 수용액을 첨가하여 상기 용액을 생성시킨다.
상기 용액을 냉각시켜 상기 결정형 B형의 침전을 수행하는 것이 바람직하다. 약 12℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각을 수행하는 것이 바람직하다. 약 15℃의 온도로 냉각을 수행하는 것이 더 바람직하다. 밤새 냉각을 수행하는 것이 바람직하다. 냉각을 약 30분 내지 약 24시간 동안 수행하는 것이 더 바람직하다. 냉각을 약 12시간 동안 수행하는 것이 가장 바람직하다.
상기 결정형 B형을 제조하는 방법은 상기 현탁액으로부터 결정형 라세미 수니티닙 말레이트를 회수하는 단계를 더 포함할 있다. 예를 들면, 상기 현탁액을 여과시키고 침전물을 세척하고 건조시켜 회수를 수행할 수 있다. 세척을 디옥산을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 건조를 대략 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.6, 9.5, 11.4, 13.0, 15.8, 16.8, 17.4, 18.3, 19.2, 20.9, 26.5 및 28.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 3에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 C라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 13.0 및 14.8±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 9.5, 11.4, 15.8, 16.8, 18.3 및 26.5±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 조성물 C라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 C는 약 5.6, 11.4, 18.3, 20.9 및 28.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 약 5.6, 9.5, 14.8, 16.7 및 20.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 약 9.5, 11.4, 14.8, 16.7 및 28.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 C는 피리딘 중에 수니티닙 말레이트를 용해시키고, 이 용액을 침전시켜 상기 조성물을 포함하는 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
수니티닙 말레이트 및 피리딘을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 상기 용액을 생성시키는 것이 바람직하다. 약 50℃ 내지 약 115℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
상기 용액을 약 15분 내지 약 2시간의 기간 동안 상기 온도에서 유지시키는 것이 바람직하다. 상기 용액을 약 30분의 기간 동안 상기 온도에서 유지시키는 것이 더 바람직하다.
상기 용액을 냉각시켜 침전시키는 것이 바람직하다. 약 30℃ 내지 약 -40℃의 온도에 도달하도록 냉각을 수행하는 것이 바람직하다. 약 20℃ 내지 약 -10℃의 온도에 도달하도록 냉각을 수행하는 것이 더 바람직하다.
냉각을 약 30분 내지 약 24시간의 기간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 냉각을 약 12시간의 기간 동안 수행하는 것이 더 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 수니티닙 헤미-L-말레이트, 바람직하게는 단리된 수니티닙 헤미-L-말레이트, 더 바람직하게는 고체 수니티닙 헤미-L-말레이트, 가장 바람직하게는 결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 3.7, 6.8, 10.3, 11.3, 11.9, 14.2, 15.1, 15.9, 25.9 및 26.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 4에 도시된 PXRD 패턴, 도 4a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형를 포함한다. 이 결정형를 E형이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 6.8 및 11.3±0.2°2θ에서의 피크 및 3.7, 11.9, 15.1, 25.9 및 26.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 E형이라 지정된 결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트를 포함한다.
결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트는 약 3.7, 6.8, 11.3, 11.9 및 25.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트 E형은 수니티닙 헤미-L-말레이트의 수용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 동결건조 공정에서, 상기 수용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다. 상기 용매를 약 0.05 내지 약 50 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 0.5 내지 약 5 mBar의 압력에서 제거하는 것이 더 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 가장 바람직하다. 상기 용매를 약 20℃의 온도에서 제거하는 것이 바람직하다.
수니티닙 염기, 물 및 L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 상기 수용액을 생성시키는 것이 통상적이다. 수니티닙 염기 1 몰 당량당 L-말산을 약 0.5 몰 당량 비로 혼합하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 12.0, 14.5, 23.4 및 27.1±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 5에 도시된 PXRD 패턴, 도 5a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 F라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 12.0 및 23.4±0.2°2θ에서의 피크 및 6.0, 7.7, 9.1, 10.1, 14.5 및 27.1±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 F라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 F는 약 7.7, 10.1, 12.0, 23.4 및 27.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 6.0, 10.1, 12.0, 23.4 및 27.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 F는 대략 실온에서 수니티닙 염기, L-말산 및 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE")를 포함하는 슬러리를 생성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
수니티닙 염기, L-말산 및 MTBE를 대략 실온에서 혼합하여 상기 슬러리를 생성시키고, 여기서 수니티닙 염기가 약 15%의 물을 함유하는 것이 바람직하다.
조성물 F를 회수하기 전, 상기 슬러리를 초음파 욕에서 유지시키는 것이 바람직하다.
상기 방법은 상기 슬러리로부터 예를 들면 여과 및 건조시켜 상기 조성물을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.2, 7.7, 9.3, 12.4, 14.5, 23.2 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 6에 도시된 PXRD 패턴, 도 6a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 G라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 9.3 및 12.4±0.2°2θ에서의 피크 및 6.2, 7.7, 14.5, 23.2 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 G라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 G는 약 6.2, 9.3, 12.4 및 23.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 7.7, 9.3, 12.4 및 27.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 G는 수 중에 수니티닙 말레이트를 용해시키고, 이 용액을 동결건조시켜 조성물 G를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
동결건조 공정에서, 우선 상기 용액을 동결시킨 후, 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다. 상기 용매를 약 0.05 내지 약 50 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 0.5 내지 약 5 mBar의 압력에서 제거하는 것이 더 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 가장 바람직하다. 상기 용매를 약 25℃의 온도에서 제거하는 것이 바람직하다.
수니티닙 염기, 물 및 L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 상기 용액을 생성시키는 것이 통상적이다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 가열을 약 10분의 기간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.8, 9.0, 12.0, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 7에 도시된 PXRD 패턴, 도 7a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 H라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 9.0 및 12.0±0.2°2θ에서의 피크 및 6.0, 7.8, 14.8, 18.0, 22.5 및 27.1±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 H라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 H는 약 6.0, 9.0, 12.0, 18.0 및 27.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 9.0, 12.0, 14.8, 18.0 및 27.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 H는 대략 환류 온도에서 수니티닙 염기, L-말산 및 MTBE를 포함하는 슬러리를 생성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 수니티닙 염기, L-말산 및 MTBE를 혼합하고, 이 혼합물을 대략 환류 온도로 가열하여 상기 슬러리를 생성시키는 것이 바람직하다. 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
상기 방법은 상기 슬러리로부터 예를 들면 여과 및 건조시켜 상기 조성물을 회수하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.7, 9.2, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 8에 도시된 PXRD 패턴, 도 8a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 I라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 6.0 및 12.2±0.2°2θ에서의 피크 및 7.7, 9.2, 14.5, 22.9 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 I라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 I는 약 6.0, 9.2, 12.2, 14.5 및 22.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 7.7, 12.2, 14.5, 22.9 및 27.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 I는 수 중에 수니티닙 염기 및 L-말산을 혼합하여 용액을 얻고, 이 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있고, 여기서 L-말산 대 물의 비는 각각 약 37:1 w/v이다.
수니티닙 염기 대 L-말산의 비가 각각 1:1.1인 것이 바람직하다.
동결건조 공정에서, 상기 수용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다. 상기 용매를 약 0.05 내지 약 50 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 0.5 내지 약 5 mBar의 압력에서 제거하는 것이 더 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 가장 바람직하다. 상기 용매를 약 25℃의 온도에서 제거하는 것이 바람직하다.
수니티닙 염기, 물 및 L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 상기 수용액을 생성시키는 것이 통상적이다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.8, 7.7, 8.7, 11.7, 13.3, 14.5, 22.6 및 27.2±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 9에 도시된 PXRD 패턴, 도 9a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 J라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 11.7 및 22.6±0.2°2θ에서의 피크 및 5.8, 7.7, 8.7, 13.3, 14.5 및 27.2±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 J라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 J는 약 7.7, 11.7, 13.3, 22.6 및 27.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 5.8, 8.7, 11.7, 13.3 및 22.6±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 J는 수 중에 수니티닙 염기 및 L-말산을 혼합하여 용액을 얻고, 이 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있고, 여기서 L-말산 대 물의 비는 각각 약 50:1 w/v이다.
수니티닙 염기 대 L-말산의 비가 각각 1:1.5인 것이 바람직하다.
동결건조 공정에서, 상기 수용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다. 상기 용매를 약 0.05 내지 약 50 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 0.5 내지 약 5 mBar의 압력에서 제거하는 것이 더 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 가장 바람직하다. 상기 용매를 약 25℃의 온도에서 제거하는 것이 바람직하다.
수니티닙 염기, 물 및 L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 상기 수용액을 생성시키는 것이 통상적이다. 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 11.4, 14.4, 23.4, 24.1 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 10에 도시된 PXRD 패턴, 도 10a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 K라 지정할 수 있다.
조성물 K는 약 11.4, 14.4, 23.4 및 24.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 23.4 및 24.1±0.2°2θ에서의 이중 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 K는 수 중에 수니티닙 염기 및 L-말산을 혼합하여 용액을 얻고, 이 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있고, 여기서 L-말산 대 물의 비는 각각 약 67:1 w/v이다.
수니티닙 염기 대 L-말산의 비가 각각 1:2인 것이 바람직하다.
동결건조 공정에서, 상기 수용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다. 상기 용매를 약 0.05 내지 약 50 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 0.5 내지 약 5 mBar의 압력에서 제거하는 것이 더 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 가장 바람직하다.
상기 용매를 약 25℃의 온도에서 제거하는 것이 바람직하다. 수니티닙 염기, 물 및 L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 상기 수용액을 생성시키는 것이 통상적이다. 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.2, 7.6, 9.3, 12.4, 14.6, 22.9 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 11에 도시된 PXRD 패턴, 도 11a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 L이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 14.6 및 22.9±0.2°2θ에서의 피크 및 6.2, 7.6, 9.3, 12.4 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 L이라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 L은 약 6.2, 9.3, 14.6, 22.9 및 27.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 7.6, 9.3, 12.4, 14.6 및 22.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 L은 수 중에 수니티닙 염기 및 L-말산을 혼합하여 용액을 얻고, 이 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있고, 여기서 L-말산 대 물의 비는 각각 약 34:1 w/v이다.
수니티닙 염기 대 L-말산의 비가 각각 1:1인 것이 바람직하다.
동결건조 공정에서, 상기 수용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다. 상기 용매를 약 0.05 내지 약 50 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 0.5 내지 약 5 mBar의 압력에서 제거하는 것이 더 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 가장 바람직하다.
상기 용매를 약 25℃의 온도에서 제거하는 것이 바람직하다.
수니티닙 염기, 물 및 L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 상기 수용액을 생성시키는 것이 통상적이다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.7, 9.2, 12.3, 14.5, 23.0 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 12에 도시된 PXRD 패턴, 도 12a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 M이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 9.2 및 12.3±0.2°2θ에서의 피크 및 6.0, 7.7, 14.5, 23.0 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 M이라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 M은 약 6.0, 9.2, 14.5, 23.0 및 27.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 7.7, 9.2, 12.3, 14.5 및 23.0±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 M은 약 50℃ 내지 100℃의 온도로 수니티닙 말레이트를 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 약 80℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 가열을 약 30분 내지 약 4시간의 기간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 가열을 약 2시간의 기간 동안 수행하는 것이 더 바람직하다. 가열을 약 0.05 내지 약 50 mBar의 압력에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 0.5 내지 약 5 mBar의 압력에서 제거하는 것이 더 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 가장 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.6, 9.2, 12.1, 14.5, 24.2 및 27.2±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 13에 도시된 PXRD 패턴, 도 13a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 N이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 7.6 및 27.2±0.2°2θ에서의 피크 및 6.0, 9.2, 12.1, 14.5 및 24.2±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 N이라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 N은 약 6.0, 9.2, 12.1, 24.2 및 27.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴; 및 약 6.0, 7.6, 9.2, 12.1 및 27.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 N은 디옥산 및 물의 혼합물 중에 수니티닙 말레이트를 용해시키고, 이 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 동결건조 공정에서, 상기 용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다.
수니티닙 말레이트 및 디옥산 및 물의 혼합물을 혼합하여 상기 용액을 생성시키는 것이 통상적이다. 상기 혼합물이 약 5 내지 약 50%의 물(v/v)을 함유하는 것이 바람직하다. 상기 혼합물이 약 5 내지 약 10%의 물(v/v)을 함유하는 것이 더 바람직하다. 상기 혼합물이 약 5%의 물(v/v)을 함유하는 것이 가장 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.0, 7.4, 8.9, 11.9, 23.4 및 27.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 14에 도시된 PXRD 패턴, 도 14a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 O라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 6.0 및 11.9±0.2°2θ에서의 피크 및 7.4, 8.9, 23.4 및 27.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 O라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 O는 약 6.0, 7.4, 8.9 및 11.9±0.2°2θ에서의 4개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 O는 수니티닙 염기, L-말산 및 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물을 혼합하고 상기 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
조성물 O를 제조하는 방법이 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에 수니티닙 염기, L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 용액을 얻는 단계를 포함하는 것이 통상적이다. 약 40℃ 내지 약 66℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 66℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
L-말산 및 물의 몰 비가 약 1:1인 것이 바람직하다.
약 40℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 용액으로부터 상기 용매를 증발시켜 조성물 O를 생성시킨다. 증발을 약 20℃의 온도에서 수행하는 것이 더 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.1, 7.9, 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 15에 도시된 PXRD 패턴, 도 15a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 P라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 9.2 및 15.2±0.2°2θ에서의 피크 및 6.1, 7.9, 12.1, 22.9 및 27.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 P라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 P는 약 9.2, 12.1, 15.2, 22.9 및 27.7±0.2°2θ에서의 4개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 P는 수니티닙 염기, L-말산 및 물 및 디옥솔란의 혼합물을 혼합하고 상기 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
조성물 P를 제조하는 방법이 물 및 디옥솔란 중에 수니티닙 염기, L-말산을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 용액을 얻는 단계를 포함하는 것이 통상적이다.
약 40℃ 내지 약 76℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 76℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
L-말산 및 물의 몰 비가 약 1:1인 것이 바람직하다.
약 40℃ 내지 약 10℃의 온도에서 상기 용액으로부터 상기 용매를 증발시켜 조성물 P를 생성시킨다. 증발을 약 20℃의 온도에서 수행하는 것이 더 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.9, 8.9, 11.8, 20.6, 22.6 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 16에 도시된 PXRD 패턴, 도 16a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 Q라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 8.9 및 11.8±0.2°2θ에서의 피크 및 5.9, 20.6, 22.6 및 27.3±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 Q는 약 5.9, 8.9, 11.8 및 27.3±0.2°2θ에서의 4개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 Q는 수니티닙 염기, L-말산 및 물 및 디옥산의 혼합물을 포함하는 용액을 증발시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
수니티닙 염기, L-말산 및 물 및 디옥산의 혼합물을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하여 용액을 얻어 상기 용액을 생성시키는 것이 바람직하다.
L-말산 및 물의 몰 비가 약 1:1인 것이 바람직하다. 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 100℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다.
약 40℃ 내지 약 10℃의 온도에서 용매를 증발시켜 조성물 Q를 생성시키는 것이 바람직하다. 약 20℃의 온도에서 증발을 수행하는 것이 더 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 3.4, 5.6, 9.6, 10.3, 17.8, 18.4 및 26.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 17에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 R이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 3.4 및 18.4±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 9.6, 10.3, 17.8 및 26.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 R이라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 R은 약 3.4, 5.6, 9.6, 10.3 및 17.8±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 약 5.6, 10.3, 17.8, 18.4 및 26.0±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 R은 수니티닙 염기, L-말산 및 디메틸설폭사이드("DMSO")를 포함하는 용액을 생성시키고, 이 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 동결건조 공정에서, 상기 용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 용매를 제거한다.
수니티닙 염기, DMSO 및 L-말산을 혼합하여 상기 용액을 생성시키는 것이 통상적이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.8, 9.6, 13.9, 15.9, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 169.0, 136.0 및 119.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 66.3, 33.3, 16.8±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 18에 도시된 PXRD 패턴; 도 19에 도시된 13C NMR 스펙트럼 및 도 20에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형를 포함한다. 이 형태를 U형이라 지정할 수 있다.
100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호는 약 102.7±1 ppm에서의 신호인 것이 통상적이다. 이 형태를 U형이라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 5.8 및 22.7±0.2°2θ에서의 피크 및 9.6, 13.9, 15.9, 26.6 및 28.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 U형이라 지정된 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형를 포함한다.
상기 수니티닙 헤미-L-말레이트 U형은 약 5.8, 13.9, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.8, 9.6, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 21에 도시되어 있고 약 218.8±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 온도 기록도; 약 156.6 및 117.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 53.9 및 14.8±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 수니티닙 헤미-L-말레이트 U형은 무수이다. 수니티닙 헤미-L-말레이트의 U형과 관련하여 본원에 사용된 용어 "무수"란 TGA에 측정될 때 물 또는 임의의 유기 용매를 약 0.5 중량% 이하로 함유하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 U형을 의미한다.
결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트 U형은 피리딘 및 메탄올의 혼합물로부터 수니티닙 헤미-L-말레이트를 결정화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
결정화가 피리딘 및 메탄올의 혼합물 중에 수니티닙 헤미-L-말레이트의 용액을 생성시키고, 상기 결정형를 침전시켜 현탁액을 얻는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
피리딘 중에 수니티닙 염기를 용해시켜 제1 용액을 얻고, 이 제1 용액을 메탄올 중의 L-말산의 제2 용액과 반응시킴으로써 상기 용액을 생성시키는 것이 바람직하다. 반응된 수니티닙 염기 및 L-말산의 몰 비가 약 1:1인 것이 바람직하지만, 모든 L-말산이 반응하는 것은 아니다. 따라서, 수니티닙 헤미-L-말레이트가 얻어진다.
2종의 용액을 반응시키기 전, 제1 용액을 약 100~230K의 온도로 동결시키는 것이 바람직하다. 제1 용액을 약 150 K의 온도로 동결시키는 것이 더 바람직하다.
2종의 용액의 반응에 의해 수니티닙 헤미-L-말레이트를 포함하는 혼합물을 생성시키는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 약 -10℃ 내지 약 -40℃의 온도로 가열하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물을 약 -30℃의 온도로 가열하는 것이 더 바람직하다.
상기 혼합물을 약 5일의 기간 동안 상기 온도에서 유지시켜 상기 결정형를 침전시키는 것이 바람직하다.
상기 결정형 U형을 제조하는 방법은 상기 현탁액으로부터 상기 결정형 수니티닙 헤미-L-말레이트를 회수하는 단계를 더 포함한다. 여과, 세척 및 건조에 의해 회수를 수행할 수 있다. 세척을 t-부틸 메틸 에스테르를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 건조를 공기에 의해 수행하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 8.5, 9.3, 16.5, 17.8, 20.9 및 29.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 25에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 V-A라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 8.5 및 21.0±0.2°2θ에서의 피크 및 3.8, 9.3, 16.5, 17.8 및 29.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 V-A라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 V-A는 약 8.5, 9.3, 16.5, 17.8 및 20.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 9.3, 16.5, 17.8, 20.9 및 29.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 개시 온도가 대략 159℃인 대략 173℃에서의 피크 및 개시 온도가 대략 163℃인 대략 196℃에서의 피크의 2개 피크를 갖는 DSC 온도 기록도 및 도 28에 도시된 DSC 온도 기록도로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 V-A는 1 mg/ml 미만인 수니티닙 염기 VIII형의 수 중 용해도와 비교하여 수 중 용해도가 30 mg/ml 초과이다. 그러므로, 이러한 조성물은 약학 조성물을 제조하기에 더 적합할 것이다.
수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-A는 VIII형이라 지정된 3.8, 7.6, 8.5, 9.5, 10.4, 11.4, 16.5, 17.8, 20.6 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 수니티닙 염기 및 결정 L-말산을 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
조성물 V-A를 제조하는 방법이 결정형 수니티닙 염기 VIII형의 분말 및 결정 L-말산의 분말을 혼합하는 단계를 포함하는 것이 통상적이다. 분말 둘 다를 합하기 전 별도로 분쇄하는 것이 바람직하다. 합할 때, 상기 조성물로 이루어진 균질 분말 혼합물을 형성하는 것이 바람직하다. 분쇄를 막자에 의해 막자사발에서 수행하는 것이 바람직하다. 균질을 진탕시켜 수행하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 3.8, 14.3, 14.9, 17.8 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 26에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 V-B라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 3.8 및 14.3±0.2°2θ에서의 피크 및 7.6, 8.5, 14.9, 17.8 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 V-B는 약 3.8, 14.3, 14.9 및 17.8±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 3.8, 14.3, 14.9 및 27.0±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 개시 온도가 대략 159℃인 대략 173℃에서의 피크 및 개시 온도가 대략 164℃인 대략 194℃에서의 피크의 2개 피크를 갖는 DSC 온도 기록도(도 29에 도시된 DSC 온도 기록도)로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-B는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 상기 조성물 V-A를 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 바람직하다. 약 80℃의 온도로 가열을 수행하는 것이 더 바람직하다. 가열을 약 3 내지 약 5시간의 기간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 가열을 약 4시간의 기간 동안 수행하는 것이 더 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.5, 8.4, 11.1, 19.5 및 26.9±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 27에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 V-C라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 5.5 및 11.1±0.2°2θ에서의 피크 및 8.4, 19.5 및 26.9±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 V-C는 약 5.5, 8.4, 11.1 및 19.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 5.5, 11.1, 19.5 및 26.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-C은 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물 V-A를 수 중에 슬러리화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 슬러리를 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 유지시키는 것이 바람직하다. 상기 슬러리를 약 25℃의 온도에서 유지시키는 것이 더 바람직하다.
상기 슬러리를 약 3일의 기간 동안 유지시키는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 8.5, 11.3, 23.2, 24.0 및 26.9±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치 피크에서 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 약 170.5, 157.2 및 115.6±0.2 ppm에서 피크를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 65.9, 52.6 및 11.0±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 30에 도시된 PXRD 패턴, 도 31에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 32에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 V-S라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 8.5 및 11.3±0.2°2θ에서의 피크 및 14.2, 23.2, 24.0 및 26.9±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
100 내지 180 ppm의 화학 이동 면적에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호는 약 104.6±1 ppm에서의 신호인 것이 통상적이다.
수니티닙 및 L-말산의 조성물 V-S은 약 139.4 및 126.0±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 34.8 및 21.4±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 V-S는 수니티닙 염기 X형, L-말산 및 물을 포함하는 수용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있고, 여기서 L-말산 내지 물의 비는 각각 약 29.7:1 w/v이다.
수니티닙 염기 대 L-말산의 비가 각각 1:2인 것이 바람직하다. 또한, 동결건조는 냉동 건조로도 알려져 있다.
동결건조 공정에서, 상기 수용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 상기 용매를 제거한다.
수니티닙 염기 X형, L-말산 및 물을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 수용액을 생성시키는 것이 바람직하다. 수니티닙 염기 X형과 L-말산 사이의 몰 비가 약 1:2인 것이 바람직하다.
상기 용액을 점진적으로 동결시키는 것이 바람직하다. 우선, 대략 상온으로 냉각시킨 후, 약 -30℃의 온도로 냉각시켜 동결 용액을 생성시킨다. 상기 용매를 약 -30℃의 온도에서 증발시키는 것이 통상적이다. 상기 용매를 감압(1 대기압 미만)하에 증발시키는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본 발명은 5.5, 8.3, 11.1, 14.2, 22.9, 23.8 및 26.8±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 170.4, 157.2 및 115.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 65.9, 52.7 및 11.0±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 33에 도시된 PXRD 패턴, 도 34에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 35에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 라세미 말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 V-T라 지정할 수 있다.
100 내지 180 ppm의 화학 이동 면적에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호는 약 104.5±1 ppm에서의 신호인 것이 통상적이다.
다른 양태에서, 본 발명은 도 33에 도시된 PXRD 패턴, 도 34에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 도 35에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 염기 및 라세미 말산을 함유하는 조성물을 포함한다. 이 조성물을 조성물 V-T라 지정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 약 5.5 및 8.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 11.1, 14.2, 22.9, 23.8 및 26.8±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 조성물 V-T라 지정된 수니티닙 염기 및 L-말산을 함유하는 조성물을 포함한다.
조성물 V-T는 약 5.5, 8.3, 11.1, 14.2 및 23.8±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.5, 8.3, 11.1, 22.9 및 26.8±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 약 139.5 및 126.0±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 35.0 및 21.5±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
조성물 V-T는 수니티닙 염기, 라세미 말산 및 물을 포함하는 수용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 동결건조는 냉동 건조로도 알려져 있다.
동결건조 공정에서, 상기 수용액을 약 1 대기압 미만의 압력으로 처리하여 상기 용매를 제거한다.
수니티닙 염기, 라세미 말산 및 물을 혼합하고, 이 혼합물을 가열하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 수용액을 생성시키는 것이 바람직하다. 수니티닙 염기와 L-말산 사이의 몰 비는 약 1:2인 것이 바람직하다.
상기 용액을 점진적으로 동결시키는 것이 바람직하다. 우선, 대략 상온으로 냉각시킨 후, 약 -30℃의 온도로 냉각시켜 동결 용액을 생성시킨다. 상기 용매를 약 -30℃의 온도에서 증발시키는 것이 통상적이다. 상기 용매를 감압(1 대기압 미만)하에 증발시키는 것이 바람직하다. 상기 용매를 약 1 mBar의 압력에서 제거하는 것이 바람직하다.
본 발명은 약 13.2 및 24.2°2θ, 더 바람직하게는 약 13.2, 19.4, 24.2 및 25.5°2θ에서의 회절 피크를 특징으로 하는 I형이라 지정된 결정형 수니티닙 말레이트를 약 15 중량% 미만으로 갖는 상기 기재된 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 다형 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 조성물을 더 제공한다.
상기 기재된 수니티닙 말레이트의 다형, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 다형 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 조성물이 상기 결정형 수니티닙 말레이트를 약 10% 미만, 더 바람직하게는 약 5 중량% 미만으로 갖는 것이 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로서, 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 따라 제조되는 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 중 하나 이상 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산 중 어느 하나를 함유하는 상기 기재된 조성물 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 진행성 신세포 암종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 진행성 신세포 암종의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 위장관 간질 종양 치료용 또는 진행성 신세포 암종 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산을 함유하는 상기 기재된 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 양태는 위장관 간질 종양 치료용 약제 또는 진행성 신세포 암종 치료용 약제로서 사용되는 본 발명의 라세미 수니티닙 말레이트, 수니티닙 헤미-L-말레이트의 상기 기재된 다형 또는 수니티닙 염기 및 L-말산 또는 라세미 말산을 함유하는 상기 기재된 조성물의 용도를 제공한다.
[실시예]
PXRD
X선 분말 회절계에서 XRD 회절을 수행하였다: Philips X'pert Pro 분말 회절계, CuKα 방사선, λ = 1.5418 Å. X'Celerator 검출기 활성 길이(2θ) = 2.122 mm, 실험실 온도 22~25℃. 제로 배경 샘플 홀더. 분석 전, 미세 분말을 얻기 위해 샘플을 막자사발 및 막자에 의해 온화하게 분쇄하였다. 분쇄 샘플을 샘플 홀더 캐버티에 맞게 조정하고 샘플 표면을 커버 유리를 사용하여 평탄하게 하였다.
DSC
시차 주사 열량계 DSC823e(Mettler Toledo)에서 DSC 측정을 수행하였다. 샘플 제조를 위해 PIN이 구비된 알루미늄 도가니(Al crucible) 40 ㎕를 사용하였다. 통상적인 샘플 중량은 1~3 mg이었다. 프로그램: 온도 범위 25~300℃, 10℃/분.
DSC 기록으로부터 피크 온도 또는 개시 온도를 평가하였다. 피크 온도를 DSC 피크의 극점으로 정의하였다. 개시 온도를 완화 및 굴절 절선 이전 기준선의 교점으로 정의하였다.
13 C NMR
4 mm ZrO2 회전기 내 Bruker Avance 500 NMR US/WB 분광계에서 CP/MAS 13C NMR 측정을 수행하였다. 마법 각도 스핀(magic angle spinning: MAS) 속도는 10 kHz이었다. 본원에 사용된 용어 "13C NMR 화학 이동"이란 상기 특정 조건하에 측정된 이동을 의미하나, 이러한 이동은 기계마다 약간 상이할 수 있고 사용되는 상이한 기계 설정 및 보정으로 인해 상부 방향 또는 하부 방향으로 이동할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 개별 피크의 순서는 동일하게 유지되었다.
실시예 1: 라세미 수니티닙 말레이트의 결정형 A형의 제법
수니티닙 염기(VII형, 260 mg)를 78℃에서 무수 에탄올(23 ml) 중에 용해시켰다. 라세미 말산(95 mg)을 뜨거운 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 추가로 5분 동안 78℃로 가열하여 라세미 말산의 완전 분해를 수월하게 하였다. 상기 용액을 15℃로 냉각시키고 밤새 정치시켰다. 여과로 결정을 회수하고 에탄올을 사용하여 세척하고 공기 중에 건조시켰다.
실시예 2: 라세미 수니티닙 말레이트의 결정형 B형의 제법
수니티닙 염기(VII형, 130 mg)를 101℃에서 1,4-디옥산(3 ml) 중에 용해시켰다. 물(0.5 ml) 중에 용해된 라세미 말산(47 mg)을 뜨거운 용액에 첨가하였다. 이후, 상기 용액을 15℃로 냉각시키고 밤새 정치시켰다. 여과로 결정을 회수하고 1,4-디옥산을 사용하여 세척하고 공기 중에 건조시켰다.
실시예 3: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 C의 제법
수니티닙 L-말레이트(I형, 200 mg)를 100℃에서 피리딘(2.25 ml) 중에 용해시키고 추가로 30분 동안 가열하였다. 냉각시, 상기 용액은 저절로 결정화되기 시작하였다.
실시예 4: 수니티닙 헤미 -L- 말레이트 E형의 제법
수니티닙 염기(II형, 300 mg), L-말산(50 mg = 수니티닙:L-말산 몰 비 = 1:0.5) 및 물(3 ml)을 가열하여 완전 분해시켰다(약 3분). 상기 용액을 동결시키고 1 mBar 및 20℃에서 동결건조시켰다.
실시예 5: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 F의 제법
수니티닙 염기(X형, KF로 측정할 때 물 약 15% 함유, 300 mg), L-말산(101 mg), t-BME(10 ml), 초음파 30분, 20℃, 여과, 공기 중 건조.
실시예 6: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 L의 제법
수니티닙 염기(VII형, 900 mg), L-말산(305 mg) 및 물(9 ml)을 가열하여 완전 분해시켰다(약 3분). 상기 용액을 동결시키고 1 mbar 및 20℃에서 동결건조시켰다.
실시예 7: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 I의 제법
수니티닙 염기(VII형, 300 mg) 및 L-말산(110 mg)에 물(3 ml)을 첨가하고 이 슬러리를 100℃로 가열하여 완전 분해를 수월하게 하였다. 상기 샘플을 동결시키고 1 mBar 및 25℃에서 동결건조시키고 38℃에서 1시간 동안 어닐링하였다.
실시예 8: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 J의 제법
수니티닙 염기(VII형, 300 mg) 및 L-말산(150 mg)에 물(3 ml)을 1:1.5 몰 비로 첨가하고 이 슬러리를 100℃로 가열하여 완전 분해를 수월하게 하였다. 상기 샘플을 동결시키고 1 mBar 및 25℃에서 동결건조시키고 38℃에서 1시간 동안 어닐링하였다.
실시예 9: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 K의 제법
수니티닙 염기(VII형, 300 mg) 및 L-말산(200 mg)에 물(3 ml)을 첨가하고 이 슬러리를 100℃로 가열하여 완전 분해를 수월하게 하였다. 상기 샘플을 동결시키고 1 mbar 및 25℃에서 동결건조시키고 38℃에서 1시간 동안 어닐링하였다.
실시예 10: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 H의 제법
수니티닙 염기(VII형, 300 mg) 및 L-말산(101 mg)에 TBME(10 ml)를 첨가하고 이 슬러리를 환류 온도로 10분 동안 가열하여 표제 조성물(368 mg)의 형성을 수월하게 하였다.
실시예 11: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 G의 제법
수니티닙 L-말레이트(I형, 500 mg)를 물 10 ml 중에 슬러리화한 후, 이 슬러리를 동결건조시켰다.
실시예 12: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 N의 제법
수니티닙 L-말레이트(I형, 500 mg)를 5% 물을 함유하는 디옥산 50 ml 중에 용해시킨 후, 이 용액을 동결건조시켰다.
실시예 13: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 O의 제법
수니티닙 염기(X형, 70℃, 2시간, 1 mBar 건조, 150 mg), L-말산(물 3 ml 중 50 mg, 1:1 몰 비), THF(8 ml)을 비등 분해시켜 열린 비이커에서 20℃에서 증발 건조시켰다.
실시예 14: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 P의 제법
수니티닙 염기(X형, 70℃, 2시간, 1 mBar 건조, 150 mg), L-말산(물 1.5 ml 중 50 mg, 1:1 몰 비), 디옥솔란(5 ml)을 비등 분해시켜 열린 비이커에서 20℃에서 증발 건조시켰다.
실시예 15: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 Q의 제법
수니티닙 염기(X형, 70℃, 2시간, 1 mBar 건조, 150 mg) L-말산(물 1.5 ml 중 50 mg, 1:1 몰 비), 디옥산(5 ml)을 비등 분해시켜 열린 비이커에서 20℃에서 증발 건조시켰다.
실시예 16: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 R의 제법
수니티닙 염기(D형) 1 g을 L-말산 0.34 g 및 DMSO 25 ml를 함유하는 용기에 넣었다. 시스템을 교반하였고, 몇 분 후 용액이 관찰되었다. 여과 후, 이 용액을 동결건조시켜 고체 1,2 g을 얻었다.
실시예 17: 수니티닙 헤미 -L- 말레이트 U형의 제법
수니티닙 염기(D형, 300 mg)를 가열에 의해 피리딘(3 ml) 중에 용해시킨 후, 플라스크를 액체 질소에 위치시켜 이 용액을 약 150 K로 급속 동결시켰다. 이후, L-말산(메탄올 1 ml 중 110 mg)을 첨가하고 이 혼합물을 냉장고에서 -30℃로 가온시키고 5일 동안 정치시켰다. 이후, 이 현탁액을 여과시키고 t-부틸 메틸 에테르(5 ml)를 사용하여 세척하고 공기 중에 건조시켰다.
실시예 19: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 M의 제법
수니티닙 L-말레이트(조성물 G)를 80℃ 및 1 mBar에서 2시간 동안 가열하였다.
실시예 20: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 V-A의 제법
약 24.4 및 29.4±0.2°2θ에서의 피크 및 19.3, 24.4, 29.4, 29.7 및 30.2±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 PXRD 패턴을 갖는 수니티닙 염기(VIII형) 및 L-말산을 막대에 의해 막대사발에서 별도로 분쇄하여 미세 분말을 얻었다. 이후, 분쇄 수니티닙 염기 60 mg 및 분쇄 L-말산 20 mg(1:1 몰 비에 해당)을 바이알에 계량 첨가하고 바이알을 진탕시켜 균질화시켰다.
실시예 21: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 V-B의 제법
실시예 20에 기재된 절차에 따라 제조된 조성물 V-A을 밀봉 바이알에서 유지시키고 온도 약 80℃에 4시간 동안 노출시켰다. 가열 후 샘플 중 수니티닙 염기 및 L-말산의 존재를 입증하는 질량 분광법에 의해 가열 동안 상기 조성물의 안정성을 확인하였다. 상기 방법에 의하면 분해 생성물이 검출되지 않았다.
실시예 22: 수니티닙 염기 및 L- 말산을 함유하는 조성물 V-C의 제법
약 24.4 및 29.4±0.2°2θ에서의 피크 및 19.3, 24.4, 29.4, 29.7및 30.2±0.2°2θ로 이루어진 리스트로부터 선택되는 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴 및 도 6에 도시된 PXRD 패턴을 갖는 수니티닙 염기(VIII형) 및 L-말산을 막대에 의해 막대사발에서 별도로 분쇄하여 미세 분말을 얻었다. 이후, 분쇄 수니티닙 염기 280 mg 및 분쇄 L-말산 70 mg(1:1 몰 비에 해당)을 바이알에 계량 첨가하고 바이알을 진탕시켜 균질화시켰다. 이후, 이 혼합물 약 10 mg을 다른 바이알에 위치시키고 물 10 ㎕를 첨가하고 상기 바이알을 밀폐시켰다. 바이알을 진탕시켜 상기 슬러리를 혼합하고 실온에서 3일 동안 정치시켰다.
실시예 23: 수니티닙 및 L- 말산을 함유하는 조성물 V-S의 제법
3.9, 7.8, 9.1, 10.1, 11.6, 14.3, 15.9, 18.2, 20.4, 23.1, 23.9 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 수니티닙 염기(X형)(442 mg), L-말산(297 mg, mol 1:2) 및 물(10 ml)을 가열하여 완전 분해시켰다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고 -30℃로 동결시켰다. 이후, 1 mBar에서 동결건조를 수행하여 고체를 얻었다.
실시예 24: 수니티닙 및 라세미 말산을 함유하는 조성물 V-T의 제법
3.9, 7.8, 9.1, 10.1, 11.6, 14.3, 15.9, 18.2, 20.4, 23.1, 23.9 및 27.0±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 수니티닙 염기(X형)(442 mg), 라세미 말산(297 mg, mol 1:2) 및 물(10 ml)을 가열하여 완전 분해시켰다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고 -30℃로 동결시켰다. 이후, 1 mBar에서 동결건조를 수행하여 고체를 얻었다.
실시예 25: 수니티닙 염기 II 형의 제법
1N HCl을 사용하여 pH를 1.5로 조정하여 수니티닙 염기를 약 40℃에서 물(250 g) 중에 용해시켰다. 이 용액을 메틸 이소부틸 케톤(100 g)으로 추출하고, 이 상들을 분리시키고 수성상에 디메틸아세트아미드(20 g)를 첨가하였다. 강하게 교반하면서, 이 용액을 25% 수산화암모늄 용액을 첨가하여 pH 8.5로 조정하였다. 1시간 후, 이 현탁액을 여과시키고 케이크를 물 200 g로 세정하였다. 이 생성물을 진공하에 밤새 70℃에서 건조시켜 수니티닙 염기 II형 12.6 g(56%)을 얻었다.
실시예 26: 수니티닙 염기 VIII 형의 제법
2-메틸테트라하이드로푸란 중에 수니티닙 활성화 카르복실산 유도체와 과량 N,N'-디에틸아미노에틸아민의 반응에 의해 얻은 수니티닙 염기를 (1 M HCl를 첨가하여 얻은) pH 2에서 70℃℃에서 물 15 부피(수니티닙 염기 10 g에 대해 150 ml) 중에 용해시켰다. 이후, 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고 25℃에서 pH 8.5로 30% 암모니아를 첨가하여 침전시키고 1시간 동안 교반하고 동일 온도에서 여과시키고 물을 사용하여 세척하고 오븐에서 진공하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켰다.
실시예 27: 수니티닙 염기 X형의 제법
수니티닙 염기 20 g을 물 570 g 및 1 M HCl 190 g으로 용해시켰다. 이 용액을 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 세척한 후, pH 9로 수 중 30% 암모니아로 침전시키고 이 생성물을 여과시키고 오븐에서 진공하에 60℃에서 건조시켰다.
이 샘플은 KF에 의하면 15% 물을 함유하였다.
실시예 28: 수니티닙 염기 D형의 제법
수니티닙 염기(II형, 300 mg), L-말산(101 mg) 및 톨루엔(10 ml)을 환류로 10분 동안 가열하였다. 이 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과시키고 n-헥산을 사용하여 세척하고 공기 중에 건조시켰다.
실시예 29: 수니티닙 염기 VII 형의 제법
테트라하이드로푸란 중에 수니티닙 활성화 카르복실산 유도체와 과량 N,N'-디에틸아미노에틸아민의 반응에 의해 얻은 수니티닙 염기 5 g을 물 150 g 및 1 M HCl 50 g으로 용해시켰다. 이 용액을 50℃에서 메틸 이소부틸 케톤을 사용하여 세척한 후, pH 9로 수 중 30% 암모니아로 침전시키고 이 생성물을 여과시키고 오븐에서 진공하에 60℃에서 16시간 동안 건조시켰다.
실시예 30: (미국 공보 제2003/0069298호의 제법 A 실시예 1에 따른) 수니티닙의 수니티닙 말레이트로의 전환
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5플루오로-1,2-디하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드의 L-말산 염의 무수 결정형 II형의 제법.
제법 A: N-[2-(디에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-디하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복스아미드(130 mg, 0.326 mMol)를 메탄올 20 mL에 첨가하고 이 혼합물을 교반하였다. L-말산(47.2 mg, 0.352 mMol)을 첨가하여 모든 고체를 신속히 분해시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하여 불충분하게 결정질인 오렌지색 고체를 생성시켰다. 아세토니트릴(5 mL)을 첨가하고 이 슬러리를 교반하고 약 10분 동안 가열하였다. 이 슬러리를 실온으로 냉각시키면서 계속해서 교반하였다. 이 결정을 여과시키고 건조시켜 고체 149 mg(86% 수율)을 생성시켰다.
실시예 31: 5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로 -인돌-3Z- 일리덴메틸 )-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐 클로라이드를 통한 수니티닙 염기의 제법
톨루엔 310 g, 티오닐 클로라이드 15 g 및 디메틸포름아미드 1 g을 함유하는 1 L 플라스크에서 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3Z-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 31.2 g을 4시간 동안 교반하면서 환류시켰다.
교반된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 냉각시키고 여과시켰다. 톨루엔 50 g을 사용하여 케이크를 세척하고 진공하에 밤새 50℃에서 건조시켰다.
수율은 NMR 및 MS에 의해 예상 구조에 해당하는 조성물 32.4 g(97.8%)이었다.
디에틸렌디아민 20 g을 테트라하이드로푸란 300 g을 함유하는 1 L 플라스크에서 용해시켰다. 용매 약 200 g을 진공하에 50℃에서 증류시켰다.
상기한 바대로 제조된 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3Z-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐 클로라이드 20 g을 교반하에 첨가하고 얻어진 용액을 1시간 동안 정치시켜 추가 가열 없이 반응시켰다.
물 300 g을 첨가하고 이 현탁액을 진공하에 50℃에서 증발시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다.
실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 현탁액을 여과시키고 물 100 g을 사용하여 세척하고 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 미정제 수니티닙 23.5 g을 얻었다.
정제
미정제 물질을 물 560 g 및 1 M 염산 190 g으로 용해시키고 메틸 이소부틸 케톤 200 g으로 추출하였다.
청명한 수성상을 농축 수성 암모니아로 교반하에 pH 8.5로 염기성으로 만들고 2시간 후 이 현탁액을 여과시키고 결정을 물 100 g을 사용하여 세척하였다.
생성물을 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 수니티닙 20.5(82% 수율)을 얻었다.
실시예 32: 수니티닙 카르복실산 유도체를 통한 수니티닙 염기의 제법
500 ml 반응기에서, 수니티닙 카르복실산 유도체 15.0 g을 실온에서 격렬히 교반하면서 톨루엔(비 20/1.0 v/w 출발 물질) 300 ml 중에 현탁시켰다.
디메틸포름아미드(비 0.2/1.0 w/w) 0.755 g을 이 혼합물에 첨가하였다.
온도를 70℃에서 설정하고 이 온도에서 티오닐 클로라이드(비 1.4/1.0 w/w) 5.1 g을 60분 범위로 적가하였다.
반응물을 교반하면서 70℃에서 7시간 동안 유지시켰다.
이후, 용매 140 ml를 증류시켜 이 현탁액으로부터 과량 티오닐 클로라이드를 제거하고 반응물을 톨루엔 3v/w에 의한 구치(gooch) P3 세척에서 여과시켰다. 습식 고체(수니티닙 아실 클로라이드 유도체)를 반응기에 다시 넣고 메틸테트라하이드로푸란 300 ml을 넣고 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 2-디에틸아미노-에틸아민(비 1.1/1.0 w/w 출발 물질) 6.35g을 70℃에서 5분 내 적가하였다. 1시간 후, 반응을 완료시키고 물 150 ml 및 2 N HCl을 pH 2까지 이 현탁액에 첨가하였다.
데칼라이트(decalite) 패드를 사용하여 이 혼합물의 후속 여과를 수행하여 상을 청명하게 하였다. 2개의 상을 50℃에서 분리시키고 유기상을 버렸다. 수성상을 교반하에 50℃에서 메틸테트라하이드로푸란 300 ml를 사용하여 1회 이상 세척하였다. 2개의 상을 다시 분리시키고 유기상을 버렸다.
이후, 이 수성상을 50℃에서 5% 암모니아 용액으로 pH 8.5로 염기성으로 만들었다.
1시간 동안 교반한 후, 이 현탁액을 구치 P3에서 여과시키고 습식 고체를 진공하에 60℃에서 밤새 건조시켰다.
HPLC에 의해 NLT 99.5%의 순도로 수니티닙 염기 15.9 g을 얻었다.
실시예 33: 수니티닙 말레이트 I형의 제법
수니티닙 염기 1500 mg을 78℃에서 에탄올(62 ml) 중에 용해시키고 L-말산(물 3 ml 중 525 mg)을 첨가하였다. 결정이 밤새 형성되었고, 이를 여과시키고 공기 중에 건조시켰다.

Claims (40)

  1. 수니티닙 헤미-L-말레이트.
  2. 제1항에 있어서, 고체인 수니티닙 헤미-L-말레이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정질인 수니티닙 헤미-L-말레이트.
  4. 3.7, 6.8, 10.3, 11.3, 11.9, 14.2, 15.1, 15.9, 25.9 및 26.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 4에 도시된 PXRD 패턴, 도 4a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  5. 제4항에 있어서, 3.7, 6.8, 10.3, 11.3, 11.9, 14.2, 15.1, 15.9, 25.9 및 26.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 도 4에 도시된 PXRD 패턴, 도 4a에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 약 6.8 및 11.3±0.2°2θ에서의 피크 및 3.7, 11.9, 15.1, 25.9 및 26.6±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  8. 제7항에 있어서, 약 3.7, 6.8, 11.3, 11.9 및 25.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  9. 5.8, 9.6, 13.9, 15.9, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 169.0, 136.0 및 119.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 66.3, 33.3, 16.8±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 18에 도시된 PXRD 패턴; 도 19에 도시된 13C NMR 스펙트럼 및 도 20에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  10. 제9항에 있어서, 5.8, 9.6, 13.9, 15.9, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 약 169.0, 136.0 및 119.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 66.3, 33.3, 16.8±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 도 18에 도시된 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 도 19에 도시된 13C NMR 스펙트럼 및 도 20에 도시된 고체 13C NMR 스펙트럼 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  15. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5.8 및 22.7±0.2°2θ에서의 피크 및 9.6, 13.9, 15.9, 26.6 및 28.7±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  16. 제15항에 있어서, 약 5.8, 13.9, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  17. 제15항에 있어서, 약 5.8, 9.6, 22.7, 26.6 및 28.7±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 도 21에 도시되어 있고 약 218.8±2℃에서의 DSC 피크를 갖는 온도 기록도를 추가로 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  19. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 156.6 및 117.5±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  20. 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 또 다른 신호 사이에 약 53.9 및 14.8±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 수니티닙 헤미-L-말레이트의 결정형.
  21. 라세미 수니티닙 말레이트.
  22. 제21항에 있어서, 고체인 라세미 수니티닙 말레이트.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 결정질인 라세미 수니티닙 말레이트.
  24. 5.7, 8.0, 9.3, 12.5, 14.7, 15.4, 18.3, 21.5, 24.7 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 1에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  25. 제24항에 있어서, 5.7, 8.0, 9.3, 12.5, 14.7, 15.4, 18.3, 21.5, 24.7 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 도 1에 도시된 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 약 5.7 및 8.0±0.2°2θ에서의 피크 및 9.3, 12.5, 15.4, 18.3, 21.5, 24.7 및 27.4±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  28. 제27항에 있어서, 약 5.7, 8.0, 12.5, 14.7 및 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  29. 제27항에 있어서, 약 5.7, 8.0, 9.3, 24.7 및 18.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  30. 제27항에 있어서, 약 27.4±0.2°2θ에서의 단일 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  31. 15.2, 16.1, 22.1, 23.5, 24.5, 27.2 및 27.5±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 2에 도시된 PXRD 패턴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  32. 제31항에 있어서, 15.2, 16.1, 22.1, 23.5, 24.5, 27.2 및 27.5±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 5개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 도 2에 도시된 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 약 7.5 및 22.1±0.2°2θ에서의 피크 및 15.2, 16.1, 23.5, 24.5, 27.2 및 27.5±0.2°2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서의 임의의 3개의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  35. 제34항에 있어서, 약 15.2, 16.1, 22.1, 27.2 및 27.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  36. 제34항에 있어서, 약 27.2 및 27.5±0.2°2θ에서의 이중 피크를 갖는 PXRD 패턴을 추가로 특징으로 하는 라세미 수니티닙 말레이트.
  37. 위장관 간질 종양 치료용 또는 진행성 신세포 암종 치료용 약제를 제조하기 위한, 제21항 내지 제36항 중 어느 한 항의 라세미 수니티닙 말레이트 또는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 수니티닙 헤미-L-말레이트의 용도.
  38. 위장관 간질 종양 치료용 또는 진행성 신세포 암종 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제21항 내지 제36항 중 어느 한 항의 라세미 수니티닙 말레이트 또는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 수니티닙 헤미-L-말레이트.
  39. 제21항 내지 제36항 중 어느 한 항의 라세미 수니티닙 말레이트 또는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 수니티닙 헤미-L-말레이트 중 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  40. 제21항 내지 제36항 중 어느 한 항의 라세미 수니티닙 말레이트 및 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 수니티닙 헤미-L-말레이트 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로서, 상기 라세미 수니티닙 말레이트 및 수니티닙 헤미-L-말레이트 중 하나 이상을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 제조 방법.
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