KR101536786B1 - 알로그립틴 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제 - Google Patents

알로그립틴 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병 등을 위한 치료약으로서 유용하고, 보존 안정성이 우수한 화합물 (I) [화합물 (I)은 명세서에서 정의된 바와 같음] 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하는 고체 제제를 제공한다. 하기의 제 1 부분 및 제 2 부분을 가지는 고체 제제:
제 1 부분: 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 부분
제 2 부분: 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 부분.

Description

알로그립틴 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제 {SOLID PREPARATION COMPRISING ALOGLIPTIN AND METFORMIN HYDROCHLORIDE}
본 발명은 당뇨병 등을 위한 치료약으로서 유용한 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 (일반명: 알로그립틴; 이하 화합물 (I)로 지칭되기도 함), 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는, 보존 안정성이 우수한 고체 제제, 및 이의 제조 방법 그리고 화합물 (I)을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 또는 이의 염은 글루카곤-유사 펩티드 -1 (GLP-1)을 저하시키는 효소인 디펩티딜 펩티다아제 (DPP-IV), 인슐린 분비를 늘리는 호르몬의 저해제로서 기록되어 왔다 (WO2005/095381).
메트포르민 히드로클로라이드와 조합하여 본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 또는 이의 염의 투여에 대한 보고는 기록되어 있다 (WO2007/033266).
그러나, 보존 안정성이 우수한 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 제제는 보고되지 않았다.
DPP-IV 저해제인 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드는 당뇨병 등의 치료에 각각 유효하고, 유효 성분 (약물의 조합)으로서 둘다를 포함하는 제제의 조건은 매우 높은 임상적 유용성을 가진다. 따라서, 본 발명자는 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제의 개발을 시작하였다. 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드의 상용성 테스트에서, 문제는 발생하지 않았다. 놀랍게도, 그러나, 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제가 실제로 제조되어, 보존 안정성 테스트를 받는 경우, 화합물 (I)의 관련 물질 (화합물 (I)로부터 유래된 분해 산물)이 검출되었다. 다시 말해, 고체 제제 중 화합물 (I) 또는 이의 염의 보존 안정성의 감소는 확인되었다. 유효 성분으로서 제공되는 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 제제에 있어서, 따라서 제제에서 화합물 (I) 또는 이의 염의 보존 안정성의 감소를 방지하는 것이 필요하다.
본 발명자는 상기 언급된 과제를 해결하기 위한 시도로 집중적인 연구를 수행하였고, 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드 (서로 물리학적으로 분리됨)를 포함하는 고체 제제가 보존 안정성에 있어서 우수함을 밝혀내었고, 추가의 연구는 본 발명을 완성시켰다. 추가로, 이들은 본 발명의 고체 제제가 화합물 (I), 이의 염 및 메트포르민 히드로클로라이드의 우수한 용해 특성을 나타냄을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 제 1 부분 및 제 2 부분을 포함하는 고체 제제;
제 1 부분: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 부분
제 2 부분: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 부분;
[2] 첨가제를 추가로 포함하는, 상기 언급된 [1]의 고체 제제;
[3] 약 0.5 ~ 200 mg 의 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 약 0.1 ~ 약 2 g 의 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[4] 하나 이상의 부분에서 약 100 ㎛ 이상의 최단 직경을 가진 제 1 부분, 및 하나 이상의 부분에서 약 100 ㎛ 이상의 최단 직경을 가진 제 2 부분을 포함하는, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[5] 제 1 부분이 약 75 ㎛ 이상의 평균 입자 크기를 가지고, 제 2 부분이 약 75 ㎛ 이상의 평균 입자 크기를 가지는, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[6] 화합물 (I) 또는 이의 염이 화합물 (I)의 벤조에이트인, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[7] 정제인, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[8] 제 1 부분 및 제 2 부분이 과립 또는 정제인, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[9] 상기한 과립 또는 상기한 정제를 포함하는 캡슐인, 상기 언급된 [8]의 고체 제제;
[10] 제 1 부분에 함유된 화합물 (I) 또는 이의 염 및 제 2 부분에 함유된 메트포르민 히드로클로라이드의 중량비가 1:5 ~ 1:400 인, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[11] 첨가제가 셀룰로오스인, 상기 언급된 [2]의 고체 제제;
[12] 하기 제 1 과립 및 제 2 과립의 혼합물의 압축 성형에 의해 수득되는 고체 제제:
제 1 과립: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 과립
제 2 과립: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 과립;
[13] 제 1 과립의 총량에 대한 150 ㎛ 미만의 입자 크기를 가진 제 1 과립의 함량 비율이 약 20 wt% 이상이고,
제 1 과립의 총량에 대한 250 ㎛ 이상의 입자 크기를 가진 제 1 과립의 함량 비율이 약 50 wt% 이하이고,
제 2 과립의 총량에 대한 150 ㎛ 미만의 입자 크기를 가진 제 2 과립의 함량 비율이 약 20 wt% 이상이고,
제 2 과립의 총량에 대한 250 ㎛ 이상의 입자 크기를 가진 제 2 과립의 함량 비율이 약 50 wt% 이하인,
상기 언급된 [12]의 고체 제제 고체 제제;
[14] 제 1 과립에 함유된 화합물 (I) 또는 이의 염 및 제 2 과립에 함유된 메트포르민 히드로클로라이드의 중량비가 1:5 ~ 1:400 인, 상기 언급된 [12]의 고체 제제;
[15] 하기 코어(core) 및 층을 포함하는 고체 제제:
코어: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 코어
층: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 층.;
[16] 하기 코어 및 층을 포함하는 고체 제제:
코어: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 코어
층: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 층.;
[17] 상기 코어 및 상기 층 사이의 중간층을 추가로 포함하는, 상기 언급된 [15] 또는 [16]의 고체 제제;
[18] 상기한 층이 분무 코팅에 의해 형성되는, 상기 언급된 [15] 또는 [16]의 고체 제제;
[19] 상기한 층이 압축에 의해 형성되는, 상기 언급된 [15] 또는 [16]의 고체 제제;
[20] 하기 제 1 층 및 제 2 층을 포함하는 고체 제제:
제 1 층: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 층
제 2 층: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 층.;
[21] 상기한 제 1 층 및 상기한 제 2 층 사이의 중간층을 추가로 포함하는, 상기 언급된 [20]의 고체 제제;
[22] 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제로서, 온도 40℃; 습도 22%RH, 33%RH, 44%RH 또는 57%RH; 개방 상태에서 1 개월 보존 후 하기 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 하기 정의되는 관련 물질 RS1 ~ RS6 의 하기 정의되는 각 피크 면적 비를 0.5% 이하로 나타내는 고체 제제:
[고성능 액체 크로마토그래피 분석의 조건]
(1) 컬럼: Zorbax SB-CN, 5 ㎛, 내부 직경 4.6 mm × 25 cm (Agilent 제)
(2) 이동상:
이동상 A: 정제수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 1900/100/1 (부피비)
이동상 B: 정제수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 100/1900/1 (부피비)
(3) 용리 구배 프로그램:
0 분 ~ 30 분: 99/1 (이동상 A/이동상 B) → 75/25 (이동상 A/이동상 B)
30 분 ~ 50 분: 75/25 (이동상 A/이동상 B) → 10/90 (이동상 A/이동상 B)
50 분 ~ 51 분: 10/90 (이동상 A/이동상 B) → 99/1 (이동상 A/이동상 B)
51 분 ~ 60 분: 99/1 (이동상 A/이동상 B) (일정)
(4) 유속: 1 ml/분
(5) 검출기: UV 278 nm
(6) 샘플 온도: 약 3℃ ~ 약 10℃
(7) 컬럼 온도: 약 20℃ ~ 약 30℃
[관련 물질 RS1 ~ RS6]
관련 물질 RS1 ~ RS6 은 화합물 (I) 또는 이의 염으로부터 유래되고, 상기 언급한 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 화합물 (I)의 용리 시간이 1.00 인 경우, 상대적 용리 시간을 0.60±10%, 1.08±10%, 1.30±10%, 1.49±10%, 1.52±10% 및 1.62±10%로 각각 나타냄,
[피크 면적 비]
피크 면적 비는 상기 언급된 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의한 크로마토그래프에서, 100 으로서 화합물 (I)의 가정된 함량에서 피크 면적에 대한 각 피크 면적의 비를 나타냄;
[23] 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하는 고체 제제로서, 화합물 (I) 또는 이의 염이 메트포르민 히드로클로라이드로부터 물리적으로 분리되는 고체 제제;
[24] 당뇨병 또는 비만을 위한 예방약 또는 치료약인, 상기 언급된 [1] 내지 [23] 중 어느 하나의 고체 제제;
[25] 화합물 (I) 또는 이의 염, 메트포르민 히드로클로라이드 및 첨가제를 포함하는 고체 제제 중에서 화합물 (I) 또는 이의 염을 안정화하는 방법으로서, 첨가제에 의해 메트포르민 히드로클로라이드로부터 화합물 (I) 또는 이의 염을 물리적으로 분리하는 것을 포함하는 방법;
[26] 하기 제 1 과립, 제 2 과립 및 첨가제를 혼합하고, 그 혼합물을 압축 성형하는 단계를 포함하는, 고체 제제를 제조하는 방법:
제 1 과립: 화합물 (I) 또는 이의 염를 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 과립
제 2 과립: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 과립; 등.
본 발명의 고체 제제는 당뇨병 등을 위한 치료약으로서 유용하고, 화합물 (I), 이의 염 및 메트포르민 히드로클로라이드의 용해 특성 및 보존 안정성이 우수하다.
도 1 은 HPLC 크로마토그램이다.
도 2 는 제조예 11의 용해 비율을 나타내는 그래프이다.
(본 발명의 상세한 설명)
본 발명의 고체 제제는 하기에서 상세하게 설명된다.
본 발명의 고체 제제 중 제 1 및 제 2 부분은 각각 독립적인 조성물로서 존재할 수 있는 구성요소를 의미한다.
본 발명의 고체 제제에서, 화합물 (I) 및 이의 염은 각각 메트포르민 히드로클로라이드로부터 물리적으로 분리된다. 본 발명에서, "물리적으로 분리된"은 화합물 (I) 및 이의 염과, 메트포르민 히드로클로라이드의 접촉이 저해되고, 서로 간에 이들의 완전한 분리를 반드시 의미하는 것은 아니다.
다시 말해, 본 발명의 고체 제제는 하기 제 1 부분 및 제 2 부분을 함유한다:
제 1 부분: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 부분
제 2 부분: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 부분
(1) 제 1 부분
본 발명의 제 1 부분은 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 부분 (또는 약학적 조성물)이다.
"실질적으로 메트포르민 히드로클로라이드는 없는" 것은 메트포르민 히드로클로라이드의 함량이 본 발명 중 총 제 1 부분의 100 중량부에 대하여 0 ~ 3 중량부, 바람직하게 0 ~ 1 중량부인 것을 의미한다.
화합물 (I)의 염의 예는 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 무기산을 가진 염, 유기산을 가진 염, 염기성 또는 산성 아미노산을 가진 염 등을 포함한다.
무기산을 가진 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 가진 염을 포함한다.
유기산을 가진 염의 예는 벤조산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 가진 염을 포함한다.
염기성 아미노산을 가진 염의 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등을 가진 염을 포함하고, 산성 아미노산을 가진 염의 예는 아스파르트산, 글루탐산 등을 가진 염을 포함한다.
화합물 (I)의 염의 바람직한 예는 벤조산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 가진 염을 포함하고, 벤조산을 가진 염이 바람직하다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 바람직하게 화합물 (I)의 벤조에이트, 화합물 (I)의 트리플루오로아세테이트, 화합물 (I)의 p-톨루엔술포네이트 또는 화합물 (I)의 히드로클로라이드, 더욱 바람직하게 화합물 (I)의 벤조에이트 (본 명세서에서 화합물 (IA)로서 약어로 사용되기도 함)이다.
화합물 (I) 또는 이의 염의 함량은 화합물 (I) (즉, 유리 형태)로서, 본 발명 중 총 제 1 부분의 100 중량부에 대해 바람직하게 0.1 ~ 90 중량부, 더욱 바람직하게 0.5 ~ 80 중량부, 더 더욱 바람직하게 1 ~ 70 중량부, 특히 바람직하게 2 ~ 50 중량부이다.
상기 언급된 제 1 부분은 하기 언급되는 제 2 부분과 함께 고체 제제를 형성할 수 있는 한 어떤 모양 또는 크기도 가질 수 있고, 생물에 투여 (바람직하게 경구 투여)될 수 있다.
추가로, 제 1 부분은 임의 내부 구조를 가질 수 있고, 그 내부는 균일 또는 불균일할 수 있다. 제 1 부분의 형태는 예를 들어, 정제 부분, 또는 물리적으로 독립적인 과립 또는 정제일 수 있다.
보존 안정성을 고려하여, 본 발명의 고체 제제는 바람직하게 메트포르민 히드로클로라이드로부터 화합물 (I) 및 이의 염을 물리적으로 분리하기 위해 하나 이상의 부분에서, 약 100 ㎛ 이상의 최단 직경을 가지는 제 1 부분을 함유한다. 최단 직경의 상한은 특히 한정되지 않았지만, 경구 투여 형태에 있어서 일반적으로 약 2 mm 이하이다.
최단 직경은 최단 축 직경을 의미한다. 제 1 부분이 과립인 경우, 예를 들어, 이는 과립의 최단 축 직경을 의미한다. 짧은 축 직경은 현미경 등을 사용하여 측정될 수 있다. 현미경은 100 ㎛ 수준의 크기를 측정할 수 있기 위해 단지 필요하다.
제 1 부분의 최단 직경은 고체 제제에 함유된 제 1 부분의 최단 직경을 의미한다. 측정을 용이하게 하기 위해, 고체 제제의 구성 전 제 1 부분의 최단 직경일 수 있다.
보존 안정성을 위해, 본 발명의 고체 제제는 바람직하게 메트포르민 히드로클로라이드로부터 화합물 (I) 및 이의 염을 물리적으로 분리하기 위해 약 75 ㎛ 이상 (바람직하게 약 100 ㎛ 이상)의 평균 입자 크기를 가지는 제 1 부분을 함유한다. 제 1 부분의 평균 입자 크기의 상한은 특히 한정되지 않지만, 경구 투여 형태에 있어서, 일반적으로 약 1.5 mm 이하이다.
본 발명에서, 입자 크기는 체질 방법 (분말 - Theory and Application -, p. 475, 1979, Maruzen)에 의해 측정된다. 평균 입자 크기는 상응하는 체의 평균 구멍 및 입자의 중량 분포를 기준으로 하여 계산된다. 즉, 평균 및 각 중량의 생성물의 산술 평균에 의해 수득된다.
본원에서, 제 1 부분의 평균 입자 크기는 고체 제제에 함유되는 제 1 부분의 평균 입자 크기를 의미한다. 측정을 용이하게 하기 위해, 고체 제제의 구성 전 제 1 부분의 평균 입자 크기일 수 있다.
상기 언급된 제 1 부분은 약학 제조 분야에 있어서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제의 예는 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 향료, 활택제(glidant), 코팅 베이스(coating base), 코팅 첨가제 등을 포함한다. 특히 제시되지 않으면, 상기 첨가제는 약학적 제조 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용된다.
상기 언급된 제 1 부분은 본 발명의 고체 제제의 투여 형태에 따라 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
부형제의 바람직한 예는 당, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스 및 글루코오스; 당 알코올, 예컨대 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨 등; 녹말, 예컨대 옥수수녹말, 감자 녹말, 밀가루 녹말, 쌀 녹말, 부분 예비젤라틴화된(pregelatinized) 녹말, 예비젤라틴화된 녹말, 다공성 녹말 등; 셀룰로오스, 예컨대 결정질 셀룰로오스 (예를 들어, 미정질 셀룰로오스), 분말화된 셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스 등; 무수 인산칼슘, 침전된 탄산 칼슘, 규산 칼슘 등을 포함한다. 이 중에서, 만니톨, 결정질 셀룰로오스 등이 바람직하다.
사용되는 부형제의 양은 바람직하게 100 중량부의 상기 언급된 제 1 부분에 대해 1 ~ 95 중량부, 더욱 바람직하게 5 ~ 90 중량부이다.
붕괴제의 바람직한 예는 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 크로스카르멜로스 나트륨, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 녹말 등을 포함한다.
붕괴제가 사용되는 경우, 이의 사용량은 100 중량부의 상기 언급한 제 1 부분에 대해 바람직하게 0.1 ~ 30 중량부, 더욱 바람직하게 1 ~ 20 중량부, 더 더욱 바람직하게 2 ~ 10 중량부이다.
결합제의 바람직한 예는 결정질 셀룰로오스 (예를 들어, 결정질 셀룰로오스), 히드록시프로필셀룰로오스 [예를 들어, 등급: L, SL, SL-T, SSL (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.], 히드록시프로필메틸셀룰로오스 [예를 들어, Metolose TC-5 (등급: MW, E, EW, R, RW) (상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 등을 포함한다. 이 중에서, 결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 바람직하다.
결합제의 사용량은 바람직하게 100 중량부의 상기 언급된 제 1 부분에 대해 0.1 ~ 40 중량부, 더욱 바람직하게 0.5 ~ 30 중량부, 더 더욱 바람직하게 1 ~ 20 중량부이다.
윤활제의 바람직한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탤크, 지방산의 수크로오스 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
윤활제가 사용되는 경우, 이의 사용량은 100 중량부의 상기 언급된 제 1 부분에 대해 바람직하게 0.01 ~ 10 중량부, 더욱 바람직하게 0.05 ~ 5 중량부이다.
착색제의 바람직한 예는 식용 색소, 예컨대 식용 색소 황색 5 호, 식용 색소 적색 2 호, 식용 색소 청색 2 호 등, 식용 레이크(food lake) 색소, 산화 제 2철, 황색 산화 제 2철 등을 포함한다.
pH 조절제의 바람직한 예는 시트르산 또는 이의 염, 인산 또는 이의 염, 탄산 또는 이의 염, 타르타르산 또는 이의 염, 푸마르산 또는 이의 염, 아세트산 또는 이의 염, 아미노산 또는 이의 염 등을 포함한다.
계면활성제의 바람직한 예는 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등을 포함한다.
안정화제의 바람직한 예는 토코페롤, 테트라나트륨 에데테이트, 니코틴산 아미드, 시클로덱스트린 등을 포함한다.
산미료의 바람직한 예는 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
향료의 바람직한 예는 멘톨, 페퍼민트 유, 레몬 유, 바닐린 등을 포함한다.
활택제의 바람직한 예는 경질 무수 규산, 수화 이산화규소 등을 포함한다.
코팅 베이스의 바람직한 예는 당 코팅 베이스, 수성 필름 코팅 베이스, 장의(enteric) 필름 코팅 베이스, 서방성(sustained-release) 필름 코팅 베이스 등을 포함한다.
당 코팅 베이스로서, 수크로오스가 사용된다. 또한, 탤크, 침전된 탄산 칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카나우바 왁스 등으로부터 선택된 하나 이상의 종류는 조합하여 사용될 수 있다.
수성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스 [예를 들어, 등급: L, SL, SL-T, SSL (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.], 히드록시프로필메틸셀룰로오스 [예를 들어, MetoloseTC-5 (등급: MW, E, EW, R, RW) (상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]], 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등; 다당류, 예컨대 풀루란 등; 등을 포함한다.
장의 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴산 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등; 자연 발생 물질, 예컨대 셸락 등; 등을 포함한다.
서방성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 에틸셀룰로오스 등; 아크릴산 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트·메타크릴산 메틸 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등; 등을 포함한다.
코팅 첨가제의 바람직한 예는 광차폐제(light shielding agent) 및/또는 착색제, 예컨대 이산화티탄, 탤크, 산화 제 2철, 황색 산화 제 2철 등; 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 [예를 들어, macrogol 6000 (상품명)], 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 폴리소르베이트 등; 유기산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산 등; 당 및 당 알코올, 예컨대 락토오스, 만니톨 등; 등을 포함한다.
상기 언급된 첨가제는 적절한 비율에서 2개 이상의 종류의 혼합물일 수 있다.
상기 언급된 제 1 부분은 바람직하게 화합물 (I) 또는 이의 염 (바람직하게 화합물 (I)의 벤조에이트)을 함유하는 부분; 부형제 (바람직하게 만니톨, 및 셀룰로오스 (더욱 바람직하게 결정질 셀룰로오스)); 및 결합제 (바람직하게 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈)이다.
(2) 제 2 부분
본 발명의 제 2 부분은 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 부분(약학적 조성물)이다.
"화합물 (I) 또는 이의 염이 실질적으로 없는" 것은 화합물 (I) 또는 이의 염의 함량이 본 발명 중 총 제 2 부분 100 중량부에 대해 0 ~ 1 중량부, 바람직하게 0 ~ 0.5 중량부, 더욱 바람직하게 0 ~ 0.1 중량부인 것을 의미한다.
메트포르민 히드로클로라이드의 함량은 100 중량부의 상기 언급된 제 2 부분에 대해 바람직하게 10 ~ 99 중량부, 더욱 바람직하게 20 ~ 98 중량부, 더 더욱 바람직하게 30 ~ 95 중량부이다.
상기 언급된 제 2 부분은 고체 제제를 상기한 제 1 부분과 함께 형성할 수 있는 한 임의 모양 또는 크기를 가질 수 있고, 생물에 투여(바람직하게 경구 투여)될 수 있다. 제 2 부분의 형태는 예를 들어, 정제 부분, 또는 물리적으로 독립적인 과립 또는 정제일 수 있다.
추가로, 제 2 부분은 임의 내부 구조를 가질 수 있고, 그 내부는 균일 또는 불균일할 수 있다.
보존 안정성을 고려하여, 본 발명의 고체 제제는 바람직하게 메트포르민 히드로클로라이드로부터 화합물 (I) 및 이의 염을 물리적으로 분리하기 위해 하나 이상의 부분에서, 약 100 ㎛ 이상의 최단 직경을 가지는 제 2 부분을 함유한다. 최단 직경의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 경구 투여 형태에서는 일반적으로 약 2 mm 이하이다.
최단 직경은 최단 축 직경을 의미한다. 제 2 부분이 과립인 경우, 예를 들어, 과립의 최단 축 직경을 의미한다. 짧은 축 직경은 현미경 등을 사용하여 측정될 수 있다. 현미경은 100 ㎛ 수준의 크기를 측정할 수 있기 위해서만 필요하다.
제 2 부분의 최단 직경은 고체 제제에 함유된 제 2 부분의 최단 직경을 의미한다. 측정을 용이하게 하기 위해, 고체 제제의 구성 전 제 2 부분의 최단 직경일 수 있다.
보존 안정성을 위해, 본 발명의 고체 제제는 바람직하게 메트포르민 히드로클로라이드로부터 화합물 (I) 및 이의 염을 물리적으로 분리하기 위해 약 75 ㎛ 이상 (바람직하게 약 100 ㎛ 이상)의 평균 입자 크기를 가지는 제 2 부분을 함유한다. 제 2 부분의 평균 입자 크기의 상한은 특별이 한정되지 않지만, 경구 투여 형태에서는 일반적으로 약 1.5 mm 이하이다.
제 2 부분의 입자 크기 및 평균 입자 크기의 계산은 제 1 부분에서 정의된 바와 같다.
본원에서, 제 2 부분의 평균 입자 크기는 고체 제제에 함유된 제 2 부분의 평균 입자 크기를 의미한다. 측정을 용이하게 하기 위해, 이는 고체 제제의 구성 전 제 2 부분의 평균 입자 크기일 수 있다.
상기 언급된 제 2 부분은 약학 제조 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있고, 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 첨가제로서, 상기 언급된 제 1 부분에 대해 언급된 것은 사용될 수 있다. 특히 제시되지 않으면, 상기 첨가제는 약학 제조 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용된다.
상기 언급된 제 2 부분은 본 발명의 고체 제제의 투여 형태에 따라 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 2 부분에 대해 첨가제로서 사용되는 부형제의 양은 100 중량부의 상기 언급된 제 2 부분에 대해 바람직하게 1 ~ 90 중량부, 더욱 바람직하게 3 ~ 80 중량부, 더 더욱 바람직하게 5 ~ 70 중량부이다.
붕괴제가 제 2 부분에 대한 첨가제로서 사용되는 경우, 이의 사용량은 100 중량부의 상기 언급된 제 2 부분에 대해 바람직하게 0.1 ~ 30 중량부, 더욱 바람직하게 1 ~ 20 중량부, 더 더욱 바람직하게 2 ~ 10 중량부이다.
제 2 부분에 대한 첨가제로서 사용되는 결합제의 양은 100 중량부의 상기 언급된 제 2 부분에 대해 바람직하게 0.1 ~ 30 중량부, 더욱 바람직하게 0.5 ~ 20 중량부, 더 더욱 바람직하게 1 ~ 10 중량부이다.
윤활제가 제 2 부분에 대한 첨가제로서 사용되는 경우, 이의 사용량은 100 중량부의 상기 언급된 제 2 부분에 대해 바람직하게 0.01 ~ 10 중량부, 더욱 바람직하게 0.05 ~ 5 중량부이다.
제 2 부분에서 사용되는 다른 첨가제의 양은 약학적 제조 분야에서 통상적으로 사용되는 양이다.
상기 언급된 제 2 부분은 바람직하게 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하는 부분; 부형제 (바람직하게 셀룰로오스 (더욱 바람직하게 결정질 셀룰로오스)); 및 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈)이다.
본 발명의 고체 제제 중 제 1 부분 및 제 2 부분의 함량 중량비 (제 2 부분/제 1 부분)는 바람직하게 0.01 ~ 100, 더욱 바람직하게 0.5 ~ 80, 더 더욱 바람직하게 2 ~ 40 이다.
본 발명의 고체 제제에서 제 1 부분에 함유된 화합물 (I) 또는 이의 염 및 제 2 부분에 함유된 메트포르민 히드로클로라이드의 함량 중량비 (화합물 (I) 또는 염:메트포르민 히드로클로라이드)는 바람직하게 1:5 ~ 1:400, 더욱 바람직하게 1:15 ~ 1:300, 더 더욱 바람직하게 1:25 ~ 1:200 이다.
화합물 (I) 및 메트포르민은 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 비-용매화물 (예를 들어, 비-수화물)일 수 있다.
추가로, 화합물 (I)은 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I)로 라벨링될 수 있다.
또한, 이는 1H 를 2H(D)로 전환시키는 중수소 전환제일 수 있다.
제 1 부분 및 제 2 부분은 이의 형태 또는 본 발명의 고체 제제의 투여 형태에 따라 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 본 발명의 고체 제제는 제 1 부분과 제 2 부분 사이의 비활성 중간층을 가질 수 있다. 중간층은 예를 들어, 상기 언급된 코팅 베이스 및 코팅 첨가제를 함유한다. 중간층은 바람직하게 수용성 필름 코팅 베이스 (바람직하게 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 광차폐제 및/또는 착색제 (바람직하게 탤크)를 함유한다.
본 발명의 고체 제제가 중간층을 가지는 경우, 중간층은 100 중량부의 제 1 부분에 대해 바람직하게 0.1 ~ 500 중량부, 더욱 바람직하게 1 ~ 100 중량부, 더 더욱 바람직하게 10 ~ 50 중량부의 비율에서 형성된다.
본 발명의 고체 제제가 상기 중간층을 가지는 경우, 유효 성분의 상호작용에 의해 야기된 악영향 (감소된 저장 또는 화학적 안정성, 예컨대 유효 성분의 시간에 따른 분해, 감소된 활성 등, 감소된 용해 안정성, 예컨대 유효 성분 용해 패턴 등의 시간에 따른 변화 등)은 더욱 효과적으로 억제될 수 있다.
추가로, 약학적 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제는 제 1 부분 및 제 2 부분을 혼합한 후 추가로 첨가될 수 있다.
본 발명의 고체 제제의 특정 구현예는 하기를 포함한다:
[I] 정제
[1] 하기 제 1 과립 및 및 제 2 과립의 혼합물의 압축 성형에 의해 수득된 고체 제제 (본 명세서에서 압축 성형된 정제로 약기되기도 함)
제 1 과립: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 과립
제 2 과립: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 과립.
혼합을 용이하게 하기 위해, 하기는 바람직하다:
제 1 과립의 총량에 대한 150 ㎛ 미만의 입자 크기를 가진 제 1 과립의 함량 비율이 약 20 wt% 이상임,
제 1 과립의 총량에 대한 250 ㎛ 이상의 입자 크기를 가진 제 1 과립의 함량 비율이 약 50 wt% 이하임,
제 2 과립의 총량에 대한 150 ㎛ 미만의 입자 크기를 가진 제 2 과립의 함량 비율이 약 20 wt% 이상임, 및
제 2 과립의 총량에 대한 250 ㎛ 이상의 입자 크기를 가진 제 2 과립의 함량 비율이 약 50 wt% 이하임.
제 1 과립에 함유된 화합물 (I) 또는 이의 염 및 제 2 과립에 함유된 메트포르민 히드로클로라이드의 중량비 (화합물 (I) 또는 염:메트포르민 히드로클로라이드)는 바람직하게 1:5 ~ 1:400, 더욱 바람직하게 1:15 ~ 1:250, 더 더욱 바람직하게 1:25 ~ 1:125 이다.
각 입자 크기의 중량비는 30 메쉬 (구멍 500 ㎛), 42 메쉬 (구멍 355 ㎛), 60 메쉬 (구멍 250 ㎛), 또는 100 메쉬 (구멍 150 ㎛)을 사용하여 과립 (약 50 g)을 체질하고, 각각의 체 위에 남아 있는 과립의 중량 및 100 메시의 체를 통과한 과립의 중량을 측정함으로써 결정될 수 있다.
[2] 하기 코어 및 층을 포함하는 고체 제제 (본 명세서에서 "코팅된 정제 (A)"로서 약기되기도 함)
코어: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 코어 (본 명세서에서 "제 2 부분으로 구성되는 내부 코어"로 약기되기도 함)
층: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 층 (본 명세서에서 "제 1 부분으로 구성되는 외부층"으로 약기되기도 함)
[3] 하기 코어 및 층을 포함하는 고체 제제 (본 명세서에서 "코팅된 정제 (B)"로 약기되기도 함)
코어: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 코어 (본 명세서에서 "제 1 부분으로 구성되는 내부 코어"로 약기되기도 함)
층: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 층 (본 명세서에서 "제 2 부분으로 구성되는 외부층"으로 약기되기도 함);
[4] 하기 제 1 층 및 제 2 층을 포함하는 고체 제제 (본 명세서에서 본 발명의 "다중층 정제"로 약기되기도 함)
제 1 층: 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드가 실질적으로 없는 층
제 2 층: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 실질적으로 없는 층;
[II] 각각 과립 또는 정제인, 제 1 부분 및 제 2 부분을 포함하는 캡슐 (본 발명의 캡슐로서 약기되기도 함);
[III] 각각 과립 또는 정제인, 제 1 부분 및 제 2 부분을 포함하는 분말 파우치(pouch) (본 발명의 분말 파우치로서 약기되기도 함)
가 예시될 수 있다.
본 발명의 압축 성형된 정제는 예를 들어, 하기 제조 단계에 따라 제조될 수 있다.
(1) 화합물 (I) 또는 이의 염을 필요에 따라 첨가제로 과립화하고, 필요에 따라 건조, 체질 등을 시켜 제 1 과립을 수득한다. 첨가제는 바람직하게 부형제 (바람직하게 만니톨 및 셀룰로오스 (더욱 바람직하게 결정질 셀룰로오스)); 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈) 등이다.
제 1 과립은 바람직하게 하기 제조 단계에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 염 (바람직하게 화합물 (I)의 벤조에이트), 및 부형제 (바람직하게 만니톨 및 셀룰로오스 (더욱 바람직하게 결정질 셀룰로오스))은 용매 (예를 들어, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 적절한 비율의 이들의 혼합물; 바람직하게 물) 중 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈)의 분산액을 사용하여 과립화된다.
본원에서, 분산액은 임의 용액 또는 현탁액일 수 있고, 본 명세서의 "분산액"은 용액 및 현탁액을 둘다 포함한다.
(2) 다른 한편, 메트포르민 히드로클로라이드를 필요에 따라 첨가제로 과립화하고, 필요에 따라 건조, 체질 등을 시켜, 제 2 과립을 수득한다. 첨가제는 바람직하게 부형제 (바람직하게 셀룰로오스 (더욱 바람직하게 결정질 셀룰로오스)); 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈) 등이다.
상기 제 2 과립은 바람직하게 하기 제조 단계에 의해 제조될 수 있다.
메트포르민 히드로클로라이드; 및 부형제 (바람직하게 셀룰로오스 (더욱 바람직하게 결정질 셀룰로오스))는 용매 (예를 들어, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 적절한 비율의 이들의 혼합물; 바람직하게 물) 중 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈)의 분산액을 사용하여 과립화된다.
(3) 수득된 제 1 과립 및 제 2 과립은 필요에 따라 추가의 첨가제와 함께 혼합된다. 상기 첨가제는 바람직하게 부형제 (바람직하게 셀룰로오스 (결정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스), 더욱 바람직하게 결정질 셀룰로오스 [예를 들어, CEOLUS KG802, CEOLUS KG-1000, CEOLUS PH-F20 (상품명); Asahi Kasei Corporation]); 및 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈), 붕괴제 (바람직하게 크로스포비돈 [예를 들어, Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF (상품명); BASF]), 및 윤활제 (바람직하게 마그네슘 스테아레이트) 등이다.
정제 경도 및 용해 특성을 고려하여, 부형제는 바람직하게 CEOLUS KG-1000 이고, 붕괴제는 바람직하게 Kollidon CL-F 이다.
(4) 수득된 혼합물은 압축 성형된다.
본 발명의 코팅된 정제 (A)는 예를 들어, 하기 제조 단계에 의해 제조될 수 있다.
제 2 부분으로 제조된 내부 코어는 예를 들어, 필요에 따라 첨가제와 함께 메트포르민 히드로클로라이드를 과립화함으로써 제조될 수 있다. 과립화 후, 건조, 사이징(sizing) 등과 같은 작업이 필요에 따라 수행될 수 있다.
첨가제는 바람직하게 부형제 (바람직하게 결정질 셀룰로오스); 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈), 붕괴제 (바람직하게 크로스포비돈), 윤활제 (바람직하게 마그네슘 스테아레이트) 등이다.
상기 언급된 제 2 부분으로 제조된 내부 코어는 바람직하게 하기 제조 단계에 의해 제조될 수 있다.
(1) 메트포르민 히드로클로라이드; 부형제 (바람직하게 결정질 셀룰로오스)는 용매 (예를 들어, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 적절한 비율의 이들의 혼합물; 바람직하게 물) 중 결합제 (바람직하게 폴리비닐피롤리돈)의 분산액을 사용하여 과립화된다.
(2) 수득된 과립화 생성물은 건조 및 체질되고, 수득된 과립 및 부형제 (바람직하게 결정질 셀룰로오스), 붕괴제 (바람직하게 크로스포비돈) 및 윤활제 (바람직하게 마그네슘 스테아레이트)가 혼합된다.
(3) 수득된 혼합물은 압축 성형된다.
다른 한편, 제 1 부분으로 제조된 외부층은 예를 들어, 필요에 따라 상기 언급된 제 1 부분에 대한 첨가제와 함께 화합물 (I) 또는 이의 염 (바람직하게 화합물 (I)의 벤조에이트)을 코팅함으로써 제조될 수 있다.
코팅은 예를 들어, 압축 성형, 코팅 등에 의해 수행될 수 있다. 첨가제는 바람직하게 부형제 (바람직하게 만니톨) 및 결합제 (바람직하게 히드록시프로필셀룰로오스) 등이다.
제 1 부분으로 제조된 상기 언급된 외부층은 바람직하게 하기 제조 단계에 따라 제조될 수 있다.
제 2 부분으로 제조된 내부 코어는 용매 (예를 들어, 물, 아세톤, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 적절한 비율의 이들의 혼합물; 바람직하게 물) 중 화합물 (I) 또는 이의 염 (바람직하게 화합물 (I)의 벤조에이트)의 분산액, 부형제 (바람직하게 만니톨) 및 결합제 (바람직하게 히드록시프로필셀룰로오스)로 코팅된다.
코팅된 정제 (A)의 제조 중, 내부 코어 및 외부층 사이에 비활성 중간층을 형성시켜 이들의 직접 접촉을 방지하는 것이 바람직하다. 중간층은 예를 들어, 상기 언급된 코팅 베이스 및 코팅 첨가제를 함유한다. 중간층은 바람직하게 수성 필름 코팅 베이스 (바람직하게 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 광차폐제 및/또는 착색제 (바람직하게 탤크)를 함유한다.
상기 언급된 코팅된 정제 (A)에서, 외부층은 100 중량부의 내부 코어에 대해 바람직하게 0.1 ~ 100 중량부, 더욱 바람직하게 1 ~ 50 중량부, 더 더욱 바람직하게 3 ~ 30 중량부의 비율로 형성된다.
상기 언급된 코팅된 정제 (A)에서, 게다가, 중간층은 100 중량부의 내부 코어에 대해 바람직하게 0.1 ~ 30 중량부, 더욱 바람직하게 0.5 ~ 20 중량부, 더 더욱 바람직하게 1 ~ 5 중량부의 비율로 형성된다.
상기 언급된 코팅된 정제 (B)는 제 1 부분이 내부 코어로서 사용되고, 제 2 부분이 외부층으로서 사용되는 것을 제외하고, 코팅된 정제 (A)와 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
상기 언급된 코팅된 정제 (B)에서, 외부층은 100 중량부의 내부 코어에 대해 바람직하게 1 ~ 300 중량부, 더욱 바람직하게 5 ~ 200 중량부, 더 더욱 바람직하게 10 ~ 80 중량부의 비율로 형성된다.
본 발명의 다중층 정제는 예를 들어, 하기 제조 단계에 따라 제조될 수 있다.
(a) 화합물 (I) 또는 이의 염이 필요에 따라 상기 언급된 첨가제와 혼합되고, 필요에 따라 과립화되어 상기 언급된 제 1 층에 대한 조성물을 수득하는 단계.
(b) 메트포르민 히드로클로라이드가 필요에 따라 상기 언급된 첨가제와 혼합되고, 필요에 따라 과립화되어 상기 언급된 제 2 층에 대한 조성물을 수득하는 단계.
(c) 비활성 중간층이 제 1 층 및 제 2 층 사이에 형성되어 각 층의 직접 접촉을 피할 수 있는 경우, 부형제, 결합제 등과 같은 상기 언급된 첨가제는 필요에 따라 혼합되고, 필요에 따라 추가로 과립화되어 중간층에 대한 조성물을 수득하는 단계.
(d) 제 1 층에 대한 조성물, 원하는 경우 중간층에 대한 조성물 및 제 2 층에 대한 조성물은 적층되고, 압축 성형된다.
상기 언급된 다중층 정제에서, 제 2 층은 100 중량부의 제 1 층에 대해 바람직하게 1 ~ 2000 중량부, 더욱 바람직하게 5 ~ 1000 중량부, 더 더욱 바람직하게 10 ~ 500 중량부의 비율로 형성될 수 있다.
상기 언급된 다중층 정제에서, 게다가 중간층은 100 중량부의 제 1 층에 대해 바람직하게 0.1 ~ 1000 중량부, 더욱 바람직하게 1 ~ 500 중량부, 더 더욱 바람직하게 10 ~ 300 중량부의 비율로 형성될 수 있다.
본 발명의 캡슐은 예를 들어, 제 1 과립 및 제 2 과립의 상기 언급된 혼합물, 상기 언급된 압축 성형된 정제, 상기 언급된 코팅된 정제 (A) 또는 (B), 또는 상기 언급된 다중층 정제로 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐)을 충전하여 제조될 수 있다.
본 발명의 고체 제제의 특히 바람직한 예는 상기 언급된 압축 성형된 정제를 포함한다.
추가로, 상기 언급된 압축 성형된 정제, 상기 언급된 코팅된 정제 (A) 또는 (B), 및 상기 언급된 다중층 정제를 상기 언급된 코팅 베이스 및 코팅 첨가제로 필름 코팅함으로써 제조된 필름 코팅 제제는 또한 본 발명의 고체 제제에 포함된다.
추가로, 본 발명의 고체 제제는 식별을 위해 문자가 찍혀지거나 인쇄될 수 있고, 또는 정제를 나누기 위해 분리선을 가진다.
용이한 투여, 제제 강도 등의 측면으로부터, 본 발명의 고체 제제는 바람직하게 필름-코팅된다.
상기한 제조 단계에서 혼합, 압축 성형, 코팅 등과 같은 작업은 약학적 제조의 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 수행된다.
혼합은 예를 들어, 믹서(mixer), 예컨대 V-형 믹서, 텀블러 믹서 등; 및 과립기(granulation machine), 예컨대 고속 믹서 제립기, 유동화 과립 건조기, 압출 제립기, 롤러 컴팩터(roller compactor) 등을 사용하여 수행된다.
압축 성형은 예를 들어, 단일 펀치(punch) 타정기(tableting machine), 회전식 타정기 등을 사용하여 수행된다.
단일 펀치 타정기, 회전식 타정기 등이 사용되는 경우, 일반적으로 1 ~ 35 kN/cm2 (바람직하게 5 ~ 35 kN/cm2)의 타정 압력(tableting pressure)이 바람직하게 사용된다. 또한, 캐핑(capping)을 방지하기 위해, 테이퍼 다이(tapered die)가 바람직하게 사용된다.
코팅은 예를 들어, 필름 코팅 장치 등을 사용하여 수행된다.
본 발명의 고체 제제는 바람직하게 약 0.5 ~ 200 mg 의 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 약 0.1 ~ 약 2 g 의 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한다.
본 발명의 고체 제제는 더욱 바람직하게 약 1 ~ 100 mg 의 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 약 0.5 ~ 약 1.5 g 의 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한다.
본 발명의 고체 제제는 안전하게 포유동물 (예를 들어, 쥐, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간)에 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 고체 제제 및 고체 제제에 함유된 각 유효 성분은 예를 들어, 당뇨병 [예를 들어, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 1.5형 당뇨병 (LADA (잠복성 자가면역 성인 당뇨)), 임신 당뇨병, 인슐린 분비가 손상된 당뇨병, 비만 당뇨병, 내당증장애 (IGT), IFG (Impaired Fasting Glucose), IFG (Impaired Fasting Glycaemia)], 당뇨 합병증 [예를 들어, 신경장애, 신장병, 망막증, 백내장, 대혈관병증(macroangiopathy), 동맥경화증, 골감소증(osteopenia), 고삼투압성 당뇨 혼수(hyperosmolar diabetic coma), 감염 (예를 들어, 호흡기관 감염, 요로 감염, 위장 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각장애, 뇌혈관질환, 말초 혈액 순환 장애], 비만, 고지혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고LDL-콜레스테롤혈증, 저HDL-콜레스테롤혈증, 식후 고지혈증), 동맥경화증 (예를 들어, 죽상동맥경화증), 고혈압, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 저항성 증후군, X 증후군, 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome) 등의 예방 또는 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 고체 제제는 또한 상기 언급된 다양한 질병의 2차 예방 (예를 들어, 심근경색증 등과 같은 심혈관 질환의 2차 예방) 또는 진행의 억제 [예를 들어, 내당증장애로부터 당뇨병으로의 진행의 억제; 당뇨병으로부터 당뇨 합병증 (바람직하게 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 망막증, 동맥경화증)으로의 진행의 억제]에 유용하다.
본 발명의 고체 제제의 투여량은 단지 고체 제제에 함유된 화합물 (I) 및 메트포르민의 유효량일 필요가 있다.
본원에서, 화합물 (I) 또는 이의 염의 유효량은 예를 들어, 성인(체중 60 kg)에 대하여 화합물 (I)로서 일반적으로 1일에 1 ~ 100 mg, 바람직하게 1일에 3 ~ 50 mg 이다.
메트포르민 히드로클로라이드의 경우, 이의 유효량은 성인 (체중 60 kg)에 대하여 일반적으로 1일에 50 ~ 5000 mg, 바람직하게 1일에 250 ~ 2550 mg 이다.
본 발명의 고체 제제의 상기한 포유동물로의 1일 투여 빈도는 바람직하게 1일에 1 ~ 3 회, 더욱 바람직하게 1일에 2회이다.
본 발명의 고체 제제의 특히 바람직한 예는 하기를 포함한다:
정제 당 8.5 mg 의 화합물 (I)의 벤조에이트 및 1000 mg 의 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 압축 성형된 정제;
정제 당 8.5 mg 의 화합물 (I)의 벤조에이트 및 500 mg 의 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 압축 성형된 정제;
정제 당 17 mg 의 화합물 (I)의 벤조에이트 및 500 mg 의 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 압축 성형된 정제; 및
정제 당 17 mg 의 화합물 (I)의 벤조에이트 및 1000 mg 의 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 압축 성형된 정제.
본 발명의 고체 제제는 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 메트포르민 히드로클로라이드가 서로 물리적으로 분리된 구성을 갖기 때문에, 보존 안정성이 우수하다. 본 발명의 고체 제제는 바람직하게 온도 40℃; 습도 22%RH, 33%RH, 44%RH 또는 57%RH; 개방 상태에서 1 개월 보존 후 하기 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해, 하기 정의된 관련 물질 RS1 ~ RS6 의 하기 정의된 각 피크 면적 비를 0.5% 이하 (더욱 바람직하게 0.2% 이하)로 나타낸다.
분석은 하기 실험예 1 에 기재되는 방법에 따라 수행될 수 있다.
[고성능 액체 크로마토그래피 분석의 조건]
(1) 컬럼: Zorbax SB-CN, 5 ㎛, 내부 직경 4.6 mm×25 cm (Agilent 제)
(2) 이동상:
이동상 A: 정제수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 1900/100/1 (부피비)
이동상 B: 정제수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 100/1900/1 (부피비)
(3) 용리 구배 프로그램:
0 분 ~ 30 분: 99/1 (이동상 A/이동상 B) → 75/25 (이동상 A/이동상 B)
30 분 ~ 50 분: 75/25 (이동상 A/이동상 B) → 10/90 (이동상 A/이동상 B)
50 분 ~ 51 분: 10/90 (이동상 A/이동상 B) → 99/1 (이동상 A/이동상 B)
51 분 ~ 60 분: 99/1 (이동상 A/이동상 B) (일정)
(4) 유속: 1 ml/분
(5) 검출기: UV 278 nm
(6) 샘플 온도: 약 3℃ ~ 약 10℃
(7) 컬럼 온도: 약 20℃ ~ 약 30℃
[관련 물질 RS1 - RS6]
본 명세서에서, 관련 물질 RS1 - RS6 은 화합물 (I) 또는 이의 염으로부터 유래되고, 상기 언급된 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 화합물 (I)의 용리 시간이 1.00 인 경우, 0.60±10%, 1.08±10%, 1.30±10%, 1.49±10%, 1.52±10% 및 1.62±10%, 각각의 상대적 용리 시간을 나타낸다. 상기 물질의 피크는 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하고, 화합물 (I) 및 이의 염이 없는 고체 제제의 보존 테스트에서 발견되지 않는다. 이를 활용하여, 화합물 (I)의 관련 물질은 확인될 수 있다.
본원에서, 시프트(shift) 범위 (±10%)는 화합물 (I)의 관련 물질의 각각의 상대적 용리 시간에 대해 형성되는데, 그 이유는 용리 시간이 컬럼 온도, 컬럼 로트(lot) 차이, 이동상의 구성비 등과 같은 측정 조건에 따라 달라지기 때문이다. 관련 물질의 상대적 용리 시간에서 변화가 발견되는 경우, 변화는 또한 다른 관련 물질의 상대적 용리 시간에서 발견된다. 그러나, RS1 ~ 6 의 용리 순서는 변화하지 않는다.
상기 언급된 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피 분석에서, 관련 물질 RS-1 ~ 6 및 화합물 (I)은 관련 물질 RS-1, 화합물 (I), 관련 물질 RS-2, 관련 물질 RS-3, 관련 물질 RS-4, 관련 물질 RS-5 및 관련 물질 RS-6 의 순서로 용리된다. 도 1 은 사실상 분석된 크로마토그래프의 구현예를 나타낸다. 도 1 의 크로마토그램에서, 관련 물질 RS-1, 벤조산, 화합물 (I), 관련 물질 RS-2, 관련 물질 RS-3, 관련 물질 RS-4, 관련 물질 RS-5 및 관련 물질 RS-6 의 피크가 관찰될 수 있다.
[피크 면적 비]
피크 면적 비는 상기 언급된 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의한 크로마토그래프에서 100 으로서 화합물 (I)의 가정된 함량에서 피크 면적에 대한 각 피크 면적의 비를 나타낸다.
본원에서, 화합물 (I)의 가정된 함량은 고체 제제의 제조 중 제조사에 의해 가정된 화합물 (I)의 함량을 의미한다. 이는 화합물 (I) 또는 이의 염의 중량 및 다른 구성요소의 중량으로부터 계산된 화합물 (I) (즉, 유리 형태)의 함량이다. 상기 함량은 제품의 약제사용설명서(package insert) 또는 라벨 상에 제시된 유효 성분의 양에 해당한다.
본 발명의 고체 제제 및 고체 제제에 함유된 각 유효 성분은 당뇨병용 치료제, 당뇨 합병증용 치료제, 고지혈증용 치료제, 항고혈압제(antihypertensive agent), 항비만제(antiobesitic agent), 이뇨제, 항혈전제(antithrombotic agent) 등 (이하 병용 약물로서 약기되기도 함)으로부터 선택되는 하나 이상의 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
당뇨병용 치료제의 예는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전공학에 의해 합성된 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 감작제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게 말레에이트), 테사글리타자르, 라가글리타자르, 무라글리타자르, 에다글리타존, 메타글리다센, 나베글리타자르, AMG-131, THR-0921), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어, 부포르민 또는 이의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제(secretagogue) [술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 라파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘염 수화물], 화합물 (I) 이외의 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예를 들어, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, T-6666, TS-021), β3 아고니스트(agonist) (예를 들어, AJ-9677), GPR40 아고니스트, GLP-1 수용체 아고니스트 [예를 들어, GLP-1, GLP-1MR 제, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트), 글루코네오제네시스 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 글루코오스-6-포스파타제 저해제, 글루카곤 길항제), SGLUT (나트륨-글루코오스 보조수송체(cotransporter)) 저해제 (예를 들어, T-1095), 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 저해제 (예를 들어, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 이의 아고니스트, IKK 저해제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 저항성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나제 활성제 (예를 들어, Ro-28-1675), GIP (글루코오스-의존 인슐린분비(insulinotropic) 펩티드) 등을 포함한다.
당뇨 합병증용 치료제의 예는 알도스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, CT-112), 신경영양(neurotrophic) 인자 및 이의 증가 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로핀(neurotrophin) 생성/분비 촉진제(예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸)), 신경재생촉진제 (예를 들어, Y-128), PKC 저해제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민), 활성 산소 스캐빈저(scavenger) (예를 들어, 티옥트산), 뇌혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (예를 들어, BIM23190), 및 아팝토시스(apoptosis) 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 저해제를 포함한다.
고지혈증용 치료제의 예는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 또는 이의 염 (예를 들어, 나트륨염, 칼슘염)), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예를 들어, WO 97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), ACAT 저해제 (예를 들어, 아바시미브, 에플루시미브), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예를 들어, 소이스테롤, γ-오리자놀) 등을 포함한다.
항고혈압제의 예는 앤지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 앤지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤지미다졸-7-카르복실산), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 개방제 (예를 들어, 레브크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121), 클로니딘 등을 포함한다.
항비만제의 예는 중추신경계에 작용하는 항비만제 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들어, SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925 및 WO01/87834 에 기재된 화합물); 뉴로펩티드 Y 길항제 (예를 들어, CP-422935); 카나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어, SR-141716, SR-147778); 그렐린 길항제), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트, 세틸리스타트), β3 아고니스트 (예를 들어, AJ-9677), 식욕감퇴(anorectic) 펩티드 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모 신경영양 인자)), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849), 섭식 억제제 (예를 들어, P-57) 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론(antialdosterone) 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌), 탄산무수화효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
항혈전제의 예는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨), 와파린(warfarin) (예를 들어, 와파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예를 들어, 아라가트로반), 혈전용해제 (예를 들어, 유로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 팔미테플라제), 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, 티클로피딘 히드로클로라이드, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드) 등을 포함한다.
상기 언급된 병용 약물 중에서, 인슐린 제제, α-글루코시다아제 저해제 (바람직하게 보글리보스, 아카르보스), 비구아니드 (바람직하게 부포르민 히드로클로라이드), 술포닐우레아 (바람직하게 글리메피리드) 등이 바람직하다.
본 발명의 고체 제제 및 수반(concomitant) 약물은 조합하여 사용되고, 이들의 투여 시간은 제한되지 않고, 본 발명의 고체 제제 및 병용 약물은 투여 대상에 동시에 투여될 수 있거나 또는 시차를 둔 방식으로 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명의 고체 제제 및 수반 약물은 투여 대상에 분리된 제제로서 투여될 수 있고, 또는 본 발명의 고체 제제 및 수반 약물은 본 발명의 고체 제제 및 수반 약물을 포함하는 단일 제제로서 투여 대상에 투여될 수 있다.
수반 약물의 투여량은 각 약물의 임상적으로 사용된 투여량을 기준으로 적절하게 결정될 수 있다. 추가로, 본 발명의 고체 제제 및 수반 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환(target disease), 상태, 합병증 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 수반 약물은 본 발명의 고체 제제 1 중량부 당 0.01 ~ 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
이러한 방식으로 수반 약물을 사용하는 것은 1) 본 발명의 고체 제제 또는 수반 약물의 증가된 작용 (약제 작용의 상승효과), 2) 본 발명의 고체 제제 또는 병용 약물의 감소된 투여량 (단일 약물 투여에 비해 약제의 투여량 감소 효과), 3) 본 발명의 고체 제제 또는 수반 약물의 감소된 2차적 작용 등과 같은 우수한 효과를 제공한다.
실시예
본 발명은 제조예, 비교 제조예, 및 실험예를 참고함으로써 하기에 상세하게 설명되고, 이는 제한적인 것으로 이해되지 않고, 본 발명의 진정한 의미 및 범위를실질적으로 벗어나지 않은 채 변형될 수 있다. 하기 제조예 및 비교 제조예에서의 제제 첨가제 (예를 들어, 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 탤크, 산화티탄, 산화 제 2철, 폴리에틸렌 글리콜)로서, 일본약전 15판 또는 일본 약학 부형제(Japanese Pharmaceutical Excipient) 2003 에서 양립될 수 있는 것이 사용되었다.
제조예 1
폴리비닐피롤리돈 (29.18 g)의 수용액 (292 g)을 분무하면서, 화합물 (I)의 벤조에이트 (177.08 g), 만니톨 (262.5 g) 및 결정질 셀룰로오스 (31.25 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: LAB-1)시켜, 화합물 (IA)를 함유하는 과립을 수득하였다.
별도로, 폴리비닐피롤리돈 (25.93 g)의 수용액 (259 g)을 분무하면서, 메트포르민 히드로클로라이드 (463.0 g) 및 결정질 셀룰로오스 (11.11 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: LAB-1)시켜, 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하는 과립을 수득하였다.
화합물 (IA)를 함유한 상기 언급된 과립 (9.6 g), 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립 (432.2 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-802, 25.1 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 24.63 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.48 g)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 17.5 kN/펀치 (18.5 mm × 10.0 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여 1230 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (3.76 g) 및 산화 제 2철 (0.043 g)을 정제수 (216 g) 중에 분산시켜 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (60.01 g), 폴리에틸렌 글리콜 (6 g) 및 탤크 (2.21 g)를 정제수 (432 g) 중에 용해 또는 분산시켜 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여 코팅된 정제를 수득하였다. 각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.5 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (1000 mg)를 함유하였다.
제조예 2
폴리비닐피롤리돈 (102.06 g)의 수용액 (1020 g)을 분무하면서, 화합물 (I)의 벤조에이트 (347.01 g), 만니톨 (1428.6 g) 및 결정질 셀룰로오스 (122.48 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: FD-3S)하여, 화합물 (IA)를 함유한 과립을 수득하였다.
별도로, 폴리비닐피롤리돈 (103.7 g)의 수용액 (1037 g)을 분무하면서, 메트포르민 히드로클로라이드 (1851.9 g) 및 결정질 셀룰로오스 (44.44 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: FD-3S)하여, 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립을 수득하였다.
화합물 (IA)를 함유한 상기 언급된 과립 (58.8 g), 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립 (648 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-802, 39.6 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 39.6 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.4 g)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 11.2 kN/펀치 (16.3 mm × 8.1 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 660 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.65 g) 및 산화 제 2철 (0.1 g)을 정제수 (210 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600 g) 중에 용해 또는 분산시켜 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 18 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.5 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
제조예 3
제조예 2에서 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (117.7 g), 제조예 2에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (648 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-802, 43.1 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 43.1 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (2.65 g)를 혼합하여, 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 13.5 kN/펀치 (16.3 mm × 8.1 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 714 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.65 g) 및 산화 제 2철 (0.1 g)을 정제수 (210 g) 중에 분산시켜 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600 g) 중에 용해 또는 분산시켜 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 각 정제의 중량이 18 mg 까지 증가할 때까지 코팅액을 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
제조예 4
제조예 2에서 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (49 g), 제조예 2에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (1080 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-802, 63.1 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 63.1 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.82 g)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 16.3 kN/펀치 (18.5 mm × 10.0 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 1204 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.65 g) 및 산화 제 2철 (0.1 g)을 정제수 (210 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.1 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (950 mg)를 함유하였다.
제조예 5
제조예 2에서 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (98 g), 제조예 2에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (1080.2 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-802, 66 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 66 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.01 g)를 혼합하여, 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 16.6 kN/펀치 (18.5 mm × 10.0 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 1220 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.65 g) 및 산화 제 2철 (0.1 g)을 정제수 (210 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (15.8 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (930 mg)를 함유하였다.
제조예 6
폴리비닐피롤리돈 (102.1 g)의 수용액 (1020 g)을 분무하면서, 화합물 (I)의 벤조에이트 (364.29 g), 만니톨 (1411.8 g) 및 결정질 셀룰로오스 (122.5 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: FD-3S)시켜 화합물 (IA)를 함유한 과립을 수득하였다.
별도로, 폴리비닐피롤리돈 (103.8 g)의 수용액 (1037 g)을 분무하면서, 메트포르민 히드로클로라이드 (1851.2 g) 및 결정질 셀룰로오스 (44.4 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: FD-3S)시켜, 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립을 수득하였다.
각 입자 크기의 중량비는 30 메쉬 (구멍 500 ㎛), 42 메쉬 (구멍 355 ㎛), 60 메쉬 (구멍 250 ㎛) 및 100 메쉬 (구멍 150 ㎛)의 체를 사용하여 과립 (약 50 g)을 체질하고, 각각의 체에 남아 있는 과립 및 100 메쉬의 체를 통과한 과립의 중량을 측정함으로써 결정하였다.
화합물 (IA)를 함유한 약 50 g의 과립을 사용한 측정 결과는 30 메쉬 잔류물 (0.1%), 42 메쉬 잔류물 (0.1%), 60 메쉬 잔류물 (0.5%), 100 메쉬 잔류물 (30.1%) 및 100 메쉬 통과물 (69.2%)이었다. 즉, 250 ㎛ 이상의 입자는 0.7% 였고, 150 ㎛ 미만의 입자는 69.2% 이었다.
메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 약 50 g의 과립을 사용한 측정 결과는 30 메쉬 잔류물 (1.8%), 42 메쉬 잔류물 (0.8%), 60 메쉬 잔류물 (1.0%), 100 메쉬 잔류물 (32.2%) 및 100 메쉬 통과물 (64.2%)이었다. 즉, 250 ㎛ 이상의 입자는 3.6%였고, 150 ㎛ 미만의 입자는 64.2%였다.
화합물 (IA)를 함유한 상기 언급된 과립 (39.23 g), 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립 (431.9 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 26.42 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 26.41 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.59 g)를 혼합하여, 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 15 kN/펀치 (14 mm × 9 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 657 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.69 g) 및 산화 제 2철 (0.1 g)을 정제수 (209.8 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70.02 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600.2 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 18 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.5 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
제조예 7
제조예 6에서 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (78.39 g), 제조예 6에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (432 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 28.76 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 28.73 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.76 g)를 혼합하여, 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 15 kN/펀치 (14 mm × 9 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여 712 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.64 g) 및 산화 제 2철 (0.099 g)을 정제수 (210.1 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70.45 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600.2 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여, 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 18 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500mg)를 함유하였다.
제조예 8
제조예 6에서 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (22.13 g), 제조예 6에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립(485.9 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 28.39 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 28.37 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.71 g)를 혼합하여, 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 20 kN/펀치 (18.5 mm × 11.5 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 1259 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.69 g) 및 산화 제 2철 (0.1 g)을 정제수 (209.8 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70.02 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600.2 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여, 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.5 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (1000 mg)를 함유하였다.
제조예 9
제조예 6 에서 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (44.12 g), 제조예 6 에 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (486 g) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 29.7 g), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 29.71 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.8 g)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 20 kN/펀치 (18.5 mm × 11.5 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 1314 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (9.64 g) 및 산화 제 2철 (0.099 g)을 정제수 (210.1 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (70.45 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600.2 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (1000 mg)를 함유하였다.
제조예 10
폴리비닐피롤리돈 (100 g)의 수용액 (1000 g)을 분무하면서, 메트포르민 히드로클로라이드 (1666 g) 및 결정질 셀룰로오스 (27.37 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: FD-3S)시켜, 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립을 수득하였다. 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (1435.2 g), 결정질 셀룰로오스 (80 g), 크로스포비돈 (80 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (4.8 g)를 혼합하여 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 16.5 kN/펀치 (18.5 mm × 10 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여, 1200 mg 메트포르민 히드로클로라이드-함유 정제를 수득하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 (21.61 g) 및 탤크 (2.4 g)를 정제수 (275.9 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 중간층 코팅액을 수득하였다. 또한, 히드록시프로필셀룰로오스 (3.21 g), 만니톨 (68.3 g) 및 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.52 g)를 정제수 (720 g) 중에 용해시켜, 화합물 (IA)-함유 코팅액을 수득하였다. 산화티탄 (9.64 g) 및 산화 제 2철 (0.099 g)을 정제수 (210 g) 중에 분산시켜, 분산액 1을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (70 g) 및 탤크 (10.25 g)를 정제수 (600 g) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 상층 코팅액을 수득하였다.
코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 중간층 코팅액을 각 정제의 중량이 24 mg까지 증가할 때까지, 메트포르민 히드로클로라이드-함유 정제에 분무-건조한 후, 화합물 (IA)-함유 코팅액을 각 정제의 중량이 80 mg까지 증가할 때까지 이에 분무-건조한 다음, 상층 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 이에 분무-건조하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.5 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (1000 mg)를 함유하였다.
제조예 11
폴리비닐피롤리돈 (6 kg)의 수용액 (60 kg)을 분무하면서, 화합물 (I)의 벤조에이트 (21.216 kg), 만니톨 (84 kg) 및 결정질 셀룰로오스 (7.2 kg)의 혼합물을 유동층 과립화 (Glatt, 모델: WSG120)하고, 과립 장치 (Quadro Engineering, 모델: Comil 194S)에 의해 체질하여, 화합물 (IA)를 함유한 과립을 수득하였다.
별도로, 폴리비닐피롤리돈 (5.6 kg)의 수용액 (28 kg)를 분무하면서, 메트포르민 히드로클로라이드 (100 kg) 및 결정질 셀룰로오스 (2.4 kg)의 혼합물을 유동층 과립화 (Glatt, 모델: WSG120)하고, 과립 장치 (Quadro Engineering, 모델: Comil 194S)에 의해 체질하였다. 2개의 배치를 상기 언급된 생산 규모로 제조하고 혼합하여 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립을 수득하였다.
화합물 (IA)를 함유한 상기 언급된 과립 (19.345 kg), 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립 (213.186 kg) 및 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 13.028 kg), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 13.028 kg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.79 kg)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 15 kN/펀치(17.6 mm×8.4 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. 모델: PEGA1024)를 사용하여 정제화하여, 657 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (1.235 kg) 및 적색 산화 제 2철 (12.8 g)을 정제수 (26.88 kg) 중에 분산시켜 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (8.96 kg) 및 탤크 (1.312 kg)를 정제수 (76.8 kg) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: AQC-170FS)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 18 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 정제 당 화합물 (I) (6.25 mg, 유리 형태) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유한 코팅된 정제를 수득하였다.
제조예 12
제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (38.727 kg), 제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (213.396 kg), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 14.187 kg), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 14.187 kg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.869 kg)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 14.8 kN/펀치 (17.6 mm × 8.4 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. 모델: PEGA1024)를 사용하여 정제화하여, 712 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (1.235 kg) 및 황색 산화 제 2철 (12.8 g)을 정제수 (26.88 kg) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (8.96 kg) 및 탤크 (1.312 kg)를 정제수 (76.8 kg) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: AQC-170FS)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 18 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 정제 당 화합물 (I) (12.5 mg, 유리 형태) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유한 코팅된 정제를 수득하였다.
제조예 13
제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (9.618 kg), 제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (211.98 kg), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 12.385 kg), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 12.385 kg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.746 kg)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 19.2 kN/펀치 (22 mm × 10.5 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. 모델: PEGA1024)를 사용하여 정제화하여, 1259 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (1.235 kg) 및 적색 산화 제 2철 (12.8 g)을 정제수 (26.88 kg) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (8.96 kg) 및 탤크 (1.312 kg)를 정제수 (76.8 kg) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여, 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: AQC-170FS)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 정제 당 화합물 (I) (6.25 mg, 유리 형태) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (1000 mg)를 함유한 코팅된 정제를 수득하였다.
제조예 14
제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (19.311 kg), 제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (212.814 kg), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 13.005 kg), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 13.006 kg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.788 kg)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 24.4 kN/펀치 (22 mm × 10.5 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. 모델: PEGA1024)를 사용하여 정제화하여, 1314 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (1.235 kg) 및 황색 산화 제 2철 (12.8 g)을 정제수 (26.88 kg) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (8.96 kg) 및 탤크 (1.312 kg)를 정제수 (76.8 kg) 중에 용해 또는 분산시켜, 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: AQC-170FS)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 36 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 정제 당 화합물 (I) (12.5 mg, 유리 형태) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (1000 mg)를 함유한 코팅된 정제를 수득하였다.
제조예 15
제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 화합물 (IA)-함유 과립 (980.04 mg), 결정질 셀룰로오스 (60.16 mg) (CEOLUS KG-1000), 크로스포비돈 (59.95 mg) (Kollidon CL-F) 및 마그네슘 스테아레이트 (5.06 mg)를 혼합하여, 화합물 (IA)를 함유한 분말 혼합물을 수득하였다. 제조예 11 에서와 동일한 방식으로 제조되어 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 과립 (5.40162 g), 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 299.01 mg), 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 300.1 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (16.07 mg)를 혼합하여 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 분말 혼합물을 수득하였다. 데스크탑 휴대용 타정기 (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200)를 사용하여, 메트포르민 히드로클로라이드-함유 분말 혼합물 (601.38 mg)을 3 kN/펀치 (17.6 mm×8.4 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 우선 정제화하여, 제 1 층을 형성한 다음, 수득된 화합물 (IA)-함유 분말 혼합물 (109.72 mg)을 첨가하고, 혼합물을 14 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여, 이중층의 정제를 수득하였다. 상기 이중층 정제는 정제 당 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
제조예 16
데스크탑 휴대용 타정기 (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200)를 사용하여, 제조예 15 에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 분말 혼합물 (301.19 mg)을 3 kN/펀치 (17.6 mm × 8.4 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 정제화하여, 제 1 층을 형성한 다음, 제조예 15 에서 수득된 화합물 (IA)-함유 분말 혼합물 (109.34 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 4 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여 제 2 층을 형성하고, 제조예 15 에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 분말 혼합물 (301.73 mg)을 추가로 첨가하고, 그 혼합물을 14 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여, 3-층 정제를 수득하였다. 3-층 정제는 정제 당 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
제조예 17
데스크탑 휴대용 타정기 (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200)를 사용하여, 제조예 15 에서 수득된 화합물 (IA)-함유 분말 혼합물 (109.2 mg)을 5 kN/펀치 (7 mm 직경 원형 모양)의 타정 압력에서 정제화하여, 화합물 (IA)를 함유한 내부 코어 정제를 수득하였다. 이어서, 화합물 (IA)를 함유한 내부 코어 정제를 제조예 15 에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 분말 혼합물 (602.83 mg)의 중심에 위치시키고, 14 kN/펀치 (17.6 mm × 8.4 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 정제화하여, 프레스(press)-코팅된 정제를 수득하였다. 프레스-코팅된 정제는 정제 당 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
제조예 18
우선, 결정질 셀룰로오스 (CEOLUS KG-1000, 329.79 mg) 및 크로스포비돈 (Kollidon CL-F, 331 mg)을 혼합하여, 중간층에 대한 분말 혼합물을 수득하였다. 데스크탑 휴대용 타정기 (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200)를 사용하여, 제조예 15 에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 분말 혼합물 (601.07 mg)을 3 kN/펀치 (17.6 mm × 8.4 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 정제화하여 제 1 층을 형성한 다음, 중간층에 대한 분말 혼합물 (65.84 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 3 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여, 제 2 층을 형성하고, 제조예 15 에서 수득된 화합물 (IA)-함유 분말 혼합물 (110.47 mg)을 추가로 첨가하고, 그 혼합물을 14 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여, 3-층 정제를 수득하였다. 상기 3층 정제는 정제 당 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
제조예 19
데스크탑 휴대용 타정기 (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200)를 사용하여, 제조예 15 에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 분말 혼합물 (301.13 mg)을 3 kN/펀치 (17.6 mm × 8.4 mm 직사각형 모양)의 타정 압력에서 정제화하여 제 1 층을 형성한 다음, 제조예 18 에서 수득된 중간층에 대한 분말 혼합물 (33.35 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 3 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여 제 2 층을 형성하고, 제조예 15 에서 수득된 화합물 (IA)-함유 분말 혼합물 (109.98 mg)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 3 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여 제 3 층을 형성하였고, 제조예 18 에서 수득된 중간층에 대한 분말 혼합물 (32.62 mg)을 첨가하고, 혼합물을 3 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여 제 4 층을 형성한 다음, 제조예 15 에서 수득된 메트포르민 히드로클로라이드-함유 분말 혼합물 (300.62 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 14 kN/펀치의 타정 압력에서 정제화하여, 5-층 정제를 수득하였다. 5-층 정제는 정제 당 화합물 (I)의 벤조에이트 (17 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (500 mg)를 함유하였다.
비교 제조예 1
폴리비닐피롤리돈 (61 g)의 수용액 (610 g)을 분무하면서, 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.94 g), 메트포르민 히드로클로라이드 (999.7 g) 및 결정질 셀룰로오스 (43.17 g)의 혼합물을 유동층 과립화 (POWREX CORPORATION, 모델: FD-3S)시켜, 화합물 (IA)/메트포르민 히드로클로라이드를 함유한 과립을 수득하였다. 상기 과립 (1020.5 g), 결정질 셀룰로오스 (55.95 g), Ac-Di-Sol (39.19 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.36 g)를 혼합하여 분말 혼합물을 수득하였다. 수득된 분말 혼합물을 26 kN/펀치 (18.5 mm × 10 mm 타원형 모양)의 타정 압력에서 회전식 타정기 (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.)를 사용하여 정제화하여 1220 mg 정제를 수득하였다.
산화티탄 (4 g) 및 산화 제 2철 (0.4 g)을 정제수 (240.7 g) 중에 분산시켜, 분산액 1 을 수득하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 (59.7 g), 폴리에틸렌 글리콜 (12.1 g) 및 탤크 (4 g)를 정제수 (480.3 g) 중에 용해 또는 분산시켜 분산액 2 를 수득하였다. 수득된 분산액 1 및 분산액 2 를 혼합하여 코팅액을 수득하였다. 코팅기 (Freund Corporation, 모델: Hicoater mini)를 사용하여, 코팅액을 각 정제의 중량이 40 mg 까지 증가할 때까지 상기 수득된 정제에 분무하여, 코팅된 정제를 수득하였다. 각각 코팅된 정제는 화합물 (I)의 벤조에이트 (8.5 mg) 및 메트포르민 히드로클로라이드 (1000 mg)를 함유하였다.
실험예 1
제조예 1 ~ 5 및 제조예 10의 정제, 및 비교 제조예 1 의 정제를 유리 용기에 위치시키고, 표 1 ~ 7 에 기재된 보존 조건 하에 보존 안정성 테스트를 수행하였다. 주어진 보존 기간 후 관련 물질 RS1 ~ 6 의 양을 표 1 ~ 7 에 나타내었다. 표에서, W 는 주를 의미하고, M 은 개월을 의미하고, RT 은 상대적 용리 시간을 의미한다. 관련 물질의 양은 하기 조건 하 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 측정하였다. 표에서, 관련 물질의 양은 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 가정된 함량에 상응하는 피크 면적이 100 인 경우 상기 정의된 피크 면적비에 의해 나타내어진다. 실험예에서, 제조예 1, 2, 4, 및 10 그리고 비교 제조예 1 의 제제 중 화합물 (I)의 가정된 함량은 6.25 mg 이고, 제조예 3 및 5 의 제제 중 화합물 (I)의 가정된 함량은 12.5 mg 이다. 상기 결과로부터, 본 발명의 고체 제제는 안정성이 우수하다는 것이 명백하다.
[고성능 액체 크로마토그래피용 샘플의 제조]
5개의 정제를 정확하게 검량하고, 500 mL 메스플라스크에 넣었다. 약 400 mL 의 0.1N HCl 를 첨가하고, 30분 동안 진탕한 후, 혼합물을 1N HCl 로 측정하였다. 철저한 혼합 후에, 용액의 일부 (약 10 mL)를 유리관에 넣고, 원심분리하였다 (3000 rpm, 5 분). 상청액을 0.45 ㎛ 여과기 (GHP Acrodisc 25 mm 0.45 ㎛, Japan Pall Corporation)를 통해 여과하여, HPLC 용 샘플을 수득하였다.
[고성능 액체 크로마토그래피 분석의 조건]
(1) 컬럼: Zorbax SB-CN, 5 ㎛, 내부 직경 4.6 mm×25 cm (Agilent 제)
(2) 이동상:
이동상 A: 정제수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 1900/100/1 (부피비)
이동상 B: 정제수/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 = 100/1900/1 (부피비)
(3) 용리 구배 프로그램:
0 분 ~ 30 분: 99/1 (이동상 A/이동상 B) → 75/25 (이동상 A/이동상 B)
30 분 ~ 50 분: 75/25 (이동상 A/이동상 B) → 10/90 (이동상 A/이동상 B)
50 분 ~ 51 분: 10/90 (이동상 A/이동상 B) → 99/1 (이동상 A/이동상 B)
51 분 ~ 60 분: 99/1 (이동상 A/이동상 B) (일정)
(4) 유속: 1 ml/분
(5) 검출기: UV 278 nm
(6) 샘플 온도: 약 3℃ ~ 약 10℃
(7) 컬럼 온도: 약 20℃ ~ 약 30℃
[표 1］
Figure 112010010779919-pct00001
[표 2］
Figure 112010010779919-pct00002
[표 3］
Figure 112010010779919-pct00003
[표 4］
Figure 112010010779919-pct00004
[표 5］
Figure 112010010779919-pct00005
[표 6］
Figure 112010010779919-pct00006
[표 7］
Figure 112010010779919-pct00007
실험예 2
제조예 11 ~ 14 의 정제 및 건조제를 폴리프로필렌 용기 중에 넣고, 표 8 ~ 11 에 기재된 보존 조건 하에 보존 안정성 테스트를 수행하였다. 주어진 보존 기간 후의 관련 물질 RS1 ~ 6 의 양을 표 8 ~ 11 에 나타내었다. 표에서, M 은 개월을 의미한다. 관련 물질의 양을 상기 조건 하의 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 측정하였다. 표에서, 관련 물질의 양은 상기 정의된 바와 같은 화합물 (I)의 가정된 함량에 상응하는 피크 면적이 100인 경우 상기 정의된 피크 면적비에 의해 나타내어진다. 모든 정제에서, 폴리프로필렌 용기 중 엄한 조건 하에서 2개월 동안 제조된 각 관련 물질의 양은 0.5% 이하였다. 상기 결과로부터, 본 발명의 고체 제제는 안정성에 있어서 우수한 것이 명백하다.
［표 8］
Figure 112010010779919-pct00008
[표 9］
Figure 112010010779919-pct00009
[표 10］
Figure 112010010779919-pct00010
[표 11］
Figure 112010010779919-pct00011
실험예 3
제조예 11 ~ 14 에서 제조된 제제로부터 화합물 (I) 및 메트포르민 히드로클로라이드의 용해 특성을 하기 테스트 방법에 의한 평가에 의해 확인하였다. 일본약전 15판에 기재된 용해 테스트 방법 중에서 패들(Paddle) 방법 (패들 속도: 50 rpm)의 장치를 사용하고, 37℃로 가온된 0.01N 염산 수용액 (900 mL)을 용리액으로서 사용하였다. 샘플을 용해가 시작된 후로부터 5 분, 15 분, 30 분 및 45 분에 취하고, 화합물 (I) 및 메트포르민 히드로클로라이드의 용해량을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 결과를 도 2 에 % 로 나타내었다. 모든 정제는 신속한 용해를 나타냈다.
실험예 4
제조예 8 및 비교 제조예 1 의 정제를 유리 용기에 넣고, 표 12 및 표 13 에 기재된 보존 조건 하에 안정성 테스트를 수행하였다. 주어진 보존 기간 후의 화합물 (I)의 함량 및 관련 물질 RS1 ~ 6 의 양을 표 12 및 표 13 에 나타내었다. 표에서, M 은 개월을 의미한다. 화합물 (I)의 함량을 하기 분석 조건 하의 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하고, 보존 전 함량을 100 으로 계산하였다. 관련 물질의 양을 상기 언급된 실험예 1 에서와 같은 조건 하에 측정하고, 계산하였다. 상기 결과로부터, 본 발명의 고체 제제는 비교 제조예에 비해 안정성이 우수한 것이 명백하였다.
[고성능 액체 크로마토그래피용 샘플의 제조]
5개의 정제를 정확하게 검량하고, 500 mL 메스플라스크에 넣었다. 약 400 mL 의 0.1N HCl 를 첨가하고, 30분 동안 진탕한 후, 혼합물을 0.1N HCl 로 측정하였다. 철저한 혼합 후에, 용액의 일부 (약 10 mL)를 유리관에 넣고, 원심분리하였다 (3000 rpm, 5 분). 상청액을 0.45 ㎛ 여과기 (GHP Acrodisc 25 mm 0.45 ㎛, Japan Pall Corporation)를 통과시켰다. 여과액을 0.1N HCl 로 10배 희석하여, 함량 측정용 샘플을 수득하였다.
[고성능 액체 크로마토그래피 분석의 조건]
(1) 컬럼 :YMC Pack Pro C8 AS-212, 5 ㎛, 내부 직경 6.0 mm×15 cm
(2) 이동상: 0.05 mol/L 인산 이수소 암모늄 중 0.025 mol/L SDS/아세토니트릴=1/1 (부피비)
(3) 유속: 1 ml/분
(5) 검출기: UV 255 nm
(6) 샘플 온도: 약 3℃ ~ 약 10℃
(7) 컬럼 온도: 약 20℃ ~ 약 30℃
［표 12］
Figure 112010010779919-pct00012
[표 13］
Figure 112010010779919-pct00013
본 발명의 고체 제제는 당뇨병 등을 위한 치료약으로서 유용하고, 화합물 (I), 이의 염 및 메트포르민 히드로클로라이드의 용해 특성 및 보존 안정성에 있어서 우수하다.
상기 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2007-188574 (출원 날짜: 2007년 7월 19일)을 기준으로 하고, 이의 내용은 전체가 본원에서 참고로 포함된다.

Claims (26)

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  8. 하기 제 1 부분 및 제 2 부분 및 첨가제를 포함하는 고체 제제로서, 하기 제 1 부분 및 제 2 부분이 과립 또는 정제인 고체 제제;
    제 1 부분: 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드를 제 1 부분 전체 100 중량부에 대하여 0 ~ 3 중량부 포함하는 부분,
    제 2 부분: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 및 이의 염을 제 2 부분 전체 100 중량부에 대하여 0 ~ 0.5 중량부 포함하는 부분.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 과립 또는 상기 정제를 포함하는 캡슐인 고체 제제.
  10. 제 8 항에 있어서, 제 1 부분에 함유된 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 이의 염 및 제 2 부분에 함유된 메트포르민 히드로클로라이드의 중량비가 1:5 ~ 1:400 인 고체 제제.
  11. 제 8 항에 있어서, 첨가제가 셀룰로오스인 고체 제제.
  12. 하기 제 1 과립 및 제 2 과립의 혼합물의 압축 성형에 의해 수득되는 고체 제제:
    제 1 과립: 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 이의 염을 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드를 제 1 과립 전체 100 중량부에 대하여 0 ~ 3 중량부 포함하는 과립
    제 2 과립: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 및 이의 염을 제 2 과립 전체 100 중량부에 대하여 0 ~ 0.5 중량부 포함하는 과립.
  13. 제 12 항에 있어서,
    제 1 과립의 총량에 대한 150 ㎛ 미만의 입자 크기를 가진 제 1 과립의 함량 비율이 20 wt% 이상이고,
    제 1 과립의 총량에 대한 250 ㎛ 이상의 입자 크기를 가진 제 1 과립의 함량 비율이 50 wt% 이하이고,
    제 2 과립의 총량에 대한 150 ㎛ 미만의 입자 크기를 가진 제 2 과립의 함량 비율이 20 wt% 이상이고,
    제 2 과립의 총량에 대한 250 ㎛ 이상의 입자 크기를 가진 제 2 과립의 함량 비율이 50 wt% 이하인 고체 제제.
  14. 제 12 항에 있어서, 제 1 과립에 함유된 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 이의 염 및 제 2 과립에 함유된 메트포르민 히드로클로라이드의 중량비가 1:5 ~ 1:400 인 고체 제제.
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  26. 하기 제 1 과립, 제 2 과립 및 첨가제를 혼합하고, 그 혼합물을 압축 성형하는 단계를 포함하는, 고체 제제를 제조하는 방법:
    제 1 과립: 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 이의 염를 포함하고, 메트포르민 히드로클로라이드를 제 1 과립 전체 100 중량부에 대하여 0 ~ 3 중량부로 포함하는 과립
    제 2 과립: 메트포르민 히드로클로라이드를 포함하고, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 및 이의 염을 제 2 과립 전체 100 중량부에 대하여 0 ~ 0.5 중량부로 포함하는 과립.
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