KR20120046766A - 2종 이상의 입자들을 함유하는 구강 속붕해성 정제 - Google Patents

2종 이상의 입자들을 함유하는 구강 속붕해성 정제 Download PDF

Info

Publication number
KR20120046766A
KR20120046766A KR1020127005982A KR20127005982A KR20120046766A KR 20120046766 A KR20120046766 A KR 20120046766A KR 1020127005982 A KR1020127005982 A KR 1020127005982A KR 20127005982 A KR20127005982 A KR 20127005982A KR 20120046766 A KR20120046766 A KR 20120046766A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
spray
particles
tablets
oral
Prior art date
Application number
KR1020127005982A
Other languages
English (en)
Inventor
케이이치 푸지와라
Original Assignee
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20120046766A publication Critical patent/KR20120046766A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 2종 이상의 입자들을 포함하는 구강 속붕해성 정제를 제공한다. 불쾌한 맛의 약제와 관련하여, 본 발명은 그와 같은 약제를 포함하고 정제의 제형(formulation)부터 그것의 투여에 이르는 기간에 어떤 어려움 없이 정제를 취급할 수 있게 적절한 경도를 가지며(특히, 습한 환경에서 보관될 때 그것의 경도를 유지할 수 있는 정제); 작은 크기; 불쾌한 맛 없음; 투여 후 입 안에서 기분 좋은 느낌; 그리고 구강에서의 뛰어난 붕해성 및 소화관에서의 뛰어난 용출성(dissolution)을 갖는 정제를 제공한다.

Description

2종 이상의 입자들을 함유하는 구강 속붕해성 정제{TABLET THAT DISINTEGRATES RAPIDLY IN THE MOUTH AND THAT CONTAINS TWO OR MORE TYPES OF PARTICLES}
본 발명은 2종 이상의 입자들을 포함하는 구강 속붕해성 정제(orally rapidly-disintegrating tablet)에 관한 것이다. 자세하게는, 본 발명은 일반 정제와 동일한 경도를 유지하면서 또한 개봉 후 취급하기에 적당한 경도를 유지하고, 그리고 물 없이 구강에서 빠르게 붕해될 수 있는 제제에 관한 것이다.
고령화 사회로 인해, 노인 및 또한 어린이와 같이 정제를 삼키기 힘든 환자들이 쉽게 복용할 수 있는 구강 속붕해성 정제를 개발하는 것이 바람직해왔다. 게다가, 구강 속붕해성 정제의 편리성(즉, 구강 속붕해성 정제는 물 없이 복용할 수 있다) 때문에, 노인 또는 어린이들만을 위해서가 아니라 다른 환자들을 위해서 구강 속붕해성 정제를 개발하는 것은 유용하다.
하지만, 구강 속붕해성 정제는 개봉 후 그것의 경도를 유지하기 힘들기 때문에 일반적인 정제들과 동일한 방식으로 사용하는 데 문제가 있다. 기존 기술에서, 이와 같은 경도에 대한 개시는 없는 것으로 보이고, 또는 있다고 해도 그와 같은 개시는 단순히 개봉 후 정제의 초기 경도가 얼마나 단단해야 하는가를 기술하고 있다. 개봉 후 정제의 경도가 줄어든다는 내용이 실린 개시는 없는 것으로 보인다. 구강 속붕해성 정제는 구강에서 붕해 시간이 짧아야 하고, 정제의 제조 또는 운반 시 정제가 쪼개지거나 가루가 생기지 않도록 경도가 적당해야 한다. 그러나 경도와 붕해 시간은 서로 상충하는 요소로, 일반적으로 붕해 시간이 단축되면 경도는 감소될 것이고, 경도가 증가되면 붕해 시간이 연장될 것이다. 이와 같은 서로 상충하는 두 요소(즉, 붕해 시간과 경도)의 문제를 해결하기 위해 알려진 방법은 습식 압착 방법 및 열 압착 방법 등과 같은 공정을 사용하는 것이다. 하지만, 문제는 상기 방법들은 전형적인 제제 압착/형태 형성용 장비들로는 수행될 수 없고, 상기 방법들은 가온 장치(warming devices), 가습 장치 및 건조 장치와 같은 특별한 장비가 필요하다는 것이다.
더 나아가, 상기 문제를 해결하기 위한 다른 방법으로서 구강 속붕해성 정제에 첨가제를 첨가하는 것이 알려져 있다. 이와 같은 첨가제의 예로서, 특허 참조문헌 1은 무기 화합물과 사카라이드를 균일하게 분산시켜 현탁액을 생성하고, 그러고 나서 상기 현탁액을 분무-건조함으로써 얻을 수 있는 약품용 조성물을 개시한다. 특허 참조문헌 2는 사카라이드(예를 들어, 만니톨과 자일리톨의 조합), 무기 부형제 및 붕해제의 현탁액을 분무-건조하여 얻을 수 있는 조성물을 개시하고; 또한 상기 조성물을 포함하는 구강 속붕해성 정제를 개시한다. 특허 참조문헌 3은 제제 공정의 최종 단계에서 붕해제를 사용하는 단계를 포함하는 구강 속붕해성 정제를 개시한다.
한편, 여러 약제들은 쓴맛, 떫은맛 아린 맛과 같은 "불쾌한 맛"을 지닌다. 이와 같은 약제가 구강 속붕해성 정제에 함유되어 구강에서 용해되면, 종종 그 정제를 삼키기 어렵다. 특히, 특허 참조문헌 4는 그와 같이 "불쾌한 맛의 약제"를 함유한 구강 속붕해성 정제의 제제 기법을 기술하는데, 이 기법은 불쾌한 맛의 약제, 메틸셀룰로오스 및 만니톨을 혼합하고, 그러고 나서 상기 혼합물을 미세입자화(particulate)하여 약제의 불쾌한 맛을 개선한다.
[특허 참조문헌 1] JP 2000-086537 A
[특허 참조문헌 2] JP 2005-139168 A
[특허 참조문헌 3] WO 2007/029376
[특허 참조문헌 4] WO 2005/055989
일반적으로, 구강 속붕해성 정제는 적은 양의 타액으로 붕해된다. 그렇기 때문에, 상기 정제는 습기로 인해 경도가 쉽게 감소되고, 그래서 경도를 안정되게 유지하는 구강 속붕해성 정제를 개발하기가 어렵다고 인식된다. 따라서 임상에서는 구강에서 붕해 시간을 충분히 단축할 수 있고, 초기 경도 및 또한 개봉 후의 경도를 유지할 수 있는 구강 속붕해성 정제를 제공하는 것을 희망해왔다.
이와 같은 상황에서, 본 발명자들은 약제, 수용성 중합체 및 당 또는 당 알코올의 혼합물을 미세입자화하여 제조한 (1)약제-함유 입자 그리고 특정 성분들을 분무-건조하여 따로 제조한 (2)분무-건조된 입자를 혼합하고, 그러고 나서 상기 혼합물을 압착함으로써, 구강에서 탁월한 붕해성을 갖고 적당한 초기-경도를 갖는 제제를 제조해냈다. 본 발명자들은 정제의 경도가 개봉 후 감소하는 것을 방지하는 데 성공하기 위해 다양한 조건들을 광범위하게 연구해왔다. 그렇게 해서, 본 발명이 완성되었다.
본 발명은 다음과 같은 다양한 구현예들을 제공한다.
제1항
하기 입자 (1)과 (2)를 포함하는 구강 속붕해성 정제:
(1) 하기 성분 (a)~(c)를 포함하는 약제-함유 입자:
(a) 약제
(b) 수용성 중합체, 및
(c) 당 또는 당 알코올
여기서 상기 성분 모두 과립화되고 그러고 나서 미세입자화된 것이고, 그리고
(2) 하기 성분 (d)~(f)를 포함하는 분무-건조된 입자:
(d) 만니톨, 또는 만니톨과 자일리톨
(e) 카르복시메틸셀룰로오스, 및
(f) 붕해제
여기서 상기 성분 모두 분산용 용매 중에 분산되고 그러고 나서 분무-건조된 것이다.
제2항
제1항에 있어서, 수용성 중합체(b)는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
제3항
제2항에 있어서, 수용성 중합체(b)는 메틸셀룰로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
제4항
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 당 또는 당 알코올(c)은 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 에리스리톨, 트레할로오스, 수크로오스, 말티톨 및 락티톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
제5항
제4항에 있어서, 당 또는 당 알코올(c)은 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 에리스리톨 및 락티톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
제6항
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제(f)는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 카르멜로오스 칼슘, 히드록시프로필 전분 및 쌀 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
제7항
제6항에 있어서, 붕해제(f)는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 구강 속붕해성 정제.
제8항
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 분무-건조된 입자(2)는 추가로 성분(g)를 포함하는 것인 구강 속붕해성 정제:
(g) 무기 화합물
그리고 성분 (d)~(g) 모두 분산용 용매에 분산되고 그러고 나서 분무-건조된 것이다.
제9항
제8항에 있어서, 무기 화합물(g)은 메타규산알루민산 마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 규산알루민산 마그네슘(magnesium aluminosilicate), 무수 규산, 경질 무수 규산, 규산칼슘 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
제10항
제1항에 있어서, 약제-함유 입자(1)의 총 중량 100 중량%당:
(a) 약제의 함량이 1~30 중량%이고,
(b) 수용성 중합체의 함량이 3~45 중량%이고, 그리고
(c) 당 또는 당 알코올의 함량이 40~90 중량%인 것인
구강 속붕해성 정제.
제11항
제1항에 있어서, 분무-건조된 입자(2)의 총 중량 100 중량%당:
(d) 만니톨, 또는 만니톨과 자일리톨의 함량이 65~95 중량%이고,
(e) 카르복시메틸셀룰로오스의 함량이 1~20 중량%이고, 그리고
(f) 붕해제의 함량이 1~20 중량%인 것인
구강 속붕해성 정제.
제12항
제11항에 있어서, 분무-건조된 입자(2)는 분무-건조된 입자(2)의 총 중량 100 중량%당:
(g) 0.01~15 중량%의 무기 화합물을 추가로 포함하는 것인
구강 속붕해성 정제.
제13항
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제(a)는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르포리닐]-메틸]벤즈아미드인 것인 구강 속붕해성 정제.
제14항
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 속붕해성 정제의 총 중량 100 중량%당:
약제-함유 입자(1)의 함량이 5~37 중량%이고, 그리고
분무-건조된 입자(2)의 함량이 15~90 중량%인 것인
구강 속붕해성 정제.
제15항
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제-함유 입자(1)가 하기를 추가로 포함하는 구강 속붕해성 정제:
(3) 기타 제제 첨가제
그리고 (1)의 성분 모두 과립화되고 그러고 나서 미세입자화된 것이다.
제16항
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 분무-건조된 입자(2)가 하기를 추가로 포함하는 구강 속붕해성 정제:
(3) 기타 제제 첨가제
그리고 (2)의 성분 모두 분산용 용매에 분산되고 그러고 나서 분무-건조된 것이다.
불쾌한 맛을 가진 약제와 관련하여, 본 발명은 하기 특성들을 갖는 약제를 포함하는 정제를 제공할 수 있다:
정제(특히, 가습 조건 하에서 보관될 때 경도를 유지할 수 있는 정제) 제형부터 그것의 투여에 이르는 기간 동안 정제가 어렵지 않게 취급될 수 있을 만큼의 적당한 경도,
작은 크기,
불쾌한 맛 없음,
투여 후 입 안에서 기분 좋은 느낌, 및
구강에서의 뛰어난 붕해성과 소화관에서의 뛰어난 용출성; 그리고
그리고 그것의 벌크-생산 공정.
본 명세서에 쓰인 용어 "구강 속붕해성 정제"는 투여 시 물이 필요 없고, 주로 타액으로 구강에서 또는 기구로 측정된 시험에서 약 60초 내에 (바람직하기는 40초 내에) 붕해되는 제제(예를 들면 정제)를 뜻한다. 여기서 사용되는 정제는 구강 붕해성 정제 시험기(ODT-101, Toyama Sangyo 제작)로 시험될 수 있다.
청구항 및 명세서에 나타낸 "평균 입자 크기"의 값들은 예를 들어 레이저 회절 센서(HELOS & RODOS, Sympatec 제작)와 같은 기계에서 측정된다.
청구항 및 명세서를 통틀어, 단지 "중량%"가 사용될 경우에는 최종 제제의 총 중량 100 중량%당(정제당) 중량%를 뜻한다. 한편, 각 성분에 대한 "중량%"가 약제-함유 입자나 또는 분무-건조된 입자의 총 중량 100 중량%에 대해 사용될 경우에는, 상기 입자가 제형될 때 각 성분이 첨가되는 각각의 함량비를 뜻한다.
본 발명의 구강 속붕해성 정제는 하기 입자(1) 및 (2)를 포함하는 구강 속붕해성 정제이다:
(1) 하기 성분 (a)~(c)를 포함하는 약제-함유 입자:
(a) 약제
(b) 수용성 중합체, 및
(c) 당 또는 당 알코올
여기서 상기 성분 모두 과립화되고 그러고 나서 미세입자화되고, 그리고
(2) 하기 성분 (d)~(f)를 포함하는 분무-건조된 입자:
(d) 만니톨, 또는 만니톨과 자일리톨
(e) 카르복시메틸셀룰로오스, 그리고
(f) 붕해제
여기서 상기 성분 모두 분산용 용매 중에 분산되고, 그러고 나서 분무-건조된다. 이후, 상기 입자들과 상기 성분들 각각이 설명될 것이다..
(1) 약제-함유 입자
(a) 약제
본 발명의 약제로 사용되는 활성 성분은, 활성 약제학적 성분으로서 질병을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용될 수 있고 경구 투여로 섭취될 수 있는 한, 특정 활성 성분에 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 활성 성분은 강장제, 해열진통제, 정신병치료제, 최면제, 항경련제, 중추신경계 약제, 두뇌대사 촉진제, 대뇌순환 개선제, 간질치료제, 교감신경 흥분제, 위장약 및 소화제, 궤양치료제, 위장 운동 개선제, 제산제, 기침약, 장관운동 억제제, 항구토제, 호흡촉진제, 기관지확장제, 알레르기 약, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈관수축제, 관상동맥 확장제, 혈관확장제, 말초혈관 확장제, 저지혈증 치료제, 담즙분비 촉진제, 화학요법제, 당뇨성 합병증 치료제, 골다공증 치료제, 류머티스 치료제, 류마티스 치료제, 골격근 이완제, 통풍치료제, 항응고제 및 항종양제를 포함한다. 본 발명에 사용되는 활성 성분은, 약제학적으로 허용되는 한, 염의 형태 또는 자유로운 형태일 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 활성 성분은 용매(예를 들면 알코올레이트) 또는 수화물의 형태일 수 있다. 상기 활성 성분들은 단독으로 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 재료로서 사용되는 약제는 그것의 불쾌한 맛(예를 들면, 쓴맛)을 줄이기 위해 사전에 마스킹(mask)될 수 있다.
특히, 본 발명의 약제는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염일 수 있다. 상기 화합물(또는 그것의 산첨가 염 또는 그것의 수화물)은 선택적인 세로토닌 4형 수용체 작용제이고, 그래서 뛰어난 위장관 운동-효과(gastrokinetic-effect)를 나타낸다. 상기 화합물은 미국특허 제4,870,074 A호에 개시되었다. 특허 참조문헌 4는 상기 화합물을 만니톨 및 메틸셀룰로오스와 결합하여 생성된 입자를 개시하는데, 그러나 여기서 분무-건조된 입자를 사용하는 실시예들이나 또는 그것의 효과들 모두 개시되지 않았다. 본 발명에 사용되는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]벤즈아미드는 라세미 혼합물 형태이거나 또는 라세미 화합물 중 하나를 포함하는 광활성 성분의 형태일 수 있으나, 라세미 혼합물이 바람직하다. 뿐만 아니라, 상기 화합물은 자유로운 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 바람직한 염은 산 첨가 염이다. 본 발명에서 사용되는 유기산 첨가 염은 예를 들어 포름산염, 아세테이트산염, 젖산염, 아디핀산염, 구연산염, 주석산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염 및 말레산염을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용된 무기산 첨가 염은 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 상기 염들 중에서, 구연산염이 특히 바람직하다. 게다가, 상기 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매 화합물(solvate), 수화물 또는 비-수화물(non-hydrate)의 형태로 존재할 수 있다. 이것은 바람직하기는 그것의 구연산 수화물이고, 구연산 이수화물이다.
약제는 통상 약제-함유 입자의 총 중량 100 중량%당 1~30 중량%, 바람직하기는 4~25 중량%, 더 바람직하기는 5~20 중량%, 그리고 훨씬 더 바람직하기는 9~20 중량%의 양으로 함유된다. 본 발명에서, 정제 형성 단계에 앞서 약제 및 용매를 포함하여 여러 성분을 혼합함으로써 입자를 용이하게 제조하기 위해서, 약제를 평균 입자 크기 1~30㎛, 바람직하기는 1~15㎛, 더 바람직하기는 1~10㎛, 그리고 훨씬 더 바람직하기는 5~10㎛로 미세화하는 것이 권장된다. 게다가, 본 발명에 사용되는 "활성 성분 함량"은 일반적으로 약제로서 사용되는 "약제학적 활성 성분"의 형태를 기초로 한 양이다. 다시 말해, 약제가 염의 형태일 경우, 해당 염을 형성하는 산 또는 염기의 양 또한 "활성 성분 함량"에 더해진다. 그러나 약제가 예를 들어 결정수를 갖는 경우, 결정수의 양은 "활성 성분 함량"에 포함되지 않는다.
(b) 수용성 중합체
본 발명에 사용되는 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들의 혼합물인데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 수용성 중합체는 바람직하기는 메틸셀룰로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올 및/또는 히드록시프로필 셀룰로오스이고; 그리고 더 바람직하기는 메틸셀룰로오스이다. 일본 약전(Japanese Pharmacopoeia) 제14판에 따라 수용성 중합체의 2 중량% 수용액의 점도가 0℃에서 측정될 경우, 점도는 통상 1~100 mm2/초이고, 바람직하기는 5~60mm2/초이고, 더 바람직하기는 10~40mm2/초이고, 그리고 훨씬 더 바람직하기는 20~30mm2/초이다. 수용성 중합체의 함량은 통상 약제-함유 입자의 총 중량 100 중량%당 3~45 중량%이고, 바람직하기는 3~40 중량%이고, 더 바람직하기는 5~30 중량%이고, 그리고 훨씬 더 바람직하기는 10~30 중량%이다.
(c) 당 또는 당 알코올
본 발명에 사용되는 당 또는 당 알코올은 예를 들어 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 에리스리톨, 트레할로오스, 수크로오스, 말티톨 및 락티톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들의 혼합물인데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 당 또는 당 알코올은 바람직하기는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 에리스리톨 및/또는 락티톨이고; 더 바람직하기는 만니톨이고; 그리고 훨씬 더 바람직하기는 D-만니톨이다. 당 또는 당 알코올은 정제가 빨리 분해되기에 적합한 양으로 사용되는데, 그 양은 통상 약제-함유 입자의 총 중량 100 중량%당 40~90 중량%이고, 바람직하기는 60~90 중량%이고, 더 바람직하기는 60~85 중량%이고, 훨씬 더 바람직하기는 60~75 중량%이다.
약제-함유 입자는 상기 성분 (a)~(c)를 포함하고, 여기서 성분 모두 과립화되고 그러고 나서 미세입자화된다. 구체적으로, 상기 성분 (a)~(c)는 혼합되고 과립화되며 그러고 나서 미세입자화된다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어, 상기 성분 (a)~(c)가 혼합되고, 용매가 상기 혼합물에 첨가되고, 그러고 나서 상기 혼합물이 과립화되어 입자를 얻는다. 상기 방법은 성분 모두를 혼합하고, 상기 혼합물에 용매를 첨가하고, 그러고 나서 습식 혼합물을 과립화하는 단계들을 포함하는 절차; 그리고 성분들 모두 또는 일부를 용매에서 분해하거나 또는 현탁화하고, 성분들의 혼합물에 용액 또는 현탁액을 첨가하고 그러고 나서 생성된 혼합물을 과립화하는 단계들을 포함하는 절차를 포함한다. 더우기, 약제-함유 입자는, 본 발명의 효과가 감소되지 않는 한, 추가로 하기 제제 첨가제(예를 들어, 결합제 및 교정약(corrigent))를 첨가하여 과립화될 수 있다. 본 발명에 사용되는 과립화 방법은 혼합 과립화 방법, 압출 과립화 방법, 유동층(fluidized bed) 과립화 방법 및 건조 과립화 방법과 같은 일반적인 과립화 방법이다. 본 발명에 사용되는 용매는, 상기 용매가 상기 조성물의 특성에 영향을 미치지 않고 안정성 및 안전성의 관점에서 약제학적 약물 또는 식품으로의 사용에 허용될 수 있는 한, 어떤 용매라도 될 수 있다; 그리고 그와 같은 용매는 예를 들어 물, 에탄올 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들의 혼합된 용매를 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용되는 "약제-함유 입자"와 관련하여, 상기 약제는 수용성 중합체로 완전히 코팅되지 않고, 약제의 일부가 상기 입자의 표면에 존재할 수도 있다.
약제-함유 입자는 통상 구강 속붕해성 정제 100 중량%당 5~37 중량%, 바람직하기는 10~30 중량%, 좀 더 바람직하기는 10~25 중량%, 훨씬 더 바람직하기는 10~20 중량%, 그리고 가장 바람직하기는 10~15 중량%로 함유된다. 더욱이, 정제로의 제형 전에 약제-함유 입자의 평균 입자 크기는 통상 500㎛ 이하이고, 예를 들면 50~500㎛이고, 바람직하기는 50~400㎛이고, 더 바람직하기는 100~300㎛이고, 훨씬 더 바람직하기는 100~200㎛이고, 가장 바람직하기는 100~150㎛이다.
(2) 분무-건조된 입자
(d) 만니톨 , 또는 만니톨과 자일리톨
만니톨, 또는 만니톨과 자일리톨은 통상 분무-건조된 입자의 총 중량 100 중량%당 65~95 중량%의 양으로 함유된다. 만니톨 단독의 양 또는 만니톨과 자일리톨의 총량은 분무-건조된 입자의 총 중량 100 중량%당 바람직하기는 70~90 중량%이고, 더 바람직하기는 70~85 중량%이고, 훨씬 더 바람직하기는 75~85 중량%이다. 분무-건조된 입자에 자일리톨이 사용될 때, 자일리톨은 통상 분무-건조된 입자의 총 중량 100 중량%당 0.01~5 중량%, 바람직하기는 2~5 중량%, 더 바람직하기는 2~4 중량%, 그리고 훨씬 더 바람직하기는 2~3 중량%로 함유된다.
(e) 카르복시메틸셀룰로오스
본 발명에 사용되는 카르복시메틸셀룰로오스(임의로 본 명세서에서 "카르멜로오스"로 지칭)는 통상 1~20 중량%, 바람직하기는 3~15 중량%, 더 바람직하기는 3~12 중량%, 훨씬 더 바람직하기는 5~12 중량%, 그리고 가장 바람직하기는 5~10 중량%의 양으로 함유된다.
(f) 붕해제
본 발명에 사용되는 붕해제는 예를 들어 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 카르멜로오스 칼슘, 히드록시프로필 전분, 쌀 전분 및 카르멜로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들의 혼합물인데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 붕해제는 바람직하기는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 카르멜로오스 칼슘, 히드록시프로필 전분 및/또는 쌀 전분이고; 가장 바람직하기는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 본 발명에 사용되는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스는 히드록시프로필 기가 5~16 중량%의 양으로 함유된 히드록시프로필 셀룰로오스를 뜻한다. 붕해제는 통상 분무-건조된 입자의 총 중량 100 중량%당 1~20 중량%, 바람직하기는 3~15 중량%, 더 바람직하기는 3~12 중량%, 훨씬 더 바람직하기는 5~12 중량%, 그리고 가장 바람직하기는 5~10 중량%의 양으로 함유된다.
(g) 무기 화합물
본 발명의 분무-건조된 입자는 추가로 무기 화합물을 포함할 수 있다. 붕해 시간은 무기 화합물을 분무-건조된 입자에 혼합함으로써 추가로 단축될 수 있다. 본 발명에 사용되는 무기 화합물은 예를 들어 메타규산알루민산 마그네슘, 규산알루민산 마그네슘, 무수 규산, 경질 무수 규산, 규산칼슘 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들의 혼합물인데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 화합물은 메타규산알루민산 마그네슘 및/또는 규산칼슘이다. 무기 화합물은 통상 분무-건조된 입자의 총 중량 100 중량%당 0.01~15 중량%, 바람직하기는 3~12 중량%, 더 바람직하기는 3~10 중량%, 훨씬 더 바람직하기는 4~8 중량%, 그리고 가장 바람직하기는 4~5 중량%의 양으로 존재한다.
분무-건조된 입자는 상기 성분 (d)~(f)를 포함하고 임의로 상기 성분 (g)를 포함하는데, 여기서 상기 성분 모두 분산용 용매에서 분산되고 그러고 나서 분무-건조된다. 구체적으로, 상기 성분 (d)~(f) 및 선택적 성분 (g)는 분산용 용매에 동시에 첨가되거나 또는 따로따로 첨가되어, 혼합되고 그러고 나서 분무-건조된다. 분무-건조된 입자는 예를 들어 용매에 성분들을 분해 또는 분산하여 수용액 또는 수용성 분산액(dispersion)을 얻고 그러고 나서 상기 용액 또는 분산액을 분무-건조하여 제조된다.
본 발명에 사용되는 분산용 용매는 상기 용매가 상기 조성물의 특성에 영향을 미치지 않고 안정성 및 안전성의 관점에서 약제학적 약물 또는 식품으로의 사용에 허용될 수 있는 한, 어떤 용매라도 될 수 있다; 그리고 그와 같은 용매는 예를 들어 물, 에탄올 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들의 혼합된 용매를 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 분무-건조의 조건이 특정 방식에 제한되지 않으나, 분무-건조 절차에서 회전 원자화기(rotary atomizer) 또는 노즐 원자화기를 사용하는 것이 바람직하다. 분무-건조 온도와 관련하여, 유입 온도는 바람직하기는 약 120~220℃이고, 그리고 배출 온도는 바람직하기는 약 80~130℃이다. 분산액은, 입자가 수용성 분산액에 균일하게 분산되는 한, 잘 알려진 방법(예를 들어 전형적인 교반법, 콜로이드밀(colloid mill), 가압 균일화기 및 초음파처리(ultrasonication)) 또는 기타 방법들에 의해 제조될 수 있다. 분산액에 함유된 분무-건조된 입자의 양은, 분산액의 점도가 분무-건조되기에 적합하다면, 일정량에 제한되지 않고, 그것의 양은 통상 5~50 중량%이고 바람직하기는 10~45 중량%이다.
분무-건조된 입자는 통상 구강 속붕해성 정제의 총 중량 100 중량%당 15~90 중량%, 바람직하기는 30~85 중량%, 더 바람직하기는 40~85 중량%, 훨씬 더 바람직하기는 40~80 중량%, 그리고 가장 바람직하기는 60~80 중량%의 양으로 함유된다. 약제-함유 입자의 함량이 높을 때, 분무-건조된 입자의 함량은 임의로 감소될 수 있다. 정제로의 제형에 앞서 분무-건조된 입자의 평균 입자 크기는 통상 400㎛ 이하로, 예를 들면 1~400㎛이고 바람직하기는 5~300㎛이다.
(3) 기타 제제 첨가제
상기 (1) 및 (2)의 입자들은 본 발명의 구강 속붕해성 정제의 필수 성분들이지만, 정제는 일반적으로 그것에 기타 제제 첨가제를 첨가하여 제형된다. 제제 첨가제는 임의로:
(a) (1) 또는 (2)의 입자들에 첨가되거나;
(b) (1) 및 (2)의 입자들 밖에서 첨가제로서 사용되거나; 또는
(c) (a) 및 (b) 둘 다의 방식으로 첨가된다.
본 발명에 사용될 수 있는 "기타 제제 첨가제"는, 첨가제(들)이 혼합될 때 약제의 안정성 또는 제형에 어떤 문제도 발생하지 않는 한, 모든 첨가제(들)을 포함한다. 기타 제제 첨가제(들)은 예를 들어 윤활제, 교정약, 결합제, 부형제, 안정화제, 계면활성제, 유동화제, 착색제 및 풍미제로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들이지만, 여기에 제한되지 않는다. "기타 제제 첨가제"는 0.01~25 중량%, 바람직하기는 0.1~25 중량%, 더 바람직하기는 0.1~10 중량%, 그리고 훨씬 더 바람직하기는 0.1~1 중량%의 양으로 함유된다.
윤활제
본 발명에 사용되는 윤활제는 정제 내부에서 혼합될 수 있다. 윤활제는 예를 들어 스테아린산, 금속의 스테아린산염, 수크로오스 지방산 에스테르, 활석, 경화된 오일 및 매크로골로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물 또는 둘 이상의 화합물들인데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 금속의 스테아린산염은 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 및 모노스테아린산 알루미늄을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 상기 윤활제들 중에서, 스테아린산 마그네슘이 바람직하다. 정제로 제형되기 전의 윤활제의 평균 입자 크기는 0.5~50㎛이고, 바람직하기는 1~30㎛이고, 더 바람직하기는 1~10㎛이다. 제제 중의 스테아린산 또는 금속의 스테아린산염은 통상 0.01~2.0 중량%, 바람직하기는 0.1~1.0 중량%, 더 바람직하기는 0.1~0.8 중량%, 그리고 더 바람직하기는 0.2~0.5 중량%의 양으로 함유된다.
교정약
교정약은 본 발명에서 혼합될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 사용되는 교정약은 예를 들어 네오탐, 타우마틴, 아스파탐, 스테비아, 사카린나트륨 및 글루탐산나트륨을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 상기 교정약은 단독으로 사용될 수도 있고, 또는 둘 이상이 조합하여 사용될 수 있다.
결합제
구체적으로, 본 발명에 사용되는 결합제는 예를 들어 아카시아, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 젤라틴, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스 나트륨, 덱스트린 및 포비돈을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다. 결합제의 함량은, 정제가 경도를 유지하고 구강에서 아무 문제 없이 붕해되는 한, 일정량에 제한되지 않는다.
부형제
구체적으로, 본 발명에 사용되는 부형제는 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 전분, 미세결정질 셀룰로오스(예를 들면 Ceolus KG-802), 에리스리톨, 트레할로오스, 무수 이염기성 인산칼슘 및 황산칼슘을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다.
안정화제
구체적으로, 본 발명에 사용되는 안정화제는 예를 들어 에데트산 나트륨(disodium edetate) 및 토코페롤을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다.
계면활성제
구체적으로, 본 발명에 사용되는 계면활성제는 예를 들어 라우릴 황산 나트륨, 폴리소베이트 및 경화된 오일을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다.
유동화제
구체적으로, 본 발명에 사용되는 유동화제는 예를 들어 경질 무수 규산 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다.
착색제
구체적으로, 본 발명에 사용되는 착색제는 예를 들어 식용색소, 삼이산화철(iron sesquioxide) 및 카민을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다.
풍미제
구체적으로, 본 발명에 사용되는 풍미제는 예를 들어 다양한 과일향 풍미제(예를 들면 딸기향 풍미제), 요거트, 민트 및 멘톨을 포함하는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다.
구강 속붕해성 정제 및 그것의 제조방법
본 발명의 구강 속붕해성 정제는 제형 분야에서 통상 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 예를 들어 약제-함유 입자, 분무-건조된 입자 및 상기 제제 첨가제를 균일하게 혼합하고, 그러고 나서 잘 알려진 방법으로 상기 혼합물을 제형함으로써 제조될 수 있다. 상기 혼합물은 경구 투여에 적합한 고체 제제(예를 들면, 정제, 과립제, 알약, 분말 및 미립자 제제)로 제형될 수 있다. 예를 들어, 정제는 약제-함유 입자, 분무-건조된 입자 및 제제 첨가제의 혼합물을 전형적인 정제 프레스기 또는 펀치와 다이(die)가 스테아린산 또는 금속의 스테아린산염으로 코팅된 정제 프레스기 위에서 압착함으로써 얻을 수 있다.
상기 공정에서 얻은 구강 속붕해성 정제는 구강에서 빨리 붕해되고 또한 적합한 경도를 나타낸다. 본 발명의 구강 속붕해성 정제의 붕해 시간은 하기의 구강 붕해 정제 시험기(ODT-101, Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조)에서 측정되고, 그것은 통상 약 60초 이하이고, 바람직하기는 40초 이하이다. 더 나아가, 하기 정제 경도 시험기(TH-203MP, Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조)에 측정된 경도는 통상 30~70N이고, 바람직하기는 40~60N이다. 정제를 25℃/75% RH에서 1일 동안 보관한 후, 그것의 경도는 통상 30~60N이고, 바람직하기는 35~55N이고, 여기서 경도는 정제 경도 시험기(TH-203MP, Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조)에서 일반적인 방법에 의해 측정되었다.
실시예
이후로, 본 발명은 더 상세히 묘사되는데, 그러나 여기에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 구연산모사프리드 이수화물은 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.에서 공급한 (±) 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르폴리닐]메틸]-벤즈아미드 시트레이트 이수화물이었다(평균 입자 크기: 약 5㎛). 본 발명에 사용된 메틸셀룰로오스는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 제공한 Metolose SM-25였다[점도: 25.3 mm2/S(일본 약전에 따라 2% 수용액의 점도를 20℃에서 측정함)]. 본 발명에 사용한 만니톨은 Roquette Corporate에서 제공한 D-만니톨인 만니톨 60이었다(평균 입자 크기: 60㎛).
본 발명에 사용한 풀루란은 Hayashibara Shoji, Inc.에서 공급한 풀루란 PI-20이고, 본 발명에 사용한 폴리비닐 알코올(PVA)은 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 공급한 Shin-Etsu Poval이었다. 본 발명에 사용한 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC)는 Nippon Soda Co., Ltd.에서 공급한 HPC-L이고; 본 발명에 사용한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 공급한 TC-5RW이고; 그리고 본 발명에 사용한 폴리비닐피롤리돈(PVP)은 ISP Corporation에서 공급한 포비돈 K-30이었다. 본 발명에 사용한 자일리톨은 Towa Chemical Industry Co., Ltd.에서 공급한 Xilite이고; 그리고 본 발명에 사용한 트레할로오스는 Asahi Kasei Corporation에서 공급한 트레할로오스-P였다. 본 발명에 사용한 에리스리톨은 Nikken Chemical Laboratory Co., Ltd.에서 공급한 미세화된 에리스리톨이고; 그리고 본 발명에 사용한 말티톨은 Towa Chemical Industry Co., Ltd.에서 공급한 Amalty였다. 본 발명에 사용한 락토오스는 DMV Corporation에서 공급한 200M 락토오스이고; 본 발명에 사용한 락티톨은 Towa Chemical Industry Co., Ltd.에서 공급한 Milhen이고; 그리고 본 발명에 사용한 수크로오스는 Nissin Sugar Manufacturing Co., Ltd.에서 공급한 고급 분말 설탕이었다.
본 발명에 사용한 옥수수 전분은 Nihon Shokuhin Kako Co., LTD.에서 공급한 옥수수 전분(XX16) W이고; 본 발명에 사용한 쌀 전분은 Shimada Chemical Co., Ltd.에서 공급한 Micropearl이고; 본 발명에 사용한 미세결정질 셀룰로오스 PH-101은 Asahi Kasei에서 공급한 Ceolus PH-101이고; 본 발명에 사용한 미세결정질 셀룰로오스 KG-802은 Asahi Kasei Corporation에서 공급한 Ceolus KG-802이고; 그리고 본 발명에 사용한 무수 이염기성 인산칼슘은 Fuji Chemical Industry Co., Ltd.에서 공급한 Fujicalin이었다. 본 발명에 사용한 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 제공한 LH-21이고; 본 발명에 사용한 카르복시메틸셀룰로오스는 Gotoku Chemical Co., Ltd.에서 공급한 카르복시메틸셀룰로오스 NS-300이고; 본 발명에 사용한 규산칼슘은 Eisai Food & Chemical Co., Ltd.에서 공급한 Fluorite RE이고; 본 발명에 사용한 메타규산알루민산 마그네슘은 Fuji Chemical Industry Co., Ltd.에서 공급한 Neusilin URF2이고; 그리고 본 발명에 사용한 크로스포비돈은 BASF Takeda Vitamin에서 공급한 Kollidon CL이었다. 본 발명에 사용한 스테아린산 마그네슘은 Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.에서 공급한 식물성 스테아린산 마그네슘이었다.
참조예 1
(약제-함유 입자 1의 제조방법)
약제-함유 입자 1은 표 1에 나타낸 배합을 따라 제조하였고, 여기서 폴리비닐피롤리돈은 수용성 중합체로서 함유되었다. 특히, 고전단 믹서기(FM-VG-05, Powrex Corporation 제조)로 정제수 130g을 분무하면서 약제-함유 입자 1 중의 성분들의 혼합물을 과립화하였고, 그러고 나서 혼합물을 트레이 형태의 건조기에서 건조하였다. 생성된 입자를 32 메쉬(구멍: 500㎛)의 체로 걸러서 평균 입자 크기가 약 150㎛인 약제-함유 입자 1을 얻었다.
Figure pct00001
참조예 2
(분무-건조된 입자 1의 제조방법)
분무-건조된 입자 1을 표 2에 나타낸 배합에 따라 제조하였다. 특히, 분무-건조된 입자 1의 성분들의 혼합물을 물 186g 중에 균일하게 분산하였고, 그러고 나서 상기 혼합물을 분무-건조기(L-8, Ohkawara Kakohki Co., Ltd. 제조)로 배출 온도 80℃에서 분무-건조하여 유동성이 좋은 백색 구형의 분무-건조된 입자 1을 얻었다.
Figure pct00002
실시예 1
(구강 속붕해성 정제의 제조방법)
참조예 1에서 얻은 약제-함유 입자 1과 참조예 2에서 얻은 분무-건조된 입자 1 그리고 스테아린산 마그네슘을 혼합하였고, 여기서 각각의 중량/함량은 표 3에 나타낸 배합에 따라 결정하였고, 그러고 나서 상기 혼합물을 정제화 압력 2.0MPa에서 압착하여 정제를 얻었다(정제당 중량: 240mg, 직경: 8.5mm).
Figure pct00003
실시예 2~6
하기 표 4와 5의 배합에 따라, 실시예 1과 동일한 방식으로 성분들을 혼합하여 구강 속붕해성 정제를 제조하였다(정제당 중량: 240mg).
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예 7~26
하기 표 6~15의 배합에 따라, 약제-함유 입자의 성분들을 참조예 1과 동일한 방식으로 혼합하여 평균 입자 크기가 150~250㎛인 약제-함유 입자를 제조하고; 그러고 나서 약제-함유 입자, 참조예 2에서 얻은 분무-건조된 입자 1 및 기타 성분들을 실시예 1과 동일한 방식으로 혼합하고 압착하여 각각의 구강 속붕해성 정제를 제조하였다(정제당 중량: 240mg). 표 6~15의 윗부분은 약제-함유 입자의 배합을 나타내고, 그들의 아랫부분은 구강 속붕해성 정제의 배합을 나타낸다. 배합(중량)이라고 이름 붙은 표들은 각 성분의 중량을 나타내고, 소계는 약제-함유 입자의 총량을 나타낸다. 배합(함량)이라고 이름 붙은 표에서 윗부분은 약제-함유 입자 전체를 의미하는 100 중량%당(즉, 소계가 100중량%) 각 성분의 함량을 나타내고, 아랫부분은 구강 속붕해성 정제 전체에 해당하는 100 중량%당 각 성분의 함량을 나타낸다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
참조예 3
(약제-함유 입자 2의 제조방법)
약제-함유 입자 2는 표 16에 나타난 배합에 따라 제조하였고, 여기서 메틸셀룰로오스는 수용성 중합체로서 함유되었다. 특히, 약제-함유 입자 2 중의 성분들을 참조예 1과 같은 방식으로 혼합하여 입자를 얻고, 그러고 나서 상기 입자를 32 메쉬(구멍: 500㎛)의 체로 걸러서 평균 입자 크기가 약 150~250㎛인 약제-함유 입자 2를 얻었다.
Figure pct00016
실시예 27 및 비교예 1
하기 표 17 및 18의 배합에 따라, 분무-건조된 입자 중의 성분들을 참조예 2와 동일한 방식으로 혼합하여 분무-건조된 입자를 얻었고, 그러고 나서 분무-건조된 입자를 실시예 1과 동일한 방식으로 다른 성분들과 혼합하여 각각의 구강 속붕해성 정제를 제조하였다(정제당 중량: 240mg). 표 17은 각 성분의 중량을 나타내고, 소계는 분무-건조된 입자의 총 중량을 나타낸다. 분무-건조된 입자와 관련하여, 표 18은 분무-건조된 입자 전체에 해당하는 100 중량%당(즉, 소계는 100 중량%) 각 성분의 함량을 나타낸다. 구강 속붕해성 정제와 관련하여, 표 18은 구강 속붕해성 정제 전체에 해당하는 100 중량%당 각 성분의 함량을 나타낸다.
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 28~43
하기 표 19~26의 배합에 따라, 분무-건조된 입자의 성분들을 참조예 2와 동일한 방식으로 혼합하여 분무-건조된 입자를 제조하고, 그러고 나서 분무-건조된 입자를 실시예 1과 같은 방식으로 다른 성분들과 혼합하여 각 구강 속붕해성 정제(정제당 중량: 240mg)를 제조하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
시험예 1
실시예들과 비교예에서 제조한 정제들의 특성들을 평가하여 표 27 및 28에 나타낸 결과들을 얻었다.
특히, 붕해 시간은 시중에서 구입가능한 구강 붕해성 정제 시험기(Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조)의 표준 조건 하에서 측정하였다. 또한, 정제의 경도는 정제를 제조한 직후에 그리고 또한 정제를 가습화한 후에 측정하였다.
그 결과는 하기 표에 나타내었다. 각 실시예에서 얻은 구강 속붕해성 정제는 경도가 적합하고(즉, 30N 이상) 구강에서 붕해 특성이 충분하였다(즉, 붕해 시간은 40초 이하). 게다가, 비교예의 경우(즉, 분무-건조된 입자에 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 정제), 경도 유지율은 49%였고; 한편 실시예들의 경우(즉, 본 발명의 구강 속붕해성 정제들), 경도 유지율은 적어도 60% 이상이고, 그리고 사실은 70%이상이고 그리고 많은 경우 80% 이상이었다. 따라서, 경도 유지율은 비교예의 정제에서보다 실시예들의 정제에서 유의미하게 더 높았다.
Figure pct00027
Figure pct00028
*1: 정제로 압축할 때 펀치에 가해지는 압력을 정제 프레스기(RIKEN 제조, Oil Hydraulic Press)에 달린 압력 게이지를 사용하여 기록하였다.
*2: 상기 중량(직경: 15mm, 중량: 15g)이 메쉬 시트에 도달하는 시간(즉, 정제가 중량당 붕해되는 시간)을 구강 붕해 정제 시험기(Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조, ODT-101)에서 측정하였다.
*3: 경도를 정제 경도 시험기(TH-203MP, Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조)에서 측정하였다.
*4: 1일 보관(25℃/75% RH) 후 정제의 경도를 정제 경도 시험기(Toyama Sangyo Co., Ltd. 제조, TH-203MP)에서 측정하였다.
*5: 경도 유지율을 하기와 같이 계산하였다:
가습화 후 경도/경도 X 100(%)
불쾌한 맛의 약제와 관련하여, 본 발명은 하기의 특성들을 갖는 약제를 포함하는 정제를 제공할 수 있다:
상기 정제(특히, 가습 조건에 영향을 받을 때 그것의 경도를 유지할 수 있는 정제)가 정제의 제형에서부터 투여에 이르는 기간에 어떤 어려움 없이 취급될 수 있을 만한 적당한 경도,
작은 크기,
불쾌한 맛이 전혀 없음,
투여 후 입안에서 기분 좋은 느낌, 및
구강에서 뛰어난 붕해성 및 소화관에서의 뛰어난 용출성; 그리고
그것의 벌크 생산 공정.

Claims (14)

  1. 하기 입자 (1)과 (2)를 포함하는 구강 속붕해성 정제:
    (1) 하기 성분 (a)~(c)를 포함하는 약제-함유 입자:
    (a) 약제
    (b) 수용성 중합체, 및
    (c) 당 또는 당 알코올
    여기서 상기 성분 모두 과립화되고 그러고 나서 미세입자화(particulated)된 것이고, 그리고
    (2) 하기 성분 (d)~(f)를 포함하는 분무-건조된 입자:
    (d) 만니톨, 또는 만니톨과 자일리톨
    (e) 카르복시메틸셀룰로오스, 및
    (f) 붕해제
    여기서 상기 성분 모두 분산용 용매 중에 분산되고 그러고 나서 분무-건조된 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 수용성 중합체(b)는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
  3. 제2항에 있어서, 수용성 중합체(b)는 메틸셀룰로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 당 또는 당 알코올(c)은 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 에리스리톨, 트레할로오스, 수크로오스, 말티톨 및 락티톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
  5. 제4항에 있어서, 당 또는 당 알코올(c)은 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 에리스리톨 및 락티톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제(f)는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 카르멜로오스 칼슘, 히드록시프로필 전분 및 쌀 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
  7. 제6항에 있어서, 붕해제(f)는 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 구강 속붕해성 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 분무-건조된 입자(2)는 추가로 성분(g)를 포함하는 것인 구강 속붕해성 정제:
    (g) 무기 화합물
    그리고 성분 (d)~(g) 모두 분산용 용매에 분산되고 그러고 나서 분무-건조된 것이다.
  9. 제8항에 있어서, 무기 화합물(g)은 메타규산알루민산 마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 규산알루민산 마그네슘(magnesium aluminosilicate), 무수 규산, 경질 무수 규산, 규산칼슘 및 이염기성 인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물인 것인 구강 속붕해성 정제.
  10. 제1항에 있어서, 약제-함유 입자(1)의 총 중량 100 중량%당:
    (a) 약제의 함량이 1~30 중량%이고,
    (b) 수용성 중합체의 함량이 3~45 중량%이고, 그리고
    (c) 당 또는 당 알코올의 함량이 40~90 중량%인 것인
    구강 속붕해성 정제.
  11. 제1항에 있어서, 분무-건조된 입자(2)의 총 중량 100 중량%당:
    (d) 만니톨, 또는 만니톨과 자일리톨의 함량이 65~95 중량%이고,
    (e) 카르복시메틸셀룰로오스의 함량이 1~20 중량%이고, 그리고
    (f) 붕해제의 함량이 1~20 중량%인 것인
    구강 속붕해성 정제.
  12. 제11항에 있어서, 분무-건조된 입자(2)는 분무-건조된 입자(2)의 총 중량 100 중량%당:
    (g) 0.01~15 중량%의 무기 화합물을 추가로 포함하는 것인
    구강 속붕해성 정제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제(a)는 4-아미노-5-클로로-2-에톡시-N-[[4-(4-플루오로벤질)-2-모르포리닐]-메틸]벤즈아미드인 것인 구강 속붕해성 정제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 속붕해성 정제의 총 중량 100 중량%당:
    약제-함유 입자(1)의 함량이 5~37 중량%이고, 그리고
    분무-건조된 입자(2)의 함량이 15~90 중량%인 것인
    구강 속붕해성 정제.
KR1020127005982A 2009-08-11 2010-08-11 2종 이상의 입자들을 함유하는 구강 속붕해성 정제 KR20120046766A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009186643 2009-08-11
JPJP-P-2009-186643 2009-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120046766A true KR20120046766A (ko) 2012-05-10

Family

ID=43586218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127005982A KR20120046766A (ko) 2009-08-11 2010-08-11 2종 이상의 입자들을 함유하는 구강 속붕해성 정제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8591955B2 (ko)
EP (1) EP2465495A4 (ko)
JP (1) JP4920798B2 (ko)
KR (1) KR20120046766A (ko)
CN (1) CN102548542B (ko)
HK (1) HK1169811A1 (ko)
WO (1) WO2011019043A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130141391A (ko) * 2012-06-15 2013-12-26 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 복합 조립물의 제조 방법 및 속방성 제제

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011037767A (ja) * 2009-08-11 2011-02-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 薬物および噴霧乾燥粒子を含有する口腔内速崩壊錠
JP2012201597A (ja) * 2011-03-23 2012-10-22 Nihon Generic Co Ltd モサプリドを含有する固形製剤
JP6208931B2 (ja) * 2011-09-07 2017-10-04 三菱商事フードテック株式会社 硬度を高めた口腔内崩壊錠およびその製造方法
WO2013115171A1 (ja) * 2012-02-03 2013-08-08 旭化成ケミカルズ株式会社 苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠
JP6211044B2 (ja) * 2012-08-20 2017-10-11 大日本住友製薬株式会社 薬物含有中空粒子
JP5841257B2 (ja) * 2012-08-20 2016-01-13 大日本住友製薬株式会社 薬物含有中空粒子
WO2014030204A1 (ja) 2012-08-20 2014-02-27 大日本住友製薬株式会社 薬物含有中空粒子
EP2898899B1 (en) * 2012-09-20 2019-09-11 Daicel Corporation Disintegrating particle composition containing acid-type carboxymethylcellulose and crystalline cellulose, and orally disintegrating tablet containing said composition
JP6273302B2 (ja) * 2013-03-15 2018-01-31 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド １日１回の投与で薬理学的臨床効果を提供するモサプリド徐放性製剤
JP6117591B2 (ja) * 2013-03-29 2017-04-19 小林製薬株式会社 モサプリドと制酸剤とを含有する医薬組成物
WO2015045604A1 (ja) * 2013-09-30 2015-04-02 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠
US20150141517A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Granulated composite, rapid release tablet and method for producing same
US10828257B2 (en) 2014-04-21 2020-11-10 Daicel Corporation Disintegrating particle composition including microfibrous cellulose
CN104173296B (zh) * 2014-09-16 2017-08-18 曹炜 一种制备复合颗粒的方法及快速释放片剂
JP5941592B1 (ja) * 2015-12-24 2016-06-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フィルムコーティングを施した着色固形製剤
WO2020209350A1 (ja) * 2019-04-12 2020-10-15 田辺三菱製薬株式会社 糖尿病治療用口腔内速崩壊錠
CN113368066B (zh) * 2020-03-10 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种淫羊藿苷元片剂及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4870074A (en) 1986-04-30 1989-09-26 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, for enhancing gastrointestinal motility
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
EP1329217A4 (en) * 2000-10-06 2007-04-04 Takeda Pharmaceutical SOLID PREPARATIONS
JP3841804B2 (ja) 2003-10-15 2006-11-08 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用の組成物
CN100438914C (zh) * 2003-10-15 2008-12-03 富士化学工业株式会社 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物
ES2688193T3 (es) * 2003-10-15 2018-10-31 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Comprimido de disgregación rápida en la cavidad oral
PL1683524T3 (pl) * 2003-11-14 2011-06-30 Ea Pharma Co Ltd Stała dyspersja lub preparat farmaceutyczny stałej dyspersji pochodnej fenyloalaniny
US8153161B2 (en) 2003-12-09 2012-04-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Medicament-containing particle and a solid preparation containing the particle
JP5074190B2 (ja) 2005-09-02 2012-11-14 富士化学工業株式会社 口腔内速崩壊性錠剤
US7465864B2 (en) 2006-10-17 2008-12-16 Clarflupet, Llc Musical instrument training device with multiple mouthpieces
JP5409382B2 (ja) * 2007-11-21 2014-02-05 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠
JP4989733B2 (ja) * 2008-02-13 2012-08-01 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130141391A (ko) * 2012-06-15 2013-12-26 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 복합 조립물의 제조 방법 및 속방성 제제

Also Published As

Publication number Publication date
CN102548542A (zh) 2012-07-04
US20120135991A1 (en) 2012-05-31
EP2465495A1 (en) 2012-06-20
JP4920798B2 (ja) 2012-04-18
US8591955B2 (en) 2013-11-26
CN102548542B (zh) 2013-11-20
EP2465495A4 (en) 2013-01-23
JPWO2011019043A1 (ja) 2013-01-17
WO2011019043A1 (ja) 2011-02-17
HK1169811A1 (en) 2013-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8591955B2 (en) Orally rapidly disintegrating tablet that contains two or more types of particles
JP4551092B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
JP5074190B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
JP5996633B2 (ja) 酸型カルボキシメチルセルロースを含む崩壊性粒子組成物の製造方法、並びに、該組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤
JP4740740B2 (ja) 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
JPWO2007074856A1 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
JP2001058944A (ja) 速崩壊性固形製剤
EP2898899A1 (en) Disintegrating particle composition containing acid-type carboxymethylcellulose and crystalline cellulose, and orally disintegrating tablet containing said composition
JP2010053047A (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
US20110189274A1 (en) Stable Pharmaceutical Compositions Of Montelukast Or Its Salts Or Solvates Or Hydrates
JP5572321B2 (ja) 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠
JP4358117B2 (ja) 口腔内速崩壊錠
JP6479658B2 (ja) 超速崩壊錠剤及びその製造方法
JP2000016930A (ja) 口腔内速崩錠及びその製造方法
US8920839B2 (en) Dry-coated orally-disintegrating tablet
JP5978335B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JP6469234B2 (ja) 超速崩壊錠剤及びその製造方法
JP5275815B2 (ja) リスペリドンを含有する口腔内崩壊錠剤および苦味抑制製剤
JP6151413B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
JPWO2015046223A1 (ja) 二段階の湿式造粒工程で製造される崩壊性粒子組成物及び該組成物を含む口腔内崩壊錠剤
JP5714652B2 (ja) 溶出が良好なイルベサルタン含有医薬組成物および口腔内崩壊錠
WO2016080357A1 (ja) 口腔内崩壊錠の製造方法
TW201609193A (zh) 含有碳酸鹽之口腔內崩解錠劑用組成物及口腔內崩解錠劑
JP2022074102A (ja) リバーロキサバン含有固形製剤
WO2013125497A1 (ja) 口腔内崩壊錠の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application