KR101488804B1 - 외용 의약 조성물 및 첩부제 - Google Patents

외용 의약 조성물 및 첩부제 Download PDF

Info

Publication number
KR101488804B1
KR101488804B1 KR1020097011542A KR20097011542A KR101488804B1 KR 101488804 B1 KR101488804 B1 KR 101488804B1 KR 1020097011542 A KR1020097011542 A KR 1020097011542A KR 20097011542 A KR20097011542 A KR 20097011542A KR 101488804 B1 KR101488804 B1 KR 101488804B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
pyrrolidone
group
acid
molecule
Prior art date
Application number
KR1020097011542A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090098966A (ko
Inventor
나오히사 카와무라
타카시 사이토
준코 츄시야
치에 수가야
Original Assignee
니프로 패치 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니프로 패치 가부시키가이샤 filed Critical 니프로 패치 가부시키가이샤
Publication of KR20090098966A publication Critical patent/KR20090098966A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101488804B1 publication Critical patent/KR101488804B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 약물의 방출성, 경피 흡수성 및 약물 안정성을 향상시킬 수 있고 또한 피부 자극성의 악화를 억제할 수 있는 외용 의약 조성물 및 첩부제 등을 제공한다.
첩부제는 지지체와, 이 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하며, 이 점착제층은 외용 의약 조성물을 함유한다. 이 외용 의약 조성물은 약물과, 보조 성분과, 피롤리돈 화합물을 함유하며, 약물 및 보조 성분은 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는다. 점착제층은 경화유를 추가로 함유하는 것이 바람직하다.

Description

외용 의약 조성물 및 첩부제 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR EXTERNAL APPLICATION AND ADHESIVE SKIN PATCH}
본 발명은 외용 의약 조성물 및 첩부제에 관한 것으로서, 특히, 약물을 함유하는 외용 의약 조성물 및 첩부제에 관한 것이다.
종래, 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물(예컨대, 록소프로펜나트륨, 디클로페낙나트륨)을 함유하는 경피 흡수형의 첩부제가 널리 알려져 있다. 예컨대, 점착제층에 록소프로펜나트륨과, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체와, 크로타미톤을 함유하는 첩부제(특허 문헌 1 참조)나, 록소프로펜나트륨 및 크로타미톤을 함유하는 외용제제(특허 문헌 2 참조) 등이 개시되어 있다. 또한, 비스테로이드계 소염진통제에 유기산(말레산 등)을 첨가한 첩부제(특허 문헌 3 참조)나, 무기산을 첨가한 경피 흡수 제제(특허 문헌 4 참조)가 개시되어 있다.
[특허 문헌 1]일본국 특허공개 2004-43512호 공보
[특허 문헌 2]일본국 특허공개 평10-120560호 공보
[특허 문헌 3]일본국 특허공고 평7-47535호 공보
[특허 문헌 4]WO2006/048939호 팜플렛
[발명이 해결하고자 하는 과제]
그러나, 특허 문헌 1 또는 2에 개시되는 첩부제에서는, 약물의 약물용해성이 나빠 피부 자극 측면에서 문제가 되는 경우가 있었다. 또한, 특허 문헌 3 또는 4에 개시되는 첩부제에서는, 약물의 용해성이 충분히 개선되지는 않았으며, 약물의 방출성이나 경피 흡수성도 충분히 만족할 만한 것이 아니었다.
또한, 점착제층에 수산기를 갖는 화합물(예컨대, 멘톨류)이 함유되어 있는 경우, 이 화합물의 수산기가, 약물이 갖는 카르복실산기와 에스테르화반응을 일으키는 경우가 있다. 반대로, 점착제층에 카르복실산기를 갖는 화합물이 함유되어 있는 경우, 이 화합물의 카르복실산기가, 약물이 갖는 수산기와 에스테르화반응을 일으키는 경우도 있다. 이와 같이, 약물의 약물안정성이 충분하지 않았다.
본 발명은 이상의 문제를 감안하여 이루어진 것으로, 약물의 방출성, 경피 흡수성 및 안정성을 향상시킬 수 있으면서 피부 자극성의 악화를 억제할 수 있는 외용 의약 조성물 및 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은, 외용 의약 조성물 또는 첩부제의 점착제층에 피롤리돈 화합물을 배합하는 것에 의해, 전술한 과제를 해결할 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명은 구체적으로는 이하와 같은것을 제공한다.
(1) 피부에 적용되는 외용 의약 조성물로서,
약물과, 보조 성분과, 피롤리돈 화합물을 함유하며,
상기 약물 및 상기 보조 성분은 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 외용 의약 조성물.
(2) 상기 피롤리돈 화합물은 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, N-옥틸-2-피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐-2-피롤리돈, 및 메틸비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 (1)에 기재된 외용 의약 조성물.
(3) 상기 피롤리돈 화합물은 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 (2)에 기재된 외용 의약 조성물.
(4) 경화유를 추가로 함유하는 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 외용 의약 조성물.
(5) 상기 약물은 록소프로펜, 디클로페낙, 페르비낙, 케토프로펜, 인도메타신, 툴로부테롤, 또는 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 외용 의약 조성물.
(6) 상기 보조 성분은 옥시산, 멘톨류, 및 다가 알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 외용 의약 조성물.
(7) 상기 옥시산은 젖산, 타르타르산, 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 (6)에 기재된 외용 의약 조성물.
(8) 지지체와, 이 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 점착제층은 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 외용 의약 조성물을 함유하는 첩부제.
(9) 상기 피롤리돈 화합물은 N-메틸-2-피롤리돈이 상기 점착제층 전체에 대하여 0.01 질량% 이상 20 질량% 이하 함유되는 (8)에 기재된 첩부제.
(10) 상기 점착제층은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유하는 (8) 또는 (9)에 기재된 첩부제.
(11) 지지체와, 이 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 점착제층은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착 부여제, 가소제, 디클로페낙나트륨, l-멘톨, N-메틸-2-피롤리돈, 경화유, 및 시트르산 및/또는 젖산을 함유하는 첩부제.
(12) 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물과, 분자 내에 수산기를 갖는 보조 성분을 함유하며, 피부에 적용되는 외용 의약 조성물에 대하여,
피롤리돈 화합물을 첨가함으로써, 상기 약물 및 상기 보조 성분의 에스테르화를 억제하는 방법.
(13) 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 약물 및 보조 성분을 함유하며, 피부에 적용되는 외용 의약 조성물에 이용되고,
유효량의 피롤리돈 화합물을 함유하며, 상기 약물 및 상기 보조 성분의 에스테르화를 억제하는 에스테르화 억제제.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 약물 및 보조 성분과, 피롤리돈 화합물을 함께 함유시켰기 때문에, 약물의 방출성, 경피 흡수성, 및 안정성을 향상시킬 수 있으면서 피부 자극성의 악화를 억제할 수 있다.
도 1은 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물의 안정성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물의 안정성을 나타내는 그래프이다.
도 3은 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물의 안정성을 나타내는 그래프이다.
도 4는 분자 내에 카르복실산기를 갖는 다른 약물의 안정성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 분자 내에 카르복실산기를 갖는 다른 약물의 안정성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 분자 내에 수산기를 갖는 약물의 안정성을 나타내는 그래프이다.
[발명을 실시하기 위한 형태]
이하, 본 발명의 실시형태의 일례에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시 형태로 한정되지 않는다.
본 발명의 외용 의약 조성물은 피부에 적용되는 경우에 한해서는, 임의의 용도로 사용할 수 있다. 즉, 피부에 직접 도포되어도 좋고, 액형(액제), 크림형(크 림제), 겔형(겔제) 등의 임의의 형태이어도 좋지만, 피부에 첩부되는 첩부제(PAP제, 첩부제, 경피 흡수형 제제, 플라스타제, 테이프제 등)의 점착제층에 배합되는 것이 바람직하다.
이하, 첩부제에 대하여 설명한다. 본 발명의 첩부제는 지지체와, 이 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비한다.
<점착제층>
본 발명의 첩부제를 구성하는 점착제층은 외용 의약 조성물을 함유한다. 이 외용 의약 조성물은 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 약물 및 보조 성분과, 피롤리돈 화합물을 적어도 함유한다.
또한, 본 실시형태에 관한 점착제층은 경화유, 기제(基劑), 점착 부여제, 가소제 등을 추가로 함유하여도 좋다.
〔약물〕
약물은 분자 내에 카르복실산기 또는 수산기를 갖는다. 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물로서는, 특별히 한정되지 않고, 시판되고 있는 약제 등을 사용할 수 있고, 예컨대, 인도메타신, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 록소프로펜, 케토로락, 페르비낙, 디클로페낙, 살리실산, 살리실산글리콜, 아세틸살리실산, 플루페나믹산, 메페남산, 아세메타신, 알클로페낙, 이부프로펜, 슬린닥, 톨메틴, 로벤자리트, 페니실아민, 옥사프로진, 디플루니살, 펜부펜, 펜티아작, 나프록센, 프라노프로펜, 티아프로펜, 슈프로펜, 옥사프로진, 에토돌락, 잘토프로펜, 또는 이들의 염을 들 수 있다. 이들 중, 록소프로펜, 디클로페낙, 페르비낙, 케토프로펜, 인도메 타신, 또는 이들의 염이 바람직하다.
분자 내에 수산기를 갖는 약물로서는, 특별히 한정되지 않으며, 시판되고 있는 약제 등을 사용할 수 있으며, 예컨대, 툴로부테롤, 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 노르에티스테론, 일질산이소소르비드, 스코폴라민, 부프레놀핀, 살리실산글리콜, 칼시트리올, 피록시캄, 멜록시캄, 또는 이들의 염이 바람직하며, 툴로부테롤이 보다 바람직하다.
〔보조 성분〕
보조 성분은 약물이 분자 내에 카르복실산을 갖는 경우에는 분자 내에 수산기를 가지고, 약물이 분자 내에 수산기를 갖는 경우에는 분자 내에 카르복실산기를 갖는다. 분자 내에 수산기를 갖는 보조 성분으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 옥시산, 멘톨류, 다가알콜류, 다가알콜지방산에스테르류, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류를 들 수 있으며, 옥시산, 멘톨류, 다가알콜이 바람직하다.
분자 내에 카르복실산기를 갖는 보조 성분으로서는, 특별히 한정되지 않으며, 각종 유기산을 사용할 수 있고, 구체적으로는, 지방족(모노, 디 또는 트리)카르복실산(아세트산, 프로피온산, 시트르산(무수시트르산을 포함한다), 이소부티르산, 카프론산, 카프릴산, 젖산, 말레산, 피루빈산, 옥살산, 호박산, 타르타르산 등), 방향족카르복실산(프탈산, 살리실산, 안식향산, 아세틸살리실 등), 알킬술폰산(메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로필술폰산, 부탄술폰산, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산 등), 알킬술폰산유도체(N-2-히드록시에틸피페리딘-N'-2-에탄술폰산, 콜산유도체(디하이드로콜산 등), 또는 이들의 염(예컨대, 나트륨염 등의 알칼리금속염) 등을 들 수 있다. 이들 보조 성분 중에서도, 카르복실산류 및 이들의 염이 바람직하며, 아세트산, 아세트산나트륨이 특히 바람직하다. 이러한 보조 성분은 1종을 단독으로 이용하여도 좋고, 2종 이상을 조합하여 이용하여도 좋다. 이와 같이, 보조 성분은 점착제층에 함유되는 성분 중, 약물을 제외한 모든 성분을 가리킨다.
옥시산으로서는, 글리콜산, 젖산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 살리실산, α-옥시부티르산, 글리세린산, 시트르산 등을 들 수 있고, 젖산, 타르타르산, 시트르산이 바람직하며, 젖산이 보다 바람직하다.
멘톨류로서는, l-멘톨, 박하유 등이 바람직하며, l-멘톨이 보다 바람직하다.
다가알콜류로서는 글리세린 등을 들 수 있다. 다가알콜지방산에스테르류로서는, 모노스테아르산글리세릴, 디올레인산글리세릴 등을 들 수 있다. 또한, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류로서는, 모노올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄(예컨대, 「폴리솔베이트80」)등을 들 수 있다.
젖산을 보조 성분으로서 함유하는 경우, 젖산으로서는, 특별히 한정되지 않으며, 통상 의약물로서 이용되는 것이 사용된다. 한편, 젖산은 무수젖산이어도 좋고, 젖산과 무수젖산의 혼합물이어도 좋다. 또한 광학활성에도 한정은 없으며, 라세미체(recemic body), 각 이성질체의 어느 것이라도 사용할 수 있다. 젖산의 함유량은, 점착제층 전체에 대하여 0.05 질량% 이상 20 질량% 이하인 것이 바람직하며, 0.1 질량% 이상 5 질량% 이하인 것이 보다 바람직하다. 젖산의 함유량은 지나치게 작으면 약물 방출성 및 경피 흡수성을 충분히 향상시킬 수 없는 한편, 지나치게 커도 비경제적이다.
〔피롤리돈 화합물〕
종래, 크로타미톤, 유기산, 무기산 등이 단독으로 배합된 것이 검토되고 있지만, 약물 용해성이 충분히는 개선되지 않고, 점착제층으로부터의 약물의 방출성이 불충분하였다. 그러나, 점착제층에 피롤리돈 화합물을 함유시킴으로써, 의외로 약물의 용해성이 매우 개선되고, 점착제층 내의 약물의 확산성이 향상되어, 점착제층으로부터의 약물 방출성 및 경피 흡수성이 양호하게 됨이 밝혀졌다. 더욱이, 약물이 보조 성분과 에스테르화하는 것이 억제되기 때문에, 약물의 안정성을 향상시킬 수 있음이 밝혀졌다. 즉, 본 실시 형태에 따르면, 각 성분을 단독으로 배합하는 것으로는 얻어지지 않았던, 현저히 우수한 약물 방출성, 경피 흡수성, 및 안정성을 갖는 첩부제가 얻어진다.
본 발명에 이용되는 피롤리돈 화합물로서는, 특별히 한정되지 않으며, 의약물로서 통상 이용되는 것이 사용된다. 구체적으로는, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, N-옥틸-2-피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐-2-피롤리돈, 및 메틸비닐피롤리돈 등을 들 수 있으며, 약물의 방출성 및 경피 흡수성, 안정성을 보다 향상시킬 수 있다는 점에서, N-메틸-2-피롤리돈이 바람직하다.
피롤리돈 화합물의 함유량은 지나치게 작거나 또는 지나치게 크면, 약물의 방출성, 경피 흡수성, 또는 안정성을 충분히 향상시킬 수 없을 우려가 있다는 점에서, 점착제층 전체에 대하여 0.01 질량% 이상 20 질량% 이하, 바람직하게는 0.1 질 량% 이상 10 질량% 이하이다.
또한, 피롤리돈 화합물은 젖산 100 질량부에 대하여, 1 질량부 이상 1000 질량부 이하로 배합되는 것이 바람직하고, 2 질량부 이상 200 질량부 이하로 배합되는 것이 보다 바람직하다. 젖산에 대한 피롤리돈 화합물의 함유량비는, 지나치게 작거나 또는 지나치게 크면 약물 안정성, 약물 용해성, 또는 약물 경피 흡수성을 충분히 향상시킬 수 없을 우려가 있다.
〔경화유〕
경화유는 어유(魚油) 등의 액체불포화지방산의 이중 결합에 수소가 부가되고, 융점을 상승시켜 고화한 유지이다. 본 발명에 이용되는 경화유로서는, 특별히 한정되지 않으며, 면실유, 대두유, 피마자유, 유채씨유, 팜유, 어유 등의 원료를 이용하여 수소 첨가된 것 등을 사용할 수 있다. 부분 경화유보다는 경화유쪽이 바람직하며, 구체적으로는 경화피마자유을 들수 있다. 또한, 융점은 80∼90℃ 정도이면 좋고, 함유량은 점착제층 전체에 대하여 0.1 질량% 이상이면 좋다.
경화유의 함유량은 약물의 방출성 및 안정성을 충분히 향상시킬 수 있다는 점에서, 점착제층 전체에 대하여 0.5 질량% 이상인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 질량% 이상이다. 함유량의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 점착제층 전체에 대하여 20 질량% 이하이면 좋고, 5 질량% 이하 인 것이 바람직하다. 경화유의 함유량의 범위는 점착제층 전체에 대하여 0.5 질량% 이상 5 질량% 이하인 것이 가장 바람직하다.
[기제]
본 발명에 이용되는 기제로서는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(이하, SIS 공중합체라고도 칭한다)를 들 수 있다. 이 SIS 공중합체는 고무계 점착제의 일종이며, A-B-A형 중합체에 속하는 것으로서, 말단 블록의 A가 폴리스티렌, 고무 중간 블록의 B가 폴리이소프렌으로 이루어지는 분자 구조 모델을 갖는 스티렌계 열가소성의 엘라스토머이다. 본 발명에 이용되는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체로서는, 특별히 한정되지 않으며, 종래에 이용되고 있는 것을 사용할 수 있지만, 이소프렌에 대한 스티렌의 질량비(스티렌/이소프렌)가 10/90∼30/70, 바람직하게는 20/80∼25/75이며, 용액 점도(MPa·s〔cps〕, 25℃)가 약 100∼3000인 것을 일반적으로 사용할 수 있다.
구체적으로는, 이소프렌에 대한 스티렌의 질량비(스티렌/이소프렌)가 15/85이고 용액점도(MPa·s〔cps〕, 25℃)가 1,500인 것(상품명: 크레이톤 D-1107), 스티렌/이소프렌이 15/85이고 용액 점도(MPa·s〔cps〕, 25℃)가 900인 것(상품명: 크레이톤 D-1112), 스티렌/이소프렌이 17/83이고 용액 점도(MPa·s〔cps〕, 25℃)가 500인 것(상품명: 크레이톤 D-1117 P), 스티렌/이소프렌이 22/78인 것(상품명: 크레이톤 D-KX401), 스티렌/이소프렌이 16/84인 것(상품명: 크레이톤 D-KX406), 스티렌/이소프렌이 30/70이고 용액 점도(MPa·s〔cps〕, 25℃)가 300인 것(상품명: 크레이톤 D-1125 x), 스티렌/이소프렌이 10/90이고 용액 점도(MPa·s〔cps〕, 25℃)가 2,500인 것(상품명: 크레이톤 D-1320x) 등의 시판품을 들 수 있으며(모두 JSR 크레이톤엘라스토머사), 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 특별히 한정되지 않지만, 스티렌 질량 비율이 높은 것이 바람직하게 이용되며, 구체적으로는 스티렌/고무비(질량%)가 22/78인 것(상품명: 크레이톤 D-KX401)을 들 수 있다. 본 발명에 이용되는 SIS 공중합체의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 점착제층 전체에 대하여 10∼40 질량%인 것이 바람직하다.
[점착 부여제]
본 발명에 이용되는 점착 부여제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 지환식 포화 탄화수소 수지(합성 석유 수지)나 로진 에스테르 유도체, 테르펜계 수지, 페놀계 수지 등이 적합하게 이용되며, 이들 중 1종을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 점착 부여제는 특별히 한정되지 않지만, 점착제층 전체에 대하여, 10∼35 질량% 함유되는 것이 바람직하다.
지환식 포화 탄화 수소 수지로서는, 예컨대, 알콘 P-100(상품명: 아라카와화학공업사 제품)을 들 수 있다. 로진 에스테르 유도체로서는, 예컨대, 에스테르검 H(상품명: 아라카와화학공업사 제품), KE-311(상품명: 아라카와화학공업사 제품), KE-100(상품명: 아라카와화학공업사 제품)을 들 수 있다. 테르펜계 수지로서는, 예컨대, YS 레진(상품명: 야스하라케미컬사 제품)을 들 수 있다.
[가소제]
본 발명에 이용되는 가소제로서는, 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 이용되고 있는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 유동 파라핀, 옥틸도데칸올 등의 고급 알콜, 스쿠알란, 스쿠알렌, 피마자유, 액상 고무(폴리부텐), 미리스트산이 소프로필이나 팔미틴산이소프로필 등의 지방산 에스테르 등을 들 수 있으며, 이들 중, 유동 파라핀이 바람직하다. 가소제는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 점착제층 전체에 대하여 20∼60 질량% 함유된다.
[임의 성분]
본 발명의 첩부제는 임의 성분으로서, 부형제, 항산화제, 약제의 용해제, 경피 흡수 촉진제, 향료, 착색료 등을 함유하여도 좋다.
(부형제)
본 발명에 이용되는 부형제로서는, 예컨대 무수 규산, 경질 무수 규산, 함수 규산 등의 규소 화합물, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알콜 등의 수용성 고분자, 건조 수산화 알루미늄겔, 함수 규산 알루미늄 등의 알루미늄 화합물, 카올린, 산화티탄 등을 들 수 있다.
(항산화제)
본 발명에 이용되는 항산화제로서는, 예컨대, 디부틸히드록시톨루엔, 아스코르빈산, 토코페롤, 토코페롤에스테르 유도체, 부틸히드록시아니솔, 2-메르캅토벤즈이미다졸 등을 들 수 있다.
(약물의 용해제, 경피 흡수 촉진제)
본 발명에 이용되는 약물의 용해제나 경피 흡수 촉진제로서는, 폴리에틸렌글리콜(평균 분자량은 200∼30000), 글리세린, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 등의 다가 알콜류, 올레인산, 시트르산이나 이소스테아르산 등의 지방산, 미리스트산이 소프로필, 팔미틴산이소프로필, 아디프산디이소프로필 등의 지방산 에스테르, 카프릴산모노글리세리드, 카프릴산트리글리세리드, 소르비탄지방산에스테르 등의 지방산 다가 알콜 에스테르, 멘톨, 멘톨 유도체, 박하유, 리모넨 등의 테르펜류, 폴리비닐알콜 등을 들 수 있다. 이들 중, 시트르산, 이소스테아르산, l-멘톨 등이 바람직하다. 이와 같이, 본 발명에 의하면, 우수한 약물 용해성을 갖기 때문에, 크로타미톤과 같은 피부 자극이 강한 용해제를 배합할 필요가 없다. 따라서, 피부 자극성의 악화를 억제할 수 있다.
<지지체>
본 발명에 이용되는 지지체로서는 특별히 한정되지 않으며, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 신축성 또는 비신축성의 직포, 부직포, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌아세트산비닐 공중합체, 염화비닐 등의 필름, 혹은 우레탄, 폴리우레탄 등의 발포성 지지체를 들 수 있으며, 이들을 1종 단독으로 또는 복수 종류가 적층된 것을 사용할 수 있다.
<박리 라이너>
본 발명의 첩부제는 지지체와, 이 지지체의 한쪽면에 적층된 점착제층을 구비하지만, 통상적으로, 점착제층의 지지체와 접촉하는 면의 반대쪽 면에 박리 가능한 라이너를 추가로 구비하는 형태로 제공된다.
박리 가능한 라이너로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌아세트산비닐 공중합체, 염화비닐 등의 필름, 알루미늄이 증착된 금속성의 필름 등을 사용할 수 있다. 라이너 표면에 실리콘 처리 등의 박리 처리가 실시된 것을 사용하여도 좋다. 또한, 라이너에는, 박리를 용이하게 하기 위해서, 직선 또는 곡선형의 베인 자국이 마련되어 있어도 좋고, 2 이상의 라이너가 일부 중첩된 것이나, 되접어 꺽인 부분을 갖는 것이어도 좋다.
[실시예]
[시험예 1(약물 용해성 시험)]
눈으로 확인하여 관찰함으로써, 각 첨가제 1g에 대한 록소프로펜나트륨(LOX)의 용해량을 측정하였다. 한편, 각 첨가제 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)의 혼합액은 표 1에 나타내는 혼합비로 조제하여 시험에 이용하였다.
첨가제 혼합비 LOX 용해량(g)
NMP - 0
젖산 - 0.25
트리아세틴 - 0
올레일알콜 - 0
폴리에틸렌글리콜400 - 0.25
박하유 - 0
89% 인산 - 0.25
크로타미톤 - 0
10% 무수시트르산+NMP 1:10 0.1
20% 무수시트르산+NMP 1:5 0.1
인산(89%)+NMP 1:2 0
젖산+NMP 1:2 1.5
이소스테아르산+NMP 1:1 0
미리스트산+NMP 1:10 0
스테아르산+NMP 1:1 0
베헨산(behenic acid)+NMP 1:1 0
사과산+NMP 1:4 0
타르타르산+NMP 1:2 0
젖산세틸+NMP 1:4 0
l-멘톨+NMP 1:1 0
표1에 나타낸 바와 같이, 록소프로펜나트륨의 용해량은 젖산 및 N-메틸-2-피롤리돈을 병용한 경우에만 현저히 컸다. 이에 대하여, 젖산 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 단독으로 사용한 경우나, 그 외의 조성인 경우에는, 록소프로펜나트륨의 용해량이 매우 작았다.
[시험예 2(약물 안정성 시험)]
각 용매에 록소프로펜나트륨 0.1g을 첨가하여 25℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 교반물을 여과하여 얻어진 여과액을 시료 용액으로 하고, 이 시료 용액을 60℃에서 방치하였다. 그 0개월 후(초기치), 0.5개월 후, 및 1.0개월 후에 있어서, 각 용매계에 존재하는 록소프로펜나트륨 질량을 고속액체크로마토그래프법(HPLC)에 의해 측정하였다. 초기치에 대한 각 측정치의 비율로서, 그 결과를 도 1 및 표 2에 나타낸다.
용매계 록소프로펜나트륨 함유율(%)
(대 초기치)
0.5개월 후 1.0개월 후
농글리세린 5g 87.2 82.4
[폴리솔베이트80] 5g 83.5 69.1
박하유 5g 83.2 77.7
젖산 5g 83.1 79.9
젖산 5g+NMP 0.1g 88.2 82.7
젖산 5g+NMP 1.0g 91.3 85.8
젖산 5g+NMP 10.0g 99.8 99.4
[시험예 3(약물 안정성 시험)]
각 용매에 록소프로펜나트륨 0.1g을 첨가하여 25℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 교반물을 여과하여 얻어진 여과액을 시료 용액으로 하였다. 이 시료 용액을 120℃로 고압 멸균 처리하고, 그 0시간째(초기치), 2시간째, 4시간째, 및 6시간째에 있어서, 각 용매계에 존재하는 록소프로펜나트륨 질량을 측정하였다. 초기치에 대한 각 측정치의 비율로서, 그 결과를 도 2 및 표 3에 나타낸다. 한편, 측정 순서는 시험예 2와 동일하게 하였다.
록소프로펜나트륨 함유율(%)
(대 초기치)
2시간 4시간 6시간
젖산 5g 94.8 90.3 86.8
젖산 5g+NMP 0.1g 96.0 90.7 87.4
젖산 5g+NMP 1.0g 98.0 94.2 91.9
젖산 5g+NMP 10.0g 99.4 99.8 99.6
도 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 분자 내에 수산기를 갖는 화합물인 농(濃)글리세린, 「폴리솔베이트80」, 박하유, 또는 젖산으로 이루어지는 용매계에서는, 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물인 록소프로펜나트륨함유량의 시간 경과적 저하가 컸다. 그러나, 표 2∼3, 도 1∼2에 나타낸 바와 같이, 젖산 및 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 용매계에서는, 시간 경과적인 록소프로펜나트륨 함유량의 저하가 현저히 억제되었다. 따라서, 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물과, 분자 내에 수산기를 갖는 보조 성분과, N-메틸-2-피롤리돈을 병용함으로써, 약물의 약물 안정성을 향상시킬 수 있음이 시사된다.
[시험예 4(약물 안정성 시험)]
록소프로펜 0.1g 및 젖산 5g의 혼합용액에 첨가제(아스파라긴산, 이소스테아르산, 에데트산나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐피롤리돈) 1 g을 추가로 혼합한 점을 제외하면, 시험예 3과 동일한 순서로 각 용매계에 존재하는 록소프로펜나트륨 질량을 측정하였다.
또한, N-메틸-2-피롤리돈 1g, 및 첨가제(아스파라긴산, 이소스테아르산, 에데트산나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐피롤리돈) 1g을 추가로 혼합한 점을 제외하면, 시험예 3과 동일한 순서로 각 용매계에 존재하는 록소프로펜나트륨 질량을 측정하였다. 초기치에 대한 각 측정치의 비율로서, 그 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 카르복실산기를 갖는 첨가제(아스파라긴산, 이소스테아르산, 에데트산나트륨 및 카르복시비닐폴리머)를 첨가하였을 때의 LOX 함량은, NMP의 존부(存否)에 관계없이, 첨가제가 없는 대조구(對照區)에 있어서의 LOX 함량과 동일한 정도이었다. 이에 의해, 이들 용매계에 있어서의 약물의 안정화 효과는 NMP 단독에 의한 안정화 효과라고 생각된다. 또한, NMP는 어떠한 첨가제와 병용한 경우에도 약물을 안정화시켰으므로 우수한 범용성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
기타, 상기 이외의 카르복실산기를 갖는 화합물이 공존하고 있어도 LOX 안정성은 양호하며, 예컨대, LOX, 젖산, 아디프산에 NMP가 첨가된 계나, LOX, 젖산, 안식향산에 NMP가 첨가된 계에 있어서도 LOX 안정성은 양호하였다.
한편, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하였을 때의 LOX 함량은 NMP의 존부에 관계없이, 대조구에 있어서의 LOX 함량보다도 상승하였다. 이에 의해, 폴리비닐피롤리돈 등의 피롤리돈 화합물은 단독으로도 약물의 안정화 효과를 나타냄과 함께, N-메틸-2-피롤리돈과 병용함으로써 약물의 안정성을 상승적(相乘的)으로 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
[시험예 5(약물 안정성 시험)]
록소프로펜나트륨 또는 페르비낙 0.1g, 및 젖산 5g의 혼합 용액에 N-메틸-2-피롤리돈을 1g 또는 10g 중 어느 하나를 추가로 혼합한 점을 제외하면, 시험예 3과 동일한 순서로 각 용매계에 존재하는 약물 질량을 측정하였다. 그 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 록소프로펜나트륨 및 페르비낙의 어느쪽 안정성도 젖산 및 NMP를 첨가함으로써 크게 향상되었다. 이에 의해, 록소프로펜나트륨에 한하지 않고, 분자 내에 카르복실산기를 갖는 각종 약물의 안정성을 피롤리돈 화합물에 의해 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
[시험예 6(약물 안정성 시험)]
디클로페낙나트륨 0.1g, 및 젖산 또는 글리세린 5g의 혼합용액을 이용한 점을 제외하면, 시험예 5와 동일한 순서로 각 용매계에 존재하는 약물 질량을 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타낸다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 젖산 배합에 의한 디클로페낙나트륨 안정성 저하는 NMP를 첨가함으로써 대폭 보완되었고, 디클로페낙나트륨의 안정성을 향상시킬 수 있음이 확인되었다. 또한, 글리세린 배합에 의한 디클로페낙나트륨의 안정성 저하도 NMP 첨가에 의해 보완되었고, 디클로페낙나트륨의 안정성도 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
[시험예 7(약물 안정성 시험)]
툴로부테롤 0.1g, 및 아세트산 5g의 혼합 용액을 이용한 점을 제외하면, 시험예 5와 동일한 순서로 각 용매계에 존재하는 약물 질량을 측정하였다. 그 결과를 도 6에 나타낸다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 툴로부테롤의 안정성이 아세트산 및 NMP를 첨가함으로써 대폭 향상되는 것이 확인되었다. 툴로부테롤은 분자 내에 수산기를 가지며, 아세트산은 분자 내에 카르복실산기를 갖는 것을 고려하여, 이상의 모든 결과를 감안한다면, 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 약물 및 보조 성분에 피롤리돈 화합물을 첨가함으로써, 약물의 안정성을 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
이 결과는, N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈 등의 피롤리돈 화합물이 약물 및 보조 성분이 갖는 수산기 및 카르복실산기 간에 있어서의 에스테르화 반응, 즉, 약물의 에스테르화를 억제한 것에 기인한다고 추정된다.
이어서 첩부제를 제조하여 피롤리돈 화합물 및 젖산을 병용함에 의한 효과를 각 시험에 의해 평가 확인하였다. 한편, 실시예와 비교예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떠한 제한을 받는 것은 아니다.
<실시예 1>
헨셀 믹서(등록상표) 내에 유동 파라핀, 파인크리스탈 KE-100(로진에스테르 유도체; 아라카와화학공업사 제품), 디부틸히드록시톨루엔, 경화유(K-3왁스200; 가와켄화인케미칼사 제품)를 첨가하여 혼합 교반하였다. 이 혼합물에 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(D-KX401CS; JSR크레이톤 엘라스토머사)를 첨가하고, 추가로 l-멘톨, N-메틸-2-피롤리돈, 젖산, 록소프로펜나트륨을 첨가하고 혼합 교반하여 외용 의약 조성물을 제조하였다. 제조한 외용 의약 조성물을 지지체(100 g/m2 눈금의 메리야스(폴리에스테르제))상에 전연(展延)하여 점착제층을 형성하고, 박리 라이너 필름을 적층함으로써, 첩부제를 제조하였다. 각 성분의 함유량은 표 4에 나타내는 대로 하였다.
<실시예 2>
경화유를 추가로 첨가한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 각 성분의 함유량은 표 4에 나타내는 대로 하였다.
(비교예 1)
NMP를 함유하지 않는 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 각 성분의 함유량은 표 4에 나타내는 대로 하였다.
(비교예 2)
젖산을 함유하지 않는 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 각 성분의 함유량은 표 4에 나타내는 대로 하였다.
(비교예 3)
NMP 및 젖산을 함유하지 않고, 트리에탄올아민(TEA)을 배합한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 각 성분의 함유량은 표 4에 나타내는 대로 하였다.
(비교예 4)
NMP 및 젖산을 함유하지 않고, 인산(89% 인산)을 배합한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 각 성분의 함유량은 표 4에 나타내는 대로 하였다.
실시예 1∼2 및 비교예 1∼4에 대하여, 그 약제 방출성, 경피 흡수성을 평가하였다. 또한, 용해성을 확인하기 위해서, 첩부제 내의 약물 결정의 유무를 관찰하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 1
젖산+NMP		 실시예 2
젖산+NMP+경화유		 비교예 1
젖산		 비교예 2
NMP		 비교예 3
TEA계		 비교예 4
인산
LOX 5 5 5 5 5 5
SIS 25 25 25 25 25 25
LP 37 35 39 37 37 40
KE-100 25 25 25 25 25 25
L-MEN 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
TEA - - - - 4 -
젖산 2 2 2 - - -
인산 - - - - - 1
NMP 4 4 - 4 - -
경화유 - 2 2 2 2 2
BHT 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
결정의 유무 없음 없음 없음 있음 없음 있음
(단위: 질량%)
LOX :록소프로펜나트륨
SIS :스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체
LP :유동 파라핀
KE :KE-100(로진에스테르 유도체)
L-MEN :l-멘톨
TEA :트리에탄올아민
NMP :N-메틸-2-피롤리돈
BHT :디부틸히드록시톨루엔
표 4에 나타낸 바와 같이, 비교예 2 및 4의 첩부제에서는 약물 결정이 관찰되었는 데 반하여, 실시예 1∼2의 첩부제에서는 약물 결정이 관찰되지 않았다. 따라서, 실시예 1∼2의 첩부제가 약물 용해성이 우수하다는 것이 확인되었고, 피부 자극을 저감할 수 있음이 시사되었다.
[시험예 4(방출 시험)]
시험대상 첩부제(실시예 1∼2, 비교예 1∼4)를 유카탄 마이크로피그(Yucatan Micropig) 적출 피부에 첩부하고, 32℃, 60% 습도의 조건하에서 정치하였다. 2시간후, 8시간후, 및 24시간후에 각 첩부제를 박리한 후, 시험대상 첩부제 내의 잔존 록소프로펜나트륨을 추출 정량하였다. 이 잔존량으로부터, 이하의 수학식에 기초하여 첩부제로부터 피부로 이행 방출된 약물량을 산출하여 첩부제로부터의 방출성으로서 평가하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
〔(적용전 약물량-약물 잔존량)/적용전 약물량〕× 100= 약물 방출율(질량%)
록소프로펜나트륨의 방출(질량%)
경과시간 2시간후 8시간후 24시간후
실시예 1
젖산+NMP		 8.82 19.06 42.6
실시예 2
젖산+NMP+경화유		 8.84 19.16 43.0
비교예 1
젖산		 8.46 14.31 30.3
비교예 2
NMP		 1.45 1.74 5.3
비교예 3
TEA계		 0.81 2.40 2.50
비교예 4
인산		 3.43 10.55 27.2
표 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 1∼2의 첩부제는 비교예 1∼4의 첩부제보다도 다량의 약물을 소정 시간 내에 방출하였다. 따라서, 실시예 1∼2의 첩부제가 매우 우수한 약제 방출성을 나타냄이 확인되었다.
「시험예 5(약물 경피 흡수성 시험)」
이어서, 실시예 1∼2 및 비교예 2의 첩부제를 이용하여, 인간 적출 피부를 이용하여 약물 피부 투과성의 시험을 행하였다. 우선, 종형 확산 셀에 장착된 인간 적출 피부의 진피측(리시버측)에 등장성(等張性) 인산 완충액(pH 7.4)을 적용하고, 각질층측(도너측)에 각 첩부제를 적용하였다. 계속해서, 각 시점에서 일정량의 리시버액을 채취한 후, 동량(同量)의 등장성 인산 완충액을 첨가하고, 채취한 리시버 용액 내의 약물 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 이 측정치로부터 누적 약물 투과량을 산출하고, 이 누적 약물 투과량 및 시간 곡선의 구배 부분으로부터 정상 상태 투과 속도(flux)를 산출하고, 또한, 직선부의 시간 세그먼트로 정의되는 시간 지연(lag time)을 산출하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
실시예 1 실시예 2 비교예 2
누적투과량(㎍/cm2) 경과시간(시간) 2 2.62 2.62 0.00
4 14.35 14.36 0.76
6 30.10 30.12 1.68
10 65.55 65.55 4.01
24 156.59 156.60 11.71
32 212.42 212.54 16.92
48 292.65 292.75 25.97
flux(㎍/cm2/hr) 8.8 8.8 0.67
Lag time(시간) 3.18 3.18 6.94
표 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1∼2의 첩부제는 비교예 2의 첩부제보다도 단시간에 다량의 약물을 경피 흡수시킬 수 있었다. 따라서, 실시예 1∼2의 첩부제가 매우 우수한 약물의 경피 흡수성을 나타냄이 확인되었다.
<실시예 3∼4>
각 성분의 첨가비를 변경한 점을 제외하면, 실시예 1와 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 각 성분의 첨가량은 표 7에 나타내는 대로 하였다.
실시예 3 실시예 4
SIS 25
KE 25
경화유 0 2
BHT 0.5
LOX 3.33
NMP 2.67
젖산 1.33
L-MEN 1.5
LP 40.67 38.67
(단위: 질량%)
LOX :록소프로펜나트륨
SIS :스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체
LP :유동 파라핀
KE :KE-100(로진에스테르 유도체)
L-MEN :l-멘톨
NMP :N-메틸-2-피롤리돈
BHT :디부틸히드록시톨루엔
[시험예 6(약물 안정성 시험)]
실시예 3∼4의 첩부제를 이용하여 록소프로펜나트륨(LOX)의 안정성에 관한 시험을 행하였다. 우선, 각 첩부제로부터 표면적 10 cm2의 단편을 잘라내고, 이 단편을 40℃ 또는 60℃에서 1.0개월간 방치한 후, 그 질량을 정밀하게 측정하였다. 그 후, 박리 라이너 필름을 박리하여 50 mL의 원침관에 넣고, 거기에 테트라히드로푸란:메탄올 혼합액을 첨가하여, 30분간 흔들어 약물을 추출하였다. 추출액을 고속 원심 분리하고, 여과 처리한 액을 시료 용액으로 하여 HPLC에 의해 약물 질량을 측정하였다.
또한, 실험을 개시할 때(첩부제의 조제 직후)에 있어서 동일한 순서로 측정한 약물 질량을 초기치로 하고, 이 초기치에 대한 약물량 측정치의 비율을 산출함으로써 LOX 함유량비(%)를 구하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
방치온도 40℃ 60℃
실시예 3 실시예 4 실시예 3 실시예 4
LOX함유량비(%)
(대 LOX 초기치)		 94.3 98.5 89.1 93.2
표 8에 나타낸 바와 같이, 실시예 3∼4의 첩부제에서는 모두 록소프로펜나트륨의 시간 경과적인 저감이 양호하게 억제되었다. 그 중에서도, 실시예 4의 첩부제에 있어서의 록소프로펜나트륨의 시간 경과적인 저감은 매우 양호하게 억제되었다. 이 것으로부터 젖산 및 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 용매계에 경화유를 첨가함으로써, 약물 안정성을 보다 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
<실시예 5∼9>
록소프로펜나트륨 대신에 디클로페낙나트륨을 첨가하고, 젖산을 첨가하지 않고서, 각 성분의 첨가비를 변경한 점을 제외하면, 실시예 1과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 각 성분의 첨가량은 표 9에 나타내는 대로 하였다.
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
SIS 27.5
KE 25.0
경화유 1.0 2.0
BHT 0.5
L-MEN 1.5
NMP 4.0 3.0 2.0 4.0 3.0
시트르산 0.4
DFNa 1.0
LP 39.1 40.1 41.1 38.1 39.1
(단위: 질량%)
DFNa :디클로페낙나트륨
SIS :스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체
LP :유동 파라핀
KE :KE-100(로진에스테르 유도체)
L-MEN :l-멘톨
NMP :N-메틸-2-피롤리돈
BHT :디부틸히드록시톨루엔
[시험예 7(약물 안정성 시험)]
실시예 5∼9의 첩부제를 이용하여 디클로페낙나트륨(DFNa)의 안정성(디클로페낙멘톨에스테르(DME) 생성의 억제성)에 관한 시험을 행하였다. 우선, 각 첩부제를 60℃에서 1.5개월간 방치한 후, 그 질량을 정밀하게 측정하였다. 그 후, 박리 라이너 필름을 박리하여 100 mL의 원심관에 넣고, 거기에 아세트산에틸:헥산:메탄올의 혼합액을 첨가하고, 30분간 흔들어 약물 등을 추출하였다. 추출액을 고속 원심 분리하고, 여과 처리한 액을 시료 용액으로 하여 HPLC에 의해 약물 질량을 측정하였다.
또한, 실험을 개시할 때(첩부제의 조제 직후)에 동일한 순서로 측정한 약물 질량을 초기치로 하고, 이 초기치를 대조하여, 하기 식을 이용하여 디클로페낙멘톨에스테르 생성량(%)을 산출하였다. 그 결과를 표 10에 나타낸다.
DME 생성량(%)= 첩부제 내의 DME 질량(%)/첩부제 내의 DFNa 질량 초기치(%) × 100
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
DME생성량(%) 3.34 4.62 5.81 3.22 4.84
표 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 5∼9의 첩부제에서는, 디클로페낙나트륨멘톨에스테르의 생성량이 낮게 억제되었다. 이에 의해, 분자 내에 카르복실산기를 갖는 약물인 디클로페낙나트륨과, 분자 내에 수산기를 갖는 보조 성분인 l-멘톨을 함유하는 점착제층에 N-메틸-2-피롤리돈을 첨가함으로써, 디클로페낙나트륨의 안정성을 향상시킬 수 있음이 확인되었다. 또한, 경화유를 추가로 첨가함으로써, 디클로페낙나트륨의 안정성을 보다 향상시킬 수 있음도 확인되었다.
이상의 결과로부터, 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 약물 및 보조 성분을 함유하는 점착제층에 N-메틸-2-피롤리돈 등의 피롤리돈 화합물을 배합함으로써, 약물이 우수한 용해성, 방출성, 및 안정성을 나타내고 또한 경피 흡수성이 우수한 첩부제를 얻을 수 있음을 알았다.

Claims (13)

  1. 피부에 적용되는 외용 의약 조성물로서,
    약물과, 보조 성분과, 피롤리돈 화합물을 함유하며,
    상기 약물 및 상기 보조 성분은 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 가지며,
    상기 약물은 록소프로펜, 디클로페낙, 페르비낙, 케토프로펜, 인도메타신, 툴로부테롤, 및 이들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
    상기 보조 성분은, 젖산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하며,
    상기 피롤리돈 화합물은, N-메틸-2-피롤리돈을 포함하며,
    상기 외용 의약 조성물은, 경화유를 추가로 함유하는 외용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 피롤리돈 화합물은 2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, N-옥틸-2-피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐-2-피롤리돈, 및 메틸비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 외용 의약 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 보조 성분은 젖산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상 이외의 옥시산, 멘톨류, 및 다가알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 외용 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 옥시산은 타르타르산을 포함하는 외용 의약 조성물.
  8. 지지체와, 이 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
    상기 점착제층은 제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 기재된 외용 의약 조성물을 함유하는 첩부제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 피롤리돈 화합물은 상기 점착제층 전체에 대하여 0.01 질량% 이상 20 질량% 이하 함유되는 첩부제.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 점착제층은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유하는 첩부제.
  11. 지지체와, 이 지지체 상에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
    상기 점착제층은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 점착 부여제, 가소제, 디클로페낙나트륨, l-멘톨, N-메틸-2-피롤리돈, 경화유, 및 젖산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 첩부제.
  12. 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 약물 및 보조 성분을 함유하며, 피부에 적용되는 외용 의약 조성물에 대하여,
    피롤리돈 화합물을 첨가함으로써, 상기 약물 및 상기 보조 성분의 에스테르화를 억제하는 방법으로서,
    상기 피롤리돈 화합물은 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 에스테르화를 억제하는 방법.
  13. 한쪽이 분자 내에 카르복실산기를 가지고, 다른쪽이 분자 내에 수산기를 갖는 약물 및 보조 성분을 함유하며, 피부에 적용되는 외용 의약 조성물에 이용되고,
    유효량의 피롤리돈 화합물을 함유하며, 상기 약물 및 상기 보조 성분의 에스테르화를 억제하며,
    상기 피롤리돈 화합물은 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 에스테르화 억제제.
KR1020097011542A 2006-12-06 2007-12-06 외용 의약 조성물 및 첩부제 KR101488804B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006330005 2006-12-06
JPJP-P-2006-330005 2006-12-06
PCT/JP2007/073616 WO2008069283A1 (ja) 2006-12-06 2007-12-06 外用医薬組成物及び貼付剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090098966A KR20090098966A (ko) 2009-09-18
KR101488804B1 true KR101488804B1 (ko) 2015-02-04

Family

ID=39492161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097011542A KR101488804B1 (ko) 2006-12-06 2007-12-06 외용 의약 조성물 및 첩부제

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20100022614A1 (ko)
EP (1) EP2116234A4 (ko)
JP (3) JP5351518B2 (ko)
KR (1) KR101488804B1 (ko)
CN (2) CN102698278B (ko)
CA (1) CA2671636A1 (ko)
WO (1) WO2008069283A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008069283A1 (ja) * 2006-12-06 2008-06-12 Nipro Patch Co., Ltd. 外用医薬組成物及び貼付剤
JP5704801B2 (ja) * 2008-08-21 2015-04-22 ニプロパッチ株式会社 粘着性組成物及び経皮吸収型製剤
JP5410071B2 (ja) * 2008-10-07 2014-02-05 久光製薬株式会社 エステル化抑制剤及びエステル化抑制方法
KR101709361B1 (ko) 2009-05-21 2017-02-22 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피 흡수 제제
JP5421063B2 (ja) 2009-10-23 2014-02-19 帝國製薬株式会社 ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤
CH703109A1 (de) * 2010-05-06 2011-11-15 Jean Pierre Bogaert Haftcreme für Zahnprothesen.
KR20120112644A (ko) * 2010-01-29 2012-10-11 코와 가부시키가이샤 록소프로펜 함유 의약 조성물
JP5739679B2 (ja) * 2010-03-01 2015-06-24 ロート製薬株式会社 外用組成物
JP5238857B2 (ja) * 2010-06-30 2013-07-17 興和株式会社 ロキソプロフェン含有医薬組成物
JP5781097B2 (ja) * 2011-01-24 2015-09-16 ニプロパッチ株式会社 含水系貼付剤
JP2012158572A (ja) * 2011-02-02 2012-08-23 Nitto Denko Corp 貼付製剤の製造方法
TWI526227B (zh) * 2011-07-13 2016-03-21 帝國製藥股份有限公司 含有洛索普洛芬鈉之外用貼附劑
JP5942287B2 (ja) * 2011-12-12 2016-06-29 三笠製薬株式会社 ロキソプロフェンナトリウム含有テープ剤
JP2015098439A (ja) * 2012-03-07 2015-05-28 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
JP2013216636A (ja) * 2012-04-11 2013-10-24 Nipro Patch Co Ltd 含水系貼付剤
EP2865378B1 (en) * 2012-06-20 2017-11-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Skin patch
EP2968652B1 (en) 2013-03-13 2020-07-22 Avery Dennison Corporation Improving adhesive properties
EP2853573A1 (en) 2013-09-25 2015-04-01 Nitto Denko Corporation Skin friendly adhesive
EP2926832A1 (en) 2014-03-31 2015-10-07 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of loxoprofen for topical use
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
JP7229678B2 (ja) * 2018-05-30 2023-02-28 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP7186025B2 (ja) * 2018-06-27 2022-12-08 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP7164976B2 (ja) * 2018-06-27 2022-11-02 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP7186024B2 (ja) * 2018-06-27 2022-12-08 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
JP2022096991A (ja) * 2020-12-18 2022-06-30 小林製薬株式会社 外用医薬組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11222443A (ja) * 1997-11-11 1999-08-17 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進組成物および経皮吸収製剤
JP2002020274A (ja) 2000-06-12 2002-01-23 San-A Seiyaku Kk 非ステロイド性消炎鎮痛剤の外用貼付剤および外用貼付薬

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0747535B2 (ja) 1985-11-26 1995-05-24 日東電工株式会社 消炎鎮痛用貼付剤
US5232703A (en) * 1989-07-21 1993-08-03 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical application
ATE149349T1 (de) * 1993-06-25 1997-03-15 Alza Corp Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
JP3382032B2 (ja) * 1994-10-14 2003-03-04 埼玉第一製薬株式会社 インドメタシン貼付剤
JPH10120560A (ja) * 1996-08-26 1998-05-12 Sankyo Co Ltd ロキソプロフェン含有外用製剤
JP3077797B2 (ja) * 1997-07-04 2000-08-14 株式会社織建 住宅建築物の震動防止装置
EP1021204B1 (en) * 1997-09-26 2005-12-28 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
JP2001064205A (ja) * 1999-06-25 2001-03-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 製剤組成物
JP4865958B2 (ja) * 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
DE60236084D1 (de) * 2001-05-31 2010-06-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co Perkutan resorbierbare pflaster
JP3668728B2 (ja) * 2002-08-26 2005-07-06 祐徳薬品工業株式会社 外用貼付剤及び外用貼付剤中の薬物のエステル化抑制方法
JP4157018B2 (ja) 2003-11-10 2008-09-24 久光製薬株式会社 消炎鎮痛貼付剤
JP4584620B2 (ja) * 2004-04-30 2010-11-24 久光製薬株式会社 消炎鎮痛外用剤
EP1815852B1 (en) 2004-11-05 2017-01-25 Lead Chemical Co. Ltd. Nonaqueous preparation for percutaneous absorption containing nonsteroidal antiflammatory analgesic
JP4939113B2 (ja) * 2005-06-01 2012-05-23 ニプロパッチ株式会社 貼付剤
WO2008069283A1 (ja) * 2006-12-06 2008-06-12 Nipro Patch Co., Ltd. 外用医薬組成物及び貼付剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11222443A (ja) * 1997-11-11 1999-08-17 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進組成物および経皮吸収製剤
JP2002020274A (ja) 2000-06-12 2002-01-23 San-A Seiyaku Kk 非ステロイド性消炎鎮痛剤の外用貼付剤および外用貼付薬

Also Published As

Publication number Publication date
US20120178788A1 (en) 2012-07-12
JP2013227355A (ja) 2013-11-07
CN101553213A (zh) 2009-10-07
US20100022614A1 (en) 2010-01-28
WO2008069283A1 (ja) 2008-06-12
CA2671636A1 (en) 2008-06-12
KR20090098966A (ko) 2009-09-18
JP2008163017A (ja) 2008-07-17
EP2116234A4 (en) 2012-01-18
EP2116234A1 (en) 2009-11-11
JP5351518B2 (ja) 2013-11-27
CN102698278B (zh) 2014-02-12
CN102698278A (zh) 2012-10-03
JP5475178B2 (ja) 2014-04-16
JPWO2008069283A1 (ja) 2010-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101488804B1 (ko) 외용 의약 조성물 및 첩부제
KR101734602B1 (ko) 도네페질 함유 경피 흡수형 제제
US9155710B2 (en) Ropinirole-containing patch and package thereof
JP4939113B2 (ja) 貼付剤
KR20180054833A (ko) 첩부제
JP2014177428A (ja) ロジン系樹脂を含有するロチゴチン経皮吸収型貼付製剤
WO2006048939A1 (ja) 非ステロイド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤
JP2010280634A (ja) 消炎鎮痛貼付剤
EP3533443B1 (en) Percutaneous absorption formulation for treating sleep disorders
WO2014174564A1 (ja) メマンチン含有経皮吸収型貼付製剤
JP5888706B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウム含有外用貼付剤
JP4283507B2 (ja) 経皮投与用貼付剤
EP1611882B1 (en) Adhesive patch
EP1197212A1 (en) Adhesive preparation for percutaneous absorption
JP6695571B2 (ja) 経皮吸収型製剤
TWI569815B (zh) Percutaneous absorption type preparation
JP2016216384A (ja) 経皮吸収型製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
LAPS Lapse due to unpaid annual fee