KR101570887B1

KR101570887B1 - 피리피로펜 유도체의 제조 방법 및 그 제조를 위한 중간체

Info

Publication number: KR101570887B1
Application number: KR1020107005415A
Authority: KR
Inventors: 기미히코 고토; 카주미 야마모토; 마사오 사카이; 마사아키 미토미; 타카쉬 안도
Original assignee: 바스프 에스이
Priority date: 2007-08-13
Filing date: 2008-08-13
Publication date: 2015-11-20
Also published as: KR20100051857A; BRPI0814980A8; NZ583710A; CA2696039C; RU2010109368A; BRPI0814980B1; MX2010001609A; BRPI0814980A2; ECSP10010019A; EP2592084B8; AU2008287799A1; JPWO2009022702A1; US8759529B2; EP2186815A1; WO2009022702A1; TWI422333B; CN101821272B; US8263778B2; US20100160640A1; EP2186815A4

Abstract

화학식 C로 표현되는 화합물 C의 제조 방법으로:
[화학식 1]

상기 식에서, R'는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 C₂ _-6 알킬카보닐을 나타내고, 상기 R_1b는 화합물 C의 7-위치의 수산기에 대한 보호기로서 사용된다. R_1b는 포르밀; 임의로 치환된 직쇄 C₁ _-4 알킬카보닐; 임의로 치환된 벤질; 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다); 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬옥시-C₁ _-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬치오-C₁ _-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C₁ _-4 알킬 (단, C₁ _-4 알킬 기에서 알킬이 분지쇄 이거나 환상형이면, 알킬 기는 C₃ _-4 알킬을 나타낸다); 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₂ _-6 알키닐; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타낸다. 1-, 및 11-위치에 아실옥시기를 가지고 7-위치에 수산기를 가지는 피리피로펜 유도체의 제조 방법은 고수율로 해충 방제제를 제조하는데 유용하다.

Description

피리피로펜 유도체의 제조 방법 및 그 제조를 위한 중간체 {Process for producing pyripyropene derivatives and intermediates for the production thereof}

본 발명은 선출원 된 일본 특허 출원 제210804/2007호 (출원일: 2007년 8월 13일)에 근거한 우선권 주장을 수반한다. 상기 일본 특허 출원 제210804/2007호의 모든 공개 내용은 인용되어 본 명세서에 통합된다.

본 발명은 해충 방제제로 유용한 피리피로펜 (pyripyropene) 유도체의 제조 방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 1-, 및 11-위치에 아실옥시기를 가지고 7-위치에 수산기를 가지는 피리피로펜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

1-, 및 11-위치에 아실옥시기를 가지고, 7-위치에 수산기를 가지는 피리피로펜 유도체는 WO2006/129714에서 기술된 바와 같이, 해충 방제 효과를 나타내는 화합물이다.

WO2006/129714 및 일본 특허 출원 공보 제259569/1996호에서 1-, 및 11-위치에 아실옥시기가 있고, 7-위치에 수산기를 가지는 피리피로펜 유도체의 제조 방법을 개시한다. 상기 제조 방법에 따르면, 피리피로펜 유도체들은 출발 화합물로써 1,7,11-트리아실옥시 화합물을 사용하는 아실옥시의 비선택적인 가수 분해에 의해 생산된 여러 생성물로부터 정제되거나 단리된다. 그러나 이 제조 방법은 낮은 수득률 및 대량 합성에 적용할 수 없는 등의 문제가 있다.

또한, 일본 특허 출원 공보 제259569/1996호는 피리피로펜 유도체의 합성을 위해 보호기를 결합하여 사용하는 것을 기술하고, Journal of Antibiotics Vol. 49, No. 11, p. 1149, 1996, Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683, 1995, 일본 특허 출원 공보 제269065/1996호 및 WO2008/013336는 보호기를 이용하여 7-위치에 아실을 도입하는 합성예를 개시한다. 하지만, 상기 문헌에는 1-, 및 11-위치에 아실옥시기를, 7-위치에 수산기를 갖는 피리피로펜 유도체의 제조에서 보호기를 이용하는 구체적인 방법은 개시하지 않았다.

본 발명자들은 적절한 보호기를 이용하여 천연적으로 얻을 수 있는 피리피로펜 A (일본 특허 출원 공보 제259569-1996호; Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683, 1995; WO2004/060065)로부터 1-, 및 11-위치에 아실옥시기를, 7-위치에 수산기를 갖는 피리피로펜유도체가 고수율로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 그러한 발견을 기반으로 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 해충 방제제로 유용한 피리피로펜 유도체의 제조 방법 및 피리피로펜 유도체의 제조 중간체 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명의 첫 번째 태양에 따르면, 식 C로 표현되는 화합물 C의 제조 방법으로:

[화학식 1]

(상기 식에서, R'는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 C₂ _-6 알킬카보닐을 나타내고, 단, 알킬카보닐 기에 있는 알킬 모이에티가 분지쇄이거나 환상형이면, R'는 C₃ _-6 알킬카보닐을 나타낸다), 상기 방법은:

(a₁) 식 A1으로 표현되는 화합물 A1의 7-위치에 있는 아세틸을 염기를 사용하여 가수분해하여 선택적으로 탈아실화하고, 그리고 나서 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 B1으로 표현되는 화합물 B1을 얻고,:

[화학식 2]

(상기 식에서, Ac는 아세틸을 나타낸다),

[화학식 3]

(상기 식에서,

Ac는 상기 정의된 바와 같고,

R_1a는 임의로 치환된 직쇄 C₂ _-4 알킬카보닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다); 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6알킬옥시-C₁ _-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6알킬치오-C₁ _-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C₁ _-4 알킬, 단, C₁ _-4 알킬 기에서 알킬이 분지쇄 또는 환상형인 경우, 알킬 기는 C₃ _-4 알킬을 나타내고; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₂ _-6 알키닐; 임의로 치환된 벤질; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고,

R_1a에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C₁ _-4 알킬카보닐옥시, 및 C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬치오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C₁ _-4 알킬카보닐옥시, C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로, 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택된다),

그리고 나서 화합물 B1의 1-, 및 11-위치에 있는 아세틸을 염기를 사용하여 가수분해하고 화합물 B1을 탈아실화하여 식 Fa로 표현되는 화합물 Fa를 얻고:

[화학식 4]

(상기 식에서, R_1a는 상기 정의된 바와 같다), 또는

(a₂) 화합물 A1 또는 식 A4'로 표현되는 화합물 A4'의 1-, 7- 및 11-위치에 있는 아실을 염기를 사용하여 가수분해하여 화합물 A1 또는 A4'를 탈아실화 하고, 그리고 나서 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 D로 표현되는 화합물 D를 얻고:

[화학식 5]

(상기 식에서, A1', A7' 및 A11'는, 같거나 다를 수 있고, 아세틸 또는 프로피오닐기를 나타내며, 단, A1', A7' 및 A11'은 동시에 아세틸을 나타내지는 않는다),

[화학식 6]

(상기 식에서, 두개의 R₂는 함께 식 D-1, D-2, D-3, 및 D-4로 표현되는 기들로부터 선택된 하나의 기를 나타낸다):

[화학식 7]

(상기 식에서, Y₁은 C₁ _-4 알킬이나 수소 원자를 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, C₁ _-4 알콕시 또는 니트로를 나타내며; n은 0 내지 5이다),

그리고 나서 화합물 D의 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 E에 의해 표현되는 화합물 E를 얻고:

[화학식 8]

(상기 식에서,

R_1b는 포르밀; 임의로 치환된 직쇄 C₁ _-4 알킬카보닐; 임의로 치환된 벤질; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다); 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬옥시-C₁ _-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C₁ _-4 알킬 (단, C₁ _-4 알킬 기에서 알킬이 분지쇄 이거나 환상형일때, 알킬 기는 C₃ _-4 알킬이다); 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고,

R_1b에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C₁ _-4 알킬카보닐옥시, 및 C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시기로 구성된 기에 의해 선택되고, 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬치오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C₁ _-4 알킬카보닐옥시, C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되며,

R₂는 상기 정의된 바와 같다),

그리고 나서 화합물 E의 1-, 및 11-위치에 있는 보호기들을 제거하여 식 Fb로 표현되는 화합물 Fb를 얻고:

[화학식 9]

(상기 식에서, R_1b는 상기 정의된 바와 같다), 그리고

(b) 예상되는 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fa 또는 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하여 식 B2a 또는 B2b로 표현되는 화합물 B2a 또는 B2b를 얻고:

[화학식 10]

(상기 식에서, R_1a, R_1b 및 R'는 상기 정의된 바와 같다), 그리고 나서

화합물 B2a 또는 B2b의 7-위치에 있는 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 두 번째 태양에 따르면, 식 B2a로 표현되는 화합물 B2a의 제조 방법으로:

[화학식 11]

(상기 식에서, R_1a는 상기에 정의된 바와 같고, R'는 환상 C₃ _-6 알킬카보닐을 나타낸다), 상기 방법은:

염기를 사용하여 화합물 A1의 7-위치에 있는 아세틸을 가수분해하고 화합물 A1을 선택적으로 탈아실화 하고, 그리고 나서 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 B1으로 표현되는 화합물 B1을 얻고:

[화학식 12]

(상기 식에서, Ac와 R_1a는 상기 정의된 바와 같다),

화합물 B1의 1-, 및 11-위치에 있는 아세틸을 염기를 사용하여 가수분해하여 화합물 B1을 탈아실화하고, 그리고 나서 식 Fa로 표현되는 화합물 Fa를 얻고:

[화학식 13]

(상기 식에서, R_1a는 상기 정의된 바와 같다),

그리고 나서, 예상되는 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fa의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 세 번째 태양에 따르면, 상기 기술된 식 B2b (R'는 환상 C₃ _-6 알킬카보닐을 나타낸다)로 표현되는 화합물 B2b의 제조 방법으로, 상기 방법은:

식 A4로 표현되는 화합물 A4의 1-, 7-, 및 11-위치에 있는 아실을 염기를 사용하여 가수분해하여 화합물 A4를 탈아실화하고:

[화학식 14]

(상기 식에서, A_1, A₇, 및 A₁₁은 같거나 다를 수 있고, 아세틸 또는 프로피오닐기를 나타낸다),

그리고 나서, 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 D로 표현되는 화합물 D를 얻고, 그 후에 화합물 D의 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 상기 기술된 화합물 E를 얻고, 화합물 E의 1-, 및 11-위치에 있는 보호기들을 제거하여 상기 기술된 화합물 Fb를 얻은 후, R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 네 번째 태양에 따르면, R'가 환상 C₃ _-6 알킬카보닐을 나타내는 것인 식 C로 표현되는 화합물 C의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 상기 기술된 화합물 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하여 화합물 B2b를 얻고, 그 다음 화합물 B2b의 7-위치에 있는 보호기를 제거하는 것을 포함한다.

본 발명의 다섯 번째 태양에 따르면, 상기 기술된 화합물 C의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 염기를 사용하여 화합물 A4의 1-, 7-, 및 11-위치에 있는 아실을 가수분해하여 화합물 A4를 탈아실화하고, 그리고 나서 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 보호하여 화합물 D를 얻고, 그 다음 화합물 D의 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 화합물 E를 얻고, 추가로 화합물 E의 1-, 및 11-위치에 있는 보호기들을 제거하여 화합물 Fb를 얻은 후, R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하여 화합물 B2b를 얻고, 그 다음 화합물 B2b의 7-위치에 있는 보호기를 제거하는 것을 포함한다.

본 발명의 여섯 번째 태양에 따르면, 7-위치에 수산기를, 1-, 및 11-위치에 아실옥시를 가지는 화합물 및 피리피로펜 유도체의 생산을 위한 중간체로써 유용한 화합물이 제공된다.

상기 화합물은 식 B2b로 표현된다:

[화학식 15]

상기 식에서, R_1b는 상기 정의된 바와 같고; 그리고 R'는 환상 C₃ _-6 알킬카보닐을 나타낸다.

본 발명은 1-, 및 11-위치에 아실옥시기를, 그리고 7-위치에 수산기를 갖는 해충 방제제로 유용한 피리피로펜 유도체 생산을 높은 수율로 가능케 한다.

본 명세서에서 사용되는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드화물을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 치환기 또는 치환기의 일부로서 용어 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐"은 달리 정의되어 있지 않으면 직쇄, 분지쇄, 환상형 또는 그것의 조합인 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 치환기에 붙여진 기호 "C_a _-b"는 본 명세서에 사용되는 치환기에 함유된 탄소 원자의 수가 a 내지 b라는 것을 의미한다. 또한 "C_a _-b알킬카보닐"에 있는 "C_a _-b"라는 카보닐 모이에티의 탄소 원자를 제외한 알킬 모이에티에 있는 탄소 원자의 수가 a 내지 b라는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어“할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "할로알킬옥시", "할로알킬카보닐" 및 "할로알킬카보닐옥시"는 각각 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬카보닐 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬카보닐옥시를 의미한다.

R'로 표현되는 직쇄, 분지쇄, 환상 C₂ _-6 알킬카보닐 기 (여기서, C₂ _-6 알킬카보닐 기에 있는 알킬 모이에티가 분지쇄, 환상형일때, 알킬 모이에티는 C₃ _-6 알킬카보닐이다)의 구체적인 예는, 시클로프로판카보닐과 프로피오닐을 포함한다. 알킬카보닐 기는 바람직하기는 환상 C₃ _-6알킬카보닐, 더 바람직하기는 시클로프로판카보닐이다.

R_1a와 R_1b로 표현되는 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 또는 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다)의 구체적인 예는, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 및 tert-부틸디페닐실릴을 포함한다. -SiR₃R₄R₅ 기는 할로겐 원자들을 포함하는 치환체에 의해 임의로 치환된다. -SiR₃R₄R₅ 기에서는 R₃, R₄, 및 R₅ 모두 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬을 의미하고, 즉, -SiR₃R₄R₅ 기는 바람직하기는 알킬 실릴이고, 더 바람직하기는 tert-부틸디메틸실릴이다.

R_1a 및 R_1b로 표현되는 직쇄, 분지쇄, 환상 C₁ _-4 알킬 기 (여기서, C₁ _-4 알킬 기에 있는 알킬이 분지쇄거나 환상형일때 그 알킬 기는 C₃ _- ₄알킬이다)의 구체적인 예는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다. 상기 알킬 기는 할로겐 원자들을 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다.

R_1a 및 R_1b로 표현되는 C₂ _-6 알케닐 기의 구체적인 예는 비닐, (1- 또는 2-)프로페닐, (1-, 2-, 또는 3-)부테닐, (1-,2-,3-,또는 4-)펜테닐, 및 (1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-)헥세닐을 포함한다. 상기 알케닐 기는 할로겐 원자들을 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다.

R_1a 및 R_1b로 표현되는 C₂ _-6 알키닐 기의 구체적인 예는 에티닐, (1- 또는 2-)프로피닐, (1-, 2-, 또는 3-)부티닐, (1-, 2-, 3-,또는 4-)펜티닐, 및 (1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-)헥시닐을 포함한다.

R_1a 및 R_1b로 표현되는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 (membered) 헤테로환상 기의 구체적인 예는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로티오퓨라닐을 포함한다. 상기 헤테로환상 기는 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬치오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C₁ _-4 알킬카보닐옥시, C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로 및 시아노를 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다. 그 헤테로환상 기는 바람직하기는 테트라히드로피라닐이다.

R_1a로 표현되는 직쇄 C₂ _-4 알킬카보닐 기의 구체적인 예는 프로피오닐, 프로필카보닐, 및 n-부틸카보닐을 포함한다. 상기 알킬카보닐 기는 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C₁ _-4 알킬카보닐옥시, 및 C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시를 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다.

R_1b로 표현되는 직쇄 C₁ _-4 알킬카보닐 기의 구체적인 예는 아세틸, 프로피오닐, 프로필카보닐, 및 n-부틸카보닐을 포함한다. 알킬카보닐 기는 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C₁ _-4 알킬카보닐옥시, 및 C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시를 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다.

R_1a 및 R_1b로 표현되는 C₁ _-6 알킬옥시-C₁ _-6 알킬 기는 할로겐 원자들을 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다.

R_1a 및 R_1b로 표현되는 C₁ _-6 알킬치오-C₁ _-6 알킬 기는 할로겐 원자들을 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다.

R_1a 및 R_1b로 표현되는 벤질 기는 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬옥시, C₁ _-4 할로알킬옥시, C₁ _-4 알킬치오, C₁ _-4 할로알킬, C₁ _-4 알킬카보닐, C₁ _-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C₁ _-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로, 및 시아노를 포함하는 치환체들에 의해 임의로 치환된다.

바람직하기는, R_1a는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다); 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기, 더 바람직하기는 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다); 또는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로환상 기, 더욱더 바람직하기는 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다); 또는 테트라하이드로피라닐, 가장 바람직하기는 tert-부틸디메틸실릴 또는 테트라하이드로피라닐을 나타낸다.

바람직하기는, R_1b는 아세틸, 클로로아세틸, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다), 더 바람직하기는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다), 더 바람직하기는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 tert-부틸디메틸실릴, 가장 바람직하기는 아세틸 또는 클로로아세틸을 의미한다.

두개의 R₂를 서로 결합하는 것에 의해 표현되는 치환체는 바람직하기는 식 D-1 또는 D-2에 의해 표현되는 기이다:

[화학식 16]

상기 식에서, Y₁은 C₁ _-4 알킬 또는 수소 원자를 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, C₁ _-4 알콕시, 또는 니트로를 나타내고; 그리고 n은 0 내지 5이고, 더 바람직하기는 이소프로피리덴, 벤질리덴, 또는 p-메톡시벤질리덴이다. 다른 구현예에 따르면, 두개의 R₂를 결합하는 것에 의해 표현되는 치환체는 바람직하기는 D-1, 더 바람직하기는 이소프로피리덴이다.

바람직하기는, A₁, A₇, 및 A₁₁은 각각 아세틸을 의미한다

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 방법 또는 본 발명의 다섯 번째 태양에 따른 방법에서, R'는 환상 C₃ _-6 알킬카보닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 방법에서, R_1a는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다); 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 방법 또는 본 발명의 세 번째 태양에 따른 방법에서, R_1b는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다)를 나타낸다.

본 발명의 더욱 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 첫 번째 태양에 따른 방법 또는 본 발명의 세 번째 태양에 따른 방법에서 두개의 R₂는 모두 식 D-1 또는 D-2에 의해 표현되는 기를 나타낸다:

[화학식 17]

상기 식에서, Y₁은 할로겐 원자 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소원자, C₁ _-4 알콕시, 또는 니트로를 나타내고; 그리고 n은 0 내지 5이다.

본 발명의 더욱더 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 두 번째 태양에 따른 방법에서, R_1a는 임의로 치환된 직쇄 C₂ _-4 알킬카보닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6알킬 또는 페닐을 나타낸다); 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 여섯 번째 태양에 따른 화합물에서, R_1b는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다), 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고; 그리고 R'는 환상 C₃ _-6 알킬카보닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 방법에서, 식 B2a, B2b, 및 C에 있는 R'는 프로피오닐 또는 시클로프로판카보닐을 나타낸다.

본 발명의 더욱 바람직한 구현예에 따르면, 상기 방법에서, 목적 화합물은 화합물 Fa를 통해 제조되고, 여기서, 식 B1, Fa, 또는 B2a에 있는 R_1a는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 알킬실릴 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타낸다.

본 발명의 더욱더 바람직한 구현예에 따르면, 상기 방법에서, 목적 화합물은 화합물 Fb를 통해 제조되고, 여기서, 식 E, Fb, B2b에 있는 R_1b는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 알킬실릴을 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 방법에서, 목적 화합물은 화합물 Fb를 통해 제조되고, 여기서, 식 D 또는 E에 있는 R₂는 식 D-3에 의해 표현되는 기이다.

본 발명의 다른 좀 더 바람직한 구현예에 따르면, 목적 화합물은 화합물 D, E, Fb, 및 B2b에 의해 제조되고, 여기서, 식 D, 또는 E에 있는 R₂는 식 D-3에 의해 표현되는 기를 나타내고; 식 E, Fb, 또는 B2b에 있는 R_1b는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 알킬실릴을 나타내고; 그리고 식 B2b와 C에 있어 R'는 시클로프로판카보닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 태양에 따르면, 식 C에 의해 표현되는 화합물 C의 제조 방법으로:

[화학식 18]

(상기 식에서, R'는 환상 C₃ _-6알킬카보닐을 나타낸다), 상기 방법은:

염기를 사용하여 식 A4에 의해 표현되는 화합물 A4의 1-, 7-, 및 11-위치에 있는 아실기를 가수분해하여 화합물 A4를 탈아실화하고:

[화학식 19]

(상기 식에서, A₁, A₇, 및 A₁₁은 같거나 다를 수 있고, 아세틸 또는 프로피오닐을 나타낸다)

1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 D로 표현되는 화합물 D를 얻고:

[화학식 20]

(상기 식에서, 두개의 R₂는 식 D-1에 의해 표현되는 기를 나타낸다):

[화학식 21]

(상기 식에서, Y₁은 수소원자 또는 C₁ _-4 알킬을 나타낸다),

[화학식 22]

(상기 식에서, R_1b는 아세틸 또는 클로로아세틸을 나타내고 R₂는 상기 정의된 바와 같다),

화합물 E의 1-, 및 11-위치에 있는 보호기들을 제거하여 식 Fb에 의해 표현되는 화합물 Fb를 얻고:

[화학식 23]

그리고 나서 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하여 식 B2b에 의해 표현되는 화합물 B2b를 얻고:

[화학식 24]

(상기 식에서, R_1b와 R'는 상기 정의된 바와 같다),

그리고 나서 화합물 B2b의 7-위치에 있는 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명은 하기의 도식에 따라 상세히 기술될 것이다.

[화학식 25]

상기 도식에서, Ac, R_1a, R_1b, A₁, A₇, A₁₁, 및 R₂는 상기 정의된 바와 같고; R'는 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C₂ _-6 알킬카보닐이고 여기서, C₂ _-6 알킬카보닐 기에 있는 알킬 모이에티가 분지쇄 또는 환상형인 경우, 알킬 모이에티는 C₃ _-6 알킬카보닐이다.

각 공정의 생산물은 후처리 없이 다음 공정에 사용될 수 있다.

1-1: 화합물 A1로부터의 화합물 A3의 제조

화합물 A1은 예를 들면, 일본 특허 출원 공보 제184158-1994호, WO2004/060065, 일본 특허 출원 공보 제259569-1996호 또는 [Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No. 22, p. 2683]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물 A1으로부터 화합물 A3을 제조하는 단계에서 이용될 수 있는 용매는 메탄올과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란, 및 디옥산과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐계 용매, 또는 물, 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

여기에서 이용될 수 있는 염기는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 바륨과 같은 무기 염기, 메톡시드 나트륨, 에톡시드 나트륨, 및 tert-부톡시드 칼륨과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속의 알콕시드, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 히드라진, 및 구아니딘과 같은 유기 염기를 포함한다. 바람직하기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 메톡시드 나트륨, 및 tert-부톡시드 칼륨이 바람직하다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔 및 tert-부톡시드 칼륨이 특히 바람직하다.

사용되는 염기의 양은 화합물 A1의 양을 기초로 바람직하기는 0.01 내지 1.2 등량이다. 반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5시간 내지 7일이다.

1-2: 화합물 A3로부터의 화합물 B1의 제조

화합물 A3으로부터 화합물 B1를 제조하는 단계에서, 7-위치에 있는 수산기는 염기의 존재 하에, 산의 존재 하에, 또는 염기 및 산의 부재 하에, 목적 R_1a에 상응하는 R_1a-Hal (여기서, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)로 나타내어지는 R_1a의 할로겐 화물, R_1a의 산 무수물 또는 R_1a의 혼합 산 무수물, 또는 3,4-디히드로피란을 사용하여, 또는 디시클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜 디술피드, 디이미다조일 디술피드, 염화 1,3,5-트리클로로벤조일, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, 또는 PyBrop과 같은 축합제를 사용하여 보호될 수 있다.

이 단계는 용매의 부재 또는 존재 하에서 수행될 수 있다. 여기에서 이용될 수 있는 용매는 아세톤, 디에틸 케톤과 같은 케톤계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 피리딘과 같은 극성 유기 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화 수소계 용매, 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

여기에서 이용될 수 있는 염기는 예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, tert-부톡시드 칼륨, 메톡시드 나트륨, 에톡시드 나트륨, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민을 포함한다.

여기에서 이용될 수 있는 산은 예를 들면 p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, p-톨루엔술폰산염 피리디니움, 10-캄포술폰산, 염산, 또는 황산을 포함한다.

반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5 시간 내지 4일이다.

1-3: 화합물 B1로부터의 화합물 Fa 의 제조

화합물 B1로부터 화합물 Fa를 제조하는 단계에서 이용될 수 있는 용매는 메탄올과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란 및 디옥산과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화계 용매, 또는 물, 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

여기에서 이용될 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 바륨과 같은 무기 염기, 메톡시드 나트륨, 에톡시드 나트륨, 및 tert-부톡시드 칼륨과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속의 알콕시드, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 히드라진, 및 구아니딘과 같은 유기 염기를 포함한다. 바람직하기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨이다. 특히 바람직하기는 탄산칼륨이다.

사용된 염기의 양은 화합물 B1의 양에 대해 바람직하기는 0.01 내지 10의 등량이다. 반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5 시간 내지 48시간이다.

2-1: 화합물 A4로부터의 화합물 A2의 제조

화합물 A4 및 화합물 A4'는 예를 들면, 일본 특허 출원 공보 제184158/1994 호, WO94/09147, 일본 특허 출원 공보 제239385/1996호에 기재된 방법에 의해 얻어지는 자연적으로 발생하는 물질일 수 있다. 대체적으로, 예를 들면, 일본 특허 출원 공보 제259569/1996호에 기재된 과정에 의해 얻어진 유도체를 이용할 수도 있다.

화합물 A4로부터 화합물 A2를 제조하는 단계에서 사용될 수 있는 용매는 메탄올과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐계 용매, 또는 물, 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

이용될 수 있는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 리튬, 및 수산화 발륨과 같은 무기 염기, 메톡시드 나트륨, 에톡시드 나트륨, 및 tert-부톡시드 칼륨과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속의 알콕시드, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 히드라진, 및 구아니딘과 같은 유기 염기를 포함한다. 바람직하기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨이 있다. 특히 바람직하기는 탄산 칼륨이 있다.

사용된 염기의 양은 화합물 A4의 양에 대해 바람직하기는 0.01 내지 10의 등량이다. 반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5시간 내지 48시간이다.

이 단계에 따르면, 화합물 A2는 화합물 A1 또는 화합물 A4' (화합물 A4에서 A₁, A₇ 및 A₁₁이 각각 A₁', A₇' 및 A₁₁'인 것을 제외하고는, 화합물 A4와 동일하다)로부터 마찬가지로 제조될 수 있다.

2-2: 화합물 A2로부터 화합물 D를 거쳐 화합물 E의 제조

화합물 A2로부터 화합물 D를 제조하는 단계에서 이용될 수 있는 용매는 아세톤 및 디에틸 케톤과 같은 케톤계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

1-, 및 11-위치의 수산기는 예를 들면 목적 R₂에 대응하는 디메톡시프로판, 아세톤, 임의로 치환된 벤즈알데히드 또는 그의 디메틸 아세탈형, 2-메톡시프로 펜, 2-에톡시프로펜, 포스겐, 트리포스겐, 염화 트리클로로아세틸, 염화 p-니트로벤질옥시카보닐, 또는 카보닐디이미다졸을 사용하는 것에 의해 보호될 수 있다. 또한, 바람직하기는 p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, p-톨루엔술폰산염 피리디니움, 10-캄포술폰산, 불화수소, 염산, 브롬화수소, 황산, 요오드, 염화철, 염화 주석, 염화 아연, 염화 알루미늄, 트리메틸클로로실란, 트리메틸실릴트리플레이트, 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논과 같은 산 촉매제 (바람직하기는 p-톨루엔술폰산염 피리디니움 및 p-톨루엔술폰산)가 A2 화합물을 기준으로 0.001 내지 20 등량, 더욱 바람직하기는 0.01 내지 5 등량, 더욱더 바람직하기는 0.01 내지 0.04 등량으로 사용된다.

반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이고, 더욱 바람직하기는 실온 내지 50℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5시간 내지 48시간이다.

더욱 구체적으로, 예를 들면, R₂가 D-1을 나타내는 화합물인 화합물 D 및 E는 p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, p-톨루엔술폰산염 피리디니움, 10-캄포술폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 디메톡시 프로판, 2-메톡시프로펜, 또는 2-에톡시프로펜과 같은 보호기 도입 시약을 화합물 A2를 기준으로 0.001 내지 20 등량, 바람직하기는 0.01 내지 5 등량, 더욱 바람직하기는 0.01 내지 0.04 등량 사용하여 반응시키거나, 아세톤 용매에서 p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산염 피리디니움, 황산 또는 황산구리를 화합물 A2를 기준으로 0.001 내지 20 등량 사용하여 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.

R₂가 D-2를 나타내는 화합물인 화합물 D 및 E는 p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, p-톨루엔술폰산염 피리디니움, 또는 염화 아연과 같은 산 촉매의 존재하에 임의로 치환된 벤즈알데히드 또는 그의 디메틸 아세탈형을 화합물 A2를 기준으로 0.001 내지 20 등량 사용하여 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.

그 다음, 화합물 D로부터 화합물 E를 제조하는 단계는 용매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 여기에서 이용될 수 있는 용매는 아세톤, 디에틸 케톤과 같은 케톤계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 피리딘과 같은 극성 유기 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

염기의 존재 하에, 산의 존재 하에, 또는 염기와 산의 부재 하에 R_1b과 상응하는 보호기는 R_1b-Hal, R_1bOH, R_1bCl, (R_1b)₂O로 나타내어지는 R_1b의 할로겐 화물, R_1b의 혼합 산 무수물, 또는 3,4-디히드로피란을 사용하여, 또는 디시클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜 디술피드, 디이미다조일 디술피드, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, 또는 PyBrop과 같은 축합제를 사용하여 7-위치의 수산기에 도입될 수 있다.

여기에서 이용될 수 있는 염기는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨, tert-부톡시드 칼륨, 메톡시드 나트륨, 에톡시드 나트륨, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민를 포함한다.

반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5시간 내지 7일이다.

더욱 구체적으로, 예를 들면 R_1b가 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄 C_1-4 알킬카보닐 (예를 들면, 아세틸 또는 클로로아세틸)을 나타내는 화합물은 -20℃ 내지 50℃에서 용매의 부재하에 또는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 피리딘에서 또는 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매에서, R_1bCl 또는 (R_1b)₂O를 화합물 D를 기준으로 1 내지 20 등량 사용하여, 그리고 염기로서 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 테트라에틸아민을 화합물 D를 기준으로 0.1 내지 20 등량 사용하여 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.

R_1b이 할로겐 원자 (여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-6 알킬 또는 페닐을 나타낸다)에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기를 나타내는 것인 화합물은 -20℃ 내지 50℃에서 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매에서, R_1b의 할로겐 화물을 화합물 D를 기준으로 1 내지 10 등량 사용하여, 그리고 염기로서 이미다졸을 화합물 D를 기준으로 1 내지 10 등량 사용하여 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.

2-3:화합물 E로부터의 화합물 Fb 의 제조

화합물 E로부터 화합물 Fb를 제조하는 단계에서 이용될 수 있는 용매는 메탄올과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올 용매, 아세톤 및 디에틸 케톤과 같은 케톤계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란, 및 디옥산과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 아세트니트릴과 같은 비양자성 극성 유기용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 용매, 또는 물, 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

R₂ 모이에티의 탈보호에서, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트 무수물, 불화 수소, 염산, 브롬화 수소, 황산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트, p-톨루엔술폰산염 피리디니움, 또는 10-캄포술폰산과 같은 유기산, 또는 염화 붕소, 브롬화 마그네슘, 디니트로 아연, 염화 비스무스, 염화 세륨, 염화철, 염화 주석, 염화 아연, 염화 알루미늄, 팔라듐-카본, 또는 수산화 팔라듐과 같은 수소화 촉매를 화합물 E를 기준으로 0.01 내지 20 등량 사용할 수 있다.

반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5시간 내지 48시간이다.

더욱 구체적으로, 예를 들면, 화합물 E의 R₂가 D-1을 나타내는 경우, 화합물 Fb는 물, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸 포름아미드, 아세트니트릴 혹은 아세트산 또는 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매에서 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 모노히드레이트, p-톨루엔술폰산 피리디니움, 또는 디니트로 아연, 염화 비스무스 (바람직하기는 염산, 아세트산, 또는 p-톨루엔술폰산염 피리디니움)를 화합물 E에 대해서 0.01 내지 20 등량으로 -20℃ 내지 50℃, 바람직하기는 실온 내지 40℃에서 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.

R₂가 D-2를 나타내는 경우, 화합물 Fb는 물, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 또는 클로로포름 또는 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매에서 화합물 E에 대해 10-캄포술폰산의 0.01 내지 20 등량으로 -20℃ 내지 50℃, 바람직하기는 실온 내지 40℃에서 사용하여 반응시켜 제조될 수 있다.

3: 화합물 Fa 로부터의 화합물 B2a의 제조 및 화합물 Fb 로부터의 화합물 B2b의 제조

화합물 Fa로부터 화합물 B2a를 제조하는 단계 및 화합물 Fb로부터 화합물 B2b를 제조하는 단계는 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 여기에서 이용될 수 있는 용매는 아세톤 및 디에틸 케톤과 같은 케톤계 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르계 용매, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

R' 기는 예상된 R'에 상응하는 R'OH, R'Cl, (R')₂O, 또는 혼합 산 무수물을 염기의 존재 또는 부재 하에 사용하여, 또는 디시클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노 프로필)카보디이미드 염산염, 카보닐디이미다졸, 디피리딜 디술피드, 디이미다조일 디술피드, 1,3,5-트리클로로벤조일 염화물, 1,3,5-트리클로로벤조일 무수물, PyBop, 또는 PyBrop과 같은 축합제를 이용하여 1-, 및 11-위치로 도입될 수 있다.

여기에서 이용될 수 있는 염기는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨, tert-부톡시드 칼륨, 메톡시드 나트륨, 에톡시드 나트륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민 (바람직하기는 피리딘)등을 포함한다.

반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃이고, 더욱 바람직하기는 0℃ 내지 30℃이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5시간 내지 48시간이다.

4: 화합물 B2a 또는 화합물 B2b로부터의 화합물 C의 제조

화합물 B2a 또는 화합물 B2b로부터 화합물 C를 제조하는 단계에서 이용될 수 있는 용매는 메탄올과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 유기 용매, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소계 용매, 물 및 두 개 이상의 이러한 용매들로 이루어진 혼합 용매를 포함한다.

화합물 B2b에서 R_1b의 탈보호는 보호기의 유형에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, R_1b가 포르밀, 아세틸 또는 클로로아세틸을 나타내는 경우, 염기로서 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 바륨과 같은 무기 염기, 메톡시드 나트륨, 에톡시드 나트륨, 또는 tert-부톡시드 칼륨과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속의 알콕시드, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 히드라진, 구아니딘과 같은 유기 염기, 바람직하기는, 메톡시드 나트륨, 수산화 나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 등을 화합물 B2b에 대해서 0.01~10 등량, 바람직하기는 0.1 내지 2 등량으로 사용할 수 있다.

R_1b가 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬옥시-C₁ _-6 알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬티오-C₁ _-6 알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C₁ _-4 알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₂ _-6 알케닐, 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₂ _-6 알키닐, 임의로 치환된 포화된 또는 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로환상 고리, 임의로 치환된 벤질, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기를 나타내는 경우, 예를 들면 p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트, p-톨루엔술포네이트산염 피리디니움, 불화 수소-피리딘, 트리히드로겐 불화-트리에틸아민, 아세트산, 염화 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물, 불화 수소, 염산, 브롬화 수소, 황산, 티오페놀, 10-캄포술폰산과 같은 유기산, 또는 염화 붕소, 브롬화 붕소, 브롬화 마그네슘, 염화 세륨, 염화동, 황산구리, 염화 리튬, 염화철, 염화 주석, 염화 아연, 브롬화 아연, 염화 알루미늄, 염화 티탄, 팔라디움 탄소, 수산화 팔라디움, 염화 팔라디움과 같은 수소화 촉매, 트리메틸클로로실란, 트리메틸리오도실란, 트리메틸실릴트리플레이트, 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이 화합물 B2b에 대해서 0.1 내지 10 등량으로 사용될 수 있다.

반응 온도는 바람직하기는 -20℃ 내지 50℃, 더 바람직하기는 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 바람직하기는 0.5시간 내지 7일이다.

이 공정에 따라서, 화합물 B2a로부터 화합물 C를 똑같이 제조할 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 설명될 것이지만, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.

[실시예 1]

7- 데아세틸피리피로펜 A의 합성

피리피로펜 A (30 mg)를 80% 메탄올 수용액 (2 ml)에 용해하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데카-7-엔 (9 mg)를 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산을 반응 용액에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 그 다음, 상기 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔여물에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 그 다음 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-데아세틸피리피로펜 A의 미정제 (crude) 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 아세톤 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 7-데아세틸피리피로펜 A (17 mg, 수득률 61%)을 얻었다. ESI-MS와 H¹-NMR의 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제259569/1996호에 기술된 PR-7이라는 것을 나타낸다.

[실시예 2]

7-O- tert - 부틸디메틸실릴 -7- 데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 1 에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-데아세틸피리피로펜 A (30 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해하고, 이미다졸 (113 mg)과 tert-부틸디메틸클로로실란 (250 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액에 물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 다음, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-7-데아세틸피리피로펜 A (470mg)의 미정제 생성물을 얻었다.

[실시예 3]

7-O- tert - 부틸디메틸실릴 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 2에서 제조된 7-O-tert-부틸디메틸실릴-7-데아세틸피리피로펜 A (470 mg)을 88% 메탄올 수용액 (40 mL)에 용해하였다. 탄산 칼륨 (307 mg)을 상기 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 19.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 잔여물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 녹지 않고 남아있는 고체들을 여과에 의해 수거하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (65 mg)를 얻었다. 모액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (235 mg)를 얻었다. 따라서, 총 300 mg의 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (실시예 2로부터 두 단계에서의 수득률: 95%)를 얻었다.

[실시예 4]

7-O- tert - 부틸디메틸실릴 -1,11-O- 디시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 3에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (57 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해하였다. 0℃에서 상기 용액에 피리딘 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 시클로프로판카보닐 클로라이드 (62 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 상기 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (87 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (67mg, 수득률 95%)을 얻었다.

[실시예 5]

1,11-O- 디시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 4에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (100 mg)를 테트라하이드로퓨란 (1.5 mL)에 용해하였다. 피리딘 (0.6 mL)과 불화수소/피리딘 (0.9 mL)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 거기에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 그리고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (92 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (79 mg, 수득률 95%)을 얻었다.

[실시예 6]

7- 데아세틸 -7-O- 테트라하이드로피라닐피리피로펜 A의 합성

실시예 1에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-데아세틸피리피로펜 A (500 mg)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해하고, 그리고 3,4-디하이드로피란 (372 mg)과 피리디니움 p-톨루엔술포네이트 (348 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 73.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-데아세틸-7-O-테트라하이드로피라닐피리피로펜 A의 미정제 생성물 (742 mg)을 얻었다.

ESI-MS와 H¹-NMR의 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제259569/1996호에 기술된 PR-44라는 것을 나타낸다.

[실시예 7]

1,7,11- 트리데아세틸 -7-O- 테트라하이드로피라닐피리피로펜 A의 합성

실시예 6에서 제조된 7-데아세틸-7-O-테트라하이드로피라닐피리피로펜 A (742 mg)를 66% 메탄올 수용액 (9 mL)에 용해하였다. 탄산 칼륨 (511 mg)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 거기에 물을 붓고, 녹지 않고 남아있는 고체들을 여과에 의해 수거하여 1,7,11-트리데아세틸-7-O-테트라하이드로피라닐피리피로펜 A (453 mg, 실시예 6의 두 단계에서의 수득률: 90%)를 얻었다.

[실시예 8]

1,11-O- 디시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸 -7-O- 테트라하이드로피라닐피리피로펜 A의 합성

실시예 7에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸-7-O-테트라하이드로피라닐피리피로펜 A (450 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)에 용해하였다. 피리딘 (3 mL)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분간 상기 온도에서 교반하였다. 거기에 시클로프로판카보닐 클로라이드 (525 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸-7-O-테트라하이드로피라닐피리피로펜 A의 미정제 생성물 (800 mg)을 얻었다.

[실시예 9]

실시예 8에서 제조된 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸-7-O-테트라하이드로피라닐피리피로펜 A (800 mg)를 메탄올(8 mL)에서 용해하고, p-톨루엔설폰산 일수화물 (142 mg)를 O℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 21.5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 그 다음, 탄산 수소 나트륨 수용액을 거기에 첨가하였다. 메탄올을 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (570 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (Mega Bond Elut (Varian), 아세톤 : 헥산 = 3 : 5)로 정제하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (346 mg, 실시예 8로부터 두 단계에서의 수득률: 70%)를 얻었다. 그 화합물의 ESI-MS 데이타 및 H¹-NMR 데이타는 실시예 5에서의 것과 일치한다.

[실시예 10]

1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

피리피로펜 A (1 g)을 66% 메탄올 수용액 (15 mL)에서 용해하였다. 탄산 칼륨 (355 mg)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하었다. 거기에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 녹지 않고 남아있는 결정들을 여과에 의해 수거하여 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (737 mg, 수득률 94%)를 얻었다. ESI-MS와 H¹-NMR의 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제259569/1996호에 기술된 PR-3라는 것을 나타낸다.

[실시예 11]

1,7,11- 트리데아세틸 -1,11-O- 이소프로피리덴피리피로펜 A의 합성

실시예 10에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A(200 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에서 용해하였다. 상기 용액에 아세톤 디메틸 아세탈 (456 mg)과 피리디니움 p-톨루엔술포네이트 (550 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (171 mg, 수득률 79%)를 얻었다. ESI-MS와 H¹-NMR에 의한 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제269065/1996호에 기술된 PR-16이라는 것을 나타낸다.

[실시예 12]

7-O- tert - 부틸디메틸실릴 -1,7,11- 트리데아세틸 -1,11-O- 이소프로피리덴피리피로펜 A의 합성

실시예 11에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (168 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에서 용해하였다. 이미다졸 (92 mg)과 tert-부틸디메틸클로로실란 (204 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였고, 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A의 미정제 생성물 (193 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (187 mg, 수득률 90%)를 얻었다.

[실시예 13]

실시예 12에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (116 mg)를 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에서 용해하고, 63% 아세트산 (4 mL)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 거기에 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (101 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 7-O-tert-부틸디메틸실릴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (91 mg, 수득률 84%)를 얻었다.

[실시예 14]

1,11- 디데아세틸 -1,11-O- 이소프로피리덴피리피로펜 A의 합성

실시예 11에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (100 mg)를 디클로로메탄 (2 mL)에서 용해하였다. 트리에틸아민 (61 mg), 4-디메틸아미노피리딘 (7 mg), 및 무수 아세트산 (26 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-디데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A의 미정제 생성물 (120 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 1,11-디데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (103 mg, 수득률 95%)를 얻었다. ESI-MS와 H¹-NMR에 의한 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제269065/1996호에 기술된 PR-43이라는 것을 나타낸다.

[실시예 15]

1,11- 디데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 14에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,11-디데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (99 mg)을 테트라하이드로퓨란 (1.2 mL)에 용해하고, 메탄올 (2.4 mL)과 피리디니움 p-톨루엔술포네이트 (185 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하고, 거기에 트리에틸아민을 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 클로로포름과 물을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다.

용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-디데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (85 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 60 : 1)로 정제하여 1,11-디데아세틸피리피로펜 A (64 mg, 수득률 72%)를 얻었다. ESI-MS와 H¹-NMR에 의한 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제259569/1996호에 기술된 PR-5이라는 것을 나타낸다.

[실시예 15a]

1,11- 디데아세틸피리피로펜 A의 합성

1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (9.67 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (48 mL)에서 부유하였다. 상기 부유물에 아세톤 디메틸 아세탈 (6.61 g)과 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.08 g)을 첨가하고, 그리고 상기 혼합물을 4시간 동안 38 내지 41℃에서 교반하였다. 거기에 4-디메틸아미노피리딘 (0.08 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 1.5 시간 동안 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (2.57 g)과 무수 아세트산 (2.37 g)을 상기 냉각된 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 물 (96 g)을 상기 반응액에 첨가하고, 혼합물을 5% 염산을 첨가하는 것에 의해 pH 7.17 까지 조정하였다. 침전된 옅은 노란색 가루를 여과에 의해 수거하고 물 (20 g)로 두 번 세정하였다. 그렇게 얻어진 미정제 생성물을 메탄올 (48 mL)과 부유하고, 15% 염산 (4.7 g)을 상기 부유물에 첨가한 후, 혼합액을 25 내지 27℃에서 2시간 동안 교반하였다. 거기에 물 (33 mL)을 첨가하고, 불용물들을 여과한 후, 5% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 4.41까지 조정하였다. 또한, 거기에 물 (31 mL)을 첨가하였다. 침전된 옅은 노란색 가루를 여과에 의해 수거하고, 30% 메탄올 수용액 (20 mL)으로 두 번 세정하였다. 세정된 가루를 23시간 동안 40℃에서 건조시켜 1,11-디데아세틸피리피로펜 A 8.62 g을 얻었다. H¹-NMR에 의한 측정 결과는 H¹-NMR 데이터가 실시예 15에서 제조된 화합물의 것과 일치함을 나타낸다.

[실시예 16]

1,11-O- 디시클로프로판카보닐 -1,11- 디데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 15에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,11-디데아세틸피리피로펜 A (61 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL)에 용해하였다. 피리딘 (0.3 mL)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 10분간 상기 온도에서 교반한 후, 거기에 시클로프로판카보닐 클로라이드 (77 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,11-디데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (97 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,11-디데아세틸피리피로펜 A (73 mg, 수득률 93%)를 얻었다.

[실시예 16a]

1,11-디데아세틸피리피로펜 A (25.76 g)를 에틸 아세테이트 (130 mL)에 부유 하고, 피리딘 (15,84 g)을 상기 부유물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 내지 15℃까지 냉각하였다. 거기에 시클로프로판카보닐 클로라이드 (15.70 g)을 적상 (dropwise)에 의해 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 24 내지 30℃에서 교반하였다. 반응액을 다시 10℃ 내지 15℃로 냉각시키고, 거기에 물 (50 mL)을 적상에 의해 첨가하였다. 혼합물을 5 N-염산을 첨가하는 것에 의해 pH 2.59로 조정한 후, 분리시켰다. 유기층을 5% 중탄산 나트륨 수용액 (50 mL)과 10% 염수 (50 mL)의 순서로 세정하였다. 그렇게 얻어진 에틸 아세테이트 용액을 감압 하에 증발에 의해 제거하고 상기 용액을 메탄올로 대체하여 액체 부피를 약 130 mL로 조정하였다. 거기에 물 (130 mL)을 적상에 의해 첨가하였다. 침전된 옅은 노란색의 가루를 여과에 의해 수거하고, 50% 메탄올 수용액 (40 mL)으로 두 번 세정 한 후, 23시간 동안 40℃에서 건조시켜 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,11-디데아세틸피리피로펜 A 30.80 g을 얻었다. H¹-NMR에 의한 측정 결과는 H¹-NMR 데이터가 실시예 16에서 제조된 화합물의 것과 일치함을 나타낸다.

[실시예 17]

실시예 16에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,11-디데아세틸피리피로펜 A (67 mg)를 95% 메탄올 수용액 (0.07 mL)에서 용해하였다. 탄산 나트륨 (22 mg)를 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 상기 온도에서 교반하였다. 그 다음, 아세트산을 첨가하였다. 메탄올을 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔여물은 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (74 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (47 mg, 수득률 76%)를 얻었다. 상기 화합물의 ESI-MS 데이터 및 H¹-NMR의 데이터는 실시예 5에서 제조된 화합물의 것과 일치함을 나타낸다.

[실시예 17a]

1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,11-디데아세틸피리피로펜 A (30.00 g)를 물 (20 mL)과 메탄올 (190 mL)로 구성된 혼합액에 부유시키고, 그 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 나트륨 메톡사이드의 약 1M 메탄올 용액 (4.49 mL)을 거기에 첨가하고, 혼합물을 23시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 1.2% 염산 (20 mL)을 반응액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0.5-㎛ 필터를 통해 여과한 후, 감압 하에 증발시켜 액체 부피를 약 90 mL로 조정하였다. 메탄올/물 = 2/1의 혼합액 (120 mL)을 잔여물에 첨가하여 액체 부피를 150 mL로 조정하였다. 또한, 메탄올/물 = 2/1의 혼합액 (120 mL)을 첨가하여 액체 부피를 약 180 mL로 조정하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 5℃ 까지 냉각한 다음 17시간 동안 교반하였다. 침전된 옅은 노란색 가루를 여과에 의해 수거하고, 30% 메탄올 수용액 (50 mL)으로 두차례 세정 한 후, 22시간 동안 40℃에서 건조시켜 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A 23.82 g을 얻었다. H¹-NMR에 의한 측정 결과는 H¹-NMR 데이터가 실시예 17에서 제조된 화합물의 것과 일치함을 나타낸다.

[실시예 18]

7-O- 클로로아세틸 -1,7,11- 트리데아세틸 -1,11-O- 이소프로피리덴피리피로펜 A의 합성

실시예 11에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (100 mg)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 용해하고, 트리에틸아민 (61 mg) 및 무수 클로로아세트산 (103 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A의 미정제 생성물 (118 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)으로 정제하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (80 mg, 수득률 70%)를 얻었다.

[실시예 19]

7-O- 클로로아세틸 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 18에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-이소프로피리덴피리피로펜 A (35 mg)를 테트라하이드로퓨란 (0.6 mL)에서 용해하고, 메탄올 (1.2 mL) 및 피리디니움 p-톨루엔술포네이트 (61 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 31시간 동안 교반하였고, 그 다음, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (30 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (24 mg, 수득률 74%)를 얻었다.

[실시예 20]

7-O- 클로로아세틸 -1,11-O- 디시클로프로판카보닐 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 19에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (21 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL)에서 용해하고, 피리딘 (0.3 mL) 및 시클로프로판카보닐 클로라이드 (25 mg)를 상기 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-클로로아세틸-1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물 (37 mg)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 7-O-클로로아세틸-1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (16 mg, 수득률 58%)를 얻었다.

[실시예 21]

실시예 20에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-O-클로로아세틸-1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (14 mg)를 95% 메탄올 수용액 (1.4 mL)에서 용해하였다. 그 다음, 탄산 수소 나트륨 (1.9 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 아세트산을 첨가하고, 메탄올을 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 수집형 박 층 컬럼 크로마토그래피 (Merck silica gel 60F₂₅₄0.5 mm, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 1,11-O-디시클로프로판카보닐-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (12 mg, 수득률 94%)를 얻었다. 상기 화합물의 ESI-MS 데이터 및 H¹-NMR의 데이터는 실시예 5에서 제조된 화합물의 것과 일치함을 나타낸다.

[실시예 22]

1,11-O- 벤질리덴 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 10에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (1.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL)에서 용해하였다. 피리디니움 p-톨루엔술포네이트 (2.75 g) 및 벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (3.3 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-벤질리덴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (Mega Bond Elut (Varian), 아세톤 : 클로로포름 = 1 : 10)로 정제하여 1,11-O-벤질리덴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (887 mg, 수득률 74%)를 얻었다. ESI-MS와 H¹-NMR에 의한 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제269065/1996호에 기술된 PR-93이라는 것을 나타낸다.

[실시예 23]

1,11-O- 벤질리덴 -7-O- 클로로아세틸 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 22에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,11-O-벤질리덴-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (1.0 g)를 피리딘 (2.5 mL)에서 용해하였다. 무수 클로로아세트산 (206 mg)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 상기 온도에서 교반한 후, 반응액을 물에 주입하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,11-O-벤질리덴-7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (Mega Bond Elut (Varian), 아세톤 : 클로로포름 = 1 : 100)로 정제하여 1,11-O-벤질리덴-7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (359 mg, 수득률 72%)를 얻었다.

[실시예 24]

7-O- 클로로아세틸 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 23에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,11-O-벤질리덴-7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (10 mg)를 클로로포름 (1 mL)에서 용해하고, 메탄올 (9 mL) 및 10-캄포술폰산 (3 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고, 그리고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (Mega Bond Elut (Varian), 아세톤 : 클로로포름 = 1 : 10)로 정제하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (8 mg, 수득률 100%)를 얻었다. 상기 화합물의 ESI-MS 데이터 및 H¹-NMR의 데이터는 실시예 19에서 제조된 화합물의 것과 일치함을 나타낸다.

[실시예 25]

1,7,11- 트리데아세틸 -1,11-O-p- 메톡시벤질리덴피리피로펜 A의 합성

실시예 10에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (1.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (22 mL)에서 용해하였다. 피리디니움 p-톨루엔술포네이트 (2.76 g) 및 p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 (0.4 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-p-메톡시벤질리덴피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (Mega Bond Elut (Varian), 아세톤 : 클로로포름 = 1 : 10)로 정제하여 1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-p-메톡시벤질리덴피리피로펜 A (520 mg, 수득률 41%)를 얻었다. ESI-MS와 H¹-NMR에 의한 측정 결과는 상기 화합물이 일본 특허 출원 공보 제269065/1996호에 기술된 PR-124이라는 것을 나타낸다.

[실시예 26]

7-O- 클로로아세틸 -1,7,11- 트리데아세틸 -1,11-O-p- 메톡시벤질리덴피리피로펜 A의 합성

실시예 25에서 기술된 방법에 의해 제조된 1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (100 mg)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에서 용해하였다. 트리에틸아민 (50 mg) 및 무수 클로로아세트산 (60 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-p-메톡시벤질리덴피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 메탄올과 에틸 아세테이트로 상기 미정제 생성물을 재결정하였고 재결정물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (Mega Bond Elut (Varian), 아세톤 : 클로로포름 = 1 : 30)로 정제하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-p-메톡시벤질리덴피리피로펜 A (83 mg, 수득률 75%)를 얻었다.

[실시예 27]

7-O- 클로로아세틸 -1,7,11- 트리데아세틸피리피로펜 A의 합성

실시예 26에서 기술된 방법에 의해 제조된 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸-1,11-O-p-메톡시벤질리덴피리피로펜 A (30 mg)를 클로로포름 (5 mL)에서 용해하고, 메탄올 (1 ml) 및 10-캄포술폰산 (3 mg)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반한 후, 반응액을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 염수로 세정한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A의 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (Mega Bond Elut (Varian), 아세톤 : 클로로포름 = 1 : 5)로 정제하여 7-O-클로로아세틸-1,7,11-트리데아세틸피리피로펜 A (14 mg, 수득률 69%)를 얻었다. 상기 화합물의 ESI-MS 데이터 및 H¹-NMR의 데이터는 실시예 19에서 제조된 화합물의 것과 일치함을 나타낸다.

Claims

식 C로 표현되는 화합물 C의 제조 방법으로:
[화학식 1]

상기 식에서, R'는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 C_2-6 알킬카보닐을 나타내고, 단, 알킬카보닐 기에 있는 알킬 모이에티가 분지쇄이거나 환상형이면, R'는 C_3-6 알킬카보닐을 나타내고, 상기 방법은:
(a₁) 식 A1으로 표현되는 화합물 A1의 7-위치에 있는 아세틸을 염기를 사용하여 가수분해하여 선택적으로 탈아실화하고, 그리고 나서 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 B1으로 표현되는 화합물 B1을 얻고:
[화학식 2]

상기 식에서, Ac는 아세틸을 나타내고,
[화학식 3]

상기 식에서,
Ac는 상기 정의된 바와 같고,
R_1a는 임의로 치환된 직쇄 C_2-4 알킬카보닐; R₃, R₄, 및 R₅가 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬옥시-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C_1-4 알킬, 단, C_1-4 알킬 기에서 알킬이 분지쇄 또는 환상형인 경우, 알킬 기는 C_3-4 알킬을 나타내고; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 임의로 치환된 벤질; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고,
R_1a에서, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로티오퓨라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R_1a에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 및 C_1-4 할로알킬카보닐옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬치오, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로, 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
그리고 나서 화합물 B1의 1-, 및 11-위치에 있는 아세틸을 염기를 사용하여 가수분해하고 화합물 B1을 탈아실화하여 식 Fa로 표현되는 화합물 Fa를 얻고:
[화학식 4]

상기 식에서, R_1a는 상기 정의된 바와 같고, 또는
(a₂) 화합물 A1 또는 식 A4'로 표현되는 화합물 A4'의 1-, 7- 및 11-위치에 있는 아실을 염기를 사용하여 가수분해하여 화합물 A1 또는 A4'를 탈아실화 하고, 그리고 나서 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 D로 표현되는 화합물 D를 얻고:
[화학식 5]

상기 식에서, A1', A7' 및 A11'는, 같거나 다를 수 있고, 아세틸 또는 프로피오닐기를 나타내며, 단, A1', A7' 및 A11'은 동시에 아세틸을 나타내지는 않고,
[화학식 6]

상기 식에서, 두개의 R₂는 함께 식 D-1, D-2, D-3, 및 D-4로 표현되는 기들로부터 선택된 하나의 기를 나타내고:
[화학식 7]

상기 식에서, Y₁은 C_1-4 알킬이나 수소 원자를 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, C_1-4 알콕시 또는 니트로를 나타내며; n은 0 내지 5이고,
그리고 나서 화합물 D의 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 E에 의해 표현되는 화합물 E를 얻고:
[화학식 8]

상기 식에서,
R_1b는 포르밀; 임의로 치환된 직쇄 C_1-4 알킬카보닐; 임의로 치환된 벤질; R₃, R₄, 및 R₅가 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는, 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C_1-4 알킬, 여기서 C_1-4 알킬 기에 있는 알킬이 분지쇄 이거나 환상형일때, 알킬 기는 C_3-4 알킬임; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고,
R_1b에서, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로티오퓨라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R_1b에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 및 C_1-4 할로알킬카보닐옥시기로 구성된 기에 의해 선택되고, 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬치오, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되며,
R₂는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 화합물 E의 1-, 및 11-위치에 있는 보호기들을 제거하여 식 Fb로 표현되는 화합물 Fb를 얻고:
[화학식 9]

상기 식에서, R_1b는 상기 정의된 바와 같고, 그리고
(b) 예상되는 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fa 또는 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하여 식 B2a 또는 B2b로 표현되는 화합물 B2a 또는 B2b를 얻고:
[화학식 10]

상기 식에서, R_1a, R_1b 및 R'는 상기 정의된 바와 같고, 그리고 나서
화합물 B2a 또는 B2b의 7-위치에 있는 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 식 C, B2a 및 B2b의 R'는 환상 C_3-6알킬카보닐을 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 B1, Fa 및 B2a의 R_1a는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기를 나타내고, 여기서 R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내고; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 E, Fb 및 B2b의 R_1b는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기를 나타내고, 여기서 R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는 것인 방법.
제1항에 있어서, 식 D 및 E의 두개의 R₂는 함께 식 D-1 또는 D-2에 의해 표현되는 기를 나타내는 것인 방법:
[화학식 11]

상기 식에서, Y₁은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, C_1-4 알콕시, 또는 니트로를 나타내며; 그리고 n은 0 내지 5이다.
식 B2a로 표현되는 화합물 B2a의 제조 방법으로:
[화학식 12]

상기 식에서,
R_1a는 임의로 치환된 직쇄 C_2-4 알킬카보닐; R₃, R₄, 및 R₅가 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는, 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬옥시-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C_1-4 알킬, 여기서 C_1-4 알킬 기에 있는 알킬이 분지쇄 또는 환상형인 경우, 알킬 기는 C_3-4 알킬을 나타냄; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 임의로 치환된 벤질; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고
R_1a에서, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로티오퓨라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R_1a에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 및 C_1-4 할로알킬카보닐옥시기로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬치오, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로, 및 시아노로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 그리고
R'는 환상 C_3-6알킬카보닐을 나타내고, 상기 방법은:
식 A1으로 표현되는 화합물 A1의 7-위치에 있는 아세틸을 염기를 이용하여 가수분해하여 선택적으로 A1을 탈아실화하고, 그리고 나서 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 B1으로 표현되는 화합물 B1을 얻고:
[화학식 13]

상기 식에서, Ac는 아세틸을 나타내고,
[화학식 14]

상기 식에서, Ac와 R_1a는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 화합물 B1의 1-, 및 11-위치에 있는 아세틸을 염기를 사용하여 가수분해하고 화합물 B1을 탈아실화하여 식 Fa로 표현되는 화합물 Fa를 얻고,

[화학식 15]

상기 식에서, R_1a는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 목적되는 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fa의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하는 것을 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 식 B2a, B1 및 Fa의 R_1a는 임의로 치환된 직쇄 C_2-4 알킬카보닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기이고, 여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내고; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내는 것인 방법.
식 B2b로 표현되는 화합물 B2b의 제조 방법으로:
[화학식 16]

상기 식에서,
R_1b는 포르밀; 임의로 치환된 직쇄 C_1-4 알킬카보닐; 임의로 치환된 벤질; R₃, R₄, 및 R₅가 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는, 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C_1-4 알킬, 여기서, C_1-4 알킬 기에 있는 알킬이 분지쇄 이거나 환상형이면, 알킬 기는 C_3-4 알킬을 나타냄; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고,
R_1b에서, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로티오퓨라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R_1b에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 및 C_1-4 할로알킬카보닐옥시로 구성된 그룹에서 선택되고, 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬치오, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되며,
R'는 환상 C_3-6알킬카보닐을 나타내고, 상기 방법은:
식 A4로 표현되는 화합물 A4의 1-, 7-, 및 11-위치에 있는 아실기를 염기를 사용하여 가수분해하여 화합물 A4를 탈아실화하고, 그리고 나서 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 D로 표현되는 화합물 D를 얻고:
[화학식 17]

상기 식에서, A1, A7 및 A11은, 같거나 다를 수 있고, 아세틸 또는 프로피오닐기를 나타내고,
[화학식 18]

상기 식에서, 두개의 R₂는 함께 식 D-1, D-2, D-3, 및 D-4로 표현되는 기들로부터 선택된 하나의 기를 나타내고:
[화학식 19]

상기 식에서, Y₁은 C_1-4 알킬이나 수소 원자를 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, C_1-4 알콕시 또는 니트로를 나타내며; n은 0 내지 5이고,
그리고 나서 화합물 D의 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 E에 의해 표현되는 화합물 E를 얻고:
[화학식 20]

상기 식에서, R_1b 및 R₂는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 추가로 화합물 E의 1-, 및 11-위치에 있는 보호기들을 제거하여 식 Fb로 표현되는 화합물 Fb를 얻고:
[화학식 21]

상기 식에서, R_1b는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 예상되는 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하는 것을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 식 B2b, E 및 Fb의 R_1b는 아세틸, 클로로아세틸, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기를 나타내고, 여기서, R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는 것인 방법.
제8항에 있어서, 상기 식 D 및 E의 두개의 R₂는 함께 식 D-1 또는 D-2에 의해 표현되는 기를 나타내는 것인 방법:
[화학식 22]

상기 식에서, Y₁은 수소 원자 또는 C_1-4 알킬을 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소원자, C_1-4 알콕시, 또는 니트로를 나타내며; 그리고 n은 0 내지 5이다.
식 C로 표현되는 화합물 C의 제조방법으로:
[화학식 23]

R'는 환상 C_3-6알킬카보닐을 나타내고, 상기 방법은:
R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하여 식 B2b에 의해 표현되는 화합물 B2b를 얻고:
[화학식 24]

상기 식에서,
R_1b는 포르밀; 임의로 치환된 직쇄 C_1-4 알킬카보닐; 임의로 치환된 벤질; R₃, R₄, 및 R₅가 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는, 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C_1-4 알킬, 여기서, C_1-4 알킬 기에 있는 알킬이 분지쇄 이거나 환상형이면, 알킬 기는 C_3-4 알킬을 나타냄; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고,
R_1b에서, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로티오퓨라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R_1b에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 및 C_1-4 할로알킬카보닐옥시로 구성된 그룹에서 선택되고, 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬치오, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되고,
[화학식 25]

상기 식에서, R_1b및 R'는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 화합물 B2b의 7-위치에 있는 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
화학식 C로 표현되는 화합물 C의 제조 방법으로:
[화학식 26]

상기 식에서, R'는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 C_2-6 알킬카보닐을 나타내고, 단, 알킬카보닐 기에 있는 알킬 모이에티가 분지쇄이거나 환상형이면, 알킬 모이에티는 C_3-6알킬카보닐을 나타내고, 상기 방법은:
식 A4로 표현되는 화합물 A4의 1-, 7-, 및 11-위치에 있는 아실기를 염기를 사용하여 가수분해하여 화합물 A4를 탈아실화하고,
[화학식 27]

상기 식에서, A₁, A₇ 및 A₁₁는, 같거나 다를 수 있고, 아세틸 또는 프로피오닐기를 나타내고,
그리고 나서 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 D로 표현되는 화합물 D를 얻고:
[화학식 28]

상기 식에서, 두개의 R₂는 함께 식 D-1, D-2, D-3, 및 D-4로 표현되는 기들로부터 선택된 하나의 기를 나타내고:
[화학식 29]

상기 식에서, Y₁은 C_1-4 알킬이나 수소 원자를 나타내고; X는 같거나 다를 수 있고, 수소 원자, C_1-4 알콕시 또는 니트로를 나타내며; n은 0 내지 5이고,
그리고 나서 화합물 D의 7-위치에 있는 수산기를 보호하여 식 E에 의해 표현되는 화합물 E를 얻고:
[화학식 30]

상기 식에서,
R_1b는 포르밀; 임의로 치환된 직쇄 C_1-4 알킬카보닐; 임의로 치환된 벤질; R₃, R₄, 및 R₅가 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는, 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C_1-4 알킬, 여기서, C_1-4 알킬 기에서 알킬이 분지쇄 이거나 환상형이면, 알킬 기는 C_3-4 알킬을 나타냄; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기를 나타내고,
R_1b에서, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로환상 기는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 및 테트라하이드로티오퓨라닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R_1b에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 및 C_1-4 할로알킬카보닐옥시로 구성된 그룹에서 선택되고, 헤테로환상 기와 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬치오, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되고,
R₂는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 화합물 E의 1-, 및 11-위치에 있는 보호기들을 제거하여 식 Fb로 표현되는 화합물 Fb를 얻고:
[화학식 31]

상기 식에서, R_1b는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 R'에 상응하는 아실화제를 사용하여 화합물 Fb의 1-, 및 11-위치에 있는 수산기를 아실화하여 식 B2b에 의해 표현되는 화합물 B2b를 얻고:
[화학식 32]

상기 식에서, R_1b및 R'는 상기 정의된 바와 같고,
그리고 나서 화합물 B2b의 7-위치에 있는 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 식 C 및 B2b의 R'는 환상 C_3-6 알킬카보닐을 나타내는 것인 방법.
식 B2b에 의해 표현되는 화합물로서:
[화학식 33]

상기 식에서,
R_1b는 포르밀; 임의로 치환된 직쇄 C_1-4 알킬카보닐; 임의로 치환된 벤질; R₃, R₄, 및 R₅가 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내는, 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬옥시-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_1-6 알킬치오-C_1-6 알킬; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 환상 C_1-4 알킬, 여기서, C_1-4 알킬 기에서 알킬이 분지쇄 이거나 환상형이면, 알킬 기는 C_3-4 알킬을 나타냄; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알케닐; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C_2-6 알키닐; 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고,
R_1b에서, 알킬카보닐에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, 및 C_1-4 할로알킬카보닐옥시로 구성된 그룹에서 선택되고, 벤질에 의해 임의로 보유되는 치환체는 할로겐 원자들, C_1-4 알킬, C_1-4 알킬옥시, C_1-4 할로알킬옥시, C_1-4 알킬치오, C_1-4 할로알킬, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 할로알킬카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 할로알킬카보닐옥시, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되고,
R'는 환상 C_3-6 알킬카보닐을 나타낸다.
제14항에 있어서,상기 R_1b는 아세틸; 클로로아세틸; 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 -SiR₃R₄R₅ 기를 나타내고, 여기서 R₃, R₄, 및 R₅는 각각 독립적으로 직쇄, 분지쇄 C_1-6 알킬 또는 페닐을 나타내고; 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내며, R'는 환상 C_3-6 알킬카보닐을 나타내는 것인 화합물.