KR101531030B1 - Orally disintegrating tablet containing mirtazapine - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 주성분으로 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정에 관한 것이다.The present invention relates to an oral cavity disintegration tablet containing a mirtazapine as a main ingredient.
미르타자핀은 우울증 치료에 사용되는 약물이며, 미르타자핀의 경구 투여용 복용 단위는 통상적으로 정제 제형이다. 이러한 미르타자핀의 1회 투여량은 일반적으로 15 내지 45mg 범위이다. Mirtazapine is a drug used in the treatment of depression, and the unit for oral administration of mirtazapine is usually a tablet formulation. Such a single dose of the mirtazapine is generally in the range of 15 to 45 mg.
약물을 체내에 공급하기 위해 알약 혹은 정제라는 형태의 제제는 오랜 기간 동안 편리하고 유용하게 사용되어왔다. 그러나 의외로 많은 비율의 사람들이 정제를 삼키는 것에 대한 두려움을 가지고 있으며, 뿐만 아니라 손 떨림과 연하장애를 갖는 노인, 알약을 삼킬 수 없어서 시럽의 형태로 먹이거나 정제를 갈아서 물에 개어 먹어야 하는 유소아, 여행 중 등 물을 얻기 어려운 경우, 수분 섭취 제한 환자 (예를 들어 신장병 환자), 지속적으로 누워 있어서 약물을 복용하기 위해 일어나 앉기 어려운 환자 등에게는 여전히 불편한 제형이다. 이를 개선하기 위해 개발된 것이 속붕정(Fast Disintegrating Tablet)이다. In order to supply the drug into the body, tablets or tablets have been used conveniently and usefully for a long period of time. However, surprisingly many people are afraid of swallowing tablets, as well as elderly people with hand trembling and swallowing difficulties, who are unable to swallow pills and are fed in the form of syrups or refined tablets, It is still uncomfortable for people who have difficulty in getting water, those who are restricted in water intake (for example, patients with kidney disease), patients who are lying down constantly and who are unable to sit up to take medication. The Fast Disintegrating Tablet was developed to improve this.
속붕정은 구강 내에 정제를 넣으면 타액에 의해 수 초 내지 수십 초 이내에 정제가 붕해되어 물 없이도 타액과 함께 복용이 가능하도록 한 정제의 한 형태이다. 속붕정은 구강 내 붕해정 (Orally Disintegrating Tablet), 신속 용융정 (Rapidly Melting Tablet), 구강 내 확산정(Orodispersible Tablet), 속용정 (Fast Dissolving Tablet), 신속 붕괴정 (Rapidly Eroding Tablet) 등의 다양한 명칭으로 불리고 있다. 속붕정은 상기에 언급한 대상 이외에도 일부 정신 질환자들에게도 유용한데, 그들 중 일부는 간호사 등이 보는 앞에서는 정제를 먹는 척 하면서 혀의 밑부분에 알약을 숨기고 있다가, 간호사 등이 없는 사이에 뱉어 내버리는 경우도 있으므로, 이들에 대한 보다 확실한 투약을 위해서도 속붕정은 유용하게 사용될 수 있는 제제의 한 형태이다.It is a form of tablets that can be taken with saliva in the absence of water when the tablets are disintegrated within a few seconds to several tens of seconds by the saliva when the tablets are placed in the oral cavity. A variety of dietary sources such as Orally Disintegrating Tablets, Rapidly Melting Tablets, Orodispersible Tablets, Fast Dissolving Tablets, Rapidly Eroding Tablets, It is called a name. In addition to the above mentioned items, some of them are also useful for some people with mental illnesses. Some of them hide pill in the bottom of the tongue while pretending to eat tablets in front of the nurse, etc. In some cases, it is discarded, and for the more reliable administration of these, chewing is a form of formulation that can be usefully used.
이상적인 속붕정은 구강 내에서 빠르고 부드럽게 붕해되는 특성과 함께 생산, 운반, 포장, 보관 등을 원활하게 하기에 적합한 물리적 특성이 필요한데, 그러한 물리적 특성으로는 높은 경도와 낮은 마손도를 들 수 있다. 그러나 불행히도 붕해가 빠르면 정제의 물리적 특성이 나쁘고, 물리적 특성이 좋으면 붕해가 나빠지는 것이 일반적인 경우이다.The ideal chewing gum requires good physical properties such as quick and smooth disintegration in the oral cavity, as well as smooth production, transportation, packaging, and storage. Such physical properties include high hardness and low wear. Unfortunately, it is common for disintegration to result in poor physical properties of the tablet and disruption if the physical properties are good.
한편 미르타자핀을 유효 성분으로 포함하는 정제로는 Remeron soltabTM 및 MirtaxTM이 알려져 있다. Remeron soltabTM (미르타자핀 제제, MSD) 제품은 발포성 물질을 함유하는 속붕정 제형이기에 구강 내 발포가스의 발생으로 복약성이 좋지 않고, 낮은 경도로 인하여 생산, 운반, 포장, 보관 등이 원활하지 않은 단점이 있다. 또한 Mirtax TM (미르타자핀 제제, SANDOZ) 제품은 바람직한 경도로 물리적 특성이 좋으나, 만족할 만한 구강 붕해성을 가지지 못하는 단점이 있다.Remeron soltab ( TM) and Mirtax ( TM) are known tablets containing mirtazapine as an active ingredient. Because Remeron soltab TM (MSD) product is a fast-disintegrating formulation containing foamable materials, it is not well-tolerated due to the generation of foam gas in the oral cavity. Due to its low hardness, production, transportation, . In addition, Mirtax TM (Mirtazapine, SANDOZ) products have good hardness and good physical properties, but they do not have satisfactory oral disintegratability.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정으로서 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되며, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공하는 것이다.Accordingly, a problem to be solved by the present invention is an oral cavity disintegration tablet containing a mirtazapine, which has excellent physical properties such as no foreign substance or roughness, and has a high hardness so as not to break the tablet during packaging, handling and distribution , And disintegrate promptly in the oral cavity despite having high hardness, and have excellent storage stability.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 구강붕해정에 포함되는 약효 성분이 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물 입자 형태로 구강붕해정에 다른 성분들과 함께 포함될 경우 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되며, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공하는 것이다.Another object to be solved by the present invention is to provide an oral cavity disintegrating tablet comprising a drug-containing ingredient in the form of a drug particle coated on a sugar, a sugar alcohol or microcrystalline cellulose core together with other ingredients in an oral cavity disintegration tablet, And has a high hardness so that the tablets are not broken during packaging, handling and distribution process. Even though they have high hardness, they are rapidly disintegrated in the oral cavity and have excellent storage stability. .
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 미르타자핀을 포함하는 구강붕해정에 있어서 충진제로 만니톨을 함유하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨의 2가지 붕해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 미르타자핀 함유 구강붕해정를 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention is characterized in that, in an oral cavity disintegration device containing a mirtazapine, mannitol is contained as a filler and two disintegrants of crospovidone and sodium starch glycolate as a disintegrant are contained Which comprises a mirtazapine-containing oral cavity disintegrant.
본 발명은 또한 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물 입자를 함유하는 구강붕해정에 있어서 충진제로 만니톨을 함유하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨의 2가지를 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 구강붕해정을 제공한다.The present invention also relates to an oral cavity disintegration tablet containing drug particles coated with sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose cores, which contains mannitol as a filler, and two disintegrants such as crospovidone and sodium starch glycolate The present invention provides an oral cavity disassembly characterized by containing
본 발명자들은 다양한 시도와 실험을 수행한 결과 주요 충진제로 만니톨을 사용하고, 붕해제로 전분글리콘산나트륨과 크로스포비돈을 한꺼번에 사용할 경우 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정에 있어, 특히, 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물(바람직하게는 미르타자핀) 입자를 함유하는 구강붕해정에 있어 강한 경도와 빠른 붕해라는 이율배반적인 목적을 달성할 수 있을 뿐만 아니라, 이물감, 까끌거림 등이 없고 복용감이 우수한 구강붕해정을 제조하는 것이 가능하다는 놀라운 발명을 하였다.As a result of various attempts and experiments, the inventors of the present invention have found that when mannitol is used as a main filler and when sodium starch glycolate and crospovidone are used together as a disintegrant, It is not only possible to achieve a high hardness and fast disintegration purpose in oral cavity disintegration tablets containing drug (preferably, mirtazapine) particles coated on sugar alcohol or microcrystalline cellulosic core, It was possible to produce a mouth-bone disintegrating tablet which is excellent in the feeling of taking, without cracks or the like.
따라서 본 발명에 따른 구강붕해정은 주요 충진제(부형제)로 만니톨을 포함한다. 이러한 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 본 발명의 여러 목적상 구강붕해정 총 중량 대비 35-60 중량%인 것이 바람직하고, 45-60 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 50-57 중량%인 것이 가장 바람직하다. 또한, 약효 성분 또는 약효 성분의 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량을 기준으로 충진제로 사용된 만니톨의 함량은 본 발명의 여러 목적상 55-90 중량%인 것이 바람직하고, 70-90 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 75-88 중량%인 것이 가장 바람직하다. 본 명세서에 있어, 상기 만니톨의 함량을 계산할 경우 약물 입자 자체에 포함될 수 있는 만니톨은 제외하고 계산한다.Therefore, the oral cavity disintegration apparatus according to the present invention includes mannitol as a main filler (excipient). The content of mannitol used as such a filler is preferably 35-60% by weight, more preferably 45-60% by weight, and most preferably 50-57% by weight based on the total weight of the oral cavity of the present invention desirable. The content of mannitol used as a filler based on the total weight of the additives other than the active ingredient or the active ingredient is preferably 55-90% by weight for various purposes of the present invention, more preferably 70-90% by weight , And most preferably 75-88 wt%. In this specification, when the content of mannitol is calculated, mannitol, which can be contained in the drug particle itself, is calculated.
본 발명에 따른 구강붕해정은 상기 주요 충진제인 만니톨 이외에, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 유당, 만니톨을 제외한 다른 당알콜 (예를 들어, 솔비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 락티톨), 당 (예를 들어, 글루코오스, 말토오스, 덱스트로오즈, 백당, 트레할로스), 전분 가수분해물 (예를 들어, 덱스트린 및 말토덱스트린) 등의 다른 충진제를 상기 바람직한 만니톨의 함량 범위를 벗어나지 않도록 하는 소량의 범위 내로 함유할 수 있다. The oral cavity disintegration tablet according to the present invention may contain, in addition to mannitol as the main filler, other sugar alcohols other than microcrystalline cellulose, corn starch, lactose and mannitol (for example, sorbitol, xylitol, erythritol , Maltitol, lactitol), other fillers such as sugars (e.g. glucose, maltose, dextrose, white sugar, trehalose), starch hydrolysates (e.g. dextrin and maltodextrin) In a small amount so as not to escape.
본 발명에 따른 구강붕해정은 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함께 포함하며, 특히 이 두 가지 붕해제의 혼합 중량비는 본 발명의 여러 목적상 1:1-5 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈) 비율인 것이 바람직하고, 1:1.5-4 비율인 것이 더욱 바람직하며, 1:1.5-2.5 비율인 것이 더욱더 바람직하고, 1:2 비율인 것이 가장 바람직하다. The oral cavity disintegration tablets according to the present invention comprise crospovidone as a disintegrant together with sodium starch glycolate, and in particular, the mixing weight ratio of these two disintegrants is in the range of 1: 1-5 (starch glycon acid Sodium: crospovidone) ratio, more preferably 1: 1.5-4 ratio, even more preferably 1: 1.5-2.5 ratio, most preferably 1: 2 ratio.
본 발명에 따른 구강붕해정에 있어 붕해제의 총 함량은 본 발명의 여러 목적상 구강붕해정 총 중량 대비 6-25 중량%인 것이 바람직하고, 7-20 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 8-15 중량%인 것이 더욱더 바람직하며, 8-12 중량%인 것이 가장 바람직하다.The total content of the disintegrant in the oral cavity disintegration tablet according to the present invention is preferably 6 to 25% by weight, more preferably 7 to 20% by weight, based on the total weight of the oral cavity disintegrant, More preferably 15% by weight, most preferably 8-12% by weight.
본 발명에 따른 구강붕해정에 포함되는 약효 성분의 일 예로는 미르타자핀이 바람직하며, 이러한 미르타자핀으로 미르타자핀 무수물, 헤미하이드레이트, 수화물 등 다양한 형태가 사용될 수 있다. 이러한 미르타자핀은 입자 형태로 포함되는 것이 바람직하며, 특히 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 형태로 포함되는 것이 바람직하다. As an example of the active ingredient contained in the oral cavity disintegration apparatus according to the present invention, a mirtazapine is preferable, and various forms such as a mirtazapine anhydride, a hemihydrate, and a hydrate can be used as the mirtazapine. Such a mirtazapine is preferably contained in the form of particles, and is preferably contained in a form coated on a sugar, a sugar alcohol or a microcrystalline cellulose core.
미르타자핀 입자의 제조를 위해 미르타자핀을 코팅하기 위한 시드(seed)로 사용하기 위한 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어로는 만니톨 입자, 설탕 입자, 유당 입자, 미결정셀룰로오스 입자, 옥수수전분 입자 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 본 발명의 여러 목적상 만니톨 입자를 사용하는 것이 바람직하다.Sugars, sugar alcohols or microcrystalline cellulose cores for use as seeds for coating the mirtazapine for the production of the mirtazapine particles include mannitol particles, sugar particles, lactose particles, microcrystalline cellulose particles, corn starch Particles may be used singly or in combination, but it is preferable to use mannitol particles for various purposes of the present invention.
본 발명의 구강붕해정에 포함되는 미르타자핀 입자에 있어 미르타자핀의 함량은 입자 총 중량 대비 25-80 중량%일 수 있다.The content of mirtazapine in the mirtazapine particles contained in the oral cavity of the present invention may be 25 to 80% by weight based on the total weight of the particles.
본 발명의 구강붕해정에 포함되는 미르타자핀 입자는 입자의 제조를 위해, 즉, 미르타자핀을 시드에 부착시키기 위하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 잔탄검, 젤라틴 등의 결합제를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 제조된 미르타자핀 입자는 맛 차폐, 보관성 향상 등의 목적으로 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트의 공중합체(예를 들어, EUDRAGIT® E 100) 등의 위용성 또는 난용성 고분자인 코팅기제로 코팅될 수 있다.The mirtazapine particles contained in the oral cavity disintegrants of the present invention can be used for the preparation of particles, that is, for the attachment of the mirtazapine to the seed, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, sodium carboxy Methyl cellulose, starch, xanthan gum, gelatin and the like can be used singly or in combination. Also prepared mirtazapine particles taste masking, storage dimethylaminoethyl methacrylate for the purpose of improvement-up, such as a copolymer of methyl methacrylate (e.g., EUDRAGIT ® E 100) - butyl methacrylate And may be coated with a coating agent which is a soluble or poorly soluble polymer.
본 발명의 구강붕해정에 포함되는 미르타자핀 입자의 함량은 구강붕해정 총 중량 대비 30-70 중량%일 수 있다. The content of the myrtazapine particles contained in the oral cavity of the present invention may be 30-70% by weight based on the total weight of the oral cavity.
본 발명에 따른 구강붕해정은 앞서 언급한 주성분인 미르타자핀, 미르타자핀 입자 또는 약물 입자; 충진제(바람직하게는 만니톨); 특정 붕해제 이외에 수크랄로스, 아스파탐, 스테비오사이드, 네오헤스피리딘, 알리탐, 아세설팜 칼륨 등의 감미제; 착향제(향료); 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 푸마레이트, 스테아르산, 탤크, 글리세릴 베헤네이트, 메타규산 알루민산 마그네슘 등의 활택제; 안정화제; 방부제; pH 조절제 등을 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 포함할 수 있다.The oral cavity disintegration device according to the present invention is characterized in that the above-mentioned main ingredient, mirtazapine, mirtazapine particles or drug particles; A filler (preferably mannitol); Sweeteners such as sucralose, aspartame, stevioside, neohespyridine, alitame, and acesulfame potassium in addition to specific disintegrants; A flavoring agent (perfume); Lubricants such as colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, stearic acid fumarate, stearic acid, talc, glyceryl behenate, and magnesium metasilicate aluminate; Stabilizers; antiseptic; a pH adjuster and the like may be included within the range not hindering the object of the present invention.
본 발명은 미르타자핀을 함유하는 구강붕해정으로서 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되고, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공한다. The present invention relates to an oral cavity disintegration tablet containing a mirtazapine, which has excellent physical properties such as no foreign substance, roughness and the like, and has high hardness so as not to break the tablet during packaging, handling and distribution, Disintegrate promptly in the oral cavity, and provide an oral cavity disassembly having excellent storage stability.
본 발명은 또한 당, 당알코올 또는 미결정셀롤로오스 코어에 코팅된 약물 입자를 포함하는 구강붕해정으로서 이물감, 까끌거림 등이 없는 등 전체적인 복용감이 우수하고, 포장, 취급, 유통 과정 중에 정제가 파손되지 않도록 높은 경도를 가지며, 높은 경도를 가짐에도 불구하고 구강 내에서 신속히 붕해되며, 저장안정성이 우수한 구강붕해정을 제공한다.The present invention also relates to an oral cavity disintegration tablet comprising drug particles coated on a sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose core, which is free from foreign objects, cracks and the like, and is excellent in overall dosage, It has a high hardness so as not to be broken, has a high hardness, is rapidly disintegrated in the oral cavity, and has excellent storage stability.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail to facilitate understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention can be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following embodiments. Embodiments of the invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
특히 하기 "비교예"라는 표현은 본 발명에 따른 최적의 실시예들과의 비교를 위한 표현일 뿐 이러한 비교예라는 기재가 비교예에 포함된 해당 기술사상을 본 발명에서 제외하는 의미로 해석되어서는 안 된다.
In particular, the expression "comparative example" is an expression for comparison with the best embodiments according to the present invention, and the comparative example is interpreted as excluding the corresponding technical idea included in the comparative example from the present invention .
<미르타자핀 함유 입자의 제조><Preparation of Mirtazapine-containing particles>
하기 실시예 및 비교예에서 사용된 미르타자핀 함유 입자는 다음과 같은 방법으로 제조하였다. The mirtazapine-containing particles used in the following examples and comparative examples were prepared in the following manner.
시드(seed)로는 만니톨 코어(33mg, 60 중량%)를 사용하였으며, 입자 당 미르타자핀이 15mg(27.3 중량%)이 코팅되도록 하였고, 미르타자핀의 코팅 시 결합제로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 5.5mg (10 중량%)를 사용하였으며, 미르타자핀 코팅 후 코팅기제(유드라짓 E100TM, 1.5mg, 2.7%)를 이용하여 2차 코팅하였다. Mannitol cores (33 mg, 60% by weight) were used as seeds and 15 mg (27.3% by weight) of mirtazapine was coated per particle. Hydroxylpropyl methylcellulose (HPMC ) Was used. Second coating was carried out using a coater (Eudragit E100 TM , 1.5 mg, 2.7%) after coating with Mirtazapine.
통상적인 유동층코팅기를 이용하여 미르타자핀 함유 입자를 제조하였으며, 유동층코팅기 (bottom) 내에 미결정셀룰로오스 코어를 투입하고, 미르타자핀과 결합제를 용해시킨 결합액을 분사하여 코팅한 후에 코팅기제를 이용하여 2차 코팅하였다.Mirtazapine-containing particles were prepared by using a conventional fluidized bed coater. The microcrystalline cellulose cores were charged into a fluidized bed coater and sprayed with a binding solution in which a mirtazapine and a binder were dissolved and coated. Second coating.
본 발명자들은 상기 만니톨 이외의 다른 당, 당알코올 등을 시험해 보았으나, 약물이 미르타자핀일 경우 입자를 형성하기 위한 코어로 만니톨 입자를 사용하는 것이 본 발명의 여러 목적상 가장 바람직하였다.
The present inventors have tried other saccharides, sugar alcohols and the like other than mannitol, but it has been the most preferable for the various purposes of the present invention to use mannitol particles as cores for forming particles when the drug is a mirtazapine.
<평가 방법><Evaluation method>
하기 실시예 및 비교예의 평가를 위해 다음과 같은 방법으로 경도(kp), 붕해시간(sec) 및 잔류감을 평가하였다.For evaluation of the following examples and comparative examples, hardness (kp), disintegration time (sec) and residual feeling were evaluated in the following manner.
경도의 경우 통상적인 경도 측정기(예를 들어, Pharma Test사 PTB 311E)를 사용하여 측정하였으며, 10회 측정하여 평균값을 사용하였다.The hardness was measured using a conventional hardness tester (e.g., Pharma Test PTB 311E), and the average value was measured 10 times.
In vitro 붕해 시간의 경우 petri dish에 거름종이를 깔고 정제수 넣은 다음 정제를 올려 놓고, 구강붕해정이 완전히 붕해되는 시간 측정하여 이를 붕해 시간으로 이용하였다. In vitro 붕해 시간의 경우 6회 측정하여 평균값을 사용하였다. In In case of disintegration time in vitro , filter paper was placed on a petri dish, and purified water was added. The tablets were placed on the petri dish, and the time for disintegration of the oral cavity was measured and used as the disintegration time. In In vitro disintegration time was measured six times and the mean value was used.
In vivo 붕해 시간의 경우 시험자가 구강 내에서 정제가 완전히 붕해되는 시간을 측정하여 이용하였고, 3회 측정하여 평균값을 사용하였다. In vivo In the case of disintegration time, the time at which the tablet completely disintegrated in the oral cavity was measured and used, and the mean value was used three times.
잔류감의 경우 하기 기준에 따라 시험자가 구강 내에서 구강붕해정이 붕해될 때 느끼게 되는 잔류감을 수치화하여 이용하였으며, 3회 평가하여 평균값을 이용하였다.In case of residual feeling, the residual sensation felt when the oral disintegration of the oral cavity was disintegrated in the oral cavity was quantified and used according to the following criteria.
[잔류감 평가 기준][Evaluation Criteria for Residual Sensitivity]
상기 평가 방법들에 있어 통상적으로 붕해 시간은 40초 이내, 더욱 바람직하게는 30초 이내, 경도는 4kp 이상, 더욱 바람직하게는 5kp 이상, 잔류감은 2.5점 이하, 더욱 바람직하게는 2점 이하를 바람직한 물성으로 설정하였으나, 본 발명은 이러한 기준에 한정되는 것은 아니다.
In the above evaluation methods, the disintegration time is usually within 40 seconds, more preferably within 30 seconds, the hardness is at least 4 kp, more preferably at least 5 kp, the residual feeling is at most 2.5, more preferably at most 2, Physical properties, but the present invention is not limited to these standards.
<충진제에 따른 영향 평가><Impact evaluation by filling agent>
충진제의 종류에 따른 여러 영향을 평가하기 위하여 하기 표 1에 따른 처방과 함량으로 실시예 및 비교예를 제조하였다. 구체적으로, 각 성분들을 혼합한 후에 동일한 압력으로 타정하여 구강붕해정을 제조하였다. 각 실시예 및 비교예들의 평가 결과는 표 2에 나타내었다.In order to evaluate various effects depending on the type of filler, Examples and Comparative Examples were prepared by the formulations and contents shown in Table 1 below. Specifically, the ingredients were mixed and then tableted at the same pressure to prepare an oral cavity disintegrating tablet. The evaluation results of the examples and comparative examples are shown in Table 2.
(80.5)84.525
(80.5)
(80.5)84.525
(80.5)
(80.5)84.525
(80.5)
(80.5)84.525
(80.5)
(80.5)84.525
(80.5)
(2.6)2.73
(2.6)
(5.4)5.67
(5.4)
(5)5.25
(5)
(5)5.25
(5)
(0.5)0.525
(0.5)
(1.0)1.05
(1.0)
(100)160
(100)
(상기 표 1에서, 괄호 안의 숫자는 주약인 미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들에 있어 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 각 첨가제의 함량(중량%)을 의미함. 이하 모든 실시예 및 비교예들의 처방 표에서 동일함.)(In Table 1, the numeral in parentheses means the content (wt%) of each additive with respect to the total weight of the remaining additive in the other additive excluding the major ingredient myrtazapine particles. Same in table.)
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 충진제로 미결정셀룰로오스를 사용한 비교예 1의 경우 잔류감과 까끌거림이 심하여 시험자의 불쾌감을 유발하였으며, 각각 유당 및 말토덱스트린을 사용한 비교예 2와 3의 경우 잔류감과 붕해시간이 만족스럽지 못하였고, 비교에 2의 경우 유당으로 인해 침습 후 붕해 과정 중 불쾌한 끈적임이 느껴졌다. 또한, 옥수수 전분을 사용한 비교예 4의 경우 경도, 붕해시간 및 잔류감의 모든 측면에서 양호하지 못한 결과를 얻었다. 따라서, 본 발명에 따른 여러 목적상 부형제 (충진제)로 만니톨이 바람직함을 알 수 있었다.
As shown in Table 2, in Comparative Example 1 in which microcrystalline cellulose was used as a filler, the residual feeling and roughness were severe, which caused the testee discomfort. In Comparative Examples 2 and 3 using lactose and maltodextrin, the residual feeling and disintegration time Was not satisfactory. In comparison 2, in case of lactose, uncomfortable stickiness was felt during disintegration after invasion. In addition, in Comparative Example 4 using corn starch, all results of hardness, disintegration time and residual feeling were not satisfactory. Thus, it has been found that mannitol is preferable as an excipient (filler) for various purposes according to the present invention.
<붕해제의 종류 및 함량에 따른 영향 평가>≪ Evaluation of effect according to kind and content of disintegrant >
붕해제의 종류 및 함량에 따른 여러 영향을 평가하기 위하여 하기 표 3에 따른 처방과 함량으로 실시예 및 비교예를 제조하였다. 구체적으로, 각 성분들을 혼합한 후에 동일한 압력으로 타정하여 구강붕해정을 제조하였다. 각 실시예 및 비교예들의 평가 결과는 표 4에 나타내었다.In order to evaluate various effects depending on the kind and content of the disintegrant, the examples and the comparative examples were prepared according to the formulations and contents shown in Table 3 below. Specifically, the ingredients were mixed and then tableted at the same pressure to prepare an oral cavity disintegrating tablet. The evaluation results of the examples and comparative examples are shown in Table 4.
(80.5)84.525
(80.5)
(2.6)2.73
(2.6)
(8)8.4
(8)
(4)4.2
(4)
(1.3)1.4
(1.3)
(5.4)5.67
(5.4)
(5.4)5.67
(5.4)
(5.4)5.67
(5.4)
(8)8.4
(8)
(4)4.2
(4)
(6.7)7
(6.7)
(2.6)2.73
(2.6)
(5.4)5.67
(5.4)
(2.6)2.73
(2.6)
(5)5.25
(5)
(5)5.25
(5)
(0.5)0.525
(0.5)
(1.0)1.05
(1.0)
(100)160
(100)
상기 표 4에서, 음영 처리된 부분은 다소 바람직하지 못한 결과를 나타낸 부분이다. In Table 4 above, the shaded portion is a somewhat undesirable result.
상기 표 4에 나타나는 바와 같이, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함께 사용하는 것이 바람직하였으며, 특히 이 두 가지 붕해제의 혼합 중량비는 1:1-5 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈) 비율인 것이 본 발명의 여러 목적상 (특히 붕해 시간과 잔류감 등의 복용감을 고려할 때) 바람직하고, 1:1.5-4 비율인 것이 더욱 바람직하며, 1:1.5-2.5 비율인 것이 더욱더 바람직하고, 1:2 비율인 것이 가장 바람직하였다.
As shown in Table 4 above, it was preferred to use crospovidone and sodium starch glycolate together as a disintegrant, and in particular the mixing weight ratio of the two disintegrants was 1: 1-5 (sodium starch glycolate: Povidone) ratio is preferable for various purposes of the present invention (particularly considering the disposal time and residual feeling), more preferably 1: 1.5-4 ratio, even more preferably 1: 1.5-2.5 ratio , And it was most preferable that the ratio was 1: 2.
<만니톨의 함량에 따른 영향 평가>≪ Evaluation of effect according to the content of mannitol &
충진제로 사용된 만니톨의 함량에 따른 여러 영향을 평가하기 위하여 하기 표 5에 따른 처방과 함량으로 실시예 및 비교예를 제조하였다. 구체적으로, 각 성분들을 혼합한 후에 동일한 압력으로 타정하여 구강붕해정을 제조하였다. 각 실시예 및 비교예들의 평가 결과는 표 6에 나타내었다.In order to evaluate various effects depending on the content of mannitol used as a filler, Examples and Comparative Examples were prepared according to the prescription and contents as shown in Table 5 below. Specifically, the ingredients were mixed and then tableted at the same pressure to prepare an oral cavity disintegrating tablet. The evaluation results of the respective examples and comparative examples are shown in Table 6.
(55)57.75
(55)
1정 중 기준으로 만니톨을 30 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 45.7 중량% 포함) 비교예 17의 경우 붕해시간과 잔류감에서 바람직하지 못한 결과를 보여주며, 1정 중 기준으로 만니톨을 63 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 96 중량% 포함) 비교예 18의 경우 라미네이팅으로 인해 타정이 실질적으로 불가능하였다.(Including 45.7% by weight based on the total weight of the additives excluding mirtazapine particles) containing 30% by weight of mannitol as one of the tablets. In case of Comparative Example 17, the disintegration time and the residual feeling are undesirable, (Including 96% by weight based on the total weight of the additive excluding the mirtazapine particles) including 63% by weight of mannitol. In Comparative Example 18, the tableting was practically impossible due to laminating.
1정 중 기준으로 만니톨을 35 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 55 중량% 포함) 실시예 2의 경우 잔류감 측면에서 다른 실시예들보다 덜 바람직하였으며, 미르타자핀 입자를 제외한 나머지 성분들의 총 중량을 기준으로 붕해제의 총 함량이 25 중량% 이상일 경우 잔류감이 문제거나 후술하는 보관 안정성이 바람직하지 못하였다. In the case of Example 2, less than 35% by weight of mannitol (including 55% by weight based on the total weight of the additives excluding the mirtazapine particles) is less preferable than other embodiments in terms of residual feeling, When the total content of the disintegrant is more than 25% by weight based on the total weight of the components other than the particles, the residual feeling is problematic or the storage stability described later is not preferable.
1정 중 기준으로 만니톨을 60 중량% 포함한 (미르타자핀 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량 대비 90 중량% 포함) 실시예 8의 경우 타정 장애가 발생하거나 (발생하고) 붕해 지연의 문제도 발생할 우려가 있다. 또한 붕해제가 미르타자핀 입자를 제외한 나머지 성분들의 총 중량을 기준으로 8 중량% 이하 사용될 경우 붕해 지연의 문제도 발생할 수 있다. (Including 90 wt% of the total weight of the additives excluding mirtazapine particles) including 60 wt% of mannitol as a standard of 1 tablet. In the case of Example 8, there is a fear that a tableting disorder occurs (or occurs) have. Also, if the disintegrant is used up to 8% by weight based on the total weight of the remaining components except the mirtazapine particles, a problem of delay in disintegration may also occur.
따라서, 충진제로 만니톨을 사용하고, 붕해제로 전분글리콜산나트륨과 크로스포비돈을 함께 사용하는 경우 (특히 구강붕해정의 약효 성분으로 약효 성분이 코팅된 당(sugar) 입자가 사용될 경우) 만니톨의 함량은 구강붕해정 총 중량을 기준으로 35-60 중량%인 것이 바람직하고, 45-60 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 50-57 중량%인 것이 가장 바람직하다. 또한, 약효 성분 또는 약효 성분의 입자를 제외한 나머지 첨가제들의 총 중량을 기준으로 만니톨의 함량은 55-90 중량%인 것이 바람직하고, 70-90 중량%인 것이 더욱 바람직하며, 75-88 중량%인 것이 가장 바람직하다.
Therefore, when mannitol is used as a filler and sodium starch glycolate and crospovidone are used together as a disintegrant (particularly when sugar particles coated with active ingredient are used as the active ingredient for oral disintegration), the content of mannitol Is preferably 35-60% by weight, more preferably 45-60% by weight, most preferably 50-57% by weight based on the total weight of the oral cavity. In addition, the content of mannitol is preferably 55-90% by weight, more preferably 70-90% by weight, and more preferably 75-88% by weight, based on the total weight of the additives excluding the active ingredient or the active ingredient- Is most preferable.
<보관 안정성의 평가><Evaluation of Storage Stability>
구강붕해정의 저장 중의 안정성을 평가하기 위해, 저장 중의 두께 증감률(%) 및 마손도 변화(%)를 측정하였으며, 그 결과를 각각 표 7-9에 나타내었다. 대조군으로는 시판 중인 미르타자핀 구강붕해정인 Remeron soltabTM을 이용하였다. In order to evaluate the stability during storage of the oral disintegration, the percent change in thickness (%) and the change in the degree of fatigue (%) during storage were measured and the results are shown in Table 7-9, respectively. Remeron soltab TM , a commercially available mirtazapine oral cavity disintegrant, was used as a control.
먼저 포장하지 않은 개봉된 상태로 40℃, 75%RH 조건에서 보관하며 시간에 따른 두께 증감률(%) 및 마손도 변화(%)를 각각 하기 표 7 및 8에 나타내었다.The results are shown in Tables 7 and 8, respectively. The results are shown in Tables 7 and 8 below.
상기 표 7 및 8에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 미르타자핀 구강붕해정의 경우 저장안정성이 대조군 대비 매우 뛰어난 것을 알 수 있었다.As shown in Tables 7 and 8, the storage stability of the Mirtazapine oral disintegration according to the present invention was much better than that of the control.
또, PTP (PVC 재질) 포장한 상태로 40℃, 75%RH 조건에서 보관하며 시간에 따른 두께 증감률(%)를 하기 표 9에 나타내었다.Table 9 shows the thickness change ratio (%) with time after storage at 40 DEG C and 75% RH in a PTP (PVC material) packed state.
상기 표 9에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 미르타자핀 구강붕해정의 경우 저장안정성이 대조군 대비 매우 뛰어난 것을 알 수 있었다.As shown in Table 9, it was found that the storage stability of the Mirtazapine oral disintegration according to the present invention was much better than that of the control group.
Claims (13)
상기 전분글리콘산나트륨과 크로스포비돈의 혼합 중량비는 1:1.5 내지 1:4 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈)인 것을 특징으로 하는 미르타자핀 함유 구강붕해정.Containing mannitol as a filler, crospovidone as a disintegrant and sodium starch glycolate,
Wherein the mixture weight ratio of sodium starch glycolate to crospovidone is 1: 1.5 to 1: 4 (sodium starch glycolate: crospovidone).
충진제로 만니톨을 함유하고, 붕해제로 크로스포비돈과 전분글리콘산나트륨을 함유하며,
상기 전분글리콘산나트륨과 크로스포비돈의 혼합 중량비는 1:1.5 내지 1:4 (전분글리콘산나트륨:크로스포비돈)인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.In an oral cavity disintegration tablet containing drug particles coated on a sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose core,
Containing mannitol as a filler, crospovidone as a disintegrant and sodium starch glycolate,
Wherein the mixture weight ratio of the sodium starch glycolate and crospovidone is 1: 1.5 to 1: 4 (sodium starch glyconate: crospovidone).
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