KR101554374B1

KR101554374B1 - 구강 붕해정

Info

Publication number: KR101554374B1
Application number: KR1020107013427A
Authority: KR
Inventors: 유키 이케다; 야스시 오치아이
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2007-11-21
Filing date: 2008-11-21
Publication date: 2015-09-18
Also published as: US20100286286A1; EP2218443A4; ES2455195T3; JP5409382B2; EP2218443A1; CN101868228B; JPWO2009066773A1; CN101868228A; KR20100096179A; US8377995B2; EP2218443B1; WO2009066773A1

Abstract

적당한 정제 경도와 구강 내에서의 신속한 붕해성을 모두 겸비하여 가습 조건 하에서 보관해도 경도 저하가 작고, 양호한 구강 내 붕해성을 유지할 수 있는 구강 붕해정이 개시된다. 특히, (a) 결정 셀룰로오스; (b) 제 2 인산 칼슘 성분; (c) 천연 전분; 및 (d) 윤활제를 포함하는 구강 붕해정으로서, 상기 성분 (a) 내지 (d)를 붕해정 100 중량%에 대해 각각 (a) 9~60 중량%, (b) 16~60 중량%, (c) 3~40 중량% 및 (d) 0.01~1.8 중량%의 양으로 붕해정 내에 함유하는 구강 붕해정이 개시된다.

Description

구강 붕해정 {ORALLY DISINTEGRATING TABLET}

본 발명은, 소량의 물 또는 물 없이 복용해도 구강 내에서 신속하게 붕해하는 구강 붕해정으로서, 특히 가습 조건 하에서도 정제의 경도 저하가 적고, 양호한 붕해성을 유지하는 구강 붕해정에 관한 것이다.

구강 붕해정은, 물 없이 복용해도 구강에서 신속하게 붕해하는 정제이며, 삼킴 능력이 저하된 고령자에게도 복용하기 쉬운 제제이다.

최근, 병원이나 조제 약국에서는 환자가 약을 복용하는 것을 잊거나 또는 실수로 잘못된 약을 복용하는 것을 방지하기 위해 각각의 복용 시간대에 대해 복수의 약을 단일 패키지 내에 넣음으로써, 복수의 약을 복용하는 환자에 대한 약물 순응도를 개선하기 위한 노력이 있어왔다. 이러한 이유로, 환자가 약을 복용하기 전에 약물이 패키지나 PTP 시트로부터 꺼내지고 가습 조건하에 노출되는 일이 가끔 있다. 특히 구강 붕해정은 일반적으로 정제 경도가 낮기 때문에, 가습 조건하에 노출되어 정제의 경도가 저하되는 경우 복용 전에 정제가 파손되거나 또는 붕해 시간이 지연될 우려가 있다. 이러한 이유로 의료 현장에서는, 가습 조건하에서 보관해도 정제의 경도 저하가 작고 붕해성이 유지되는 구강 붕해정의 제조가 요구되고 있다.

구강 붕해정은, 붕해성을 확보하기 위해서 부형제로서 당 알코올을 사용하는 일이 많다. 그러나, 구강 붕해정에 함유되는 정제 성분에 당 알코올과 반응하여 불순물을 생성시키는 물질이 포함되는 경우, 정제 성분은 당 알코올을 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다.

이러한 상황에서, 당 알코올을 필수 성분으로서 함유하지 않고 부형제로서 결정 셀룰로오스 및 무수 인산 수소 칼슘을 함유하는 구강 붕해정에 관해, 하기 나타낸 특허 문헌 1 내지 5 및 비특허 문헌 1이 공지되어 있다.

특허 문헌 1에 기재된 구강 붕해정은 실질적으로 활성 성분, 결정 셀룰로오스, 및 무수 인산 수소 칼슘과 같은 무기 부형제로 이루어지며, 붕해제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 더욱이 특허 문헌 1의 구강 붕해정은, 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로오스 나트륨과 같은 붕해제를 함유하는 구강 붕해정에 비해 가습 조건 하에 있어서 경도 저하나 붕해 시간 지연이 생기지 않는 것이 언급되어 있다 (실시예 5 및 비교예 5 내지 9). "붕해제는 흡습에 의해 정제 경도의 저하 및 정제 표면의 거침을 일으키거나 타액을 흡수하여 건조감을 주어 입맛을 나쁘게 하는 것과 같은 정제의 품질을 악화시키는 측면을 갖기 때문에, 붕해제를 포함하지 않는 본 발명이 유리하다"라는 또 다른 언급이 있다.

특허 문헌 2에는 활성 성분, 결정 셀룰로오스, 무수 인산 수소 칼슘과 같은 무기 부형제, 카르멜로오스 및 0.8 중량% 이하의 윤활제를 함유하는 구강 붕해정이 기재되어 있다. 구강 붕해정에서는 붕해제로서 카르멜로오스를 사용하는 일이 필수이며, 붕해제로서 천연 전분과 같은 붕해제를 사용하는 것에 대하여는 일절 기재되지 않았다.

특허 문헌 3은 물에 불용성인 무기 부형제, 붕해제 및 실질적으로 수용성인 부형제를 함유하는 급속 붕해정에 관한 것이며, 무수 인산 수소 칼슘, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 구강 붕해정이 개시되어 있다. 그러나 구강 붕해정에서의 무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율 및 스테아르산 마그네슘의 배합 비율은, 하기 기재된 본 발명의 구강 붕해정에서의 인산 수소 칼슘의 배합 비율 및 윤활제의 배합 비율과 상이하다. 부수적으로, 특허 문헌 3에 기재된 구강 붕해정의 절대 경도 (직경 방향에서의 으깸에 의해 측정된 인장 강도)는 0.7 N/mm² 이하이다.

특허 문헌 4에는 결정 셀룰로오스, 인산 수소 칼슘, 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 정제가 개시되어 있으며; 인산 수소 칼슘의 배합 비율 및 스테아르산 마그네슘의 배합 비율은, 하기 기재된 본 발명의 구강 붕해정에서의 인산 수소 칼슘의 배합 비율 및 윤활제의 배합 비율과 상이하다.

특허 문헌 5는 쓴 맛 억제 제제에 관한 것이며; 이의 실시예 34에는 약효 성분, 옥수수 전분 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 교반 과립화함으로써 수득되는 과립, 결정 셀룰로오스, 인산 수소 칼슘 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 제제가 개시되어 있다.

비특허 문헌 1에는 결정 셀룰로오스, 무수 인산 수소 칼슘, 및 붕해제로서 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 카르멜로오스를 함유하는 구강 붕해정이 기재되어 있다. 그러나, 하기 기재된 본 발명에서 사용되는 바와 같은 천연 전분을 붕해제로서 사용하는 것은 일절 기재되지 않았다. 하기 기재된 본 발명으로 해결하고자 하는 과제인 가습 조건 하 경도 저하 및 붕해 시간의 지연을 억제하는 것에 대해서는 어떠한 것도 기재되지 않았다.

특허 문헌 6에는 인산 수소 칼슘 및 에리트리톨의 분무 건조 조성물, 감칠맛 (umami) 성분을 함유하는 쓴 맛 차폐용 조성물, 및 이들 조성물을 함유하는 구강 붕해정이 기재되어 있다. 명세서에서의 실시예에는 결정 셀룰로오스, 인산 수소 칼슘, 옥수수 전분 및 1 중량% 이하의 윤활제를 함유하는 구강 붕해정이 개시되어 있으나; 상기 구강 붕해정은, 인산 수소 칼슘과 에리트리톨의 현탁액을 분무 건조하는 것이 필수인데 대해, 하기 기재된 본 발명은 에리트리톨을 필수 성분으로서 함유하지 않는다는 점에 있어서 상이하다. 더욱이 특허 문헌 6에 기재된 발명에서는 쓴 맛 성분의 쓴 맛을 차폐하고자 하며, 하기 기재된 본 발명으로 해결하고자 하는 과제인 가습 조건 하 경도 저하나 붕해 시간의 지연을 억제하는 것에 대해서는 일절 기재되지 않았다.

특허 문헌 1: WO2005/123040

특허 문헌 2: WO2007/018192

특허 문헌 3: JP-A-2002-505269

특허 문헌 4: JP-A-HEI-5-32627

특허 문헌 5: WO2007/018190

특허 문헌 6: JP-A-2001-69961

비특허 문헌 1: Kyowa Chemical Industry Co.,에 의한 팜플렛 (무수 인산 수소 칼슘 GS에 대한 리포트) {Pamphlet by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. (Report on anhydrous calcium hydrogen phosphate GS)}.

적당한 경도 및 구강 내에서의 신속한 붕해성을 모두 가지고, 가습에 의한 경도 저하가 작고 양호한 구강 내 붕해성이 유지되는 구강 붕해정을 제공한다.

본 발명자들은 상기 기재된 과제를 해결하기 위해 광범위한 조사를 수행하였고, 결정 셀룰로오스 및 인산 수소 칼슘에 추가로 붕해제로서 천연 전분, 및 1.8 중량% 이하의 윤활제를 포함하는 구강 붕해정이, 통상적으로 공지된 구강 붕해정과 비교하여 적당한 경도를 가지고, 가습에 의한 경도 저하가 작고, 양호한 구강 내 붕해성을 유지하는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

항목 1：

(a) 결정 셀룰로오스, (b) 인산 수소 칼슘 화합물, (c) 천연 전분 및 (d) 윤활제를 포함하는 구강 붕해정으로서, 붕해정 100 중량%에 대한 배합 비율이 (a) 9 내지 60 중량%, (b) 16 내지 60 중량%, (c) 3 내지 40 중량% 및 (d) 0.01 내지 1.8 중량%인 구강 붕해정.

항목 2：

결정 셀룰로오스 (a)의 배합 비율이 9 내지 53 중량%이며, 천연 전분 (c)의 배합 비율이 3 내지 30 중량%인, 항목 1에 기재된 구강 붕해정.

항목 3：

약효 성분 (e)를 0.01 내지 60 중량%의 배합 비율로 추가 포함하는, 항목 1 또는 2에 기재된 구강 붕해정.

항목 4：

충전제, 결합제, 감미제, 교미제 (taste correctives)/교취제 (odor correctives), 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제 및 코팅제로 이루어지는 군 에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가 포함하는, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 5：

본질적으로 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b), 천연 전분 (c), 윤활제 (d) 및 약효 성분 (e)로 이루어지는, 항목 3 또는 4에 기재된 구강 붕해정.

항목 6：

각각 분말형 또는 과립형의, 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b) 및 천연 전분 (c), 및 약효 성분 (e)를 배합하여 수득되는 조성물에 윤활제 (d)를 첨가하고 상기 조성물을 압축 성형함으로써 수득되는, 항목 3에 기재된 구강 붕해정.

항목 7：

직접 타정으로 압축 성형함으로써 정제가 제조되는, 항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 8：

결정 셀룰로오스 (a)의 배합 비율이 20 내지 53 중량%인, 항목 1 내지 7 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 9：

인산 수소 칼슘 화합물 (b)의 배합 비율이 30 내지 60 중량%인, 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 10：

천연 전분 (c)의 배합 비율이 9 내지 30 중량%인, 항목 1 내지 9 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 11：

윤활제 (d)의 배합 비율이 0.01 내지 1.0 중량%인, 항목 1 내지 10 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 12：

상기 첨가제의 배합 비율이 0.01 내지 40 중량%인, 항목 4에 기재된 구강 붕해정.

항목 13：

천연 전분 (c)가 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 14：

천연 전분 (c)가 옥수수 전분인, 항목 13에 기재된 구강 붕해정.

항목 15：

윤활제 (d)가 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크, 경질 무수 규산 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 기재된 구강 붕해정.

항목 16：

윤활제 (d)가 스테아르산 마그네슘인, 항목 15에 기재된 구강 붕해정.

본 발명에 따라서, 적당한 경도와 구강 내에서의 신속한 붕해성을 가지며 가습 조건 하에서도 경도 저하가 작고, 양호한 구강 내 붕해성이 유지되는 구강 붕해정이 수득된다.

이러한 이유로, 의료 현장이나 또는 상업적 유통 과정에 있어서 가습 조건 하에 정제가 노출되었을 경우에도 충분한 정제 경도와 구강 내에 있어서의 양호한 붕해성을 나타내는 구강 붕해정을 제공할 수 있다.

발명을 실행하기 위한 최선의 형태

이하, 본 발명에 대해 보다 더 상세하게 설명한다.

(a) 결정 셀룰로오스

본 발명에서 사용되는 결정 셀룰로오스는, 경구투여가 가능한 한 특별히 한정되지 않는다. 결정 셀룰로오스의 평균 입자 직경이 큰 경우 구강 내에서 붕해한 후에 혀에 거칠음이 느껴지므로, 약 복용감의 관점에 있어서 원료용 결정 셀룰로오스의 평균 입자 직경은 바람직하게는 150 ㎛ 이하이고, 보다 바람직하게는 130 ㎛ 이하이며, 보다 더 바람직하게는 120 ㎛ 이하이다. 원료용 결정 셀룰로오스의 벌크 밀도가 작은 경우 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 연장되는 경향이 있어, 결정 셀룰로오스의 벌크 밀도는 바람직하게는 0.1 내지 0.5 g/cm³이며, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.5 g/cm³이다. 벌크 밀도는 스코트 체적계 (Scott Volumeter)를 사용한 느슨한 (untapped) 외관 밀도에 의해 측정된다.

본 발명에서 사용되는 결정 셀룰로오스의 배합 비율은 경도 및 붕해 시간의 관점에서, 총 정제 중량에 대해 9 내지 60 중량%, 바람직하게는 9 내지 59 중량%, 보다 바람직하게는 9 내지 53 중량%, 보다 더 바람직하게는 20 내지 53 중량%이다.

본원에서 언급된 바와 같이, 배합 비율이란 100 중량%로 취한 총 정제 중량에 대한 각 성분의 비율을 나타낸다.

본 발명에서 사용되는 결정 셀룰로오스의 예로서, CEOLUS (등록상표, PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, PH-F20J, KG-800, KG-1000, ST-02: Asahi Kasei Chemicals Corporation 사제), AVICEL (등록상표, PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, FD-101, FD-301, FD-F20: FMC BioPolymer 사제), CELPHERE SCP (Asahi Kasei Chemicals Corporation), PHARMACEL (PHARMACEL 101, 102: GOKYO TRADING CO., LTD.)이 언급될 수 있다.

이들 결정 셀룰로오스는 단독으로 사용될 수 있으며, 2종 이상을 조합하여 사용될 수도 있다.

(b) 인산 수소 칼슘 화합물

본 발명에서 사용되는 인산 수소 칼슘 화합물에는 인산 수소 칼슘 (제 2 인산 칼슘), 무수 인산 수소 칼슘 (무수 제 2 인산 칼슘) 및 인산 이수소 칼슘 (제 1 인산 칼슘)이 포함된다. 이들 인산 수소 칼슘 화합물은 경구 투여가 가능하면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용되는 인산 수소 칼슘 화합물의 배합 비율은 경도 및 붕해 시간의 관점에서, 총 정제 중량에 대해 16 내지 60 중량%, 바람직하게는 30 내지 60 중량%이다.

본 발명에서 사용되는 인산 수소 칼슘의 예로서, 인산 수소 칼슘 (표준, FF: Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제)이 언급될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 무수 인산 수소 칼슘의 예로서, 무수 인산 수소 칼슘 (GS, GSH, 중질, 표준, 경질: Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 및 FUJICARIN (등록상표, FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD. 사제)이 언급될 수 있다.

약물 물질이 물에 불안정한 경우에는 무수 인산 수소 칼슘을 사용하는 것이 바람직하다. 원료의 혼합 분말을 직접 타정하여 정제를 제조하는 경우에는, 직접 타정을 위한 인산 수소 칼슘이나 무수 인산 수소 칼슘이 유효하다. 직접 타정을 위한 인산 수소 칼슘의 예로서, 인산 수소 칼슘 (FF: Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제)이 언급될 수 있다. 직접 타정을 위한 무수 인산 수소 칼슘의 예로서, 무수 인산 수소 칼슘 (GS, GSH: Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제)이 언급될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 인산 이수소 칼슘의 예로서, 제 1 인산 칼슘 (Tohoku Kagaku Kogyo 사제) 및 인산 이수소 칼슘 (KOKUSAN CHEMICAL CO., LTD. 사제, JUNSEI CHEMICAL CO., LTD. 사제, Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 사제, HAYASHI PURE CHEMICAL IND., LTD. 사제, YONEYAMA CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD. 사제)이 언급될 수 있다.

상기 기재된 인산 수소 칼슘 화합물로서, 인산 수소 칼슘, 무수 인산 수소 칼슘 및 인산 이수소 칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 것을 사용할 수 있다.

(c) 천연 전분

본 발명에서 사용되는 천연 전분으로서, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 고구마 전분, 녹두 전분 및 타피오카 전분과 같은 천연 전분이 언급될 수 있다. 이들 천연 전분은 단독으로 사용될 수 있으며, 2종 이상을 조합하여 사용될 수도 있다. 이들 중 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 및 쌀 전분은 가습 후의 붕해 지연의 억제 효과가 높기 때문에 바람직하다. 옥수수 전분이, 가습 후의 경도와 붕해성의 관점에서 보다 바람직하다.

천연 전분의 배합 비율은, 경도 및 붕해 시간의 관점에서 총 정제 중량에 대해 3 내지 40 중량%, 바람직하게는 3 내지 30 중량%, 보다 더 바람직하게는 9 내지 30 중량%이다.

상기 천연 전분의 예로서, 옥수수 전분 (옥수수 전분 (XX16) W: NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD. 사제, 옥수수 전분: San-Ei Gen F.F.I., Inc. 사제, JUNSEI CHEMICAL CO., LTD. 사제, NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD. 사제, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 밀 전분 (Matsutani Kiku: Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 쌀 전분 (멥쌀 전분 (Micropearl), 떡 분말 전분 (Motyl B: Shimada Kagaku Kogyo 사제), 감자 전분 (Matsutani Himawari: Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제, JUNSEI CHEMICAL CO., LTD. 사제, NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD. 사제), 고구마 전분 (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 녹두 전분 (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제) 및 타피오카 전분 (Matsutani Sakura: Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제)이 언급될 수 있다.

(d) 윤활제

본 발명에서 사용되는 윤활제로서, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크, 경질 무수 규산, 자당 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜이 언급될 수 있으며, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크 및 경질 무수 규산, 보다 바람직하게는 스테아르산 마그네슘이 언급될 수 있다. 이들 윤활제는 단독으로 사용될 수 있으며, 2종 이상을 조합하여 사용될 수도 있다.

본 발명에서 상기 윤활제는, 외부 윤활법 및 내부 윤활법 중 어느 방법이든 사용하여 배합될 수 있다.

윤활제의 배합 비율은, 총 정제 중량에 대해 0.01 내지 1.8 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.8 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%이다. 윤활제 함량이 감소할수록 정제를 가습 후에 저습도 환경으로 되돌렸을 때 경도가 회복되기 쉽고, 경도 유지율이 높아지는 경향이 관찰되었다. 윤활제 함량이 높으면 가습 후의 붕해 시간은 지연되는 경향이 있으며; 특히, 윤활제의 배합 비율이 2 중량%를 초과한다면, 가습 후의 붕해 시간은 30초 이상이다. 한편 윤활제 함량이 0.01%보다 적다면, 타정 장해가 발생하기 쉽다. 상기 기재된 윤활제는 또한, 0.25 내지 0.95 중량%의 배합 비율로 사용될 수 있다.

(e) 약효 성분

본 발명의 구강 붕해정에서 사용되는 약효 성분은 임의의 약효 성분일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 약효 성분은, 경구 투여 가능한 약효 성분인 한 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 자양 강장제; 해열 진통 소염약; 항정신병약; 최면 진정약; 경련 진정약; 중추 신경계약; 뇌 대사 개선제; 뇌 순환 개선제; 항간질약; 교감신경 흥분제; 건위 소화제; 항궤양제; 소화관 운동 기능 개선제; 제산제; 진해거담제; 장운동 억제제; 구토 억제제; 호흡 촉진제; 기관지 확장제; 항알레르기약; 항히스타민제; 강심제; 항부정맥제; 이뇨제; ACE 저해제; Ca 대항제; AII 대항제; 혈관 수축제; 관혈관 확장제; 혈관 확장제; 말초 혈관 확장제; 항고지혈증제; 이담제; 세펨계 항생제; 경구 항균약; 화학 치료제; 설포닐우레아 약; α 글루코시다아제 저해제; 인슐린 저항성 개선제; 속효성 인슐린 분비 촉진제; DPPIV 저해제; 당뇨병 합병증 치료약; 골다공증 치료제; 항류머티즘제; 골격근 이완제; 알카로이드계 마약; 설파제; 통풍 치료제; 혈액 응고 저해제; 항 악성 종양제 등이 언급될 수 있다.

구체적으로, 본 발명에서의 약효 성분으로서, 비타민, 미네랄, 아미노산, 생약 및 락토바실러스 (lactobacilli)와 같은 자양 강장제; 아스피린, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 이부프로펜, 카페인 및 인도메타신과 같은 해열 진통 소염약; 블로난세린, 루라시돈 하이드로클로라이드, 탄도스피론 시트레이트, 페로스피론 하이드로클로라이드, 레세르핀, 디아제팜, 플루디아제팜, 할로페리돌, 아리피프라졸 및 노르트리프틸린 하이드로클로라이드와 같은 항정신병약; 니트라제팜, 디아제팜, 트리아졸람, 브로티졸람, 졸피뎀 및 니메타제팜과 같은 최면 진정약; 브롬화 수소 스코폴라민과 같은 경련 진정약; 조니사미드, 드록시도파, 시티콜린, 비페리덴 하이드로클로라이드 및 도네페질 하이드로클로라이드와 같은 중추 신경계약; 메클로페녹세이트 하이드로클로라이드와 같은 뇌 대사 개선제; 빈포세틴과 같은 뇌 순환 개선제; 조니사미드, 페니토인, 클로나제팜, 프리미돈, 나트륨 발프로에이트, 카르바마제핀, 디아제팜, 에토토인 및 아세틸페네투라이드와 같은 항간질약; 이소프로테레놀 하이드로클로라이드와 같은 교감신경 흥분제; 디아스타제, 스코폴리아 추출물 및 판크레아틴과 같은 건위 소화제; 시메티딘, 란소프라졸, 파모티딘, 설피리드 및 게파르네이트와 같은 항궤양제; 모사프리드 시트레이트와 같은 소화관 운동 기능 개선제; 마그네슘 알루미노메타실리케이트와 같은 제산제; 클로페라스틴 하이드로클로라이드, 에페드린 하이드로클로라이드 및 펜톡시베린 시트레이트와 같은 진해거담제; 로페라미드 하이드로클로라이드와 같은 장운동 억제제; 디페니돌 하이드로클로라이드와 같은 구토 억제제; 레발로르판 타르트레이트와 같은 호흡 촉진제; 테오필린과 같은 기관지 확장제; 에바스틴과 같은 항알레르기약; 디펜하이드라민 하이드로클로라이드와 같은 항히스타민제; 카페인 및 디곡신과 같은 강심제; 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 아로티노롤 하이드로클로라이드와 같은 항부정맥제; 이소소르비드와 같은 이뇨제; 델라프릴 하이드로클로라이드, 캅토프릴 및 알라세프릴과 같은 ACE 저해제; 니페디핀, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 마니디핀 하이드로클로라이드 및 암로디핀 베실레이트와 같은 Ca 대항제; 칸데살탄, 올메살탄 및 발사르탄과 같은 AII 대항제; 페닐에프린 하이드로클로라이드와 같은 혈관 수축제; 카르보크로멘 하이드로클로라이드와 같은 관혈관 확장제; 리마프로스트 알파덱스와 같은 혈관 확장제; 신나리진과 같은 말초 혈관 확장제; 심바스타틴 및 프라바스타틴 나트륨과 같은 항고지혈증제; 데하이드로콜산과 같은 이담제; 세팔렉신 및 세파클로르와 같은 세펨계 항생제; 가티플록사신 및 수파르플록사신과 같은 경구 항균약; 설파메티졸 및 피페미드산 삼수화물과 같은 화학 치료제; 글리클라지드, 글리벤클라미드 및 글리메피리드와 같은 설포닐우레아약; 아카르보오스, 보글리보오스 및 미글리톨과 같은 α-글루코시다아제 저해제; 피오글리타존 하이드로클로라이드 및 로시글리타존과 같은 인슐린 저항성 개선제; 메트포르민, 부포르민 및 펜포르민과 같은 비구아니드 약; 나테글리니드 및 미티글리니드 칼슘 수화물과 같은 속효성 인슐린 분비 촉진제; 시타글립틴과 같은 DPPIV 저해제; 라니레스타트 및 에팔레스타트와 같은 당뇨병 합병증 치료약; 에티드론산 이나트륨과 같은 골다공증 치료제; 메토트렉세이트와 같은 항류머티즘제; 메토카르바몰과 같은 골격근 이완제; 메클리진 하이드로클로라이드와 같은 진훈제; 몰핀 하이드로클로라이드 및 아편과 같은 알카로이드계 마약; 설피소미딘과 같은 설파제; 알로푸리놀과 같은 통풍 치료제; 디쿠마롤과 같은 혈액 응고 저해제; 5-플루오로우라실 및 미토마이신과 같은 항 악성 종양제 등이 언급될 수 있다.

본 발명에서의 약효 성분은 인도메타신, 블로난세린, 루라시돈 하이드로클로라이드, 탄도스피론 시트레이트, 페로스피론 하이드로클로라이드, 플루디아제팜, 할로페리돌, 노르트리프틸린 하이드로클로라이드, 니메타제팜, 조니사미드, 드록시도파, 비페리덴 하이드로클로라이드, 페니토인, 클로나제팜, 프리미돈, 나트륨 발프로에이트, 에토토인, 아세틸페네투라이드, 판크레아틴, 시메티딘, 설피리드, 게파르네이트, 모사프리드 시트레이트, 에페드린 하이드로클로라이드, 펜톡시베린 시트레이트, 아로티노롤 하이드로클로라이드, 알라세프릴, 암로디핀 베실레이트, 가티플록사신, 수파르플록사신, 피페미드산 삼수화물, 글리클라지드, 미글리톨, 라니레스타트, 에티드론산 이나트륨, 알로푸리놀 등에서 선택될 수 있다.

상기 언급된 약효 성분은 약학적으로 허용가능한 한, 상기 언급된 것들 외의 염 또는 자유체의 형태일 수 있다. 약효 성분은 또한 알코올 용매화물과 같은 용매화물, 또는 수화물 등의 형태일 수 있다. 본 발명에서의 약효 성분의 배합 비율은, 상기 기재된 약효 성분에 포함되는 염, 용매화물의 용매, 및/또는 수화물에서의 물도 포함되는 것으로 이해된다. 더욱이, 상기 언급된 약효 성분은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 2종 이상을 조합하여 사용될 수도 있다. 약효 성분은 또한 약효 성분의 쓴 맛과 같은 불쾌한 맛을 차폐하기 위해 처리된 후에 사용될 수 있다. 차폐의 예로서, 약효 성분의 코팅을 언급할 수 있다.

본원에서 언급된 바와 같이, 코팅은 약효 성분의 표면의 전부 또는 일부를 코팅 성분으로 덮는 것을 나타낸다. 이러한 코팅을 위한 장치로서, 일반적인 유동층 과립기 (로터 유동층 과립기, 워스터 (Wurster) 유동층 과립기 등을 포함함)가 언급될 수 있으며; 단계에서 입자의 조대화를 억제하기 위해서는, 측면으로부터의 강제 순환용 장치가 장착된 개량 워스터 유동층 과립기 (예를 들어 Powrex Corporation 사제 SPC 등), 연삭기 (스크린 임펠러 유형, 블레이드 스테이터 유형, 교차 나사, 덩어리 파쇄기 등)가 장착된 하이브리드 유동층 과립기 (예를 들어 POWREX CORPORATION 사제 초미립자 코팅 및 과립 장치 SFP-01 등), 회전 유동층 과립기 (예를 들어 NARA MACHINERY CO. LTD. 사제 OMNITECS 등)가 바람직하다. 분무 건조를 위한 장치로서, 일반적인 분무 건조기 (OKAWARA CORPORATION 사제, OHKAWARA KAKOKI CO. LTD. 사제, Yamato 사제, Niro 사제 등)를 사용할 수 있다.

당 알코올과 반응하는 물질을 구강 붕해정에서 사용하는 경우 정제 내에서 불순물이 생성될 수 있다는 것이 우려되나; 본 발명의 구강 붕해정은 당 알코올을 필수로 하지 않기 때문에 다른 성분과의 이러한 불화합성이 생길 우려가 없어, 상기 물질을 약효 성분이나 첨가제로서 유효하게 사용할 수 있다. 예를 들어, 카르복실기를 갖는 약물이 당 알코올과 탈수 반응을 거쳐 불순물을 생성시키는 것이 우려되나; 본 발명의 구강 붕해정의 경우 당 알코올을 필수로 하지 않기 때문에 이러한 탈수 반응이 발생할 수 있다는 우려가 없다. 또한 본 발명의 구강 붕해정은 당 알코올 기재의 통상적 구강 붕해정에 비하여 저타압으로 타정해도 적당한 경도를 가질 수 있어, 타정하는 동안의 압력에 의해 코팅이 파괴되기 쉬운 코팅 약물을 약효 성분으로서 사용하는 경우에도 또한 유효하다.

약효 성분의 배합 비율은 경도 및 붕해 시간의 관점에서, 총 정제 중량 에 대해 통상 0.01 내지 60 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 25 중량%, 특히 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%이다.

첨가제

본 발명의 정제는, 필요에 따라 정제 제조에 통상 사용되는 각종 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 구강 붕해정의 붕해성 및 성형성에 영향을 주지 않는 것인 한, 이러한 첨가제를 사용할 수 있으나 첨가제의 배합 비율은 통상 0.01 내지 40 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%이다.

첨가제의 예로서, 충전제, 결합제, 감미제, 교미제/교취제, 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제 및 코팅제가 언급될 수 있다. 천연 전분에 추가적으로, 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 붕해제를 첨가제로서 첨가할 수 있다. 상기 기재된 첨가제는 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 2종 이상을 임의 선택된 비율로 혼합하여 사용될 수 있다.

상기 기재된 충전제의 예로서, 자일리톨, 소르비톨, 트레할로스, 포도당, 백색 자당 (white soft sugar), 젖당 수화물, 황산 칼슘 및 탄산 칼슘을 언급할 수 있다.

상기 기재된 결합제의 예로서, 아라비아 고무, 아라비아 고무 분말, 부분 젤라틴화 전분, 젤라틴, 한천, 덱스트린, 풀루란, 포비돈, 폴리비닐 알코올, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스 나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 언급될 수 있다.

상기 기재된 감미제의 예로서, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 과당, 환원 맥아당 시럽, 글리시리진산 이칼륨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크랄로오스, 스테비아 및 소마틴이 언급될 수 있다.

상기 기재된 교미제/교취제의 예로서, 아스파라긴산 나트륨, 알라닌, 아르기닌, 글리신, 글루타민, 아르기닌 글루타메이트, 글루타민산 하이드로클로라이드 및 나트륨 글루타메이트와 같은 아미노산 및 이의 염, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산 및 말산과 같은 유기산, 감초, 트리에틸 시트레이트, 타우린 및 타닌산이 언급될 수 있다.

상기 기재된 향료의 예로서, 오렌지 에센스, 오렌지유, 캐러멜, 캠퍼, 계피유, 스피어민트유, 딸기 에센스, 초콜릿 에센스, 체리향, 스프루스유, 송유, 박하유, 바닐라향, 비터 (bitter) 에센스, 과일향, 페퍼민트 에센스, 혼합향, 민트향, 멘톨, 레몬 분말, 레몬유 및 장미유가 언급될 수 있다.

상기 기재된 유동화제의 예로서, 수화 이산화규소, 경질 무수 규산, 중질 무수 규산 및 산화티탄이 언급될 수 있다.

상기 기재된 대전 방지제의 예로서, 수화 이산화규소, 경질 무수 규산 및 탈크가 언급될 수 있다.

상기 기재된 착색제의 예로서, 식용 적색 3호, 식용 황색 5호 및 식용 청색 1호와 같은 식용 색소, 황색 산화 제 2 철, 적색 산화 제 2 철, 갈색 산화철, 흑색 산화철, 구리 클로로필, 구리 클로로필 나트륨, 리보플라빈 및 녹차 분말이 언급될 수 있다.

상기 기재된 코팅제의 예로서, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 아라비아 고무 분말, 에틸셀룰로오스, 오파드라이, 카르나우바 왁스, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스 나트륨, 건조 메타크릴산 공중합체, 스테아릴 알코올, 세타놀, 셸락, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 풀루란, 포비돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 공중합체, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 푸마르산-스테아르산-폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트-하이드록시프로필메틸셀룰로오스 혼합물, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 공중합체 및 2-메틸-5-비닐피리딘 메틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체가 언급될 수 있다.

구강 붕해정

본 발명에서 구강 붕해정은, 물 없이 복용해도 구강 내에서 신속하게 붕해하는 정제, 통상 구강 내의 타액만으로 30초 이내 (바람직하게는 28초 이내, 보다 바람직하게는 25초 이내)에 붕해하는 정제를 의미한다. 구강 붕해정이 PTP로부터 꺼낼 때 균열 또는 결손을 일으키지 않는 정도의 정제 경도를 갖는 것이 추천된다. 구체적으로, 본 발명의 구강 붕해정은 1.0 N/mm² 이상, 바람직하게는 1.5 N/mm² 이상, 보다 바람직하게는 2.0 N/mm² 이상의 절대 경도를 갖는다. 절대 경도란, 하기와 같이 정제 경도계를 사용하여 측정된 경도, 및 정제 단면적 (= 직경×두께)으로부터 계산되는 값이다.

절대 경도 [N/mm²] = 경도 [N] ÷ (정제 직경 [mm] × 정제 두께 [mm])

더욱이 본 발명의 구강 붕해정은 가습 조건 하에서 보관해도 경도 저하가 작은 구강 붕해정이다. 예를 들어, 40℃ 및 상대 습도 75%에서 3일 동안 보관해도, 절대 경도가 1.0 N/mm² 이상, 바람직하게는 1.5 N/mm² 이상, 보다 바람직하게는 2.0 N/mm² 이상이다.

본원에서는, 가습 전의 경도가 유지되는 정도를 나타내는 지수 (가습 후의 경도 저하 억제의 정도를 나타내는 지수)로서 하기 식으로 나타내는 경도 유지율을 사용하였다.

경도 유지율 (%) = 가습 후의 절대 경도 ÷ 가습 전의 절대 경도 × 100

본 발명에서 경도 유지율은, 예를 들어 가습 조건이 40℃ 및 상대 습도 75%에서 3일 동안 보관인 경우, 통상 50% 이상, 바람직하게는 53% 이상, 보다 바람직하게는 55% 이상, 가장 바람직하게는 60% 이상이다.

본 발명에서, "본질적으로 (a) 결정 셀룰로오스, (b) 인산 수소 칼슘 화합물, (c) 천연 전분, (d) 윤활제 및 (e) 약효 성분으로 이루어지는 구강 붕해정"은 (a) 결정 셀룰로오스, (b) 인산 수소 칼슘 화합물, (c) 천연 전분, (d) 윤활제 및 (e) 약효 성분에 추가적으로 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 한, 상기 기재된 첨가제를 함유할 수 있는 구강 붕해정을 의미한다. 구체적으로는, 상기 첨가제의 배합 비율은 통상 0.01 내지 40 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%이다. 그러나, 첨가제가 천연 전분 외의 붕해제를 포함하는 경우에는 천연 전분 외의 붕해제의 배합 비율은 0.01 내지 5 중량%이다.

본 발명에서, "각각 분말형 또는 과립형의, 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b) 및 천연 전분 (c)"는 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b), 천연 전분 (c)의 각 성분이, 다른 성분으로 과립화되는 일 없이 단일 성분으로 이루어지는 분말형 또는 과립형인 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b) 및 천연 전분 (c)를 의미한다.

조제 약국과 같은 의료 현장에서는, 실내 환경의 변화가 있을 수 있다. 특히 습도에 관해서는, 공조가 작동하지 않는 시간대에서 기후의 영향에 의해 가습 환경에 약물이 노출될 수 있다.

이와 같은 상황 하에서의 의료 현장에서는 PTP 패키지 또는 약물 패키지로부터 꺼내진 후에도 정제 물리적 특성이 유지되는 구강 붕해정을 제조하는 것이 바람직하지만; 그러기 위해서는 "가습 후 경도"가 특정 기준을 만족할 뿐 아니라 가습 에 의한 변화가 적은, 즉 "경도 유지율"이 높은 것이 바람직하다. "경도 유지율"이 낮다고 하는 것은, 가습 시에 정제 내부 환경의 변화가 큰 것을 의미하여, 정제의 균열 및 결손을 일으키는 원인이 되기 쉽다.

의료 현장의 업무 시간 외에 가습 환경에 노출되었다고 해도, 업무 시간 동안 습도가 낮게 제어된 상태에 의해 경도가 회복된다면 정제 포장기를 사용하는 통합 포장 작업 중에 균열 및 결손이 생기기 어려우므로, 이는 실제적으로 문제가 되지 않는다.

본 발명에서, 예를 들어 가습 조건이 가습 및 건조를 반복하는 주기 보관 (25℃ 및 상대 습도 75%에서 3일 동안, 25℃ 및 상대 습도 11%에서 1일 동안, 25℃ 및 상대 습도 75%에서 3일 동안, 25℃ 및 상대 습도 11%에서 1일 동안)인 경우 경도 유지율은 바람직하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상이다.

본 발명의 특징은, 가습 전 뿐만 아니라 가습 후에 있어도 높은 정제 경도 및 적당한 붕해 시간을 나타내며, 가습 전과 가습 후의 정제 경도의 차이가 작은, 즉 경도 유지율이 높은 것이다. 구체적으로 본 발명의 구강 붕해정은 가습 전 및 가습 후의 절대 경도가 1.0 N/mm² 이상, 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 30초 이내이며, 경도 유지율이 50% 이상인 기준을 만족하는 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 구강 붕해정은 가습 전 및 가습 후의 절대 경도가 1.5 N/mm² 이상, 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 30초 이내이며, 경도 유지율이 55% 이상인 기준을 만족하는 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 구강 붕해정은 가습 전 및 가습 후의 절대 경도가 2.0 N/mm² 이상, 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 28초 이내이며, 경도 유지율이 60% 이상인 기준을 만족하는 것이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 구강 붕해정은 가습 전 및 가습 후의 절대 경도가 2.0 N/mm² 이상, 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 25초 이내이며, 경도 유지율이 60% 이상인 기준을 만족하는 것이다. 상기 기재된 가습 조건의 예로서, 40℃ 및 상대 습도 75%에서 3일 동안 보관하는 것이 언급될 수 있다.

본 발명의 구강 붕해정을 제조하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 임의 선택된 것일 수 있다. 예를 들어, 정제는 결정 셀룰로오스, 인산 수소 칼슘 화합물, 천연 전분, 임의 선택된 약효 성분, 윤활제 및 필요에 따라 첨가제를 배합하여, 그 후 혼합물을 직접 압축 성형하는 것 (즉, 직접 타정)에 의해 수득될 수 있다. 구체적으로는, 각각 분말형 또는 과립형의 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b) 및 천연 전분 (c), 및 약효 성분 (e)를 배합하여 수득한 조성물에, 윤활제 (d)를 첨가하고 압축 성형하는 방법이 언급될 수 있다. 약효 성분 (e)는 쓴 맛 차폐, 서방화와 같은 약물 방출 제어, 약물의 안정화 및 제조성의 개선 (예를 들어 유동성 개선, 배합성 개선, 타정 장해 방지) 등의 목적을 위해 자체 공지된 방법에 의해 코팅된 후 사용될 수 있다. 사용되는 각 성분의 응집성 또는 큰 결정 크기와 같은 것에 의해 약효 성분의 함량 균일성이 영향을 받는 경우에는, 각 정제 성분을 혼합 전 또는 혼합 후에 분쇄와 같은 기술을 이용하여 함량 균일성을 보증할 수 있는 입자 직경으로 조정할 수 있다. 필요에 따라, 혼합물을 결합제로 과립화시킨 후, 압축 성형할 수 있다.

일반적으로, 정제는 약물 안정성을 고려하여 정제의 수분 함량이 낮아지는 방식으로 종종 제조된다. 본 발명에서는, 타정 직후 정제에서의 높은 수분 함량을 가짐으로써, 정제 경도 유지율이 높게 유지될 수 있는 경향이 관찰되었다. 타정 후의 정제 수분 함량은 특별히 한정되지 않지만 수분 활성 값은 0.3 내지 0.9 aw가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.6 내지 0.8 aw이다. 본원에서 언급하는 바와 같이 수분 활성 값이란 하기 식에서 나타내는 바와 같이, 조성물을 포함하는 밀폐 용기의 수증기압 (P)과 그 온도에서의 순수 증기압 (P₀)의 비율로부터 표현된다.

수분 활성 값 = P ÷ P₀

수분 활성 값은, 예를 들어 휴대용 수분 활성 계량기 (Pawkit, Decagon Devices 사제) 등의 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 타정 직후의 정제 수분 함량을 조정하기 위해서, 압축 성형 단계에 앞서 조성물을 가습하는 단계가 선행될 수 있다.

본 발명의 구강 붕해정의 성형 방법은 특별히 한정되지 않으며; 회전식 타정 기, 단발 타정기 또는 유압 프레스기 등을 사용하는 압축 성형법이 사용된다. 압축 성형 압력은, 정제에 충분한 강도를 주는 한 특별히 한정되지 않는다.

본 발명에서 사용되는 정제의 형상은 특별히 한정되지 않으며; 원형 정제, 원형 R-정제, 원형 빗각 정제, 각종 이형 정제 등 중 임의의 형태로 가정될 수 있으며, 분할 정제로서 제조될 수 있다.

본 발명의 구강 붕해정은 원료를 배합한 후에 직접 타정될 수 있고 과립화와 같은 간단한 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이는 구강 붕해정이 분무 건조와 같은 특수한 공정을 필요로 하지 않으며, 제조 공정이 간편하고 상기 구강 붕해정이 제조 비용의 측면에서 경제적이기 때문이다.

실시예

하기 실시예 및 비교예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 실시예에서, 무수 인산 수소 칼슘, 옥수수 전분, 스테아르산 마그네슘 및 카르멜로오스는, 특히 명시하지 않는 한 하기 언급된 것을 사용하였다.

무수 인산 수소 칼슘 (GS: Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 스테아르산 마그네슘 (경질, 식물성: Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 사제), 옥수수 전분 (옥수수 전분 (XX16) W: NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD. 사제), 카르멜로오스 (NS-300: Gotoku Yakuhin 사제).

다양한 평균의 벌크 밀도를 갖는, 사용된 결정 셀룰로오스를 하기에 언급하였다. 하기의 실시예에서는 상품명을 나타내었다. CEOLUS PH-101 (0.29 g/cm³), CEOLUS PH-102 (0.30 g/cm³), CEOLUS PH-301 (0.41 g/cm³), CEOLUS PH-302 (0.43 g/cm³), CEOLUS KG-802 (0.21 g/cm³), CEOLUS PH-F20J (0.23 g/cm³) (모두 Asahi Kasei Chemicals Corporation 사제, 괄호 안의 숫자는 벌크 밀도의 평균을 나타냄).

정제를 펀칭하는데 사용되는 유압 프레스기로서, 간이 성형기 TB-20H (NPa SYSTEM CO., LTD. 사제)를 사용하였다.

실시예 및 비교예에서 수득된 정제의 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 하기의 시험법으로 측정하였다.

정제 경도: 정제 경도계 (TH-203MP: Toyama Sangyo Co., Ltd. 사제)를 사용하여, 직경 방향으로 정제를 으깨기 위해 필요한 힘을 측정하였다. 정제 경도계로 측정한 경도 값을 사용하여, 절대 경도를 하기 식으로 계산하였다.

구강 내 붕해 시간: 구강 내에 정제를 두고, 정제가 완전히 붕해되기 전의 시간을 측정하였다. 시험 후 함량물을 빼내고, 깨끗한 물로 구강을 세척하였다.

비교예 1

＜ 붕해제를 갖지 않는 제형＞

결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 스테아르산 마그네슘을 표 1에 나타낸 비율로 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (타정 조건: 타정 압력 6 kN, 120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

[표 1. 붕해제를 갖지 않는 제형 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 2에 나타내었다. 가습 전의 정제는 양호하였고 경도 1.0 N/mm² 이상, 붕해 시간 30초 이내를 나타내었으나, 가습 후의 정제는 구강 내 붕해 시간 100초 초과를 나타내었고 양호한 붕해성을 유지하지 못하였다.

[표 2. 붕해제를 갖지 않는 제형의 비교]

실시예 1 및 비교예 2

＜붕해제의 종류 (1)＞

결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 각각의 붕해제를 표 3에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (타정 조건: 타정 압력 6 kN, 120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

붕해제로서, 옥수수 전분, 크로스포비돈 (KollidonCL: BASF Japan 사제), 카르멜로오스, 카르복시메틸 전분 나트륨 (EXPLOTAB: Kimura Sangyo Co., Ltd. 사제), 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol: GOKYO TRADING CO., LTD. 사제), 카르멜로오스 칼슘 (ECG-505: GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD. 사제), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 (LH-11: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 사제)를 사용하였다.

[표 3. 붕해제 종류 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 4에 나타내었다.

붕해제로서 옥수수 전분을 첨가한 경우, 가습 전 및 가습 후에 있어서 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 구강 내 붕해 시간 30초 이내가 유지되었고, 경도 유지율이 50% 이상으로 높게 유지될 수 있었다 (실시예 1).

한편, 다른 붕해제를 사용한 경우 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 모든 기준을 만족하는 것은 없었다.

[표 4. 붕해제 종류의 비교]

실시예 2 및 비교예 3

＜ 붕해제의 종류 (2)＞

결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 각각의 붕해제를 표 5에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (타정 조건: 타정 압력 6 kN, 120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

붕해제로서, 옥수수 전분 또는 카르멜로오스를 사용하였다. 비교를 위해 붕해제를 갖지 않는 정제도 또한 같은 방식으로 제조하였다.

[표 5. 옥수수 전분의 효과 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 소정의 기간 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 6에 나타내었다.

옥수수 전분을 첨가한 경우, 14일 동안 가습한 후에도 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 구강 내 붕해 시간 30초 이내를 유지하였고, 경도 유지율이 50% 이상으로 정제는 양호하였다.

한편, 카르멜로오스를 첨가한 경우 가습 3일 후에는 이미 경도 유지율이 50% 미만이었고, 가습은 정제 특성에 크게 영향을 주었다. 가습 보존을 14일까지 연장하는 경우, 경도 유지율은 40%로 감소하였다. 그 때, 정제 표면에 약간의 요철이 관찰되었다. 붕해제를 첨가하지 않는 경우, 가습 기간의 연장에 수반하여 구강 내 붕해 시간이 지연되었고, 가습 14일 후에는 구강 내 붕해 시간이 현저히 느려지고 115초였다.

붕해제로서 천연 전분을 사용하는 본 발명의 구강 붕해정은, 붕해제로서 카르멜로오스를 사용하는 구강 붕해정에 비해 가습 조건 하에서 보존 후 경도가 유지되기 때문에 우수하다.

[표 6. 옥수수 전분의 효과 비교 (보관 조건: 40℃ 상대 습도 75%)]

조제 약국 등에서는, 업무 시간 내외에 습도 변화가 추정된다. 따라서 실시예 2 및 비교예 3-1에서 제조된 정제를 25℃에서 주기적으로 보관하였다 (상대 습도 75%에서 3일, 그 후 상대 습도 11%에서 1일의 주기를 2회 반복). 보존 전 및 보존 후의 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 7에 나타내었다.

옥수수 전분을 첨가한 경우 경도 유지율은 95%였고 경도에 있어서 거의 감소가 나타나지 않았다. 반대로, 카르멜로오스를 첨가한 경우에는 경도가 30% 이상 저하되었다.

[표 7. 옥수수 전분의 효과 비교 (25℃ 주기적 보관)]

주기적 보관 조건:

25℃ 상대 습도 75% 3일 → 25℃ 상대 습도 11% 1일 → 25℃ 상대 습도 75% 3일 → 25℃ 상대 습도 11% 1일.

상기 결과로부터, 옥수수 전분을 첨가한 경우에는 의료 현장에서 가습 환경에 노출된 후 저습도 환경이 다시 만들어지면, 가습 전 경도 수준으로 거의 회복되는 것이 명백해졌다.

실시예 3 및 비교예 4

＜천연 전분의 종류＞

결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 각각의 전분을 표 8에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (타정 조건: 타정 압력 - 감자 전분 (4 kN), 감자 전분 외 (6 kN), 120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

전분으로서, 옥수수 전분, 밀 전분 (Matsutani Kiku: Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 쌀 전분 (멥쌀 전분: Shimada Kagaku Kokyo 사제), 감자 전분 (Matsutani Himawari: Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. 사제), 예비 젤라틴화 전분 (AMICOL C: NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD. 사제), 부분 젤라틴화 전분 (starch 1500: Japan Colorcon Ltd. 사제)을 사용하였다.

[표 8. 천연 전분 종류 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 9에 나타내었다. 붕해제로서 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 첨가한 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 옥수수 전분과 유사한 효과를 나타내었다.

한편, AMICOL C 및 starch 1500과 같은 가공 전분을 첨가한 경우, 가습 후의 붕해 지연을 억제하지 못하였고 구강 내 붕해 시간이 30초를 초과하였다.

[표 9. 천연 전분 종류의 비교]

삭제

실시예 4

＜결정 셀룰로오스의 종류＞

각종 결정 셀룰로오스, 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 10에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (타정 조건: 타정 압력 - CEOLUS KG-802 및 PH-F20J (4 kN), CEOLUS KG-802 및 PH-F20J 외 (6 kN), 120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

[표 10. 결정 셀룰로오스 종류 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 11에 나타내었다. 사용된 어떠한 결정 셀룰로오스도 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 조건을 만족하였다. 가습 후의 구강 내 붕해 시간의 관점에서, CEOLUS PH-101 (0.29 g/cm³), CEOLUS PH-102 (0.30 g/cm³), CEOLUS PH-301 (0.41 g/cm³) 및 CEOLUS PH-302 (0.43 g/cm³)가 바람직하고, 결정 셀룰로오스의 벌크 밀도는 0.29~0.43 g/cm³였다.

[표 11. 결정 셀룰로오스 종류의 비교]

괄호 안의 숫자는 결정 셀룰로오스의 벌크 밀도를 나타낸다.

실시예 5

＜윤활제의 종류＞

결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 12에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 윤활제를 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 타정 압력 6 kN에서 정제를 제조하였다 (120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각). 윤활제로서, 스테아르산 (스테아르산 A: Nippon Fine Chemical 사제), 스테아르산 칼슘 (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 사제), 푸마르산 스테아릴 나트륨 (PRUV: Kimura Sangyo Co., Ltd. 사제), 탈크 (Hayashi-Kasei Co., Ltd. 사제), 경질 무수 규산 (AEROSIL 200: NIPPON AEROSIL 사제)을 사용하였다.

[표 12. 윤활제 종류 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 13에 나타내었다. 어떠한 윤활제를 사용한 경우도, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간, 및 경도 유지율의 모든 기준을 만족하였고 윤활제의 종류에 관계없이 유사한 효과를 나타내었다.

[표 13. 윤활제 종류의 비교]

실시예 6 및 비교예 5

＜무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율＞

결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 14에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 타정 압력 6 kN에서 정제를 제조하였다 (120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

[표 14. 무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 15에 나타내었다.

무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율이 30~60 중량%인 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 양호한 정제가 수득되었다. 무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율이 20 중량% 및 70 중량%이상인 경우, 가습 후의 절대 경도 및 경도 유지율은 기준을 만족하였으나, 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 30초를 초과하여 기준을 만족하지 못하였다.

[표 15. 무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율의 비교]

괄호 안의 숫자는 무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율을 나타낸다.

실시예 7 및 비교예 6

＜옥수수 전분의 배합 비율＞

약효 성분으로서의 에텐자미드, 결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 16에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각). 타정 압력은, 옥수수 전분의 배합 비율이 1~3 중량%인 경우 4 kN, 옥수수 전분의 배합 비율이 5~20 중량%인 경우 6 kN, 옥수수 전분의 배합 비율이 25~40 중량%인 경우 10 kN이었다.

[표 16. 옥수수 전분의 배합 비율 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 17에 나타내었다.

옥수수 전분의 배합 비율이 정제의 3~40 중량%인 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 양호한 정제가 수득되었다. 옥수수 전분의 배합 비율이 2 중량% 이하인 경우, 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 30초를 초과하여 기준을 만족하지 못하였다.

[표 17. 옥수수 전분의 배합 비율의 비교]

괄호 안의 숫자는 옥수수 전분의 배합 비율을 나타낸다.

실시예 8 및 비교예 7

＜윤활제의 양＞

결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 18에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 타정 압력 6 kN에서 정제를 제조하였다 (120 mg~122 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

[표 18. 스테아르산 마그네슘 제형의 배합 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 19에 나타내었다.

스테아르산 마그네슘의 배합 비율이 증가하는 경우, 특히 가습 후의 붕해 시간이 지연되었다. 스테아르산 마그네슘의 배합 비율이 0.01~1.8 중량%인 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 양호한 정제가 수득되었다. 스테아르산 마그네슘의 배합 비율이 2 중량% 이상인 경우, 가습 후의 경도는 약간 저하되었으나 가습 후의 붕해 시간이 지연되었고, 구강 내 붕해 시간이 30초를 초과하였다.

[표 19. 스테아르산 마그네슘의 배합 비율의 비교]

괄호 안의 숫자는 스테아르산 마그네슘의 배합 비율을 나타낸다.

실시예 9 및 비교예 8

＜약효 성분의 배합 비율 (1)＞

에텐자미드, 결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 20에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각). 타정 압력은, 에텐자미드의 배합 비율이 0.01~50 중량%인 경우 6 kN, 에텐자미드의 배합 비율이 60 중량% 이상인 경우 4 kN이었다.

약효 성분 외의 성분의 제형 비율을 동일하게 정하고, 약효 성분의 제형 비율을 0.01 내지 70 중량%로 변화시켰다.

[표 20. 약효 성분의 배합 비율 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 21에 나타내었다.

에텐자미드의 배합 비율이 0.01~60 중량%인 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 양호한 정제가 수득되었다. 에텐자미드의 배합 비율이 70 중량% 이상인 경우, 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 30초를 초과하여 기준을 만족하지 못하였다.

상기 결과로부터, 약효 성분 에텐자미드를 정제의 총 중량의 60 중량%로 첨가하더라도 본 발명의 효과가 나타날 수 있다는 것이 확인되었다.

[표 21. 약효 성분의 배합 비율의 비교]

괄호 안의 숫자는 에텐자미드의 배합 비율을 나타낸다.

실시예 10 및 비교예 9

＜약효 성분의 배합 비율 (2)＞

에텐자미드, 결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 22에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜, 타정 압력 6 kN에서 정제를 제조하였다 (120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

무수 인산 수소 칼슘의 배합 비율은, 약효 성분 외의 정제 성분의 총량의 40 중량%였다.

[표 22. 약효 성분의 배합 비율 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 23에 나타내었다.

에텐자미드의 배합 비율이 0~50 중량%인 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 양호한 정제가 수득되었다. 에텐자미드의 배합 비율이 70 중량%이상인 경우, 가습 후의 구강 내 붕해 시간이 30초를 초과하여 기준을 만족하지 못하였다.

상기 결과로부터, 약효 성분 에텐자미드를 정제의 총 중량의 50 중량%로 첨가하더라도 본 발명의 효과가 나타날 수 있다는 것이 확인되었다.

또한, 실시예 10-1 ~ 10-5의 가습 전 및 가습 후의 정제는 혀에 대한 거칠음 및 건조함을 나타내지 않았고, 양호한 식감을 가졌다. 게다가 정제 표면의 요철 등과 같은 특성에서, 가습에 의한 변화는 관찰되지 않았다.

[표 23. 약효 성분의 배합 비율의 비교]

괄호 안의 숫자는 에텐자미드의 배합 비율을 나타낸다.

실시예 11

＜약효 성분의 종류＞

약효 성분, 결정 셀룰로오스, 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 24에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜 정제를 제조하였다 (120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각). 타정 압력은, 아세트아미노펜에 대해서는 15 kN이고, 아세트아미노펜 외의 것에 대해서는 6 kN이었다. 약효 성분으로서, 모사프리드 시트레이트 이수화물 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 사제), 아스코르브산 (NACALAI TESQUE, INC. 사제), 인도메타신 분쇄품 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 사제), 아세트아미노펜 분쇄품 (Yamamoto-Kogyo 사제: 평균 입자 직경 17.7 ㎛)을 사용하였다.

[표 24. 약효 성분의 종류 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 25에 나타내었다.

약효 성분으로서 모사프리드 시트레이트 이수화물, 아스코르브산, 인도메타신 또는 아세트아미노펜을 함유하는 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후의 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 양호한 정제가 수득되었다.

상기 결과로부터, 약효 성분의 종류에 관계없이 본 발명의 구강 붕해정의 효과가 나타날 수 있다는 것이 확인되었다.

[표 25. 약효 성분 종류의 비교]

실시예 12

약효 성분 함유 입자의 제조

1) 아세트아미노펜 함유 입자

아세트아미노펜을 10%의 코팅량으로 코팅하여 아세트아미노펜 함유 입자를 제조하였다. 필름 성분은 Aquacoat (Asahi Kasei Chemicals Corporation 사제), 트리아세틴 및 만니톨을 100:25:50 중량%로 사용하였다.

2) 모사프리드 시트레이트 함유 입자

Polysorbate 80 (The Japanese Pharmacopoeia polysorbate 80 (HX): NOF CORPORATION 사제, 31.5 g)을 정제수 (567 g)에 첨가하고, 이를 충분히 배합하였다. 탈크 (Hayashi-Kasei Co., Ltd. 사제, 73.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol: FMC BioPolymer 사제, 52.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다 (제 1 액). 별도로, 수산화나트륨을 정제수 (67.65 g)에 용해하고, 용액을 메타크릴산 공중합체 LD (POLYQUID PA-30S: Sanyo Chemical Industries, Ltd. 사제, 705 g)에 서서히 첨가하고, 혼합물을 교반하였다 (제 2 액). 제 2 액을 제 1 액에서 현탁하고, 현탁액을 177 ㎛ 기공 직경을 갖는 메쉬 (mesh)로 걸러내어 코팅 분산액을 수득하였다.

모사프리드 시트레이트 이수화물 (346.5 g) 및 경질 무수 규산 (AEROSIL 200: NIPPON AEROSIL 사제, 3.5 g)을 500 ㎛ 기공 직경을 갖는 메쉬로 걸러내고, 폴리에틸렌 백에서 충분히 혼합하여 약물 함유 조성물을 수득하였다. 조성물을 강제 순환 장치를 갖는 워스터-유동층 과립기 (개량 워스터-유동층 과립기, MP-01 SPC, POWREX 사제)에 넣고 상기 언급된 코팅 분산액을 그 위에 분무하였다. 분무하는 동안의 흡입 공기 온도는 약 80~90℃, 배출 공기 온도는 약 26~30℃였고, 바닥 분무 (bottom spray)로부터 분무액을 유량 10~12 g/분, 분무 공기 유량 80 L/분, 분무 공기 압력 0.2~0.3 MPa, 측면 공기 압력 0.2~0.25 MPa 및 흡입 공기 유량 약 0.30~0.55 m³/분에서 분무하면서 제조를 수행하였다. 코팅 분산액의 분무량이 약 1306 g일 때 코팅을 종료하였고, 배기 온도가 42℃가 될 때까지 건조시켰다. 수득된 입자를 32 메쉬 (눈금 간격 500 ㎛)로 걸러내어, 평균 입자 크기 약 98 ㎛의 약물 함유 입자를 수득하였다.

상기 언급된 방법으로 제조한 약효 성분 함유 입자, 결정 셀룰로오스 (CEOLUS PH-101), 무수 인산 수소 칼슘 및 옥수수 전분을 표 26에 나타낸 비율로 혼합하여, 혼합된 분말에 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 추가로 더 혼합하였다. 수득된 혼합물을 유압 프레스기에 적용시켜, 타정 압력 6 kN에서 정제를 제조하였다 (120 mg/정제, 직경 7 mm, 원형 빗각).

[표 26. 약효 성분의 종류 / 제형 비율 (중량%)]

수득된 정제를 사용하여, 가습 전 및 40℃ 상대 습도 75% 조건 하에서 3일 동안 가습한 후에 정제 경도 및 구강 내 붕해 시간을 측정하였다. 수득된 결과를 표 27에 나타내었다.

약효 성분이 모사프리드 시트레이트 함유 입자 또는 아세트아미노펜 함유 입자인 경우, 가습 전 및 가습 후의 절대 경도 1.0 N/mm² 이상, 및 가습 전 및 가습 후 구강 내 붕해 시간 30초 이내, 및 경도 유지율 50% 이상의 기준을 만족하였고, 양호한 정제가 수득되었다.

상기 결과로부터, 약효 성분 함유 입자를 사용하더라도 본 발명의 구강 내 붕해정용 조성물의 효과가 나타날 수 있다는 것이 확인되었다.

[표 27. 약효 성분 종류의 비교]

본 발명은 가습 전 뿐만 아니라 가습 후에도 높은 정제 경도 및 적당한 붕해 시간을 나타내는 구강 붕해정을 제공한다.

상기 출원은, 그 전문이 모두 본원에 포함되는, 일본에서 출원된 일본 특허출원 2007－302284를 근거로 한다.

Claims

(a) 결정 셀룰로오스, (b) 인산 수소 칼슘 화합물, (c) 천연 전분 및 (d) 윤활제를 포함하며, 붕해정 100 중량%에 대한 배합 비율이 (a) 9 내지 60 중량%, (b) 30 내지 60 중량%, (c) 3 내지 40 중량% 및 (d) 0.01 내지 1.8 중량%인 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 결정 셀룰로오스 (a)의 배합 비율이 9 내지 53 중량%이며, 천연 전분 (c)의 배합 비율이 3 내지 30 중량%인 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 약효 성분 (e)를 0.01 내지 50 중량%의 배합 비율로 추가 포함하는 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 충전제, 결합제, 감미제, 교미제 (taste correctives)/교취제 (odor correctives), 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제 및 코팅제로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가 포함하는 구강 붕해정.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b), 천연 전분 (c), 윤활제 (d) 및 약효 성분 (e)를 포함하는 구강 붕해정.
제 3 항에 있어서, 각각 분말형 또는 과립형의, 결정 셀룰로오스 (a), 인산 수소 칼슘 화합물 (b) 및 천연 전분 (c), 및 약효 성분 (e)를 배합하여 수득되는 조성물에 윤활제 (d)를 첨가하고 상기 조성물을 압축 성형함으로써 수득되는 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 직접 타정으로 압축 성형함으로써 제조되는 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 결정 셀룰로오스 (a)의 배합 비율이 20 내지 53 중량%인 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 천연 전분 (c)의 배합 비율이 9 내지 30 중량%인 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 윤활제 (d)의 배합 비율이 0.01 내지 1.0 중량%인 구강 붕해정.
제 4 항에 있어서, 첨가제의 배합 비율이 0.01 내지 40 중량%인 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 천연 전분 (c)가 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 구강 붕해정.
제 12 항에 있어서, 천연 전분 (c)가 옥수수 전분인 구강 붕해정.
제 1 항에 있어서, 윤활제 (d)가 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크, 경질 무수 규산 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 구강 붕해정.
제 14 항에 있어서, 윤활제 (d)가 스테아르산 마그네슘인 구강 붕해정.
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