KR101531030B1 - 미르타자핀 함유 구강붕해정 - Google Patents

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KR101531030B1
KR101531030B1 KR1020130168527A KR20130168527A KR101531030B1 KR 101531030 B1 KR101531030 B1 KR 101531030B1 KR 1020130168527 A KR1020130168527 A KR 1020130168527A KR 20130168527 A KR20130168527 A KR 20130168527A KR 101531030 B1 KR101531030 B1 KR 101531030B1
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mirtazapine
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이규현
감성훈
최규상
김영난
권태훈
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Abstract

본 발명은 미르타자핀, 미르타자핀 입자, 미르타자핀이 코팅된 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어, 또는 다른 약물이 코팅된 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어를 포함하는 구강붕해정에 있어서, 주요 충진제로 만니톨을 포함하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함께 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 구강붕해정은 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되고, 저장안정성이 우수하다.

Description

미르타자핀 함유 구강붕해정{Orally disintegrating tablet containing mirtazapine}
본 발명은 주성분으로 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정에 관한 것이다.
미르타자핀은 우울증 치료에 사용되는 약물이며, 미르타자핀의 경구 투여용 복용 단위는 통상적으로 정제 제형이다. 이러한 미르타자핀의 1회 투여량은 일반적으로 15 내지 45mg 범위이다.
약물을 체내에 공급하기 위해 알약 혹은 정제라는 형태의 제제는 오랜 기간 동안 편리하고 유용하게 사용되어왔다. 그러나 의외로 많은 비율의 사람들이 정제를 삼키는 것에 대한 두려움을 가지고 있으며, 뿐만 아니라 손 떨림과 연하장애를 갖는 노인, 알약을 삼킬 수 없어서 시럽의 형태로 먹이거나 정제를 갈아서 물에 개어 먹어야 하는 유소아, 여행 중 등 물을 얻기 어려운 경우, 수분 섭취 제한 환자 (예를 들어 신장병 환자), 지속적으로 누워 있어서 약물을 복용하기 위해 일어나 앉기 어려운 환자 등에게는 여전히 불편한 제형이다. 이를 개선하기 위해 개발된 것이 속붕정(Fast Disintegrating Tablet)이다.
속붕정은 구강 내에 정제를 넣으면 타액에 의해 수 초 내지 수십 초 이내에 정제가 붕해되어 물 없이도 타액과 함께 복용이 가능하도록 한 정제의 한 형태이다. 속붕정은 구강 내 붕해정 (Orally Disintegrating Tablet), 신속 용융정 (Rapidly Melting Tablet), 구강 내 확산정(Orodispersible Tablet), 속용정 (Fast Dissolving Tablet), 신속 붕괴정 (Rapidly Eroding Tablet) 등의 다양한 명칭으로 불리고 있다. 속붕정은 상기에 언급한 대상 이외에도 일부 정신 질환자들에게도 유용한데, 그들 중 일부는 간호사 등이 보는 앞에서는 정제를 먹는 척 하면서 혀의 밑부분에 알약을 숨기고 있다가, 간호사 등이 없는 사이에 뱉어 내버리는 경우도 있으므로, 이들에 대한 보다 확실한 투약을 위해서도 속붕정은 유용하게 사용될 수 있는 제제의 한 형태이다.
이상적인 속붕정은 구강 내에서 빠르고 부드럽게 붕해되는 특성과 함께 생산, 운반, 포장, 보관 등을 원활하게 하기에 적합한 물리적 특성이 필요한데, 그러한 물리적 특성으로는 높은 경도와 낮은 마손도를 들 수 있다. 그러나 불행히도 붕해가 빠르면 정제의 물리적 특성이 나쁘고, 물리적 특성이 좋으면 붕해가 나빠지는 것이 일반적인 경우이다.
한편 미르타자핀을 유효 성분으로 포함하는 정제로는 Remeron soltabTM 및 MirtaxTM이 알려져 있다. Remeron soltabTM (미르타자핀 제제, MSD) 제품은 발포성 물질을 함유하는 속붕정 제형이기에 구강 내 발포가스의 발생으로 복약성이 좋지 않고, 낮은 경도로 인하여 생산, 운반, 포장, 보관 등이 원활하지 않은 단점이 있다. 또한 Mirtax TM (미르타자핀 제제, SANDOZ) 제품은 바람직한 경도로 물리적 특성이 좋으나, 만족할 만한 구강 붕해성을 가지지 못하는 단점이 있다.
한국 등록특허 제10-0708560호 한국 공개특허 제10-2013-0076511호
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정으로서 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되며, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 구강붕해정에 포함되는 약효 성분이 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물 입자 형태로 구강붕해정에 다른 성분들과 함께 포함될 경우 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되며, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 미르타자핀을 포함하는 구강붕해정에 있어서 충진제로 만니톨을 함유하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨의 2가지 붕해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 함유 구강붕해정를 제공한다.
본 발명은 또한 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물 입자를 함유하는 구강붕해정에 있어서 충진제로 만니톨을 함유하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨의 2가지를 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 구강붕해정을 제공한다.
본 발명자들은 다양한 시도와 실험을 수행한 결과 주요 충진제로 만니톨을 사용하고, 붕해제로 전분글리콘산나트륨과 크로스포비돈을 한꺼번에 사용할 경우 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정에 있어, 특히, 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물(바람직하게는 미르타자핀) 입자를 함유하는 구강붕해정에 있어 강한 경도와 빠른 붕해라는 이율배반적인 목적을 달성할 수 있을 뿐만 아니라, 이물감, 까끌거림 등이 없고 복용감이 우수한 구강붕해정을 제조하는 것이 가능하다는 놀라운 발명을 하였다.
따라서 본 발명에 따른 구강붕해정은 주요 충진제(부형제)로 만니톨을 포함한다. 이러한 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 본 발명의 여러 목적상 구강붕해정 총 중량 대비 35-60 중량%인 것이 바람직하고, 45-60 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 50-57 중량%인 것이 가장 바람직하다. 또한, 약효 성분 또는 약효 성분의 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량을 기준으로 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 본 발명의 여러 목적상 55-90 중량%인 것이 바람직하고, 70-90 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 75-88 중량%인 것이 가장 바람직하다. 본 명세서에 있어, 상기 만니톨의 함량을 계산할 경우 약물 입자 자체에 포함될 수 있는 만니톨은 제외하고 계산한다.
본 발명에 따른 구강붕해정은 상기 주요 충진제인 만니톨 이외에, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 유당, 만니톨을 제외한 다른 당알콜 (예를 들어, 솔비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 락티톨), 당 (예를 들어, 글루코오스, 말토오스, 덱스트로오즈, 백당, 트레할로스), 전분 가수분해물 (예를 들어, 덱스트린 및 말토덱스트린) 등의 다른 충진제를 상기 바람직한 만니톨의 함량 범위를 벗어나지 않도록 하는 소량의 범위 내로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 구강붕해정은 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함께 포함하며, 특히 이 두 가지 붕해제의 혼합 중량비는 본 발명의 여러 목적상 1:1-5 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈) 비율인 것이 바람직하고, 1:1.5-4 비율인 것이 더욱 바람직하며, 1:1.5-2.5 비율인 것이 더욱더 바람직하고, 1:2 비율인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 구강붕해정에 있어 붕해제의 총 함량은 본 발명의 여러 목적상 구강붕해정 총 중량 대비 6-25 중량%인 것이 바람직하고, 7-20 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 8-15 중량%인 것이 더욱더 바람직하며, 8-12 중량%인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 구강붕해정에 포함되는 약효 성분의 일 예로는 미르타자핀이 바람직하며, 이러한 미르타자핀으로 미르타자핀 무수물, 헤미하이드레이트, 수화물 등 다양한 형태가 사용될 수 있다. 이러한 미르타자핀은 입자 형태로 포함되는 것이 바람직하며, 특히 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 형태로 포함되는 것이 바람직하다.
미르타자핀 입자의 제조를 위해 미르타자핀을 코팅하기 위한 시드(seed)로 사용하기 위한 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어로는 만니톨 입자, 설탕 입자, 유당 입자, 미결정셀룰로오스 입자, 옥수수전분 입자 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 본 발명의 여러 목적상 만니톨 입자를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구강붕해정에 포함되는 미르타자핀 입자에 있어 미르타자핀의 함량은 입자 총 중량 대비 25-80 중량%일 수 있다.
본 발명의 구강붕해정에 포함되는 미르타자핀 입자는 입자의 제조를 위해, 즉, 미르타자핀을 시드에 부착시키기 위하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 잔탄검, 젤라틴 등의 결합제를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 제조된 미르타자핀 입자는 맛 차폐, 보관성 향상 등의 목적으로 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트의 공중합체(예를 들어, EUDRAGIT® E 100) 등의 위용성 또는 난용성 고분자인 코팅기제로 코팅될 수 있다.
본 발명의 구강붕해정에 포함되는 미르타자핀 입자의 함량은 구강붕해정 총 중량 대비 30-70 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 구강붕해정은 앞서 언급한 주성분인 미르타자핀, 미르타자핀 입자 또는 약물 입자; 충진제(바람직하게는 만니톨); 특정 붕해제 이외에 수크랄로스, 아스파탐, 스테비오사이드, 네오헤스피리딘, 알리탐, 아세설팜 칼륨 등의 감미제; 착향제(향료); 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 푸마레이트, 스테아르산, 탤크, 글리세릴 베헤네이트, 메타규산 알루민산 마그네슘 등의 활택제; 안정화제; 방부제; pH 조절제 등을 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 포함할 수 있다.
본 발명은 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정으로서 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되고, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공한다.
본 발명은 또한 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물 입자를 포함하는 구강붕해정으로서 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되며, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
특히 하기 "비교예"라는 표현은 본 발명에 따른 최적의 실시예들과의 비교를 위한 표현일 뿐 이러한 비교예라는 기재가 비교예에 포함된 해당 기술사상을 본 발명에서 제외하는 의미로 해석되어서는 안 된다.
<미르타자핀 함유 입자의 제조>
하기 실시예 및 비교예에서 사용된 미르타자핀 함유 입자는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
시드(seed)로는 만니톨 코어(33mg, 60 중량%)를 사용하였으며, 입자 당 미르타자핀이 15mg(27.3 중량%)이 코팅되도록 하였고, 미르타자핀의 코팅 시 결합제로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5.5mg (10 중량%)를 사용하였으며, 미르타자핀 코팅 후 코팅기제(유드라짓 E100TM, 1.5mg, 2.7%)를 이용하여 2차 코팅하였다.
통상적인 유동층코팅기를 이용하여 미르타자핀 함유 입자를 제조하였으며, 유동층코팅기 (bottom) 내에 미결정셀룰로오스 코어를 투입하고, 미르타자핀과 결합제를 용해시킨 결합액을 분사하여 코팅한 후에 코팅기제를 이용하여 2차 코팅하였다.
본 발명자들은 상기 만니톨 이외의 다른 당, 당알코올 등을 시험해 보았으나, 약물이 미르타자핀일 경우 입자를 형성하기 위한 코어로 만니톨 입자를 사용하는 것이 본 발명의 여러 목적상 가장 바람직하였다.
<평가 방법>
하기 실시예 및 비교예의 평가를 위해 다음과 같은 방법으로 경도(kp), 붕해시간(sec) 및 잔류감을 평가하였다.
경도의 경우 통상적인 경도 측정기(예를 들어, Pharma Test사 PTB 311E)를 사용하여 측정하였으며, 10회 측정하여 평균값을 사용하였다.
In vitro 붕해 시간의 경우 petri dish에 거름종이를 깔고 정제수 넣은 다음 정제를 올려 놓고, 구강붕해정이 완전히 붕해되는 시간 측정하여 이를 붕해 시간으로 이용하였다. In vitro 붕해 시간의 경우 6회 측정하여 평균값을 사용하였다.
In vivo 붕해 시간의 경우 시험자가 구강 내에서 정제가 완전히 붕해되는 시간을 측정하여 이용하였고, 3회 측정하여 평균값을 사용하였다.
잔류감의 경우 하기 기준에 따라 시험자가 구강 내에서 구강붕해정이 붕해될 때 느끼게 되는 잔류감을 수치화하여 이용하였으며, 3회 평가하여 평균값을 이용하였다.
[잔류감 평가 기준]
Figure 112013121130433-pat00001

상기 평가 방법들에 있어 통상적으로 붕해 시간은 40초 이내, 더욱 바람직하게는 30초 이내, 경도는 4kp 이상, 더욱 바람직하게는 5kp 이상, 잔류감은 2.5점 이하, 더욱 바람직하게는 2점 이하를 바람직한 물성으로 설정하였으나, 본 발명은 이러한 기준에 한정되는 것은 아니다.
<충진제에 따른 영향 평가>
충진제의 종류에 따른 여러 영향을 평가하기 위하여 하기 표 1에 따른 처방과 함량으로 실시예 및 비교예를 제조하였다. 구체적으로, 각 성분들을 혼합한 후에 동일한 압력으로 타정하여 구강붕해정을 제조하였다. 각 실시예 및 비교예들의 평가 결과는 표 2에 나타내었다.
단위: mg 실시예 비교예
1 1 2 3 4
미르타자핀 입자 55
D-만니톨 84.525
(80.5)		 - - - -
미결정셀룰로오스 - 84.525
(80.5)		 - - -
유당 - - 84.525
(80.5)		 - -
말토덱스트린 - - - 84.525
(80.5)		 -
옥수수전분 - - - - 84.525
(80.5)
전분글리콘산나트륨 2.73
(2.6)
크로스포비돈 CL-F 5.67
(5.4)
수크랄로스 5.25
(5)
향료 5.25
(5)
콜로이드성이산화규소 0.525
(0.5)
스테아르산푸마레이트 1.05
(1.0)
총계 160
(100)
(상기 표 1에서, 괄호 안의 숫자는 주약인 미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들에 있어 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 각 첨가제의 함량(중량%)을 의미함. 이하 모든 실시예 및 비교예들의 처방 표에서 동일함.)
평가항목 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
경도(kp) 5.5 5.7 6.4 5.7 4.3
in vitro 붕해시간(초) 25.8 18.8 34.5 300 이상 206.3
in vivo 붕해시간(초) 18.0 19.3 33.7 300 이상 190.3
잔류감 1.0 3.7 3.0 5.0 5.0
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 충진제로 미결정셀룰로오스를 사용한 비교예 1의 경우 잔류감과 까끌거림이 심하여 시험자의 불쾌감을 유발하였으며, 각각 유당 및 말토덱스트린을 사용한 비교예 2와 3의 경우 잔류감과 붕해시간이 만족스럽지 못하였고, 비교에 2의 경우 유당으로 인해 침습 후 붕해 과정 중 불쾌한 끈적임이 느껴졌다. 또한, 옥수수 전분을 사용한 비교예 4의 경우 경도, 붕해시간 및 잔류감의 모든 측면에서 양호하지 못한 결과를 얻었다. 따라서, 본 발명에 따른 여러 목적상 부형제 (충진제)로 만니톨이 바람직함을 알 수 있었다.
<붕해제의 종류 및 함량에 따른 영향 평가>
붕해제의 종류 및 함량에 따른 여러 영향을 평가하기 위하여 하기 표 3에 따른 처방과 함량으로 실시예 및 비교예를 제조하였다. 구체적으로, 각 성분들을 혼합한 후에 동일한 압력으로 타정하여 구강붕해정을 제조하였다. 각 실시예 및 비교예들의 평가 결과는 표 4에 나타내었다.
단위: mg 실시예 비교예
1 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
미르타자핀 입자 55
D-만니톨 84.525
(80.5)
전분글리콘산나트륨 2.73
(2.6)		 8.4
(8)		 - 4.2
(4)		 1.4
(1.3)		 - - - - 5.67
(5.4)		 5.67
(5.4)		 - -
크로스포비돈 CL-F 5.67
(5.4)		 - 8.4
(8)		 4.2
(4)		 7
(6.7)		 - - 5.67 (5.4) 5.67 (5.4) - - - -
carboxymethyl cellulose sodium - - - - - 8.4 (8%) - 2.73 (2.6) - 2.73
(2.6)		 - 5.67
(5.4)		 2.73
(2.6)
L-HPC - - - - - - 8.4 (8%) - 2.73 (2.6) - 2.73 (2.6) 2.73 (2.6) 5.67 (5.4)
수크랄로스 5.25
(5)
향료 5.25
(5)
콜로이드성이산화규소 0.525
(0.5)
스테아르산푸마레이트 1.05
(1.0)
총계 160
(100)
Figure 112013121130433-pat00002
상기 표 4에서, 음영 처리된 부분은 다소 바람직하지 못한 결과를 나타낸 부분이다.
상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함께 사용하는 것이 바람직하였으며, 특히 이 두 가지 붕해제의 혼합 중량비는 1:1-5 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈) 비율인 것이 본 발명의 여러 목적상 (특히 붕해 시간과 잔류감 등의 복용감을 고려할 때) 바람직하고, 1:1.5-4 비율인 것이 더욱 바람직하며, 1:1.5-2.5 비율인 것이 더욱더 바람직하고, 1:2 비율인 것이 가장 바람직하였다.
<만니톨의 함량에 따른 영향 평가>
충진제로 사용된 만니톨의 함량에 따른 여러 영향을 평가하기 위하여 하기 표 5에 따른 처방과 함량으로 실시예 및 비교예를 제조하였다. 구체적으로, 각 성분들을 혼합한 후에 동일한 압력으로 타정하여 구강붕해정을 제조하였다. 각 실시예 및 비교예들의 평가 결과는 표 6에 나타내었다.
단위: mg 비교예 17 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 비교예 18
1정 중 만니톨 함량 30% 35% 40% 45% 50% 55% 56.2% 60% 63%
미르타자핀 입자 55 55 55 55 55 55 55 55 55
D-만니톨 48 (45.7) 57.75
(55)		 65.352 (62.24) 72.954 (69.48) 80.556 (76.72) 88.158 (83.96) 89.88 (85.6) 94.5 (90) 100.8 (96)
전분글리콘산나트륨 12 (11.4) 8.75 (8.3) 7.56 (7.2) 6.3 (6.0) 5.145 (4.9) 3.99 (3.8) 3.99 (3.8) 3.15 (3.0) 1.15 (1.1)
크로스포비돈 CL-F 24 (22.9) 17.5 (16.7) 15.12 (14.4) 12.81 (12.2) 10.395 (9.9) 7.98 (7.6) 7.98 (7.6) 6.51 (6.2) 2.21 (2.1)
수크랄로스 5.25 (5) 5.25 (5) 4.242 (4.04) 3.234 (3.08) 2.226 (2.12) 1.218 (1.16) 1.05 (1.0) 0.105 (0.1) 0.105 (0.1)
향료 5.25 (5) 5.25 (5) 4.242 (4.04) 3.234 (3.08) 2.226 (2.12) 1.218 (1.16) 0.525 (0.5) 0.105 (0.1) 0.105 (0.1)
콜로이드성이산화규소 5.25 (5) 5.25 (5) 4.242 (4.04) 3.234 (3.08) 2.226 (2.12) 1.218 (1.16) 0.525 (0.5) 0.105 (0.1) 0.105 (0.1)
스테아르산푸마레이트 5.25 (5) 5.25 (5) 4.242 (4.04) 3.234 (3.08) 2.226 (2.12) 1.218 (1.16) 1.05 (1.0) 0.525 (0.5) 0.525 (0.5)
총계 160 (100) 160 (100) 160 (100) 160 (100) 160 (100) 160 (100) 160 (100) 160 (100) 160 (100)
평가항목 비교예 17 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 비교예 18
경도(kp) 5.5 5.1 5.5 5.9 5.7 6.3 6.1 6.1 -
in vitro 붕해시간(초) 40.5 22.2 17.3 19.2 14.8 13.8 12.8 17.7 -
in vivo 붕해시간(초) 35.7 21.7 15.3 19.2 13.0 13.7 14.3 15.3 -
잔류감 3.7 1.7 1.3 1.3 1.3 1.0 1.0 1.0 -
1정 중 기준으로 만니톨을 30 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 45.7 중량% 포함) 비교예 17의 경우 붕해시간과 잔류감에서 바람직하지 못한 결과를 보여주며, 1정 중 기준으로 만니톨을 63 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 96 중량% 포함) 비교예 18의 경우 라미네이팅으로 인해 타정이 실질적으로 불가능하였다.
1정 중 기준으로 만니톨을 35 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 55 중량% 포함) 실시예 2의 경우 잔류감 측면에서 다른 실시예들보다 덜 바람직하였으며, 미르타자핀 입자를 제외한 나머지 성분들의 총 중량을 기준으로 붕해제의 총 함량이 25 중량% 이상일 경우 잔류감이 문제거나 후술하는 보관 안정성이 바람직하지 못하였다.
1정 중 기준으로 만니톨을 60 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 90 중량% 포함) 실시예 8의 경우 타정 장애가 발생하거나 (발생하고) 붕해 지연의 문제도 발생할 우려가 있다. 또한 붕해제가 미르타자핀 입자를 제외한 나머지 성분들의 총 중량을 기준으로 8 중량% 이하 사용될 경우 붕해 지연의 문제도 발생할 수 있다.
따라서, 충진제로 만니톨을 사용하고, 붕해제로 전분글리콜산나트륨과 크로스포비돈을 함께 사용하는 경우 (특히 구강붕해정의 약효 성분으로 약효 성분이 코팅된 당(sugar) 입자가 사용될 경우) 만니톨의 함량은 구강붕해정 총 중량을 기준으로 35-60 중량%인 것이 바람직하고, 45-60 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 50-57 중량%인 것이 가장 바람직하다. 또한, 약효 성분 또는 약효 성분의 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량을 기준으로 만니톨의 함량은 55-90 중량%인 것이 바람직하고, 70-90 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 75-88 중량%인 것이 가장 바람직하다.
<보관 안정성의 평가>
구강붕해정의 저장 중의 안정성을 평가하기 위해, 저장 중의 두께 증감률(%) 및 마손도 변화(%)를 측정하였으며, 그 결과를 각각 표 7-9에 나타내었다. 대조군으로는 시판 중인 미르타자핀 구강붕해정인 Remeron soltabTM을 이용하였다.
먼저 포장하지 않은 개봉된 상태로 40℃, 75%RH 조건에서 보관하며 시간에 따른 두께 증감률(%) 및 마손도 변화(%)를 각각 하기 표 7 및 8에 나타내었다.
두께 증감률(%)
단위: 시간 0 1 2 12
대조군 (Remeron soltab) 0.0 15.0 17.2 21.2
실시예 1 0.0 5.1 6.4 7.1
실시예 2 0.0 6.3 6.9 6.9
실시예 3 0.0 5.3 7.6 7.3
실시예 4 0.0 6.1 8.1 8.5
실시예 5 0.0 5.3 6.3 6.5
실시예 6 0.0 5.5 6.3 5.5
실시예 7 0.0 4.8 7.0 8.0
실시예 8 0.0 5.2 4.8 7.1
마손도 변화(%)
단위: 시간 0 12 24 48
대조군 (Remeron soltab) 5.3 9.7 13.9 13.7
실시예 1 0.2 0.3 0.4 0.5
실시예 2 0.0 0.3 0.8 0.7
실시예 3 0.1 0.4 0.4 0.6
실시예 4 0.0 0.4 0.4 0.5
실시예 5 0.0 0.2 0.3 0.4
실시예 6 0.1 0.2 0.4 0.5
실시예 7 0.3 0.3 0.3 0.4
실시예 8 0.1 0.4 0.4 0.5
상기 표 7 및 8에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 미르타자핀 구강붕해정의 경우 저장안정성이 대조군 대비 매우 뛰어난 것을 알 수 있었다.
또, PTP (PVC 재질) 포장한 상태로 40℃, 75%RH 조건에서 보관하며 시간에 따른 두께 증감률(%)를 하기 표 9에 나타내었다.
두께 증감률(%)
단위: 일(day) 0 1 3 5 7
대조군 (Remeron soltab) 0.0 2.8 7.4 12.4 12.4
실시예 1 0.0 0.1 3.6 3.3 2.9
실시예 2 0.0 0.1 2.4 2.8 2.9
실시예 3 0.0 0.4 2.4 2.3 3.3
실시예 4 0.0 0.9 3.5 3.8 3.1
실시예 5 0.0 1.0 3.6 2.4 1.8
실시예 6 0.0 0.3 1.9 2.3 1.7
실시예 7 0.0 0.3 2.5 3.0 2.7
실시예 8 0.0 0.7 3.2 3.6 3.2
상기 표 9에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 미르타자핀 구강붕해정의 경우 저장안정성이 대조군 대비 매우 뛰어난 것을 알 수 있었다.

Claims (13)

  1. 충진제로 만니톨을 함유하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함유하며,
    상기 전분글리콘산나트륨과 크로스포비돈의 혼합 중량비는 1:1.5 내지 1:4 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈)인 것을 특징으로 하는 미르타자핀 함유 구강붕해정.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 구강붕해정 총 중량 대비 35 내지 60 중량%인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  4. 제1항에 있어서, 상기 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 미르타자핀 또는 미르타자핀 함유 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 70 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  5. 제1항에 있어서, 상기 구강붕해정은 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 미르타자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  6. 제5항에 있어서, 상기 구강붕해정은 미르타자핀이 코팅된 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어를 구강붕해정 총 중량 대비 30 내지 70 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  7. 제6항에 있어서, 상기 미르타자핀은 코어로 사용된 만니톨 입자에 코팅된 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  8. 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물 입자를 함유하는 구강붕해정에 있어서,
    충진제로 만니톨을 함유하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함유하며,
    상기 전분글리콘산나트륨과 크로스포비돈의 혼합 중량비는 1:1.5 내지 1:4 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈)인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 상기 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 구강붕해정 총 중량 대비 35 내지 60 중량%인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  11. 제8항에 있어서, 상기 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 약물 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 70 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  12. 제8항에 있어서, 상기 구강붕해정은 약물이 코팅된 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어를 구강붕해정 총 중량 대비 30 내지 70 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
  13. 제8항에 있어서, 상기 약물은 코어로 사용된 만니톨 입자에 코팅된 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
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